CN103403009A - 黄病毒科病毒的大环抑制剂 - Google Patents

黄病毒科病毒的大环抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通式I的化合物：

Description

黄病毒科病毒的大环抑制剂
技术领域
本申请提供了黄病毒科（Flaviviridae）病毒的新抑制剂、含有该化合物的组合物和包括给药该化合物的治疗方法。
背景技术
包含黄病毒科的RNA病毒包括至少三个可区别的属，包括瘟疫病毒属（pestiviruses）、黄病毒属（flaviviruses）和丙肝病毒属（hepaciviruses）（Calisher等，J.Gen.Virol.1993，70，37-43）。尽管瘟疫病毒属引起许多经济上重要的动物疾病，如牛病毒性腹泻病毒（BVDV）、古典猪瘟病毒（CSFV，猪霍乱）和绵羊边界疾病（BDV），但它们在人类疾病中的重要性很少得到充分的表征（Moennig，V.等，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98）。黄病毒属导致重要的人疾病，如登革热和黄热病，而丙肝病毒属引起人的丙肝病毒感染。由黄病毒科引起的其他重要病毒感染包括西尼罗河病毒（WNV）、日本脑炎病毒（JEV）、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、奥姆斯克出血热病毒和兹卡（Zika）病毒。
丙肝病毒（HCV）是全世界的慢性肝病的主要原因（Boyer，N.等，J Hepatol.32:98-112，2000），因此目前抗病毒研究主要的焦点是针对治疗人慢性HCV感染的改进方法的研发（Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American（科学美国），10月:80-85，(1999)；Gordon,C.P.等，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour,D.等，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463）。Dymock等在Antiviral Chemistry&Chemotherapy（抗病毒化学&化疗），11:2；79-95(2000)中综述了多种HCV治疗。由于在慢性感染病人中每天巨大量的病毒产生和HCV病毒的高自发突变性，患有慢性HCV感染的病人的病毒学治愈是难以实现的（Neumann等，Science1998，282，103-7；Fukimoto等，Hepatology，1996，24，351-4；Domingo等，Gene，1985，40，1-8；Martell等，J.Virol.1992，66，3225-9）。
目前，主要存在两种抗病毒化合物用于治疗人慢性HCV感染，核苷类似物利巴韦林和干扰素-α（IFN）。单单利巴韦林对降低病毒RNA水平是无效的，且具有明显的毒性，已知能诱发贫血。已经报道IFN和利巴韦林的组合能有效控制慢性丙肝（Scott，L.J.等，Drugs2002，62，507-566），但不到一半给予这种治疗的病人显示出持久的益处。因此，对研发更有效的抗-HCV治疗存在着需求。
大环sanglifehrin和衍生物是免疫调节剂，并且以独特的方式结合肽酰-脯氨酰顺/反异构酶（PPIase）亲环蛋白（WO97/02285；WO98/07743；J.Am.Chem.Soc2003，125，3849-3859；J.Org.Chem.2000，65，9255-9260；Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，2443-2446）。亲环蛋白是在体内调节蛋白折叠并抑制丙肝病毒的肽酰-脯氨酰顺/反异构酶（PPIase）（Lin等，WO2006/138507）。然而，sanglifehrin或其衍生物中没有一种已经能用于人抗病毒治疗。因此，对研发具有抗黄病毒科病毒活性及特别是抗HCV活性的大环sanglifehrin存在着持续的需求。
发明内容
在一个实施方案中，提供了一种由通式I表示的用于治疗黄病毒科病毒感染的化合物：
Figure BDA00003591826800021
或其药物学上可接受的盐或酯，
其中：
X1是O、S或NR1；
每个R1独立地是H、任选取代的（optionally substituted）(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基或任选取代的(C2-C4)炔基；
每个R2或R3独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基、任选取代的(C2-C4)炔基、卤素、氰基、C(O)R1,C(O)OR1或CON(R1)2；或R2和R3当与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR1)-；
A是O、S(O)n、NR4或任选取代的(C1-C2)烷撑；
每个n独立地是0、1或2；
每个R4独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基、任选取代的(C2-C4)炔基、氰基、C(O)R7、C(O)OR7、CON(R7)2、S(O)R16、S(O)2R16、S(O)2OR7或S(O)2N(R7)2；
R5是任选取代的芳基(C0-C4)烷基、任选取代的杂环(C0-C4)烷基、任选取代的环烷基(C0-C4)烷基或任选取代的(C1-C8)烷基，其中每个任选取代的芳基(C0-C4)烷基、任选取代的环烷基(C0-C4)烷基或任选取代的(C1-C8)烷基被一个或多个R6取代；
每个R6独立地是卤素、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、CO2R1、S(O)2OR1、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16、NHS(O)2N(R1)2、P(O)(OR1)2、P(O)(OR1)(N(R1)2)、P(O)(R7)(OR1)、OP(O)(OR1)2、OP(O)(OR1)(N(R1)2)、NHP(O)(OR1)2或NHP(O)(OR1)(N(R1)2)；
每个R7是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基或任选取代的杂环(C1-C4)烷基；
每个R16是任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基或任选取代的杂环(C1-C4)烷基；
每个R8、R8b、R9或R9b各自独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2；
每个R8、R8b、R9和R9b都不是H的情况下；和
当R9是OH并且每个R8b和R9b是H时的情况下，那么R8不是
Figure BDA00003591826800031
A1是任选取代的(C2-C5)烷撑、任选取代的(C2-C5)烯撑或任选取代的(C2-C5)炔撑、任选取代的芳基(C0-C2)烷撑、任选取代的环烷基(C0-C2)烷撑或任选取代的杂环基(C0-C2)烷撑；其中，所述任选取代的(C2-C5)烷撑、任选取代的(C2-C5)烯撑或任选取代的(C2-C5)炔撑、任选取代的芳基(C0-C2)烷撑、任选取代的环烷基(C0-C2)烷撑或任选取代的杂环基(C0-C2)烷撑的sp3碳原子任选地被O、S(O)n或NR4取代；
A2是任选取代的芳撑、任选取代的杂芳撑、任选取代的杂环撑、任选取代的环烷撑、任选取代的(C1-C3)烷撑、任选取代的(C2-C3)烯撑或任选取代的（C2-C3）炔撑；
R12是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基或任选取代的(C2-C4)炔基；
每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂环基、芳基(C1-C8)烷基、环烷基或环烷基(C1-C8)烷基和
其中，当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R8b、R9b、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、A1或A2被取代时，取代基独立地为选自由卤素、CN、CF3、N3、N(Ra)2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHC(O)ORa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(NRa)Ra、NHC(NRa)N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)N(Ra)2、CO2Ra、S(O)2ORa、S(O)2N(Ra)2、NHS(O)2ORa、NHS(O)2N(Ra)2、OP(O)(ORa)2、OP(O)(ORa)(N(Ra)2)、NHP(O)(ORa)2和NHP(O)(ORa)(N(Ra)2)组成的组中的一种或多种取代基。
在另一方面，提供了一种用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，该方法包含将治疗有效量的通式I的化合物给药于其需要的哺乳动物。将通式I的化合物给药于其需要的人患者（human subject），如感染了黄病毒科病毒的人。在另一个实施方案中，将通式I的化合物给药于其需要的人患者，如感染了HCV病毒的人。在一个实施方案中，治疗导致病人体内的病毒负荷降低或病毒RNA清除。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗和/或预防由病毒感染引起的疾病的方法，其中病毒感染是由选自由登革热病毒、黄热病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、奥姆斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、兹卡病毒和丙肝病毒组成的组中的病毒引起的；通过将治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐或酯给药于其需要的患者。
在另一方面，提供了通式I的化合物用于制造治疗黄病毒科病毒感染的药物的用途。在另一方面，提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的通式I的化合物。在一个实施方案中，黄病毒科病毒感染是急性或慢性HCV感染。在用途和化合物的每个方面的一个实施方案中，治疗导致病人体内一种或多种病毒负荷降低或病毒RNA清除。
在另一方面，提供了一种用于治疗或预防HCV的方法，该方法包含将有效量的通式I的化合物给药于其需要的病人。在另一方面，提供了本发明的化合物用于制造治疗或预防HCV的药物的用途。
在另一方面，提供了通式I的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染或丙肝病毒感染的用途。
在另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含通式I的化合物或其药物学上可接受的盐或酯和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂。通式I的药物组合物可以进一步包含一种或多种附加治疗剂。一种或多种附加治疗剂可以选自，但不限于：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、其他抗纤维化剂、内皮缩血管肽拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物；或其混合物。在另一方面，一种或多种附加治疗剂可以由以下各物组成的组中选出，但不限于，HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HCV的非核苷抑制剂和CCR5抑制剂。
在另一方面，提供了一种用于治疗或预防受感染动物的HCV感染的症状或效果的方法，该方法包含给药于（即，治疗）包含有效量的通式I化合物和第二种具有抗-HCV特性的化合物的药物组合物或制剂的所述动物。
在另一个实施方案中，提供了通式I的化合物及其药物学上可接受的盐和酯，及其所有外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶体、假多晶体和无定形形式（amorphous forms）。
在另一方面，提供了本文中公开的用于制备通式I化合物的过程和新的中间体。
在另一方面，提供了用于合成、分析、分开、分离、纯化、表征和测试通式I化合物的方法。
本发明包括如整个说明书中所述的各个方面和实施方案以及优选的组合。
具体实施方式
现在将详细参照本发明的特定实施方案，在附带的结构和通式中说明了其实例。尽管将结合列举的实施方案来描述本发明，但将理解的是，它们不是用来限制于本发明的那些实施方案。相反，本发明用来涵盖所有替换、修改和等价物，其可以包括如本文中定义的本发明的范围内。
在通式I的化合物的一个实施方案中，A1是任选取代的(C2)烷撑、任选取代的(C2)烯撑或任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800051
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在通式I的化合物的一个实施方案中，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800061
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在通式I的化合物的一个实施方案中，A2是任选取代的芳撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，R2和R3与它们俩都连接的碳原子合在一起形成-C(O)-。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800062
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑、任选取代的(C2)烯撑或任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在通式I的化合物的一个实施方案中，A2是任选取代的杂芳撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面中，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，R2和R3与它们俩都连接的碳原子合在一起形成-C(O)-。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800071
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑、任选取代的(C2)烯撑或任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800072
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在通式I的化合物的另一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800073
其中，每个R10和R11独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基、任选取代的(C2-C4)炔基、卤素、氰基、C(O)R1,C(O)OR1或CON(R1)2；或R11和R10与它们俩都连接的碳合在一起形成任选取代的(C5-C7)环烷基环，其中，所述任选取代的(C5-C7)环烷基环的sp3碳原子任选被O、S(O)n或NR4取代。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，R2和R3与它们俩都连接的碳原子合在一起形成-C(O)-。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800081
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在通式I的化合物的一个实施方案中，R2和R3与它们俩都连接的碳原子合在一起形成-C(O)-。
在通式I的化合物的另一个实施方案中，R5是任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案中的另一方面，R5是任选取代的苄基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的
Figure BDA00003591826800082
在一个实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示：
Figure BDA00003591826800083
或其药物学上可接受的盐或酯；其中所有变量与通式I中限定的相同。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A1是任选取代的(C2)烷撑、任选取代的(C2)烯撑或任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800091
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面中，A1是
Figure BDA00003591826800092
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基，且每个R8a和R9a是H。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是任选取代的杂芳撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800094
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800101
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑、任选取代的(C2)烯撑或任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800102
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800103
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是任选取代的杂芳撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800111
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑、任选取代的(C2)烯撑或任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C2)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800113
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800114
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是任选取代的双环芳撑或双环杂芳撑，并且A1是任选取代的(C2)烷撑或任选取代的(C2)烯撑。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800121
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是任选取代的芳撑，而A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A2是
Figure BDA00003591826800123
在该实施方案的的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800124
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800125
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是任选取代的芳撑。A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑，并且R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，A2是
Figure BDA00003591826800131
在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的苄基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4，并且R8是任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800132
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800133
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800134
A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑，R7是任选取代的(C1-C8)烷基，并且X1是O或NR1。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的苄基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的
Figure BDA00003591826800135
在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面中，R9是OR4并且R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800141
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800142
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800143
A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑，R7是任选取代的(C1-C8)烷基，X1是O或NR1，并且R5是任选取代的
在该实施方案的一方面，R6是OR4、CH2OR4、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)N(R1)2、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16或NHS(O)2N(R1)2。在该实施方案的另一方面，R6是OH。在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4，并且R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800145
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800146
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的另一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800151
其中R11和R10与上述通式I中的定义的相同。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑、任选取代的(C4)烯撑或任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烷撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，A1是任选取代的(C4)炔撑。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800152
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800153
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800154
并且A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑。在该实施方案的另一方面，R7是任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800161
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800162
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800163
A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑，并且R7是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该施方案的另一方面，R5是任选取代的苄基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4并且R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800164
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800165
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800166
A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑，R7是任选取代的(C1-C8)烷基并且X1是O或NR1。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的芳基(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的苄基。在该实施方案的另一方面，R5是任选取代的
Figure BDA00003591826800171
在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4并且R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H。在该实施方案的另一方面，A1是
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在通式II的化合物的一个实施方案中，A2是
Figure BDA00003591826800174
A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑，R7是任选取代的(C1-C8)烷基，X1是O或NR1并且R5是任选取代的
Figure BDA00003591826800175
在该实施方案的另一方面，R6是OR4、CH2OR4、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)N(R1)2、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16或NHS(O)2N(R1)2。在该实施方案的另一方面，R6是OH。在该实施方案的另一方面，R9是OR4。在该实施方案的另一方面，R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R9是OR4，并且R8是任选取代的(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H。在该实施方案的另一方面，A1是
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4。在该实施方案的另一方面，A1是
Figure BDA00003591826800182
其中每个R13或R14独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4，并且每个R8b和R9b是H。在该实施方案的另一方面，R8是甲基。在该实施方案的另一方面，R8是甲基并且每个R8a和R9a是H。在该实施方案的另一方面，R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基。在该实施方案的另一方面，R12是H或甲基。
在另一个实施方案中，通式I的化合物是
Figure BDA00003591826800183
Figure BDA00003591826800191
或其药物学上可接受的盐或酯。
本文中参考的每篇文献将其全部引入作为参考，用于所有目的。
定义
除非另外说明，本文中所用的以下术语和短语具有以下的意思。事实是没有具体定义的特定术语或短语不应当与不明确或不清楚关联，而本文中使用的术语在其普通意思内。当本文中使用商品名时，申请人希望独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
术语“治疗”及其语法等价物，当在治疗疾病的背景下使用时，意思是减缓或停止疾病的进展，或改善至少一种疾病的症状，更优选为改善一种以上疾病的症状。例如，丙肝病毒感染的治疗能够包括减少HCV感染的人体中的HCV病毒载量，和/或减轻HCV感染的人体中存在的黄疸的严重程度。
“烷基”是含有正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，烷基能够具有1至20个碳原子（即C1-C20烷基），1至10个碳原子（即C1-C10烷基），或1至6个碳原子（即C1-C6烷基）。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基（Me，-CH3），乙基（Et，-CH2CH3），1-丙基（n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3），2-丙基（i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2），1-丁基（n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3），2-甲基-1-丙基（i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2），2-丁基（s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3），2-甲基-2-丙基（t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3），1-戊基（n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3），2-戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3），3-戊基（-CH(CH2CH3)2），2-甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH3），3-甲基-2-丁基（-CH(CH3)CH(CH3)2），3-甲基-1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2），2-甲基-1-丁基（-CH2CH(CH3)CH2CH3），1-己基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH3），2-己基（-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3），3-己基（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)），2-甲基-2-戊基（-C(CH3)2CH2CH2CH3），3-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3），4-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2），3-甲基-3-戊基（-C(CH3)(CH2CH3)2），2-甲基-3-戊基（-CH(CH2CH3)CH(CH3)2），2,3-二甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2），3,3-二甲基-2-丁基（-CH(CH3)C(CH3)3）和辛基（-(CH2)7CH3）。
“烷氧基”是指具有通式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基通过氧原子连接母体分子。烷氧基的烷基部分能够具有1至20个碳原子（即C1-C20烷氧基），1至12个碳原子（C1-C12烷氧基），或1至6个碳原子（即C1-C6烷氧基）。合适的烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基（-O-CH3或-OMe），乙氧基（-OCH2CH3或-OEt），t-丁氧基（-O-C(CH3)3或-OtBu）等。
“卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的烷基部分能够具有1至20个碳原子（C1-C20卤代烷基），1至12个碳原子（即C1-C12卤代烷基），或1至6个碳原子（即C1-C6烷基）。合适的卤代烷基的实例包括，但不限于，-CF3，-CHF2，-CFH2，-CH2CF3等。
“烯基”是具有至少一个不饱和位点（即碳-碳，sp2的双键）的含有正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，烯基能够具有2到20个碳原子的（例如，C2-C20烯基），2至12个碳原子数（即，C2-C12烯基），或2至6个碳原子（即C2-C6烯基）。合适的烯基的实例包括，但不限于，乙烯基（-CH=CH2），烯丙基（-CH2、CH=CH2），环戊烯基（-C5H7），和5-己烯基（-CH2CH2CH2CH2CH=CH2）。
“炔基”是具有至少一个不饱和位点（即碳-碳，sp三键）的含有正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，炔基能够具有2至20个碳原子（即C2-C20炔基），2至12个碳原子（即C2-C12炔烃，），或2至6个碳原子（即C2-C6炔基）。合适的炔基的实例包括，但不限于，乙炔基（-C≡CH），炔丙基（-CH2C≡CH）等。
“烷撑”是指具有通过从母体链烷的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的两个单价基中心（monovalent radical centers）的饱和、支链或直链基团或环状烃基。例如，烷撑基能够具有1至20个碳原子，1至10个碳原子，或1至6个碳原子。典型的烷撑基团包括，但不限于，亚甲基（-CH2-），1,1-亚乙基（-CH(CH3)-），1,2-亚乙基（-CH2CH2-），1,1-亚丙基（-CH(CH2CH3)-），1,2-亚丙基（-CH2CH(CH3)-），1,3-亚丙基（-CH2CH2CH2-），1,4-亚丁基（-CH2CH2CH2CH2-）等。
“烯撑”指的是具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的两个单价基中心的不饱和、支链或直链或环状烃基。例如，烯撑基团能够有1至20个碳原子，1至10个碳原子，或1至6个碳原子。典型的烯撑基团包括，但不限于，1,2-亚乙基（-CH=CH-）。
“炔撑”指的是具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的两个单价基中心的不饱和，支链或直链或环状烃基。例如，炔撑基团能够具有1至20个碳原子，1至10个碳原子，或1至6个碳原子。典型的炔撑基包括，但不限于，乙炔（-C≡C-），炔丙基（-CH2C≡C-），4-戊炔基（-CH2CH2CH2C≡C-）。
“芳基”表示通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子产生的单价芳族烃基。例如，芳基能够具有6至20个碳原子，6至14个碳原子，或6至12个碳原子。典型的芳基包括，但不限于，从苯衍生的基团（例如，苯基），取代的苯，萘，蒽，联苯等。
“芳撑”是指具有通过从母体芳基的两个不同碳原子除去两个氢原子产生的两个单价基中心的如上所定义的芳基。典型的芳撑基包括，但不限于，苯撑和萘撑。
“芳烷基”指的是其中一个键合碳原子（典型地是末端或sp3碳原子）的氢原子被芳基取代的无环烷基（acyclic alkyl radical）。典型的芳烷基包括，但不限于，苄基，2-苯乙烷-1-基，萘基甲基，2-萘乙烷-1-基，萘并苄基（naphthobenzyl），2-萘并苯乙烷-1-基等。芳烷基能够包含6至20个碳原子，例如，烷基部分是1至6个碳原子而芳基部分是6至14个碳原子。
“芳基烷撑”指的是具有通过从芳基除去一个氢原子和从基团的烷基除去另一个氢原子产生的两个单价基中心的如上所定义的芳烷基。芳基烷撑的非限制性实例包括：
Figure BDA00003591826800221
芳基(C1)烷撑   芳基(C2)烷撑   芳基(C1)烷撑   芳基(C3)烷撑
当芳基烷基或芳基烷撑分别描述为芳基(C0-Cn)烷基或芳基(C0-Cn)烷撑时，则芳基(C0)烷基或芳基(C0)烷撑的意思分别与芳基或芳撑相同。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的（即，环烷基）、部分不饱和的（例如，环烯基、环烷二烯基等）或芳环，具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，以及高达约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3至7个环原子，更典型地5或6个环原子。双环碳环的环原子数为7至12个环原子，例如，排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或9或10个环原子，排列为双环[5,6]或[6,6]系统，或螺环稠合的环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基，1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制实例包括萘基、四氢萘和十氢萘（decaline）。
“环烷基”指的是饱和或部分不饱和环，具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，和高达约20个碳原子作为多环。单环环烷基具有3至6个环原子，更典型地为5或6个环原子。双环环烷基具有7至12个环原子，例如，排列为双环（4,5)、（5,5）、（5,6）或（6,6)系统，或9或10个环原子，排列为双环（5,6）或（6,6）系统。环烷基包括烃单-、双-和多-环，不管是稠合的、桥接的或螺环的。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。双环环烷基的非限制性实例包括萘基、四氢萘、十氢萘和二环[3.1.0]己6-基等。
“环烷撑”指的是具有通过从母体环烷基的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的两个单价基中心的如以上所定义的环烷基。典型的环烷撑包括，但不限于，环丙撑、环丁撑、环戊撑和环己撑。
“卤素”指的是F、Cl、Br或I。
如本文中所用的术语“卤代烷基”指的是被至少一个卤素取代的如本文中所定义的烷基。如本文中所用的支链或直链“卤代烷基”基团的实例包括，但不限于，被一个或多个卤素，例如，氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基和t-丁基。术语“卤代烷基”应当解释为包括如全氟烷基这样的取代基，如-CF3。
如本文中所用的术语“卤代烷氧基”指的是基团-ORa，其中Ra是如本文中所定义的卤代烷基。作为非限制性实例，卤代烷氧基包括-O(CH2)F、O(CH)F2和-OCF3。
如本文中所用的“杂环”或“杂环基”包括，例如但不限于，Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry（现代杂环化学原理）（W.A.Benjamin，纽约，1968），特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs（杂环化合物化学，专著系列）（John Wiley&Sons，纽约，1950至今），特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中所述的那些杂环。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包括如本文中定义的“碳环”，其中一个或多个（例如，1、2、3或4个）碳原子已经被杂原子（例如，O、N或S）取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环（即，杂芳环）。取代的杂环包括例如被本文中公开的任一个取代基（包括羰基）取代的杂环。羰基取代的杂环的非限制性实例是：
Figure BDA00003591826800231
杂环的实例包括，例如但不限于，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基（哌啶基）、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫代萘基、吲唑基、吲哚烯基（indolenyl）、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基（azocinyl）、三嗪基、6H-1,2,5-噻二唑基、2H,6H-1,5,2-二噻唑基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色满基、呫吨基、酚黄素基（phenoxathinyl）、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基（isatinoyl）和双-四氢呋喃基：
Figure BDA00003591826800232
举例并不限制，碳键合的杂环在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
举例并不是限制，氮键合的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位键合。更典型地，氮键合的杂环包括1-吖啶基（1-aziridyl）、1-氮杂环丁二烯基（azetedyl）、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环烯”或“杂环基烯”指的是具有通过从母体杂环的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子、从母体杂环的两个氮原子除去两个氢原子或从母体杂环的氮除去氢原子和从碳原子除去氢原子产生的两个单价基中心的如上所定义的“杂环”或“杂环基”。杂环烯或杂环烯基的非限制性实例是：
Figure BDA00003591826800241
“杂芳基”指的是在环中具有至少一个杂原子的单价芳族杂环基。因此，“杂芳基”指的是选自氧、氮、硫或磷的1至14个碳原子和1至6个杂原子的芳族基团。对于多环系统，例如，术语“杂芳基”包括具有芳族和非芳族环的稠合（例如，双环）、桥接和螺环系统。在一个实施方案中，杂芳基的碳、氮或硫环原子可以被氧化，以提供C(=O)、N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。
“杂芳撑”指的是具有通过从母体杂芳基的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的两个单价基中心的如上所限定的“杂芳基”。杂芳撑的非限制性实例是：
Figure BDA00003591826800251
“杂环烷基”指的是其中键合碳原子（典型地是末端或sp3碳原子）的一个氢原子被杂环基（即，杂环-烷撑-部分）取代的无环烷基。典型的杂环烷基包括，但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环)乙烷-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任一个杂环基，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry（现代杂环化学原理）中所述的那些。本领域技术人员还可将理解为杂环基能够通过碳-碳键或碳-杂原子键连接杂环烷基的烷基部分，前提条件是所得到的基团在化学上是稳定的。杂环烷基包含2至20个碳原子和1-6个杂原子，例如，杂环烷基的烷基部分包含1至6个碳原子，而杂环部分包含1至14个碳原子。杂环烷基的实例包括，例如但不限于，5-元含硫、氧、磷和/或氮的杂环，如吡咯烷甲基、2-四氢呋喃乙烷-1-基等，6-元含硫、氧、磷和/或氮的杂环，如哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌啶基乙基、四氢吡喃基乙基等。
“杂芳基烷基”指的是其中氢原子已经被如本文中定义的杂芳基取代的如本文中定义的烷基。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基-CH2-CH2-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-CH2-噻唑基，异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-CH2-喹啉基、异喹啉基、-CH2-CH2-哒嗪基、嘧啶基、-CH2-吡唑基、-CH(CH3)吡啶基、-CH(CH3)-吡咯、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡唑基等。
术语“杂环氧”表示通过氧连接邻近原子的杂环基。
当存在硫原子时，硫原子能够是不同的氧化水平，即，S、SO、SO2或SO3。所有这些氧化水平在本发明的范围内。
关于通式I-II的化合物的特定部分的术语“任选取代的”（例如，任选取代的芳基）指的是其中所有取代基是氢或其中该部分的一个或多个氢被“取代的”定义下所列的或另外具体说明的那些取代基取代的部分。
关于烷基、烷撑、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的烷撑”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”，除非另外指出，表示其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代的烷基、烷撑、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括，但不限于，-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基或前药部分。烷撑、烯撑和炔撑基团也可以相似地被取代。除非另外指出，当术语“取代的”结合具有两个或多个能够取代的部分的如芳烷基这样的基团使用时，取代基能够连接芳基部分、烷基部分或两者。
本领域技术人员将认识到当如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等这样的部分被一个或多个取代基取代时，它们也可以替换地称为“烷撑”、“芳撑”、“杂环烯”部分等（即，表示母体“烷基”、“芳基”、“杂环基”部分的至少一个氢原子已经被所示取代基所取代）。当如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等这样的部分在本文中称为“取代的”或图示被取代时（或任选取代的，例如，当取代基数量范围从零至正整数时），那么理解术语“烷基”、“芳基”、“杂环基”等可以与“烷撑”、“芳撑”、“杂环烯”等互换。
如本领域技术人员所知的，本发明的化合物可以以溶剂化或水合形式存在。本发明的范围包括这样的形式。再者，如本领域技术人员所知的，化合物能够酯化。本发明的范围包括酯和其他生理学上的功能衍生物。本发明的范围包括在此所述化合物的前药形式。
“酯”意思是化合物的任何酯，其中分子的任一个--COOH官能团被-C(O)OR官能团取代，或其中分子的任一个-OH官能团被-OC(O)R官能团取代，其中酯的R部分是形成稳定的酯部分的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基及其取代的衍生物。
通式I和II的化合物在环结构内展示了变量，如A、A1和A2。当对于这些变量给出结构代表时，它们应当在通式II中以顺时针方向呈现，即，从左至右。例如并不限于，当通式II的A2由以下部分表示，
Figure BDA00003591826800271
并且A1由以下部分表示时
Figure BDA00003591826800272
则通式II的大环结构是
Figure BDA00003591826800273
如本文中所用的术语“前药”指的是给药于生物系统时，作为自发化学反应、酶催化的化学反应、光分解和/或代谢化学反应的结果产生药物物质（即，活性成分）的任何化合物。因此，前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、甘醇部分等。
本领域技术人员将认识到应当选择通式I或II的取代基和其他部分，以提供足够稳定来提供药物学上有用化合物的化合物，其配入可接受的稳定药物组合物中。考虑具有这样稳定性的通式I或II的化合物落入本发明的范围内。
如本领域技术人员所知的，本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心（chiralcenters）。本发明的范围包括这样的形式。再者，如本领域技术人员所知的，化合物能够酯化。本发明的范围包括酯和其他生理学上的功能衍生物。此外，本发明的范围包括本文中所述化合物的前药形式。
通式I-II的化合物及其药物学上可接受的盐可以作为多晶型或假多晶型存在。如本文中所用的，晶体多晶型现象意思是晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。多晶型现象典型地能够作为对温度、压力或两者变化的应答而出现。多晶型现象还能够在结晶过程中变化引起。通过本领域已知的各种物理特征，如x-射线衍射图、溶解度和熔点，能够来区分多晶型。晶体多晶型现象可以由晶体堆积（packing）的不同（封装多晶型现象）或相同分子的不同构象体之间的堆积差异（构象多晶型现象）引起。如本文中所用的，晶体假多晶型现象意思是化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型现象可能是由于晶体堆积的不同（堆积假多晶型现象）或相同分子的不同构象体之间的堆积差异（构象假多晶型现象）而存在的。本发明包括通式I-II的化合物及其药物学上可接受的盐的所有多晶型和假多晶型。
通式I-II的化合物及其药物学上可接受的盐还可以作为无定形固体存在。如本文中所用的，无定形固体是在固体中不存在长程有序原子位置的固体。当晶体大小是二纳米或更小时，该定义也适用。添加剂，包括溶剂，可以用于形成本发明的无定形形式。本发明包括通式I-II的化合物及其药物学上可接受盐的所有无定形形式。
本文中所述的特定化合物含有一个或多个手性中心，或另外能够作为多重立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构/非对映异构富集的混合物。在本发明的范围内还包括由本发明通式表示的化合物的单独异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明还包括由以上通式表示的化合物的单独异构体与其其中一个或多个手性中心颠倒的异构体的混合物。
术语“手性”指的是具有镜像配偶体非重叠性性质的分子，而术语“非手性”指的是在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”指的是具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指的是具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性质和反应性。在高分辨率的分析程序（如，电泳和色谱）下，可以分离非对映体的混合物。
“对映异构体”指的是互相非可重叠镜像的化合物的立体异构体。
在此使用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker编辑，McGraw-Hill Dictionary  of Chemical Terms（McGraw-Hill化学术语字典）（1984），McGraw-Hill图书公司，纽约；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds（有机化合物的立体化学）（1994），John Wiley&Sons有限公司，纽约。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。前缀的d和l、或(+)和(-)被用于表示通过化合物的平面偏振光的旋转的信号，(-)或l表示化合物是左旋的。而前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
一种特定的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其中在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
本文中描述和说明了本发明化合物的各种和亚种的定义和取代基。本领域技术人员应当理解上述的定义和取代基的任意组合应当不会导致不能实现的物质或化合物。“不能实现的物质或化合物”意思是违背了相关科学原理的化合物结构（如，例如，一个碳原子连接超过四个的共价键）或化合物太不稳定以致不能分离和配制成药物学上可接受的剂型。
本发明包括本文中所述化合物的盐或溶剂化物，包括其组合，如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以溶剂化形式（例如，水合形式）以及未溶剂化形式存在，并且本发明包括所有这样的形式。
典型地，但不是绝对地，本发明的盐是药物学上可接受的盐。术语“药物学上可接受的盐”内包括的盐指的是本发明化合物的无毒性盐。
合适的药物学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐，有机酸加成盐，如醋酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、p-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N,N’-二苄基乙二胺盐；以及与碱性氨基酸形成的盐，如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况中，盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。
结合数量使用的修饰词“约”包含所述的值并且具有内容所示的意思（例如，包括与特定数量测量相关的误差程度）。
无论何时本文中所述的化合物被超过一个的相同指定基团（例如，“R”或“R1”）取代时，则将理解基团可以相同或不同，即每个基团是独立选择的。波形线，
Figure BDA00003591826800291
表示连接邻接结构、基团、部分或原子的共价键的位点。
在特定的情况下，本发明的化合物还能够作为互变异构体存在。尽管只描绘了一种互变异构体，但在公开内容的范围内考虑所有这样的形式。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统，存在烯-胺互变异构体，并且所有它们可能的互变异构形式在公开内容的范围内。
包含通式I-II的化合物的选定取代基可以呈现为递归程度。在本文中，“递归取代基”意思是取代基可以列举自身的另一种情况。多重列举通过一系列其他的取代基可以是直接或间接的。由于这些取代基的递归性质，理论上在任何给定的实施方案中存在大量化合物。药物化学领域的普通技术人员将理解通过预期化合物所需的特性合理地限制了这些取代基的总数。这样的特性包括，例如但不限于，物理特性，如分子量、溶解度或logP，应用特性，如对抗预期目标的活性，以及实践特性（practical properties），如易于合成。递归取代基可以是本发明预期的一方面。药物化学领域的普通技术人员将了解这些取代基的多面性。至于本发明实施方案中存在的递归取代基的程度，它们可以列举0、1、2、3或4次自身的另一种情况。
通式I-II的化合物还包括在特定的分子中结合了特定的同位素原子的分子。这些同位素的非限制性实例包括D、T、14C、13C和15N。
保护基
在本发明的上下文中，保护剂包括前药部分和化学保护基。
保护基是可用的、通常已知和使用的，并且任选用于防止合成程序（即，制备公开内容化合物的途径或方法）过程中与受保护基团的副反应。对于大部分关于保护哪个基团、什么时候进行的决定和化学保护基“PG”的性质将取决于保护所对抗反应的化学性质（例如，酸性、碱性、氧化、还原或其他条件）和所指定的合成方向。如果化合物被多个PG取代，PG不需要是，并且通常不是相同的。典型地，PG将用于保护官能团，如羧基、羟基、硫代或氨基基团，并且因此用于防止副反应或用于另外促进合成效率。去保护来产生游离的去保护基团的顺序取决于所指定的合成方向和将遇到的反应条件，并且可以以技术人员确定的任何顺序来进行。
可以保护本发明的化合物的各种官能团。例如，用于-OH基团（无论羟基、羧酸、膦酸还是其他官能团）的保护基包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团能够用于在此所列合成方案中的化学保护基。然而，一些羟基和硫代保护基既不是醚-形成基团，也不是酯-形成基团，如本领域技术人员所了解的，并且包括酰胺，以下将讨论。
在Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基），Theodora W.Greene（John Wiley&Sons有限公司，纽约，1991，ISBN0-471-62301-6）（“Greene”）。还可以参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups（保护基）（Georg Thieme Verlag Stuttgart，纽约，1994）中描述了多种羟基保护基以及酰胺-形成基团和相应的化学分裂反应，在此将其全部引入作为参考。特别地，第1章，Protecting Groups:An Overview（保护基：综述），第1-20页，第2章，Hydroxyl Protecting Groups（羟基保护基），第21-94页，第3章，Diol Protecting Groups（二醇保护基），第95-117页，第4章，Carboxyl Protecting Groups（羧基保护基），第118-154页，第5章，Carbonyl Protecting Groups（羰基保护基），第155-184页。对于用于羧酸、膦酸、膦酸盐、磺酸的保护基，和用于酸的其他保护基，参见以下所列的Greene。这样的保护基包括，例如但不限于，酯、酰胺、酰肼等。
醚-和酯-形成保护基
酯-形成基团包括：（1）膦酸酯-形成基团，如膦酰胺酯、硫代膦酸酯、膦酸酯和膦-双-酰胺；（2）羧基酯-形成基团，和（3）硫酯-形成基团，如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的代谢物
还落入本发明范围内的是本文中所述化合物的体内代谢产物。这样的产物例如来自所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过以下方法产生的化合物，所述方法包括将本发明的化合物接触哺乳动物，持续足以产生其代谢产物的时间段。典型地通过制备本发明的放射性标记（例如，C14或H3）化合物，将其非肠道地以合适的剂量（例如，高于约0.5mg/kg）给药于动物（如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人），使其有足够的时间产生代谢（典型地为约30秒至30小时），并且从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物，从而来鉴定这样的产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离（其它是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体来分离）。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。通常，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们不以其他方式在体内被发现，即使它们自身不具有抗感染活性，也可用于本发明的化合物的治疗给药的诊断试验中。
药物制剂
本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，通常将是等渗的（isotonic）。所有制剂将任选含有赋形剂，如Handbook of Pharmaceutical Excipients（药物赋形剂手册）（1986）中列举的那些，将其引入本文中作为参考。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂（如EDTA）、碳水化合物（如葡聚糖、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素）、硬脂酸等。制剂的pH值范围从约3到约11，但通常是约7到10。
尽管能够将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种活性成分与一种或多种可接受的载体，且任选包含其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂通常可以在Remington’sPharmaceutical Sciences（雷明顿药物科学）（Mack Publishing Co.，Easton，PA.）中找到，将其引入本文中作为参考。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，制备制剂通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细分散固体载体或两者，然后如果需要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明的制剂制成分散单位，如每个包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选使用一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式（如粉末或颗粒）的任选混合了粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂的活性成分来制备压制片（compressed tablets）。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物来制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制，以使活性成分从中缓慢或受控释放。
对于给药于眼或其它外部组织，例如，口腔和皮肤，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含有例如0.075-20%重量比（w/w）含量的活性成分（包括范围为0.1%-20%w/w，以0.1%w/w递增，诸如0.6%w/w，0.7%w/w等的活性成分），优选0.2-15%w/w且最优选0.5-10%w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30%w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇（包括PEG400），及其混合物。局部用制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂（也称作利泄剂），但是理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选为包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂中的利泄剂和乳剂稳定剂包括十六十八醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性（cosmetic properties）。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链、一或二元烷基酯，如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的混合物，最后三种为优选的酯。可以单独或结合使用，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
根据本发明的药物制剂包含一种或多种本发明的化合物与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚烯吡酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过公知技术，包括微囊化来包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂（如磷酸钙或高岭土）混合，或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂含有活性物质与适于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，以及分散或湿润剂，如天然存在的磷脂（例如，卵磷脂）、环氧烷与脂肪酸的缩合产物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯）、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物（例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇（heptadecaethyleneoxycetanol））、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯）。含水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂（如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油（如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或矿物油（如，液体石蜡）中来配制油混悬剂。口服混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上面所述那些的甜味剂和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸，对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露举例说明那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油（如，橄榄油或花生油）、矿物油（如，液体石蜡），或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶（如，阿拉伯树胶和黄蓍树胶）、天然存在的磷脂（如，大豆卵磷脂）、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，如甘油、山梨醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用这些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，如在1,3-丁-二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸，如油酸，同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和便利含量的载体物质的约1至1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和便利含量可以占总组合物的约5至约95%（重量：重量）。能够制备该药物组合物以便提供可易于测定的给药用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg活性成分/毫升溶液，以便以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼给药的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体中，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5至20%，有利的是0.5-10%，特别是约1.5%w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括在矫味基质（通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶）中包含活性成分的锭剂；在惰性基质（如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶）中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适基质的栓剂，所述的合适的基质例如为可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1至500μm的粒度大小（包括递增微米的0.1至500μm范围中的粒度大小，如0.5、1、30μm、35μm等），其通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂并且可以使其与其它治疗剂（如本文中所述的迄今为止用于治疗或预防感染的化合物）一起递送。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除包含活性成分外，其还包含如本领域公知的合适的这类载体。
适合于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可以将其储存在冷冻干燥（冻干）条件下，这仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些制剂。
应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中常规有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
还能够配制本发明的化合物以便提供活性成分的受控释放，使得可以更低频率定量给药或改善活性成分的药物动力学或毒性性质（profile）。因此，本发明还提供了包含配制成用于持续或受控释放的一种或多种本发明化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于待治疗病症的性质、毒性（不管化合物是否是预防使用（更低剂量）或是对抗活的病毒感染）、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。有效剂量能够预期为约0.0001至约100mg/kg体重/天；典型地，约0.01至约10mg/kg体重/天；更典型地，约0.01至约5mg/kg体重/天；最典型地，约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，用于大约70kg体重的成人的日候选剂量将为1mg至1000mg，优选为5mg至500mg，并且可以采用单或多剂量形式。
在再另一个实施方案中，本申请公开了包含通式I-II的化合物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
给药途径
本发明的一种或多种化合物（本文中称为活性成分）通过适于待治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部（包括口腔和舌下）、阴道和胃肠外（包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外）等。应当理解，优选的途径可随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的优点在于它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合治疗，包括HCV和HIV联合治疗
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以结合一种或多种活性剂。合适组合的非限制性实例包括本发明的一种或多种化合物与一种或多种干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、甲氢戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、其他抗纤维化剂、内皮缩血管肽拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物；或其混合物。
更具体地，本发明的一种或多种化合物可以与选自以下组成的组中的的一种或多种化合物组合：
1）干扰素，例如，PEG化的rIFN-α2b（PEG-Intron）、PEG化的rIFN-α2a（Pegasys）、rIFN-α2b（Intron A）、rIFN-α2a（Roferon-A）、干扰素α（MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin）、干扰素alfacon-1（Infergen）、干扰素α-n1（Wellferon）、干扰素α-n3（Alferon）、干扰素β（Avonex，DL-8234）、干扰素-ω（ωDUROS，Biomed510）、albinterferonα-2b（Albuferon）、IFNαXL、BLX-883（Locteron）、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b（AVI-005）、PEG-Infergen、PEG化的干扰素λ（PEG化的IL-29）和belerofon；
2）利巴韦林及其类似物，例如，利巴韦林（Rebetol、Copegus）和taribavirin（Viramidine）；
3）HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如，boceprevir（SCH-503034、SCH-7）、替拉瑞韦（telaprevir）（VX-950）、TM-435（TMC435350）、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、和ITMN-191（R-7227）；
4）α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，西戈韦（celgosivir）（MX-3253）、Miglitol和UT-231B；
5）保肝药，例如，emericasan（IDN-6556）、ME-3738、GS-9450（LB-84451）、silibilin和MitoQ；
6）HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如，R1626、R7128（R4048）、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、伐洛他滨（valopicitabine）（NM-283）、GS-6620和MK-0608；
7）HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如，filibuvir（PF-868554）、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796（nesbuvir）、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125和GS-9190；
8）HCV NS5A抑制剂，例如，AZD-2836（A-831）、AZD-7295（A-689）和BMS-790052；
9）TLR-7激动剂，例如，imiquimod、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848（DSP-3025）、PF-04878691和SM-360320；
10）亲环蛋白抑制剂，例如，DEBIO-025、SCY-635和NIM811；
11）HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067；
12）药物动力学增强剂，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素；
13）用于治疗HCV的其他药物，例如，胸腺肽α1（日达仙（Zadaxin））、硝唑尼特（nitazoxanide）（Alinea、NTZ）、BIVN-401（virostat）、PYN-17（altirex）、KPE02003002、actilon（CPG-10101）、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、TX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、Bavituximab、MDX-1106（ONO-4538）、Oglufanide、FK-788和VX-497（merimepodib）
14）甲氢戊酸脱羧酶拮抗剂，例如，他汀类（statins）、HMGCoA合成酶抑制剂（例如，hymeglusin）、角鲨烯合成抑制剂（例如，zaragozic acid）。
15）血管紧张素II受体拮抗剂，例如，氯沙坦（losartan）、厄贝沙坦（irbesartan）、奥美沙坦（olmesartan）、坎地沙坦（candesartan）、缬沙坦（valsartan）、替米沙坦（telmisartan）、依普沙坦（eprosartan）；
16）血管紧张素转化酶抑制剂，例如，卡托普利（captopril）、佐芬普利（zofenopril）、恩纳普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）、喹纳普利（quinapril）、培哚普利（perindopril）、赖诺普利（lisinopril）、贝那普利（benazepril）、福辛普利（fosinopril）；
17）其他抗纤维化剂，例如，氨氯吡脒（amiloride），和
18）内皮缩血管肽拮抗剂，例如，波生坦（bosentan）和安贝生坦（ambrisentan）。
在再另一个实施方案中，本申请提供了一种组合药剂，其包含：
a）第一种药物组合物，其包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和
b）第二种药物组合物，其包含至少一种选自以下组成的组中的其它治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、反转录酶的HIV非核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋白抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物，及其组合。
可以选择通式I-II的化合物和其他活性治疗剂的组合，来治疗患有HCV和其他病症（如HIV感染）的病人。因此，通式I-II的化合物可以结合一种或多种用于治疗HIV的化合物；例如，HIV蛋白酶抑制化合物、反转录酶的HIV非核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋白抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，本发明的一种或多种化合物可以结合选自以下组成的组中的一种或多种化合物：1）HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦（amprenavir）、阿扎那韦（atazanavir）、呋山那韦（fosamprenavir）、茚地那韦（indinavir）、洛匹那韦（lopinavir）、利托那韦（ritonavir）、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦（nelfinavir）、沙奎那韦（saquinavir）、替拉那韦（tipranavir）、布瑞那韦（brecanavir）、达芦那韦（darunavir）、TMC-126、TMC-114、莫折那韦（mozenavir）（DMP-450）、JE-2147（AG1776）、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100，2）反转录酶的HIV非核苷抑制剂、例如，卡普韦林（capravirine）、乙米韦林（emivirine）、地位韦啶（delaviridine）、依法韦仑（efavirenz）、奈韦拉平（nevirapine）、(+)胡桐素A、依曲韦林（etravirenz）、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、TMC-278（利匹韦林（rilpivirine）、依法韦仑（efavirenz）、BILR355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806，3）反转录酶的HIV核苷抑制剂，例如，齐多夫定（zidovudine）、恩曲他滨（emtricitabine）、去羟肌苷（didanosien）、司他夫定（stavudine）、扎西他滨（zalcitabine）、拉米夫定（lamivudine）、阿巴卡韦（abavavir）、氨多索韦（amdoxovir）、艾夫西他滨（elvucitabine）、阿洛夫定（alovudine）、MIV-210、racivir（±-FTC）、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦（phosphazide）、福齐夫定替酯（fozivudine tidoxil）、磷夫定酯（fosalvudinetidoxil）、阿立他滨（apricitibine）（AVX754）、amdoxovir、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，4）反转录酶的HIV核苷酸抑制剂，例如，替诺福韦（tenofovir）、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依法韦仑，和阿德福韦，5）HIV整合酶抑制剂、例如，姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、tryphostin、tryphostin衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir（AR-177）、L-870812和L-870810、MK-0518（雷特格韦（raltegravir））、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，6）gp41抑制剂，例如，恩夫韦肽（enfuvirtide）、西夫韦肽（sifuvirtide）、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX和REP9，7）CXCR4抑制剂，例如AMD-070，8）进入抑制剂，例如SP01A、TNX-355，9）gp120抑制剂，例如BMS-488043和BlockAide/CR，10）G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，10）CCR5抑制剂，例如阿拉韦罗（aplaviroc）、维立韦罗（vicriviroc）、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004和马拉韦罗（maraviroc），11）干扰素，例如，PEG化的rIFN-α2b、PEG化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α2a、共有的IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、PEG化的IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+actimmune、IFN-ω与DUROS，和albuferon，12）利巴韦林类似物、例如，rebetol、copegus、VX-497和他立韦林（viramidine），13）NS5a抑制剂，例如，A-831、A-689和BMS-790052，14）NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130（R1656）、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433和XTL-2125，15）NS3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034（SCH-7）、VX-950（替拉瑞韦）、ITMN-191和BILN-2065，16）α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253（西戈韦）和UT-231B，17）保肝药，例如，IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451，18）HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物，19）用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙、硝唑尼特（alinea）BIVN-401（virostat）、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴土昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon（CPG-10101）、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975（isatoribine）、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811，19）药物动力学增强剂，例如，BAS-100和SPI452，20)核糖核酸酶（RNAse）H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，21）其它抗-HIV剂，例如，VGV-1、PA-457（bevirimat）、阿普林津（ampogem）、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221HIV、BAY50-4798、MDX010（伊匹木单抗（iplimumab））、PBS119、ALG889和PA-1050040。
在再另一个实施方案中，本申请公开了包含本发明的化合物或其药物学上可接受的盐的药物组合物，并结合至少一种其他活性剂，和药物学上可接受的载体或赋形剂。其他活性剂的非限制性实例包括以上所公开的那些。在再另一个实施方案中，本申请提供了在单个剂型中含有两种或多种治疗剂的组合药剂。因此，还可以将本发明的任一种化合物在单一剂型中组合一种或多种其他活性剂。
可以作为同时或按序的方案来给予联合治疗。当按序给药时，可以以两次或多次给药来给予组合物。
本发明的化合物与一种或多种其他活性剂的共同给药通常指的是本发明的化合物和一种或多种其他活性剂的同时或按序给药，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其他活性剂同时存在于病人体内。
共同给药包括在给药单位剂型的一种或多种其他活性剂之前或之后给药单位剂型的本发明的化合物，例如，在给药一种或多种其他活性剂的几秒、几分钟或几小时内给药本发明的化合物。例如，可以首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在几秒钟或几分钟之内给药单位剂量的一种或多种其他活性剂。或者，可以首先给药单位剂量的一种或多种活性剂，接着在几秒钟或几分钟之内给药单位剂量的本发明的化合物。在一些情况中，可能希望首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着，在几小时（例如，1-12小时）的时间段后，再给药单位剂量的一种或多种其他活性剂。在其他情况中，希望首先给药单位剂量的一种或多种其他活性剂，接着，在几小时（例如，1-12小时）的时间段后，再给药单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可以提供“协同作用”和“协同效应”，即，当活性成分一起使用时获得的效果高于分开使用化合物获得的效果的总和。活性成分是如下情况时将获得协同效应：（1）共同配制和给药或在组合制剂中同时传送；（2）作为分开的制剂交替或平行传送；或（3）通过一些其他方案。在交替治疗中传送时，将化合物按序给药或传送时，可以获得协同效应，例如，在分开的片剂、丸剂或胶囊中，或通过在分开的注射器中分别注射。通常，在交替治疗过程中，按序，即，有序地（即，连续地）给药有效剂量的每种活性成分，而在联合治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。
如本领域技术人员将理解的，治疗黄病毒科病毒（如HCV）感染时，这样的治疗可以以各种方式来表征，并且通过各种终点来测量。确定本发明的范围包括所有这些表征。
合成实施例
在描述实验细节时，使用了特定的缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能够为本领域技术人员所理解，但表1含有了这些中许多缩写和缩略词的列表。
表1.缩写和缩略词的列表
缩写 含义
Ac2O 醋酐
AIBN 2,2’-偶氮(2-甲基丙腈)
Bn 苄基
BnBr 苄基溴化物
BSA 双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
BzCl 苯甲酰氯
CDI 羰基二咪唑
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBN 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DBU 1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯
DCA 二氯乙酰胺
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基哌啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMTCl 二甲氧基三苯甲基氯
DMSO 二甲亚砜
DMTr 4,4’-二甲氧基三苯甲基
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 电喷雾离子化
HMDS 六甲基二硅氮烷
HPLC 高压液相色谱
LDA 二异丙基氨基锂
LRMS 低分辨率质谱
MCPBA 间-氯过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MMTC 单甲氧基三苯甲基氯
m/z或m/e 质量电荷比
MH+ 质量加1
MH- 质量减1
MsOH 甲磺酸
MS或ms 质谱
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
Ph 苯基
rt or r.t. 室温
TBAF 四甲基氟化铵
TMSCl 三甲基氯硅烷
TMSBr 三甲基溴硅烷
TMSI 三甲基碘硅烷
TMSOTf (三甲基甲硅烷基)三氟甲基磺酸盐
TEA 三乙胺
TBA 三丁胺
TBAP 三丁基焦磷酸铵
TBSCl t-丁基二甲基甲硅烷氯
TEAB 三乙基碳酸氢铵
TFA 三氟乙酸
TLC或tlc 薄层色谱
Tr 三苯甲基
Tol 4-甲基苯甲酰
Turbo Grignard 异丙基氯化镁和氯化锂的1:1混合物
　δ 每百万份，四甲基硅烷低场（down field）
Figure BDA00003591826800431
实施例I.化合物1：(13E,15E)-(3S,6S,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五碳烷-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
按照J.Am.Chem.Soc.2003，125，3849中所述的进行制备。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.09(s,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),6.96(app t,J=7.7Hz,1H),6.65-6.51(m,3H),6.00(app pentet,J=13.0Hz,2H),5.70-5.49(m,3H),4.89(d,J=11.5Hz,1H),4.24-4.06(m,3H),2.76-2.56(m,3H),2.43-2.25(m,3H),2.07-1.94(m,2H),1.93-1.75(m,2H),1.73-1.12(m,10H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.82(d,J=6.9Hz,3H).LCMS(m/z)555.3[M+H],577.1[M+Na],Tr=4.45min.
Figure BDA00003591826800432
按照J.Am.Chem.Soc.2003，125，3849中所述制备三肽2a（5.46g，7.4mmol），将在50mL无水CH2Cl2中的溶液冷却至0℃，并且用10mL TFA处理。在0℃下24h后，将30mL干甲苯加入反应混合物中，并在真空下除去挥发物。作为泡沫分离TFA铵盐，并且没有进一步纯化就使用（中间体2b）。
实施例III.化合物3：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五碳烷-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯基酯（3a）
Figure BDA00003591826800442
用锌（3.685g，56.368mmol）和10mL水中的醋酸铵（2.962g，38.430mmol）溶液连续处理50mL THF中的2a（1.891g，2.562mmol）溶液。在常温（RT）下24h后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并用pH4溶液（KHSO4）冲洗。用EtOAc（3×50mL）萃取含水层，并将有机物合并，干燥（Na2SO4）和过滤。在真空下除去挥发物，并用甲苯（3×50mL）将残余的AcOH共沸。作为白色固体分离酸2f，并且没有进一步纯化就使用。将酸2f部分溶解于20mL无水甲苯中。在加入三乙胺（540μL，3.843mmol）时，混合物变得清澈。随后用2,4,6-三氯苯甲酰氯（480μL，3.074mmol）处理混合物。在RT下50min后，将20mL甲苯中的烯丙醇（330μL，3.843mmol）和DMAP（469mg，3.843mmol）溶液加入混合酐中。在常温下搅拌过夜后，在真空下除去混合物，并通过MPLC（50g Isolute筒，连续梯度，100%己烷→己烷/EtOAc，1:2）纯化残余物，以提供作为白色固体的所需酯3a（85mg，2个步骤中14%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(app t,J=7.5Hz,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),6.74-6.64(m,2H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),5.90-5.68(m,2H),5.18-5.08(m,2H),5.08-5.01(m,1H),4.34-4.25(br d,J=13.9Hz,1H),4.18(app dp,J=4.4,6.8Hz,2H),4.00-3.90(m,1H),3.52(d,J=11.0Hz,1H),2.93(qd,J=6.0,15.5Hz,2H),2.81-2.70(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.41(app q,J=6.8Hz,2H),2.20-2.06(m,1H),1.88-1.73(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.46(s,9H),0.99(s,9H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.88(d,J=6.8Hz,3H),0.20(s,6H).LCMS(m/z)661.6[M+H],683.5[M+Na],Tr=5.79min.
S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯基酯（3d）
将15mL无水CH2Cl2中的3a（328mg，0.500mL）溶液冷却至0℃，并用TMSOTf（140μL，0.750mmol）处理。在0℃下1.5h后，加入i-Pr2Net（0.3mL，2.000mmol），并在真空下除去挥发物。作为白色固体分离游离胺（中间体B）并且没有进一步纯化就使用。
将1mL无水DMF中的(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸3c（100mg，0.413mmol）溶液冷却至0℃，并用iPr2Net（290μL，1.652mmol）和1mL DMF中的HATU（188mg，0.496mmol）连续处理。在0℃下40min后，用2mL DMF中新鲜制备的胺溶液处理反应混合物。使绿色溶液温热至常温过夜，然后用pH7缓冲液（10mL）淬灭。用CH2Cl2（3x10mL）萃取含水层，并将有机物合并，干燥（Na2SO4），过滤并在真空下除去挥发物。用甲苯（2x30mL）将残余的DMF共沸，并通过MPLC（25g Isolute筒，连续梯度，100%异己烷→异己烷/EtOAc，1:1）纯化固体残余物，以提供作为白色固体的所需酰胺3d（229mg，70%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(app t,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),6.74-6.63(m,2H),6.50-6.32(m,2H),6.27(s,1H),6.25-6.16(m,1H),5.90-5.67(m,2H),5.47(dd,J=8.8,15.0Hz,1H),5.25(d,J=16.1Hz,1H),5.18-5.08(m,3H),4.29(dd,J=6.0,7.9Hz,2H),4.18(app dp,J=5.3,6.6Hz,2H),3.87(dd,J=2.2,9.1Hz,1H),3.53(d,J=11.1Hz,1H),3.42(app q,J=9.3Hz,1H),3.40(s,3H),3.25(s,3H),2.99-2.85(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.46-2.32(m,3H),2.22-2.08(m,1H),1.89-1.67(m,2H),1.53-1.40(m,1H),1.31-1.25(m,2H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.99(s,9H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.77(d,J=7.1Hz,3H),0.19(s,6H).LCMS(m/z)785.6[M+H],807.6[M+Na],Tr=5.97min.
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五碳烷-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮（3）
Figure BDA00003591826800461
以化合物8相同的方式来制备化合物3，使用3d替代8c（参见下文）。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.14(s,1H),8.04(d,J=7.3Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),6.66-6.48(m,4H),6.19-6.04(m,2H),5.56-5.27(m,3H),4.84(d,J=11.3Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.18-3.99(m,3H),3.18(s,3H),3.04(s,3H),2.81-2.61(m,3H),2.45-2.37(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.94-1.74(m,2H),1.73-1.55(m,3H),1.53-1.39(m,1H),1.38-1.26(m,1H),1.13(d,J=7.7Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),0.80(d,J=6.8Hz,3H),0.67(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(m/z)665.4[M+Na],Tr=4.78min.
实施例IV.化合物4：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-1,4,7,19,25-戊氮杂-二环[19.3.1]二十五碳烷-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
((S)-1-{(S)-2-((S)-3-丁-3-烯基氨甲酰基–四氢-哒嗪-1-基)-1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-2-氧代-乙基氨基甲酰}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯（4a）
Figure BDA00003591826800472
用NaHCO3（623mg，7.420mmol）和3-丁烯基胺盐酸（400mg,3.711mmol）处理30mL THF中的2a（1.370g，1.855mmol）溶液。搅拌过夜后，将反应混合物通过硅石垫过滤，将其用EtOAc洗脱。在真空下除去挥发物，以提供作为白色固体的所需酰胺4a（1.4g，定量）。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ7.87(t,J=5.5Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.08(app t,J=7.9Hz,1H),6.81(d,J=6.8Hz,1H),6.79(d,J=6.9Hz,1H),6.70-6.57(m,3H),5.84-5.69(m,1H),5.43(td,J=4.2,8.8Hz,1H),5.09-4.90(m,3H),4.03(d,J=6.8Hz,2H),3.70(app t,J=8.2Hz,1H),3.25-3.11(m,3H),2.90-2.76(m,2H),2.63(dd,J=9.1,13.5Hz,1H),2.18(app q,J=7.5Hz,2H),1.84(app q,J=6.8Hz,1H),1.79-1.70(m,2H),1.37(s,9H),0.94(s,9H),0.71(d,J=6.8Hz,3H),0.67(d,J=6.8Hz,3H),0.15(s,6H).LCMS(m/z)660.6[M+H],682.7[M+Na],Tr=5.74min.
Figure BDA00003591826800481
(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯基酰胺（4b）
以3d的相同方式来制备化合物4b，用4a替代3a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(app t,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.53(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),6.26-6.14(m,2H),6.07-5.99(m,2H),5.61(ddt,J=6.7,10.2,17.2Hz,1H),5.51(td,J=6.4,8.8Hz,1H),5.27(dd,J=8.8,15.5Hz,1H),5.06(d,J=17.0Hz,1H),4.97-4.89(m,3H),4.06-4.02(m,1H),4.00(app t,J=6.1Hz,1H),3.62(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),3.27-3.19(m,2H),3.21(s,3H),3.13(app octet,J=7.0Hz,2H),3.06(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.56(br t,J=12.3Hz,1H),2.23-2.16(m,1H),2.12(q,J=7.0Hz,2H),2.02-1.90(m,2H),1.66-1.48(m,2H),1.38-1.21(m,2H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.79(s,9H),0.76(d,J=7.0Hz,3H),0.74(d,J=7.0Hz,3H),0.72-0.62(m,2H),0.59(d,J=7.0Hz,3H),0.01(s,3H),0.00(s,3H).LCMS(m/z)806.6[M+Na],Tr=5.86min.
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-1,4,7,19,25-戊氮杂-二环[19.3.1]二十五碳烷-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮（4）
以化合物8d的相同方式来制备化合物4，用4b替代8c（参见下文）。1H NMR(400MHz,,d6-DMSO)δ9.19(br s,1H),8.06(d,J=7.3Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),7.03(app t,J=8.5Hz,1H),6.70-6.55(m,3H),6.10-5.92(m,2H),5.69-5.60(m,1H),5.36-5.27(m,2H),4.83(d,J=12.0Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.25(s,3H),3.09(s,3H),3.06-2.98(m,1H),2.80-2.61(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.23-2.11(m,2H),1.88-1.62(m,3H),1.48-1.37(m,2H),1.28-1.21(m,2H),1.14(d,J=7.0Hz,3H),1.11-1.02(m,1H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.83(d,J=7.0Hz,3H),0.60(d,J=7.0Hz,3H).LCMS(m/z)664.5[M+Na],Tr=4.46min.
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸（3c）的制备
((E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯基氧甲基)-苯
在0℃和氮气气氛下，向无水THF（90ml）中的18-冠-6（3.8g，14.4mmol）中加入氢化钾（30%，6.7g，50.4mmol），并且将悬浮液搅拌5分钟。然后在0℃下加入甲基碘（2.5ml，40.3mmol），并且将反应再搅拌5分钟。逐滴加入无水THF（40ml）中的(E)-(2S,3S,4S,5S)-1-苄氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯-3,5-二醇（2g，7.2mmol）溶液（Paterson，I.等，J.Amer.Chem.Soc.1994，116，11287-11314），使反应温热至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵将反应小心地淬灭，并用二乙醚萃取（2×）。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，25:1）纯化产物，以获得2.0g（91%）清澈的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,5H),5.66(dq,J=15.3Hz,6.4Hz,1H),5.21(ddd,J=15.3Hz,8.8Hz,1.6Hz,1H),4.54(s,2H),3.61(dd,J=8.8Hz,3.3Hz,1H),3.53-3.46(m,2H),3.40(s,3H),3.36(t,J=9.7Hz,1H),3.23(s,3H),1.93(m,1H),1.77(dd,J=6.4Hz,1.6Hz,3H),1.70(m,1H),0.95(d,J=6.9Hz,3H),0.75(d,J=6.9Hz,3H).
(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯-1-醇
Figure BDA00003591826800492
在-78℃和氮气气氛下，向无水THF（180ml）中的((E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯基氧甲基)-苯（5.5g，18.0mmol）中缓慢加入LiDBB，直至墨绿色保持不变。在添加过程中，将温度维持低于-70℃。用饱和氯化铵淬灭反应，使其温热至室温，并用二乙醚萃取（2×）。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，50:1，然后1:1）纯化产物，以获得3.6g（93%）清澈的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.66(dq,J=15.2Hz,6.4Hz,1H),5.19(dd,J=15.2Hz,8.8Hz,1H),3.75-3.52(m,3H),3.49(s,3H),3.31(t,J=9.1Hz,1H),3.24(s,3H),2.82(dd,J=8.2Hz,2.9Hz,1H),1.91(m,1H),1.77(d,J=6.4Hz,3H),1.68(m,1H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.79(d,J=7.1Hz,3H).
2,2-二甲基-丙酸(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯酯
在0℃和氮气气氛下，向无水吡啶（20ml）中的(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯-1-醇（1.5g，6.94mmol）中加入特戊酰氯（1.33ml，10.7mmol）。将反应温热至室温，并搅拌2小时，此后用饱和氯化铵淬灭，并用二氯甲烷萃取（2×）。将合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，20:1，然后1:1）纯化产物，以获得2.0g（100%）清澈的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.67(dq,J=15.3Hz,6.6Hz,1H),5.21(m,1H),4.23(dd,J=10.6Hz,3.3Hz,1H),4.1(dd,J=10.6Hz,6.0Hz,1H),3.52(dd,J=10.0Hz,2.0Hz,1H),3.42(s,3H),3.34(t,J=9.3Hz,1H),3.25(s,3H),1.96(m,1H),1.78(dd,J=6.4Hz,1.5Hz,3H),1.68(m,1H),1.24(s,9H),0.90(d,J=7.1Hz,3H),0.76(d,J=7.1Hz,3H).
2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-6-氧-己酯
在-78℃下，向无水二氯甲烷（60ml）中的2,2-二甲基-丙酸(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯酯（2.0g，6.94mmol）中通过鼓泡加入臭氧，直至淡蓝色保持不变。然后通过鼓泡加入氮，直至溶液变成无色。加入三苯基膦（2.7g，10.4mmol），使反应温热至室温，并搅拌过夜。将反应在真空下浓缩，并通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，20:1，然后4:1）纯化产物，以获得1.62g（81%）黄色的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.51(d,J=4.1Hz,1H),4.14(dd,J=10.8Hz,3.3Hz,1H),4.00(dd,J=10.8Hz,5.9Hz,1H),3.36-3.29(m,2H),3.33(s,3H),3.32(s,3H),1.93(m,2H),1.20(s,9H),0.84(d,J=7.0Hz,3H),0.78(d,J=7.0Hz,3H).
2,2-二甲基-丙酸(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酯
Figure BDA00003591826800511
在-78℃和氮气气氛下，向无水THF（25ml）中的二乙基烯丙基膦酸酯（1.86g，10.4mmol）中缓慢加入n-丁基锂（己烷中2.5M，4.2ml，10.4mmol），将温度维持在低于-78℃。将反应在-78℃下搅拌30分钟，此后加入无水THF（5ml）中的(2R,3R,4S,5S)-6-叔-丁氧基-2,4-二甲氧基-3,5-二甲基-己醛（2.0g,6.9mmol）和DMPU（在CaH2上稀释，1.7ml，13.9mmol）溶液。将反应在-78℃下搅拌1h，然后温热至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵稀释反应并用二氯甲烷萃取（2×）。通过经由疏水性玻璃料来干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，20/1）纯化产物，以获得1.3g（60%）澄清的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.41(dt,J=16.8Hz,10.4Hz,10.2Hz,1H),6.24(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),5.47(dd,J=15.2Hz,8.6Hz,1H),5.25(dd,J=16.8Hz,1.5Hz,1H),5.13(dd,J=9.7Hz,1.5Hz,1H),4.23(dd,J=10.6Hz,3.3Hz,1H),4.01(dd,J=10.6Hz,6.0Hz,1H),3.52(dd,J=10.0Hz,2.0Hz,1H),3.43(s,3H),3.43(m,1H),3.27(s,3H),1.96(m,1H),1.72(m,1H),1.24(s,9H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.77(d,J=7.1Hz,3H).
(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯-1-醇
在室温和氮气气氛下，向无水甲醇（10ml）中的(E)-(5S,6S,7S,8S)-9-叔-丁氧基-5,7-二甲氧基-6,8-二甲基-壬-1,3-二烯（1.3g，4.2mmol）中加入甲醇钠（MeOH中30%wt，3.7ml，20.8mmol）。将反应搅拌过夜。加入更多量的甲醇钠（MeOH中30%wt，3.7ml，20.8mmol），并将反应再搅拌1小时。用饱和氯化铵淬灭反应，并用二氯甲烷萃取（3×）。通过经由疏水性玻璃料来干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，10:1，然后2:1）纯化产物，以获得2.0g（100%）澄清的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.40(dt,J=16.8Hz,10.4Hz,10.2Hz,1H),6.23(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),5.46(dd,J=15.2Hz,8.4Hz,1H),5.26(dd,J=17.0Hz,1.6Hz,1H),5.14(dd,J=10.2Hz,1.6Hz,1H),3.77-3.53(m,3H),3.51(s,3H),3.42(t,J=9.3Hz,1H),3.27(s,3H),2.75(dd,J=8.4Hz,3.1Hz,1H),1.91(m,1H),1.72(m,1H),0.85(d,J=7.1Hz,3H),0.80(d,J=7.1Hz,3H).
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醛
Figure BDA00003591826800521
在室温和氮气气氛下，向无水二氯甲烷（58ml）中的(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯-1-醇（1.3g，5.70mmol）中，加入激活的4A分子筛（1.3g）、N-甲基吗啉-N-氧化物（2.0g，17.1mmol）和TPAP（100mg，0.29mmol）。将反应搅拌3小时，并通过SiO2垫过滤，用二乙醚将垫充分洗涤。将滤液在真空下浓缩，以获得作为澄清油的产物（1.2g，93%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.83(d,J=2.7Hz,1H),6.40(dt,J=16.8Hz,10.2Hz,1H),6.24(dd,J=15.2Hz,10.6Hz,1H),5.45(dd,J=15.2Hz,8.8Hz,1H),5.26(dd,J=16.4Hz,1.3Hz,1H),5.14(dd,J=10.2Hz,1.6Hz,1H),3.87(dd,J=9.1Hz,2.4Hz,1H),3.41(m,1H),3.43(s,3H),3.26(s,3H),2.62(m,1H),1.70(m,1H),1.00(d,J=7.1Hz,3H),0.82(d,J=7.1Hz,3H).
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸（3c）
Figure BDA00003591826800522
在室温下，向叔-丁醇（24ml）和2-甲基-2-丁烯（5.6ml，53.1mmol）中的(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醛（1.2g，5.3mmol）中加入水（5ml）中的亚氯酸钠（2.4g，26.5mmol）和磷酸二氢钠（1.5g，10.6mmol）溶液。将反应强烈搅拌1.5小时，此后加入盐水（10ml），并用2M盐酸将反应酸化至pH5。用二氯甲烷萃取反应（3x），通过疏水性玻璃料来干燥有机物，并在真空下浓缩。将油性残余物留在真空泵上过夜，以获得作为橙色固体的产物3c（1.02g，79%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.39(dt,J=16.7Hz,10.3Hz,10.0Hz,1H),6.23(dd,J=14.9Hz,10.5Hz,1H),5.45(dd,J=14.9Hz,8.7Hz,1H),5.26(d,J=16.3Hz,1H),5.14(d,J=10.3Hz,1H),3.91(dd,J=9.4Hz,1.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.43(m,1H),3.26(s,3H),2.67(m,1H),1.71(m,1H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),0.78(d,J=7.1Hz,3H).
实施例V.化合物5：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826800531
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-碘-苄基酯
Figure BDA00003591826800532
在室温下向THF（35ml）中的2a（1.0g，1.36mmol）中，加入锌粉（1.90g，29.8mmol）和水（15ml）中的醋酸铵（1.60g，20.3mmol）溶液。将反应搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤，并用THF/水洗涤过滤垫。用乙酸乙酯萃取滤液。用2M HCl将含水物酸化至pH4-5，并用乙酸乙酯进一步萃取（2×）。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在室温下，将该产物溶解于干甲苯（30ml）中，并且在氮气气氛下，加入三乙胺（0.28ml，2.03mmol），接着加入2,4,6-三氯-苯甲酰氯（0.23ml，1.49mmol）。将反应在室温下搅拌0.5小时，然后加入无水甲苯（6ml）中的3-碘苯甲醇（349mg，1.49mmol）和DMAP（199mg，1.63mmol）溶液。将反应搅拌2小时，然后加入盐水，并用二氯甲烷萃取（3×）。将合并的有机物通过疏水性玻璃料干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，3:1，然后2:1）纯化产物，以获得作为白色固体的410mg（37%）5a。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(m,2H),7.13(m,1H),6.95(m,1H),6.87(m,1H),6.63(m,1H),6.56-6.46(m,2H),6.33(m,1H),5.57(m,1H),4.94-4.83(m,3H),4.09(m,1H),3.77(m,1H),3.36-3.19(m,1H),2.85-2.54(m,3H),2.28(m,1H),1.95(m,1H),1.69-1.52(m,2H),1.33(m,1H),1.26(s,9H),0.83-0.64(m,15H),0.03-0.02(m,6H).LCMS(m/z)823.44[M+H],Tr=6.01min.
(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基（stannanyl）-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-碘-苄基酯（5c）
在0℃和氮气气氛下，向无水DMF（1.1ml）中的(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯酸（5b）（85mg，0.17mmol），加入二异丙基乙胺（0.12ml，0.67mmol），接着加入HATU（64mg，0.17mmol）。将反应搅拌1.5小时，此后加入无水DMF（1.1ml）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-碘-苄基酯（134mg，0.19mmol）溶液。将反应温热至室温，搅拌16小时，并用pH7缓冲液淬灭。用二氯甲烷（3×）萃取反应，将有机物通过疏水性玻璃料干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，2:1）纯化产物，以获得作为粘性油的100mg（57%）5c。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(m,2H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),6.87(t,J=7.6Hz,1H),6.63(m,1H),6.51(m,3H),6.31(t,J=8.8Hz,1H),6.08(d,J=8.5Hz,1H),5.96(d,J=19Hz,1H),5.56(m,1H),5.50(dd,J=19Hz,7.9Hz,1H),4.89(m,2H),4.12(m,2H),3.68(d,J=9.4Hz,1H),3.34(d,J=10.5Hz,1H),3.22(s,3H),3.14(t,J=8.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.83-2.60(m,3H),2.30(m,1H),2.20(m,1H),1.97(m,1H),1.71-1.47(m,4H),1.33(m,6H),1.15(m,6H),0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.82–0.69(m,30H),0.60(d,J=7.0Hz,3H),0.006(m,6H).LCMS(m/z)1211.48[M+H],Tr=7.29min.
(E)-(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八（octacosa）-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮（5）
在室温和氮气气氛下，向无水DMF（57ml）中的5c（100mg，0.1mmol）中加入二异丙基乙胺（0.17ml，1.0mmol）、三苯基胂（22mg，0.07mmol）和Pd2(dba)3.CHCl3（20mg,0.02mmol）。通过在真空下两次冻融循环，将溶液脱气。将反应烧瓶覆盖箔片，并将其搅拌48小时。将反应混合物通过短的硅石垫过滤，并在真空下浓缩。向所得到的残余物中，加入无水THF（5ml）并冷却至0℃。加入TBAF（0.5ml，0.49mmol，THF中1.0M）并将反应在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应在真空下弄多，并通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，1:0至0:1）纯化产物。通过制备性TLC（SiO2，EtOAc）进一步纯化产物，以获得5（10mg）。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.16(br s,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J=4.7Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),6.60-6.49(m,3H),6.47-6.41(m,1H),5.96(dd,J=8.7,15.6Hz,1H),5.56(app q,J=6.9Hz,1H),5.17(app q,J=16.5Hz,2H),5.11(dd,J=4.0,11.4Hz,1H),4.10(app t,J=8.2Hz,1H),3.65(br d,J=4.9Hz,1H),3.17(s,3H),3.08(s,3H),2.81-2.59(m,5H),2.30-2.25(m,1H),1.99-1.63(m,4H),1.58-1.45(m,2H),1.42-1.29(m,1H),1.12(d,J=7.6Hz,3H),0.99-0.90(m,1H),0.84(d,J=6.7Hz,3H),0.80(d,J=6.7Hz,3H),0.70(d,J=6.9Hz,3H).LCMS(m/z)701.44[M+Na],Tr=5.05min.
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯酸（5b）的制备
2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-庚-6-炔基酯
Figure BDA00003591826800561
在0℃和氮气气氛下，向无水甲醇（100ml）中的2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-6-氧-己酯（2.0g，6.94mmol）中，加入二乙基1-二氮杂-2-氧代丙基膦酸酯（1.6ml，10.4mmol）。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，此后用饱和氯化铵淬灭并用二乙醚萃取（3×）。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，15:1）纯化产物，以获得1.67g（85%）澄清的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.22(dd,J=10.7Hz,3.6Hz,1H),4.07(dd,J=10.7Hz,5.8Hz,1H),3.87(dd,J=9.6Hz,2.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.44(m,1H),3.40(s,3H),2.48(d,J=2.0Hz,1H),1.97(m,2H),1.23(s,9H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.92(d,J=6.9Hz,3H).
(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-庚-6-炔-1-醇
Figure BDA00003591826800562
在室温和氮气气氛下，向无水甲醇（10ml）中的2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-庚-6-炔基酯（750mg，2.64mmol）中，加入甲醇钠（MeOH中30%wt，3.8ml，21.1mmol）。将反应搅拌过夜，用饱和氯化铵淬灭，并用二氯甲烷萃取（3×）。通过经由疏水性玻璃料将合并的有机层干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，6:1，然后2:1）纯化产物，以获得500mg（94%）澄清的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(dd,J=9.4Hz,2.1Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.49(s,3H),3.48(m,1H),3.46(s,3H),2.59(m,1H),2.49(d,J=2.1Hz,1H),2.03–1.84(m,2H),1.04(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=7.0Hz,3H).
(E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯-1-醇
Figure BDA00003591826800571
在室温和氮气气氛下，向干燥的二氯甲烷（25ml）中的(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-庚-6-炔-1-醇（500mg，2.49mmol）中加入(PPh3)2PdCl2（887mg，0.12mmol），接着在5分钟内逐滴加入三丁基锡锡烷（2.0ml，7.46mmol）。将反应搅拌1小时，在真空下浓缩并通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，40:1，然后4:1）纯化产物，以获得812mg（66%）黄色的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.13(d,J=19.3Hz,1H),5.64(dd,J=19.3Hz,8.2Hz,1H),3.66(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.48(s,3H),3.28(m,1H),3.25(s,3H),2.83(m,1H),1.90(m,1H),1.68(m,1H),1.51(m,6H),1.30(m,6H),0.88
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯醛
Figure BDA00003591826800572
在室温和氮气气氛下，向无水二氯甲烷（2ml）中的(E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯-1-醇（100mg，0.2mmol）中，加入激活的4A分子筛（50mg）、N-甲基吗啉-N-氧化物（71mg，0.61mmol）和TPAP（3.6mg，0.01mmol）。将反应搅拌30分钟，并通过SiO2垫过滤，用二乙醚将垫充分洗涤。将滤液在真空下浓缩，以获得作为澄清油的产物（98mg，100%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.74(d,J=2.6Hz,1H),6.08(d,J=19.0Hz,1H),5.58(dd,J=19.0Hz,8.2Hz,1H),3.77(dd,J=9.1Hz,2.3Hz,1H),3.34(s,3H),3.25(t,J=9.3Hz,1H),3.18(s,3H),2.54(m,1H),1.59(m,1H),1.44(m,6H),1.24(m,6H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.82(m,15H),0.75(d,J=7.0Hz,3H).
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯酸（5b）
Figure BDA00003591826800573
在室温下，向叔-丁醇（2ml）和2-甲基-2-丁烯（0.22ml，2.03mmol）中的(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯醛（98mg，0.2mmol）中，加入水（0.5ml）中的亚氯酸钠（92mg，1.02mmol）和磷酸二氢钠（58mg，0.41mmol）溶液。将反应强烈搅拌过夜，此后加入盐水（10ml），然后用二氯甲烷萃取（2×）。通过疏水性玻璃料来干燥有机物，并在真空下浓缩。将油性残余物留在真空泵上过夜，以获得作为固体的产物5b（91mg，90%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05(d,J=19.0Hz,1H),5.58(dd,J=19.0Hz,7.9Hz,1H),3.72(m,1H),3.38(s,3H),3.23(t,J=8.8Hz,1H),3.16(s,3H),2.52(m,1H),1.61(m,1H),1.43(m,6H),1.24(m,6H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.82(m,15H),0.71(d,J=7.0Hz,3H).
实施例VIII.化合物8：(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-羟基-14-(3-羟基-苄基)-17-异丙基-20-甲基-6-氧杂-12,15,18,27-四氮杂-三环[20.2.2.1*8,12*]二十七-1(25),2,22(26),23-四烯-7,13,16,19-四酮
Figure BDA00003591826800581
(2R,3S)-1-((R)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3-硫-4-氮杂-三环[5.2.1]癸-4-基)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-2-甲基-3-(4-乙烯基-苯基)-丙酰胺（8a）
Figure BDA00003591826800582
用氢化钙（大的压舌板顶端（large spatula tip））处理DCM（4.5ml）中的1M4-乙烯-苯甲醛溶液，并将所得到的悬浮液在室温下搅拌3天（是除去水合物必需的）。向含有干燥的DCM（3ml）中的N-丙酰基-磺内酰胺（sultam）（750mg，2.76mmol）搅拌溶液的分开烧瓶中，加入氢化钙（小的压舌板顶端）、三乙胺（462μl，3.3mmol）和叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯（950μl，4.14mmol）。将所得到的混合物在室温下搅拌20h，然后冷却至-40℃，因此加入预先干燥的DCM（3.3ml）中的1M4-乙烯-苯甲醛溶液。将搅拌在-40℃下持续1h，然后用饱和氯化铵溶液（5ml）淬灭反应。分离有机层，并用DCM洗涤含水层（2×10ml）。将合并的有机物干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。残余物的快速柱色谱（异己烷中10至20%梯度的乙酸乙酯）产生了作为浆液的8a（561mg，40%产量）。LCMS(m/z)540.3[M-H],Tr=6.0min.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37和7.29(2x d,J=8.2Hz,4H),6.71(dd,J=10.8,17.5Hz,1H),5.75(d,J=17.7Hz,1H),5.25(d,J=10.9Hz,1H),4.83(d,J=8.6Hz,1H),3.92(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),3.51(q,Ja,b=13.7Hz,2H),3.39(m,1H),2.23(m,1H),2.11(m,1H),1.90(m,3H),1.40(m,2H),1.22和1.99(2x s,6H),0.90(q,J=6.9和8.2Hz,3H),0.80(s,9H),-0.05和-0.26(2x s,6H).
(2R,3S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-2-甲基-3-(4-乙烯基-苯基)-丙酸（8b）
Figure BDA00003591826800591
向THF（20ml）中的8a（600mg，1.16mmol）溶液中，加入2M氢氧化锂，并将所得到的两相混合在85℃下搅拌48h。在氮气流下除去THF层，并用2M HCl将剩余的含水层酸化至pH1。用乙酸乙酯萃取含水层（2×50ml）；将合并的有机层干燥（MgSO4）、过滤和浓缩。用戊烷处理浆液样残余物，过滤，并将滤液浓缩。残余物的快速柱色谱（异己烷中20至30%梯度的乙酸乙酯）产生了作为浆液的8b（86mg，23%产量）。LCMS(m/z)319.1[M-H],Tr=5.7min.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34和7.25(2x d,J=8.3Hz,4H),6.68(dd,J=10.9,17.6Hz,1H),5.74(d,J=17.6Hz,1H),5.23(d,J=10.9Hz,1H),4.71(d,J=8.9Hz,1H),2.72(m,1H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.80(s,9H),0.02和-0.27(2x s,6H).
(S)-1-{(S)-2-{(S)-2-[(2R,3S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-2-甲基-3-(4-乙烯基-苯基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯酯（8c）
在氮气下，向DMF（2ml）中冷却的（0℃）和8b（86mg，0.27mmol）的搅拌溶液中，加入HATU（102mg，0.27mmol）和DIPEA（209μl，1.2mmol）。将所得到的溶液在0℃下搅拌20min，然后加入DMF（2ml）中的3b（0.3mmol）溶液，将所得到的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物在1M磷酸盐缓冲液（pH7）（20ml）和DCM（20ml）之间分离，并用DCM萃取含水层（4×10ml）。将合并的有机物干燥（MgSO4）、过滤和浓缩；从残余物蒸发掉甲苯（3×20ml），以除去任何剩余的DMF。残余物的快速柱色谱（异己烷中40至50%梯度的乙酸乙酯）产生了作为泡沫的8c（170mg，73%产量）。LCMS(m/z)863.6[M+H],Tr=6.3min.1H NMR　(300MHz,CDCl3)7.16和7.09(2x d,J=8.3Hz,4H),6.92(t,J=7.81Hz,1H),6.60(brd,J=7.6Hz,1H),6.46(m,4H),6.29(d,J=8.0Hz,1H),5.56(m,3H),4.96(m,3H),4.62(d,J=6.7Hz,1H),4.11(brd,J=13.2Hz,1H),3.99(m,3H),3.37(d,J=11.2Hz,1H),2.75(dd,J=12.9,5.1Hz,1H),2.63(dd,J=12.9,9.1Hz,1H),2.55(m,1H),2.35(m,1H),2.22(m,2H),1.90(m,1H),1.60(m,2H),1.27(m,2H),1.10(m,1H),0.85(d,J=7.1Hz,3H),0.80(s,18H),0.70(s,6H),0.00(s,6H),-0.14和-0.35(2x s,6H).
(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-(t-丁基-二甲基-硅烷基氧)-14-[3-(t-丁基-二甲基硅烷基氧)-苄基]-17-异丙基-20-甲基-6-氧杂-12,15,18,27-四氮杂-三环[20.2.2.1*8,12*]二十七-1(25),2,22(26),23-四烯-7,13,16,19-四酮（8d）
Figure BDA00003591826800602
制备二氯甲烷（45ml）中8c（85mg，0.10mmol）的搅拌溶液，并加入Grubbs催化剂第1代（24.6mg，0.03mmol）。将反应在回流下加热40小时，然后在室温下维持36小时。将硅胶加入反应中，然后将其蒸发至干。将材料装载于硅柱上，用25%乙酸乙酯，75%己烷，然后50%乙酸乙酯，50%己烷洗脱，以产生作为棕色树胶的8d（44mg）。LCMS(m/z)855.62[M+H]Tr=6.24min1H NMR　(300MHz NMR,CDCl3)0.00-0.02(m,12H),0.65-0.85(m,18H),0.95-1.33(m,2H),1.41-1.96(m,8H)2.04-2.18(m,1H),2.20-2.52(m,6H),2.55-2.70(m,1H),3.43-3.78(m,2H),3.85-3.95(m,1H),4.25-4.38(m,1H),4.42-4.55(m,1H),4.98-5.08(m,1H)5.78-5.92(m,1H),6.15-6.20(m,1H)6.23-6.58(m,5H)6.88-7.13(m,8H).
(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-羟基-14-(3-羟基-苄基)-17-异丙基-20-甲基-6-氧杂-12,15,18,27-四氮杂-三环[20.2.2.1*8,12*]二十七-1(25),2,22(26),23-四烯-7,13,16,19-四酮（8）
将无水四氢呋喃（30ml）中的8d（90mg，0.108mmol）的搅拌溶液在冰浴上冷却，接着加入四-n-丁基氟化铵溶液（四氢呋喃中1M，1.08ml，1.08mmol）。将反应温热至室温，并搅拌1小时，接着加入饱和碳酸氢钠溶液（25ml）。用乙酸乙酯萃取混合物（2×25ml）。将萃取液通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得棕色树胶。将树胶通过硅柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，以产生作为白色固体的8（27mg）。LCMS.(m/z)607.27[M+H]Tr=4.21min1H NMR　δ(300MHz NMR,CDCl3)1.12-1.28(m,6H),1.31-1.39(d,3H,J=7.1Hz),1.44-1.60(m,3H),1.71-2.13(m,3H)2.14-2.28(m,1H),2.38-2.70(m,4H),2.81-2.91(m,1H),2.91-3.08(m,1H),3.61-3.70(d,1H),4.12-4.21(m,1H),4.32-4.46(m,2H),4.81-4.89(s,1H)5.07-5.18(q,1H,J=6.5Hz),5.90-6.05(m,1H)6.15-6.33(m,3H)6.37-6.44(d,1H)6.61-6.70(m,1H)6.95-7.72(m,7H)7.80-8.05(bs,1H).
实施例IX.化合物9:(8S,14S,17S,20R,21S)-21-羟基-14-(3-羟基-苄基)-17-异丙基-20-甲基-6-氧杂-12,15,18,27-四氮杂-三环[20.2.2.1*8,12*]二十七-1(25),22(26),23-三烯-7,13,16,19-四酮
Figure BDA00003591826800621
将乙醇（2ml）中的8（10mg，16.5umol）的溶液加入含有10%钯碳（5mg）的烧瓶中。将混合物置于氢气氛下，并且在室温下搅拌2.5小时。将混合物通过硅藻土（hyflo-super-cel）过滤，然后蒸发，获得白色固体。将固体重新溶解于乙酸乙酯中，并通过硅石垫过滤。将溶剂蒸发，并将所得到的树胶在真空下干燥，产生作为无定形固体（6mg）的9。LCMS(m/z)609.39[M+H]Tr=4.25min1H NMR　δ(300MHz NMR,CDCl3)0.65-1.05(m,6H),1.05-2.25(m,16H),2.30-2.79(m,5H),2.80-3.05(m,1H),3.05-3.29(m,1H),3.58-3.83(m,1H),3.95-4.13(m,1H),4.18-4.55(m,3H),4.90-5.07(s,1H),5.42-5.60(m,1H),6.40-6.88(m,3H),6.96-7.45(m,5H).
实施例X.化合物10:(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-17-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826800631
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-
[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-乙烯基-苄酯（10a）
在室温和氮气气氛下，向THF（12ml）中的(3-乙烯基-苯基)-甲醇（1.9g，14.2mmol）中，加入2a（2.6g，3.54mmol），接着加入氢化钠（60%，28mg，0.71mmol）。将反应温热至40℃，持续6小时。冷却至室温后，加入水，并用二氯甲烷萃取反应（×2）。将合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，2:1，然后1:2）纯化产物，以获得1.5g（59%）作为粘性清澈油的10a，当置于真空下时，形成了白色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(m,3H),7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.80(m,1H),6.71(m,1H),6.67(m,2H),6.50(m,1H),5.79(d,J=17.4Hz,1H),5.76(m,1H),5.31(d,J=10.7Hz,1H),5.15(m,2H),5.09(m,1H),4.29(m,1H),3.96(m,1H),3.55(m,1H),3.03-2.81(m,2H),2.76(m,1H),2.52(m,1H),2.12(m,1H),1.90-1.71(m,2H),1.49(m,2H).1.47(s,9H),1.0-0.8(m,15H),0.18(s,6H).LCMS(m/z)723.48[M+H],Tr=5.64min.
(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-3-羟基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮（10b）
制备甲苯（50ml）中的1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-丙-1-酮（3.95g，14.55mmol）溶液，然后蒸发至干。重复该过程，然后将所得到的白色固体溶解于无水二氯甲烷（16ml）中。加入少量氢化钙，然后加入叔-丁基二甲基甲硅烷三氟甲烷磺酸盐（3.83ml，14.5mmol），然后加入无水三乙胺（2.33ml，16.7mmol）。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌15小时。将所得到的溶液蒸发，以产生浓稠的糊状物，将其重新溶解于无水二氯甲烷（15ml）中，并在-78℃和氮气气氛下，逐滴加入无水二氯甲烷（20ml）中的4-戊烯醇（2.69g，32.0mmol）和四氯化钛（二氯甲烷中的1M，32ml，32mmol）的搅拌溶液中。将反应在-78℃下搅拌30分钟，接着用饱和含水氯化铵溶液（100ml）稀释。分离层，并用更多的二氯甲烷萃取含水层（2×50ml）。将合并的萃取液通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得棕色树胶。将这在硅柱上纯化，用20%乙酸乙酯、80%己烷洗脱，以产生作为无色树胶的10b（3.09g，60%）。1H NMRδ(300MHz NMR,CDCl3)0.98-1.00(s,3H),1.18-1.20(s,3H),1.23-1.27(d,3H J=6.7Hz),1.31-1.55(m,3H),1.63-1.76(m,1H),1.84-2.01(m,3H),2.08-2.53(m,5H),3.15-3.26(m,1H),3.42-3.59(dd,2H J=13.8,26.3),3.61-3.73(bs,1H),3.88-3.95(dd,1H,J=5.13,7.59),4.94-5.00(m,2H),5.74-5.90(m,1H).LCMS(m/z)356.17[M+H]Tr=3.41min.
(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮（10c）
Figure BDA00003591826800641
制备无水二氯甲烷（7ml）中的10b（250mg，0.703mmol）溶液，并加入无水二氯甲烷（7ml）中的质子海绵（452mg，0.703mmol）。加入三甲基氧鎓四氟硼酸（208mg，1.406mmol）。将反应混合物在室温下搅拌15小时。用甲醇（1ml）处理反应混合物，然后用2M盐酸（20ml）和饱和盐水（20ml）处理。用乙酸乙酯萃取混合物（3×15ml），并将萃取液通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得黄色树胶。将树胶在硅柱上纯化，用25%乙酸乙酯、75%己烷洗脱，以产生作为无色树胶的10c（223mg，86%）。1H NMR　δ(300MHz NMR,CDCl3)0.96-0.98(s,3H),1.07-1.12(d,3H,J=6.7Hz),1.17-1.20(s,3H),1.30-1.45(m,2H)1.48-1.60(m,2H),1.81-1.98(m,4H),2.00-2.27(m,5H),3.31-3.34(s,1H),3.34-3.56(m,4H),3.86-3.92(dd,1H,J=5.13,7.37),4.91-5.06(m,2H),5.70-5.86(m,1H).LCMS(m/z)370.22[M+H]Tr=3.69min.
(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酸（10d）
Figure BDA00003591826800651
将水（5ml）中的2M氢氧化锂溶液加入四氢呋喃（15ml）中的10c（223mg，0.60mmol）的搅拌溶液。将搅拌的混合物加热至60℃，持续15小时。将反应混合物部分蒸发，接着加入2M盐酸（20ml）。用乙酸乙酯萃取溶液（3×15ml）。将萃取液通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黄色树胶（209mg）。将树胶在硅柱上纯化，用25%乙酸乙酯，75%己烷洗脱，产生作为黄色树胶的10d（68mg，66%）。1H NMRδ(300MHz NMR,CDCl3)1.15-1.19(d,3H),1.57-1.67(m,2H),2.11-2.23(m,2H),2.74-2.85(m,1H),3.39-3.42(s,3H),3.45-3.53(m,1H),4.97-5.10(m,2H),5.76-5.91(m,1H).
(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-乙烯基-苄酯（10e）
Figure BDA00003591826800652
在0℃和氮气气氛下，向无水DMF（3ml）中的10d（80mg，0.46mmol）中，加入二异丙基乙胺（0.32ml，1.86mmol），接着加入HATU（177mg，0.46mmol）。加入无水DMF（3ml）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哌嗪-3-羧酸3-乙烯基-苄酯（来自10a）*（398mg，0.64mmol）的溶液后，反应搅拌0.5小时。将反应温热至室温，搅拌16小时，并用pH7的缓冲液淬灭反应。用二氯甲烷（2×）萃取反应，并将有机物通过疏水性玻璃料干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，2:1，然后1:1）纯化产物，以获得280mg（78%）10e。1H NMRδ(300MHz,CDCl3)δ7.39(m,3H),7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.83-6.62(m,4H),6.55–6.46(m,2H),5.91–5.70(m,2H),5.79(d,J=17.6Hz,1H),5.31(d,J=10.9Hz,1H),5.15(s,2H),5.05(dd,J=1.6Hz,17.2Hz,1H),4.97(d,J=10.0Hz,1H),4.31(m,2H),3.55(m,1H),3.40(s,3H),3.37(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.75(m,1H),2.48(m,2H),2.15(m,3H),1.90-1.63(m,4H),1.47(m,2H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),1.00-0.88(m,6H),0.97(s,9H),0.17(s,6H).LCMS(m/z)777.55[M+H],Tr=4.35min.
*通过在0℃下将TMS（OTf）（0.17ml，0.64mmol）加入无水二氯甲烷（20ml）中的10a（400mg，0.49mmol）溶液中来制备(S)-1-{(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-乙烯基-苄酯。将反应在0℃下搅拌2小时，通过加入iPr2Net（0.45ml，2.56mmol）淬灭，并在真空下浓缩，以产生白色固体。
(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-17-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮（10）
Figure BDA00003591826800661
向无水二氯甲烷（120ml）中的10e（280mg，0.36mmol）中，加入Grubbs第1代催化剂（89mg，0.11mmol）。将反应加热至回流，并持续16小时。将反应冷却，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，1:1，然后1:2）纯化产物，以获得213mg（75%）在真空下固化的棕色的油。向所得到的残余物（70mg，0.09mmol）中，加入无水THF（1ml），并冷却至0℃。加入TBAF（0.5ml，0.47mmol，THF中的1.0M）的溶液，并将反应在0℃下搅拌0.5小时。用含水饱和氯化铵淬灭反应，并用二氯甲烷淬灭（2×）。将合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱（SiO2，iHex/EtOAc，1:1至1:2）纯化产物，以获得作为白色固体的10（25mg，44%）。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.10(br s,1H),7.41-7.21(m,3H),7.18(m,1H),7.08(m,1H),6.91(m,1H),6.80(m,1H),6.66(m,2H),6.46(m,1H),6.06(m,2H),5.73(m,1H),5.21(s,2H),4.57(m,1H),4.22(m,1H),3.67(m,1H),3.50(s,3H),2.84(m,2H),2.65(m,2H)2.26-1.91(m,5H),1.82–1.55(m,6H),1.37(d,J=7.1Hz,3H),1.00(2d,J=2.7Hz,6H).LCMS(m/z)635.42[M+H],Tr=5.01min.
实施例XI.化合物11：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
Figure BDA00003591826800671
(S)-1-{(S)-3-(3-羟基-苯基)-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(E)-六-3,5-二烯酸（11a）
Figure BDA00003591826800681
将无水二甲基甲酰胺（4ml）中的10d（83.5mg，0.485mmol.）溶液冷却至0℃，接着加入N,N-二异丙基乙胺（340uL，1.94mmol）和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲烷铵（185mg，0.485mmol）。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，接着加入无水二甲基甲酰胺（4ml）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(E)-六-3,5-二烯酯（285mg，0.485mmol.）*。将反应混合物在室温下搅拌15小时。用pH7磷酸缓冲液（0.5M，20ml）稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取（3×20ml）。用盐水（3×20ml）洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得棕色树胶。将树胶在硅柱上纯化，用60%乙酸乙酯，40%己烷洗脱，以产生作为无色固体的11a（133mg，37%）。1H NMRδ(300MHz NMR,CDCl3)0.17-0.21(s,6H),0.87-0.96(m,6H)0.96-1.01(s,9H),1.14-1.20(d,3H,J=7.1Hz),1.35-1.85(m,7H),2.08-2.21(m,3H),2.39-2.53(m,3H),2.65-3.01(m,3H),3.31-3.45(m,4H),3.50-3.57(d,1H,J=11.2),4.09-4.35(m,5H),4.93-5.20(m,3H),5.57-5.90(m,3H),6.08-6.19(m,1H),6.25-6.40(m,1H),6.45-6.59(m,2H),6.64-6.75(m,2H),6.78-6.85(d,1H,J=7.8Hz),7.07-7.15(t,1H,J=7.8Hz).LCMS(m/z)741.44[M+H]Tr=5.72min.
*以对于从3a制备3b所述的相似方式，从相应的BOC保护的产物((S)-((E)-六-3,5-二烯基)1-((S)-2-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁烷酰胺基)-3-(3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧)苯基)丙酰基)哒嗪-3-羧酸酯)制得了(S)-1-{(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(E)-六-3,5-二烯酯。依次，按照3a合成中所述的，制备(S)-((E)-六-3,5-二烯基)1-((S)-2-((S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁烷酰胺基)-3-(3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧)苯基)丙酰基)哌嗪-3-羧酸酯，除了用(E)-六-3,5-二烯-1-醇替代丁-3-烯-1-醇。
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-6-异丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮（11b）
Figure BDA00003591826800691
制备二氯甲烷（85ml）中的11a溶液（133mg，0.180mmol），并加入Grubbs第一代催化剂（45mg，0.054mmol）。将搅拌的反应混合物在回流下加热36小时，然后冷却至室温。加入硅胶，并将混合物蒸发至干。将残余物在硅柱上纯化，用100%己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗脱。这产生了作为深棕色固体的标题产物（38mg，30%）。1HNMRδ(300MHz NMR,CDCl3)0.17-0.21(s,6H),0.92-0.97(d,3H,J=6.7Hz)0.97-1.01(s,9H),1.20-1.38(m,4H),1.39-1.88(m,6H),1.94-2.28(m,4H),2.29-2.70(m,4H),2.72-2.96(m,2H),3.09-3.41(m,2H),3.45-3.49(s,1H),3.49-3.54(d,1H,J=11.4Hz),3.57-3.66(d,1H,J=12.0Hz),4.02-4.19(m,2H),4.20-4.41(m,2H),4.44-4.55(m,1H),5.49-5.80(m,3H),5.98-6.20(m,2H),6.42-6.51(d,1H,J=8.03Hz),6.52-6.74(m,3H).),6.78-6.84(d,1H,J=7.6Hz),6.93-7.00(d,1H,J=9.1),7.05-7.20(m,1H).LCMS(m/z)713.40[M+H]Tr=5.62min.
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮（11）
Figure BDA00003591826800701
在氮气气氛下将无水四氢呋喃（10ml）中的11b（38mg，0.053mmol）的搅拌溶液冷却至0℃，接着加入四氢呋喃（265ul，0.265mmol）中的四丁基氯化铵的1M溶液。将反应混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌2.5小时。然后用饱和含水碳酸氢钠溶液（20ml）处理反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取后来的混合物（3×15ml）。将合并的萃取液通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物在硅柱上纯化，用50%乙酸乙酯，50%己烷洗脱，然后用100%乙酸乙酯洗脱，以产生作为无色固体的11（15mg，47%）。1H NMRδ(300MHzNMR,CDCl3)0.81-0.92(m,3H)0.93-1.01(m,4H),1.34-1.39(d,3H,J=7.4Hz),1.45-2.10(m,6H),2.18-2.20(s,1H),2.38-2.53(m,2H),2.55-2.71(m,2H),2.75-2.92(m,2H),3.18-3.30(m,2H),3.51-3.53(s,3H),3.54-3.60(d,1H,J=12.5Hz),4.09-4.40(m,4H),4.50-4.60(d,1H,J=12.7Hz),5.43-5.69(m,3H),5.91-6.00(m,3H),6.51-6.58(d,1H,J=7.4Hz),6.68-6.78(m,2H),6.80-6.90(d,1H J=8.7Hz),7.05-7.12(t,1H,J=7.7),7.37-7.45(d,1H,J=9.6),8.15-8.38(bs,1H).LCMS(m/z)599.36[M+H]Tr=4.59min.
实施例XII.化合物12：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10,12-二甲氧基-9,11,18-三甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
Figure BDA00003591826800711
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-甲基-丁-3-烯酯（12a）
Figure BDA00003591826800712
将氢化钠（11mg，0.271mmol）加入四氢呋喃（10ml）中的2a（1g，1.35mmol）和3-丁烯-1-醇（1.4ml，6.98mmol）溶液中，并且将反应在50℃和N2下搅拌3h。将反应冷却，并将混合物通过SiO2塞（用乙酸乙酯洗脱，2×50ml），以获得无色油。将这用甲苯（2×）共沸，以获得作为无色油的12a（767mg，84%）。1H NMRδ(300MHz,CDCl3)δ7.15(1H,m),6.82(1H,d,J=7.6Hz),6.65(2H,m),6.48(1H,d,J=8.3Hz),5.72(1H,m),4.95-5.15(4H,m),4.32(1H,m),3.95(1H,br s),3.52(1H,d,J=11Hz),2.95(2H,m),2.75(1H,m),2.60(1H,m),2.35(2H,m),2.12(1H,m),1.80(2H,m),1.62(2H,m),1.30(1H,m),1.22(3H,d,J=6.3Hz),0.98(9H,s),0.95(3H,d,J=6.7Hz),0.88(3H,d,J=6.7Hz),0.18(6H,s).LCMS(m/z)675.43[M+H],Tr=5.69min.
(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-甲基-丁-3-烯酯（12c）
在0℃和N2下，将三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（371uL，1.205mmol）逐滴加入二氯甲烷（15ml）中的12a（767mg，1.14mmol）溶液中，并将反应搅拌60分钟。向其中加入Hunig’s碱（793uL，4.55mmol），并将反应温热至室温。将挥发物蒸发，以获得作为无色泡沫的12b，将其使用而没有进一步纯化。将1-羟基苯并三唑（96mg，0.57mmol），接着N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（131mg，0.68mmol）加入乙腈（10ml）中的12b和3c（138mg，0.57mmol）的溶液中，并将反应在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发，并用SiO2塞纯化残余物（用乙酸乙酯/i-己烷洗脱，1:1，600ml），以获得溶液，将其用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥（Na2SO4），并将挥发物蒸发，以获得作为黄色油的12c（242mg，53%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(1H,m),6.60-6.85(3H,m),6.30-6.45(2H,m),6.25(2H,m),5.75(2H,m),5.45(1H,dd,J=15.2,8.9Hz),5.25(1H,m),5.12(2H,m),5.00(1H,q,J=6.5Hz),4.30(2H,m),3.87(1H,dd,J=9,2.2Hz),3.53(1H,m),3.45(1H,m),3.50(3H,s),3.25(3H,s),2.90(2H,m),2.75(1H,m),2.60(1H,m),2.35(3H,m),2.15(1H,m),2.05(1H,m),1.65-1.90(3H,m),1.30-150(5H,m),1.25(3H,m),1.20(3H,m),1.05(3H,d,J=6.9Hz),0.98(9H,s),0.75(3H,d,J=6.9Hz),0.20(6H,s).LCMS(m/z)767.43[M+H],Tr=5.98min.
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10,12-二甲氧基-9,11,18-三甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮（12）
将Grubbs（I）（33mg，0.04mmol）加入二氯甲烷（100ml）中的12c（160mg，0.20mmol）溶液中，并在N2下将反应在回流下加热18h。加入Grubbs（I）（33mg，0.04mmol），并将反应在回流下再继续持续24h。将反应冷却，并加入SiO2。将溶剂蒸发，并通过SiO2纯化所得到的残余物（2:1至4:1乙酸乙酯/i-己烷），以获得棕色油（65mg，42%）。将棕色油（65mg，0.084mmol）溶解于THF（5ml）中，并加入四丁基氟化铵（THF中的1.0M溶液）（422uL，0.422mmol）。将反应在室温下搅拌1h。加入SiO2，并蒸发溶剂。通过SiO2纯化残余物（3:1至4:1乙酸乙酯/i-己烷），然后通过SiO2纯化（4:1乙酸乙酯/二氯甲烷），以获得作为无色固体的12（20mg，36%）。1H NMR(300MHz,MeCN-d3)δ7.69(1H,s),6.90-7.17(3H,m),6.65(2H,m),5.95-6.20(2H,m),5.63(1H,m),5.40(2H,m),5.05(1H,m),4.33(1H,m),4.15(1H,m),3.95(1H,m),3.50-3.75(2H,m),3.48(3H,s),3.42(1H,m),3.24(2H,m),3.15(3H,s),2.83(2H,m),2.67(1H,m),2.35-2.60(2H,m),1.76(3H,m),1.48(3H,m),1.30(3H,d,J=7.1Hz),1.23(3H,d,J=6.2Hz),0.92(6H,t,J=6.5Hz),0.72(3H,d,J=7.1Hz).LCMS(m/z)657.37[M+H],Tr=4.97min.
实施例XIII.化合物13：(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826800741
(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙醇（13a）
Figure BDA00003591826800742
在N2下将双(三苯基磷化氢)二氯化钯(II)（360mg，0.512mmol）加入甲苯（10ml）中的(R)-1-(3-溴-苯基)-乙醇（1.03g，5.123mmol）和三丁基(乙烯基)锡（1.8ml，6.15mmol）的脱气溶液，并将反应在45℃下搅拌18h。加入三丁基(乙烯基)锡（2.56mmol，750uL）和双(三苯基磷化氢)二氯化钯(II)（0.256mmol，180mg），并继续搅拌18h。将反应冷却，并将溶剂蒸发，以获得吸附至SiO2上的残余物。通过SiO2纯化（3:1i-己烷/乙酸乙酯），获得了作为黄色油的13a（675mg，89%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(1H,s),7.33(3H,m),6.75(1H,dd,J=17.6,10.9Hz),5.80(1H,d,J=17.6Hz),5.28(1H,d,J=10.7Hz),4.93(1H,m),1.81(1H,d,J=3.1Hz),1.52(3H,d,J=6.5Hz).
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯（13b）
Figure BDA00003591826800751
将4-二甲基氨基吡啶（165mg，1.35mmol），接着N-(3-二甲基氨基丙基)-N’乙基碳二亚胺盐酸盐（2.16mmol，414mg）加入二氯甲烷（20ml）中的2f（818mg，1.35mmol）和13a（300mg，2.025mmol）的溶液中，并将反应在室温下搅拌18h。用柠檬酸、饱和碳酸氢钠洗涤混合物，干燥（Na2SO4）并将溶剂蒸发，以获得棕色油。纯化，SiO2（2:1至1:1i-己烷/乙酸乙酯），获得了作为无色油的13b（537mg，54%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(2H,m),6.93(1H,t,J=9.1Hz),6.65-6.8593H,m),6.62(2H,m),6.47(1H,d,J=7.6Hz),5.65-5.95(3H,m),5.30(1H,m),5.05(1H,br d,J=7.4Hz),4.33(1H,m),3.96(1H,br s),3.53(1H,d,J=11.2Hz),2.80-3.05(3H,m),2.73(1H,m),2.48(1H,m),2.12(1H,q,J=5.8Hz),1.89(1H,m),1.81(1H,m),1.55(3H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,s),1.15-1.40(2H,m),0.98(9H,s),0.94(3H,d,J=6.7Hz),0.88(3H,d,J=6.9Hz),0.18(6H,s).LCMS(m/z)737.35[M+H],Tr=5.95min.
(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯（13d）
Figure BDA00003591826800752
Figure BDA00003591826800761
在0℃和N2下，将三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（198uL，1.093mmol）逐滴加入二氯甲烷（10ml）中的13b（537mg，0.729mmol）溶液中，并将反应搅拌60分钟。向其中加入Hunig’s碱（508uL，2.92mmol），并将反应温热至室温。将挥发物蒸发，以获得作为蜡质固体的13c，将其使用而没有进一步纯化。将1-羟基苯并三唑（123mg，0.729mmol），接着N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚铵盐酸盐（196mg，1.02mmol）加入乙腈（10ml）中的13c和10d（125mg，0.729mmol）溶液中，并将反应在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分离。将有机层干燥（Na2SO4），并将溶剂蒸发。纯化，SiO2（3:1乙酸乙酯/i-己烷），获得了作为无色泡沫的13d（318mg，55%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(1H,d,J=9.2Hz),7.57(1H,m),7.25-7.48(4H,m),5.83(3H,m),7.47(1H,q,J=7.4Hz),5.25(2H,m),4.98(2H,m),4.12(1H,m),4.02(1H,m),3.20(3H,s),3.00(1H,m),2.84(1H,m),2.67(2H,m),2.00(4H,m),1.83(1H,m),1.67(1H,m),1.55(2H,m),1.46(3H,d,J=6.7Hz),0.92(3H,d,J=8Hz),0.92(9H,s),0.87(3H,d,J=6.9Hz),0.77(3H,d,J=6.7Hz),0.13(6H,s).LCMS(m/z)791.41[M+H],Tr=6.00min.
(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮（13）
Figure BDA00003591826800762
将Grubbs/Hoveyda第2代（25mg，0.04mmol）加入二氯甲烷（150ml）中的13d（318mg，0.402mmol）的溶液中，并将反应在N2下在回流下加热3h。将反应冷却，并加入SiO2。将溶剂蒸发，并将所得到的残余物通过SiO2纯化（2:1乙酸乙酯/i-己烷），以获得棕色泡沫（214mg，700%）。将棕色油（214mg，0.28mmol）溶解于THF（10ml）中，并加入四丁基氯化铵（THF中的1.0M溶液）（449uL，0.449mmol）。将反应在室温下搅拌1h。加入SiO2，并将溶剂蒸发。通过SiO2纯化残余物（2:1至3:1乙酸乙酯/i-己烷），然后通过制备性TLC再次纯化（3:1乙酸乙酯/i-己烷），以获得无色固体13（115mg，63%）。1H NMR(300MHz,MeCN-d3)δ8.25(1H,s),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.22(3H,m),7.05(3H,m),6.96(2H,m),6.65(1H,m),6.03(1H,m),5.75(2H,m),5.48(1H,dt,J=9.2,6.2Hz),4.36(1H,br d,J=13.4Hz),4.20(1H,t,J=8.5Hz),3.97(1H,d,J=12.3Hz),3.65(1H,dt,J=3.1,11.8Hz),3.45(3H,s),3.35(1H,m),2.89(2H,d,J=6.3Hz),2.66(2H,m),1.60-2.10(9H,m),1.57(3H,d,J=6.7Hz),1.31(3H,d,J=7.4Hz),0.97(3H,d,J=6.7Hz),0.96(3H,d,J=6.9Hz).
LCMS(m/z)649.35[M+H],Tr=4.96min.
实施例14.
化合物14a：3-氯-6-(1-乙氧基-乙烯基)-异喹啉
用氮气将甲苯（12mL）中的6-溴-3-氯-异喹啉（972mg，4mmol）和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷（2.5g，2.5mL，7mmol）的溶液脱气30分钟。加入双(三苯基磷化氢)二氯化钯(II)（280mg，0.4mmol），并将反应混合物在50℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶色谱（使用异己烷/乙酸乙酯20:1至10:1的梯度）纯化混合物，以获得标题化合物（964mg）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(t,J=7.0Hz,3H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),4.45(d,J=2.8Hz,1H),4.90(d,J=2.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.85-7.97(m,2H),8.04(s,1H),0.94(s,1H).LCMS(m/z)234/236[M+H],Tr=5.40min.
化合物14b：1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙酮
Figure BDA00003591826800772
将1,4-二噁烷（10mL）和盐酸（2M，5mL）中的3-氯-6-(1-乙氧基-乙烯基)-异喹啉（934mg，4mmol）溶液在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将有机提取物合并，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱（使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至4:1的梯度）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（732mg，89%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.77(s,3H),7.88(s,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),8.37(br s,H),9.17(s,1H).LCMS(m/z)206/208[M+H],Tr=4.40min.
化合物14c：(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇
Figure BDA00003591826800781
将二氯(p-伞花素)钌(II)二聚物（3mg，0.005mmol）和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺（4.4mg，0.012mmol）悬浮于脱气的水（2mL）中，并用氮气将混合物脱气15分钟。在70℃和氮气下，将混合物搅拌90分钟。将所得到的黄色溶液冷却至室温。加入1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙酮（206mg，1mmol）、甲酸钠（340mg，5mmol）和脱气的四氢呋喃（1mL），并用氮气将反应混合物脱气5分钟。将反应混合物在40℃下强烈搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并用水和盐水洗涤，通过硫酸铵干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱（使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至2:1的梯度）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（193mg，92%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60(d,J=5.9Hz,3H),2.14(d,J=3.1Hz,1H),5.08-5.16(m,1H),7.63(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.77(br s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),9.04(s,1H).LCMS(m/z)208/210[M+H],Tr=4.25min.
化合物14d:(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇
Figure BDA00003591826800782
用氮气将1,4-二噁烷（5mL）脱气，加入(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇（208mg，1mmol）、三丁基(乙烯基)锡（951mg，0.9mL，3mmol）和双(三苯基磷化氢)二氯化钯(II)（70mg，0.1mmol），并将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并将混合物通过助滤剂过滤，并用乙酸乙酯洗涤过滤垫。将滤液蒸发，并通过硅胶色谱（使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至2:1的梯度），接着通过硅胶色谱（使用3:1的异-己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（100mg，50%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60(d,J=6.5Hz,3H),2.11(br s,1H),5.10(q,J=6.5Hz,1H),5.52(dd,J=10.6,1.6Hz,1H),6.40(dd,J=17.2,1.6Hz,1H),6.95(dd,J=17.2,10.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.58(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.78(br s,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),9.19(s,1H).LCMS(m/z)200[M+H],Tr=1.50min.
化合物14e：(S)-1-[(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-((S)-3-甲基-2-戊-4-烯酰基氨基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
Figure BDA00003591826800791
将二氯甲烷（30mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（2.21g，3mmol）溶液在0℃和氮气下搅拌。加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（1.00g，0.82mL，4.5mmol），并将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。加入N,N-二异丙基乙胺（1.55g，2.1mL，12mmol），并将溶剂蒸发，以获得(S)-1-{(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（3mmol），将其以粗制物用于下一个步骤中。将乙腈（30mL）中的粗制(S)-1-{(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（3mmol）的混合物在0℃和氮气下搅拌。加入4-戊烯酸（330mg，3.3mmol）和N,N-二异丙基乙胺（1.55g，2.1mL，12mmol），接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲烷铵（1.6g，4.2mmol），并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱（使用异-己烷/乙酸乙酯3:1至1:3的梯度），来纯化残余物，以获得作为树胶的标题化合物（1.46g，68%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,6H),0.92(d,J=6.2Hz,3H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.99(s,9H),1.50-2.50(m,10H),2.80-3.02(m,3H),3.50(d,J=10.7Hz,1H),4.20-4.26(m,1H),4.31(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),4.62(d,J=12.0Hz,1H),4.92(d,J=12.0Hz,1H),5.03(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),5.10(dd,J=17.2,1.5Hz,1H),5.70-5.90(m,2H),6.10(d,J=8.5Hz,1H),6.43(d,J=8.3Hz,1H),6.68-6.74(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H).LCMS(m/z)719/721[M+H],Tr=3.89min.
实施例16，化合物16
(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826800801
化合物16a：[(R)-1-(3-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯
Figure BDA00003591826800802
随后用三乙胺（720μL，5.112mmol）和二-叔-丁基碳酸氢盐（1.784g，8.179mmol）处理二氯甲烷（20mL）中的(R)-溴-α-甲基苄胺（1.023g，5.112mmol）溶液。在室温下搅拌过夜后，在真空下除去挥发物，通过硅胶色谱（使用50g Isolute筒，用1:0至4:1连续梯度的异-己烷/Et2O洗脱）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（1.552g，100%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(br s,12H),4.77(br s,2H),7.16-7.26(m,2H),7.39(dt,J=2.0,7.1Hz,1H),7.46(s,1H).
化合物16b：[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯
Figure BDA00003591826800803
用氮气将甲苯（175mL）中的[(R)-1-(3-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯（10.26g，0.0342mol.）和三丁基(乙烯基)锡烷（32.5g，30mL，0.103mol）的溶液冲洗30分钟，接着加入双(三苯基磷化氢)氯化钯II（2.38g，0.0034mol.）。将搅拌的混合物加热至60℃，持续16小时，接着冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发，以获得深色油。通过硅胶色谱（使用19:1的异-己烷/乙酸乙酯）纯化油，以产生作为黄色油的标题化合物（6.95g，82%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39-1.51(m,12H),4.80(br s,2H),5.24-5.32(m,1H),5.77(d,J=17.6Hz,1H),6.73(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),7.18-7.36(m,4H).
化合物16c：(R)-1-(3-乙烯基苯基)乙胺盐酸盐
Figure BDA00003591826800811
制备1,4-二噁烷（30mL）中的[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯（6.95g，28.1mmol）溶液，并且加入1,4二噁烷（4M，60mL）中的氯化氢。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干。将所得到的固体重新溶解于甲苯中，并蒸发。然后将固体在真空下干燥，以获得作为类白色固体的标题化合物（4.96g，96%）。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)　δ1.52(d,J=6.7Hz,3H),4.32-4.44(m,1H),5.32(d,J=10.9Hz,2H),5.91(d,J=17.6Hz,1H),6.74(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),7.35-7.48(m,3H),7.70(s,1H),8.60(br s,3H).
化合物16d：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
Figure BDA00003591826800812
以化合物14e相同的方式以76%产量制备了化合物16d，使用(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酸10d替代4-戊烯酸。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,6H),0.93(d,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),0.99(s,9H),1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.52(m,2H),1.62-1.96(m,4H),2.10-2.23(m,3H),2.34-2.54(m,2H),2.83(m,2H),2.99(m,1H),3.35(q,J=6.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.51(m,1H),4.26-4.31(m,2H),4.63(d,J=11.8Hz,1H),4.92(d,J=12.1Hz,1H),4.98(dd,J=10.3,1.8Hz,1H),5.06(dd,J=17.2,1.8Hz,1H),5.71-5.91(m,2H),6.52(m,2H),6.71(m,2H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H).LCMS(m/z)791/793[M+H],Tr=6.04min.
化合物16e：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-酰胺
向四氢呋喃（16mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（560mg，0.71mmol）溶液中加入锌尘（1.0g，15.6mmol），接着加入水（7mL）中的醋酸铵（817mg，10.6mmol）溶液。将反应混合物在室温下强烈搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤过滤垫。用2M盐酸将含水层酸化至pH4-5，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机层合并，并通过疏水性玻璃料干燥。将溶剂蒸发，并干燥，以获得(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸（480mg），将其粗制物用于下一个步骤中。LCMS(m/z)661[M+H],Tr=5.46min.
将乙腈（20mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸（480mg，0.72mmol）、(R)-1-(3-乙烯基苯基)乙胺盐酸盐（159mg，0.86mmol）和N,N-二异丙基乙胺（372mg，0.5mL，2.88mmol）混合物在室温和氮气下搅拌。加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲烷铵（380mg，1mmol），并将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入乙酸乙酯和水。分离含水层，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱（使用1:1异-己烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯的梯度）纯化残余物，以获得作为白色泡沫的标题化合物（331mg，58%）。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.20(s,6H),0.81(d,J=6.9Hz,3H),0.82(d,J=6.7Hz,3H),0.99(m,9H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),1.40(d,J=7.1Hz,3H),1.45-2.20(m,7H),2.50-2.70(m,2H),2.75-2.85(m,1H),2.95-3.15(m,2H),3.30(s,3H),3.30-3.35(m,1H),3.95-4.15(m,2H),4.25-4.35(m,1H),4.93-5.10(m,4H),5.25(dd,J=10.9,0.9Hz,1H),5.28(dd,J=10.9,0.9Hz,1H),5.49-5.58(m,1H),5.81(dd,J=17.6,0.9Hz,1H),5.83(dd,J=17.6,0.9Hz,1H),6.54-6.61(m,1H),6.70-6.84(m,5H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.24-7.43(m,6H).LCMS(m/z)790[M+H],Tr=5.91min.
实施例16,化合物16
(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826800831
将Hoveyda-Grubbs第2代催化剂（22mg，0.035mmol）加入1,2-二氯甲烷（135mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-酰胺（276mg，0.35mmol）的搅拌溶液中，并将反应混合物在80℃和氮气下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，加入硅胶，并将反应混合物蒸发。通过硅胶色谱（使用1:1异-己烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯的梯度）纯化残余物，以获得作为树胶的(E)-2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮（59mg，22%）。LCMS(m/z)762[M+H],Tr=5.01min.
将四氢呋喃（5mL）中的(E)-2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮（59mg，0.077mmol）溶液在0℃和氮气下搅拌。加入四-N-丁基氯化铵（四氢呋喃中1M，0.12mL，0.123mmol）溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。加入硅胶，并将溶剂蒸发。通过硅胶色谱（使用1:3异-己烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯的梯度）纯化残余物。用醚研磨残余物，并收集所得到的固体，用醚洗涤并干燥，以获得作为白色固体的标题化合物（30mg，60%）。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),1.30(d,J=7.1Hz,3H),1.45(d,J=6.9Hz,3H),1.55-2.20(m,9H),2.62-2.68(m,2H),2.81-2.98(m,2H),3.26-3.38(m,2H),3.45(s,3H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),4.17(t,J=8.0Hz,1H),4.34-4.39(m,1H),4.80-4.90(m,1H),5.50-5.56(m,1H),5.85(d,J=15.8Hz,1H),6.01-6.08(m,1H),6.66-6.69(m,1H),6.86-7.30(m,10H),8.15-8.25(br s,1H).LCMS(m/z)648[M+H],Tr=4.30min.
实施例17，化合物17
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羟基-苄基)-18-异丙基-14-甲氧基
-15-甲基-3-氧杂-6,17,20,23,27-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-5,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
Figure BDA00003591826800841
化合物17a：(4-溴-吡啶-2-基)-甲醇
Figure BDA00003591826800842
在氮气下将硼氢化钠（763mg，20.17mmol）逐滴加入乙醇（50mL）中的4-溴-吡啶-2-羧酸甲酯（1.98g，9.166mmol）溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过加入丙酮（10mL）淬灭反应，并将反应搅拌15分钟。将溶剂蒸发，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分离。用乙酸乙酯萃取含水层，并收集合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，以获得作为黄色油的标题化合物（1.61g，94%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.4-3.5(br s,1H),4.80(s,2H),7.40(dd,J=5.4,1.8Hz,1H),7.50(br m,1H),8.39(d,J=5.4Hz,1H).LCMS(m/z)188/200[M+H],Tr=1.55min.
化合物17b：(4-乙烯基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure BDA00003591826800851
在氮气下将双(三苯基磷化氢)二氯化钯(II)（94mg，0.134mmol）加入甲苯（10mL）中的(4-溴-吡啶-2-基)-甲醇（252mg，1.34mmol）和三丁基(乙烯基)锡（0.588mL，2.01mmol）的脱气溶液中，并将反应混合物在50℃下搅拌18小时。加入另外的三丁基(乙烯基)锡（0.176mL，0.67mmol）和双(三苯基磷化氢)二氯化钯(II)（47mg，0.067mmol），并在80℃和氮气下继续搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入硅胶。将溶剂蒸发，并通过硅胶色谱（使用1:2至1:4异-己烷/乙酸乙酯的梯度）纯化残余物，以获得作为黄色油的标题化合物（282mg，1.34mmol）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.60-3.80(br s,1H),4.78(s,2H),5.52(d,J=10.9Hz,1H),6.01(d,J=17.6Hz,1H),6.69(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),7.22(d,J=5.4Hz,1H),7.27(s,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H).
化合物17c：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯
将醋酸铵（548mg，7.11mmol）加入四氢呋喃（20mL）和水（7mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（750mg,1.016mmol）和锌尘（664mg，10.16mmol）的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3天。将混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤残余物。用含水柠檬酸溶液和水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，以获得作为无色泡沫的(S)-1-[(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-((S)-3-甲基-2-庚-4-烯酰基氨基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸（599mg，97%），将其粗制物用于下一个步骤中。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（265mg，1.38mmol）和4-二甲基氨基吡啶（60mg，0.494mmol）加入二氯甲烷（10mL）中的(S)-1-[(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-((S)-3-甲基-2-庚-4-烯酰基氨基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸（599mg，0.987mmol）和(4-乙烯基-吡啶-2-基)-甲醇（1.34mmol）的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。用含水柠檬酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液，通过无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。通过硅胶色谱（使用1:4的异-己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，以获得作为无色泡沫的标题化合物（386mg，54%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,6H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H),0.97(s,9H),1.46(s,9H),1.5-2.2(m,7H),2.6-3.1(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.25-4.35(m,1H),5.07(d,J=8.7Hz,1H),5.27-5.31(m,2H),5.57(d,J=10.9Hz,1H),5.72-5.80(m,1H),6.03(d,J=17.6Hz,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),6.67-6.82(m,4H),7.05-7.10(m,1H),7.37(s,1H),8.56(d,J=5.1Hz,1H).LCMS(m/z)724[M+H],Tr=5.75min.
化合物17d：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯
Figure BDA00003591826800861
将二氯甲烷（10mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯（377mg，0.52mmol）的溶液在0℃和氮气下搅拌。加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（173mg，0.14mL，0.78mmol），并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入N,N-二异丙基乙胺（268mg，0.36mL，2.08mmol），并将反应混合物温热至室温。将溶剂蒸发，以获得(S)-1-[(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-((S)-2-甲酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯（0.52mmol），将其粗制物用于下一个步骤中。LCMS(m/z)624[M+H],Tr=4.30min.
将乙腈（10mL）中粗制的(S)-1-[(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-((S)-2-甲酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯（0.52mmol）和(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酸10d（90mg，0.52mmol）的混合物在室温下搅拌。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（140mg，0.73mmol）和1-羟基苯并三唑水合物（含有20%水，85mg，0.52mmol），并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，并通过无水硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱（使用1:3异-己烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯的梯度）纯化残余物，以获得作为树胶的标题化合物（271mg，67%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.17(s,6H),0.86-0.98(m,15H),1.17(d,J=7.1Hz,3H),1.5-2.2(m,11H),2.45-3.00(m,5H),3.33-3.44(m,1H),3.40(s,3H),3.60(d,J=10.9Hz,1H),4.27-4.33(m,2H),4.97(dd,J=10.2,1.7Hz,1H),5.05(dd,J=17.2,1.7Hz,1H),5.28(d,J=7.3Hz,1H),5.56(d,J=10.7Hz,1H),5.73-5.87(m,2H),6.03(d,J=17.6Hz,1H),6.50(d,J=8.2Hz,2H),6.66-6.82(m,4H),7.04-7.10(m,1H),7.31(s,1H),8.56(d,J=5.1Hz,1H).LCMS(m/z)778[M+H],Tr=5.78min.
实施例17，化合物17
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羟基-苄基)-18-异丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧杂-6,17,20,23,27-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-5,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
Figure BDA00003591826800881
将Hoveyda-Grubbs第2代催化剂（22mg，0.035mmol）加入1,2-二氯甲烷(130mL)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯（276mg，0.35mmol）的搅拌溶液中，并将反应混合物在80℃和氮气下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，加入硅胶，并将溶剂蒸发。通过硅胶色谱（使用1:1异-己烷/乙酸乙酯至纯乙酸乙酯的梯度）纯化残余物，以获得作为白色固体的(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-18-异丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧杂-6,17,20,23,27-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-5(28),6,8,10-四烯-2,16,19,22-四酮（160mg，61%）。LCMS(m/z)750[M+H],Tr=5.58min.
将四氢呋喃（10mL）中的(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-18-异丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧杂-6,17,20,23,27-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-5(28),6,8,10-四烯-2,16,19,22-四酮（160mg，0.21mmol）的溶液在0℃和氮气下搅拌。加入四-N-丁基氟化铵的溶液（四氢呋喃中1M，0.34mL，0.34mmol），并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌15分钟。加入硅胶，并将溶剂蒸发。通过硅胶色谱（使用乙酸乙酯至9:1乙酸乙酯/丙酮的梯度）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（88mg，65%）。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.97(d,J=7.1Hz,3H),0.99(d,J=7.1Hz,3H),1.32(d,J=7.4Hz,3H),1.60-2.20(m,9H),2.55-2.89(m,4H),3.28-3.34(m,1H),3.46(s,3H),3.62-3.69(m,1H),4.19-4.41(m,3H),5.19(d,J=14.5Hz,1H),5.35(d,J=14.5Hz,1H),5.58-5.65(m,1H),5.83(d,J=15.8Hz,1H),6.30-6.39(m,1H),6.51(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),6.67(d,J=7.6Hz,1H),6.75-6.81(m,1H),7.01-7.07(m,3H),7.22-7.28(m,2H),8.02(s,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H).LCMS(m/z)636[M+H],Tr=4.18min.
实施例18，化合物18
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羟基-苄基l)-18-异丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧杂-8,17,20,23,27-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
Figure BDA00003591826800891
化合物18a:(2-溴-吡啶-4-基)-甲醇
以化合物17a相同的方式制备了化合物18a，使用2-溴-异烟酸甲酯替代4-溴-吡啶-2-羧酸甲酯，87%产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.00-2.30(br s,1H),4.76(s,2H),7.26(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),7.54(d,J=0.6Hz,1H),8.33(d,J=5.0Hz,1H).
化合物18b：(2-乙烯基-吡啶-4-基)-甲醇
Figure BDA00003591826800893
以化合物17b相同的方式制备了化合物18b，使用化合物18a替代化合物17a，72%产量。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ4.53(d,J=5.8Hz,2H),5.41-5.47(m,2H),6.21(dd,J=17.4,1.6Hz,1H),6.80(dd,J=17.4,10.7Hz,1H),7.20(d,J=5.1Hz,1H),7.41(s,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H).LCMS(m/z)136[M+H],Tr=0.75min.
化合物18c：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2-乙烯基-吡啶-4-基甲酯
Figure BDA00003591826800901
以化合物17c相同的方式制备了化合物18c，使用化合物18b替代化合物17b，44%产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.18(s,6H),0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.95(d,J=7.1Hz,3H),0.97(s,9H),1.46(s,9H),1.50-2.60(m,7H),2.80-3.05(m,3H),3.48-3.52(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.20-4.28(m,1H),5.05(d,J=8.5Hz,1H),5.10(d,J=13.4Hz,1H),5.19(d,J=13.4Hz,1H),5.54(d,J=10.7Hz,1H),5.75-5.83(m,1H),6.25(d,J=17.6Hz,1H),6.52(d,J=8.2Hz,1H),6.67-6.90(m,4H),7.05-7.14(m,2H),8.60(d,J=4.9Hz,1H).LCMS(m/z)724[M+H],Tr=5.30min.
化合物18d：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2-乙烯基-吡啶-4-基甲酯
Figure BDA00003591826800902
以化合物17d相同的方式制备了化合物18d，使用化合物18c替代化合物17c，84%产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.17(s,6H),0.91(d,J=6.9Hz,3H),0.94-0.97(m,12H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),1.45-2.20(m,11H),2.45-3.01(m,5H),3.31-3.37(m,1H),3.41(s,3H),3.51(d,J=10.7Hz,1H),4.20-4.33(m,2H),4.95-5.21(m,4H),5.54(d,J=10.7Hz,1H),5.73-5.90(m,2H),6.26(d,J=17.4Hz,1H),6.50-6.55(m,1H),6.69(br s,2H),6.80-6.90(m,2H),7.04-7.13(m,2H),8.60(d,J=5.1Hz,1H).LCMS(m/z)778[M+H],Tr=5.65min.
实施例18，化合物18
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羟基-苄基)-18-异丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧杂-8,17,20,23,27-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
Figure BDA00003591826800911
以化合物17相同的方式制备了化合物18，使用化合物18d替代化合物17d，32%产量。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.97(d,J=6.9Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H),1.32(d,J=7.4Hz,3H),1.60-2.20(m,9H),2.55-2.90(m,4H),3.28-3.34(m,1H),3.47(s,3H),3.60-3.66(m,1H),4.20-4.40(m,3H),5.16(d,J=14.5Hz,1H),5.30(d,J=14.5Hz,1H),5.57-5.65(m,1H),5.92(d,J=15.6Hz,1H),6.53(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.61-6.71(m,2H),6.77-6.82(m,1H),7.00-7.06(m,4H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),8.04(s,1H),8.41(d,J=4.9Hz,1H).LCMS(m/z)636[M+H],Tr=3.20min.
实施例19.化合物19，
Figure BDA00003591826800912
化合物19a：(R)-6-溴-茚满-1-醇
Figure BDA00003591826800921
以化合物14c相同的方式制备了化合物19a，使用3-溴茚酮替代1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙酮14b，95%产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76(d,J=6.9Hz,1H),1.97(dddd,J=5.6,6.9,8.5,12.7Hz,1H),2.53(dddd,J=4.4,6.9,8.0,12.9Hz,1H),3.01(ddd,J=4.5,8.7,16.0Hz,1H),2.84(m,1H),5.24(app q,J=6.2Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),7.56(d,J=0.9Hz,1H).
化合物19b:(R)-6-乙烯基-茚满-1-醇
Figure BDA00003591826800922
以化合物14d相同的方式制备了化合物19b，使用(R)-6-溴-茚满-1-醇（19a）替代(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇（14c），30%产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65(br s,1H),1.98(dddd,J=5.4,6.7,8.5,13.8Hz,1H),2.53(dddd,J=4.7,6.7,8.2,13.1Hz,1H),2.89(m,1H),3.06(ddd,J=4.7,8.7,16.0Hz,1H),5.30(m,2H),5.75(d,J=17.6Hz,1H),6.75(dd,J=10.7,17.6Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.33(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.50(s,1H).
化合物19c:(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-6-乙烯基-茚满-1-基酯
Figure BDA00003591826800923
用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（340.6mg，1.738mmol）处理无水二氯甲烷（20mL）中的如之前所述制得的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸（658mg，1.086mmol）2f，(R)-6-乙烯基-茚满-1-醇（208.7mg，1.303mmol）和4-二甲基氨基吡啶（132.7mg，1.086mmol）的溶液。在室温下搅拌过夜后，在真空下除去挥发物，并通过使硅胶色谱（使用50g Isolute筒，用1:0至1:1的异-己烷/乙酸乙酯连续梯度洗脱）纯化，以获得作为白色固体的标题化合物（762mg，95%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.13-0.22(m,6H),0.86-0.99(m,15H),1.47(s,10H),1.72-1.91(m,3H),1.99-2.20(m,2H),2.43-2.60(m,2H),2.66-2.78(m,1H),2.81-3.01(m,3H),3.04-3.17(m,1H),3.91-4.01(m,1H),4.33(br d,J=12.7Hz,1H),5.03-5.11(m,1H),5.22-5.33(m,1H),5.70-5.82(m,2H),6.21(dd,J=3.6,6.9Hz,1H),6.49(d,J=8.5Hz,1H),6.57-6.65(m,2H),6.68-6.74(m,1H),6.75-6.85(m,2H),6.92(app t,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.48(s,1H).LCMS(m/z)771.4[M+Na],Tr=6.05min.
化合物19d:(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-6-乙烯基-茚满-1-基酯
Figure BDA00003591826800931
用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（370μL，2.033mmol）处理无水二氯甲烷（20mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-6-乙烯基-茚满-1-基酯（761.6mg，1.017mmol）的冷却（0℃）溶液。在0℃1h后，用N,N-二异丙基乙胺（710μL，4.068mmol）处理反应混合物，并在真空下除去挥发物，以获得作为黄色固体的相应胺。向该粗制胺中加入(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酸10d（175.1mg，1.017mmol），N,N-二异丙基乙胺（710μL，4.068mmol）和乙腈（20mL）。将反应混合物冷却至0℃，并用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲烷铵（541.4mg，1.424mmol）。在室温下搅拌过夜后，在真空下除去挥发物，并通过硅胶色谱（使用50g Isolute筒，用1:0至1:2的异-己烷/乙酸乙酯连续梯度洗脱）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（507mg，62%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.14-0.21(m,6H),0.89-1.00(m,15H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),1.34-1.56(m,2H),1.62-1.91(m,4H),2.10-2.23(m,3H),2.40-2.61(m,3H),2.63-2.77(m,1H),2.84-3.01(m,4H),3.03-3.17(m,1H),3.32-3.45(m,2H),3.40(s,3H),3.58(d,J=11.4Hz,1H),4.31(dd,J=5.6,8.9Hz,2H),4.97(d,J=10.9Hz,1H),5.05(d,J=17.2Hz,1H),5.27(d,J=10.9Hz,1H),5.69-5.90(m,3H),6.21(dd,J=3.6,6.9Hz,1H),6.50(app t,J=7.3Hz,2H),6.60(s,1H),6.67-6.74(m,1H),6.75-6.81(m,2H),6.91(app t,J=7.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.48(s,1H).LCMS(m/z)825.4[M+Na],Tr=6.08min.
实施例19，化合物19
Figure BDA00003591826800941
用Hoveyda-Grubbs’第2代催化剂（40mg，0.063mmol）处理二氯甲烷（200mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-6-乙烯基-茚满-1-基酯（507mg，0.631mmol）溶液。在回流下搅拌2h后，将更多的催化剂（40mg，0.063mmol）加入反应混合物中。在回流下4h后，将混合物冷却至室温。加入几钥勺硅胶，并在真空下除去挥发物。通过硅胶色谱（使用25g Isolute筒，用1:0至1:2的异-己烷/乙酸乙酯连续梯度洗脱）纯化大环，以获得混合物中的大环，将其立即溶解于无水四氢呋喃（10mL）中，冷却至0℃，并用四-N-丁基氟化铵（四氢呋喃中1M，1.1mL，1.066mmol）处理。1.5h后，在真空下除去挥发物，并通过硅胶色谱（使用25g Isolute筒，用1:0至0:1的异-己烷/乙酸乙酯连续梯度洗脱）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（60mg，14%）。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ0.74-0.91(m,10H),1.15(d,J=7.1Hz,3H),1.25-1.45(m,2H),1.50-1.76(m,5H),1.84-2.12(m,2H),2.17-2.32(m,1H),2.54-2.65(m,3H),2.68-3.04(m,5H),4.11-4.25(m,2H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),5.59-5.73(m,1H),6.09-6.24(m,2H),6.30-6.48(m,5H),6.99(d,J=9.1Hz,1H),7.21-7.37(m,3H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),9.04(s,1H).LCMS(m/z)661.4[M+H],684.4[M+Na],Tr=5.26min.
实施例20，化合物20
(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),23,25-三烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826800951
将含有10%钯碳（10mg）的乙酸乙酯（2mL）中的(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮（12mg，0.0185mmol）溶液在室温和压力下氢化1小时。将反应混合物通过助滤剂过滤，并用乙酸乙酯洗涤过滤垫。将滤液蒸发，并通过硅胶色谱（使用4:6的异-己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，以获得作为白色固体的标题化合物（5.6mg，47%）。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.95(d,J=6.7Hz,6H),1.28(d,J=7.4Hz,3H),1.54(d,J=6.7Hz,3H),1.30-2.30(m,13H),2.55-2.60(m,1H),2.75-2.91(m,3H),3.26-3.32(m,1H),3.44(s,3H),3.50-3.57(m,1H),.4.00(d,J=11.4Hz,1H),4.17-4.30(m,2H),5.48-5.56(m,1H),5.77(q,J=6.5Hz,1H),6.66(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),7.02-7.15(m,7H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.95-8.05(br s,1H).LCMS(m/z)651[M+H],Tr=5.20min.
实施例21，化合物21
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羟基-苄基)-10,12-二甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基l)-9,11-二甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂双环[19.3.1]二十五-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
Figure BDA00003591826800961
化合物21a：(S)-1-{(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
Figure BDA00003591826800962
将(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸（618mg，2.20mmol）和N,N-二异丙基乙胺（1.6mL,9.15mmol）溶解于乙腈（12ml）中。向该溶液中加入O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐（902mg，2.38mmol）。将(S)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（612mg，1.83mmol）（JACS2003，125，p.3849）溶解于乙腈（8mL）中，并加入反应混合物中。将反应在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将相分离，并将有机层通过无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，以获得油。将这通过的硅胶色谱（使用(2:1-1:1)异-己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱）纯化，以获得浅黄色油（726mg，76%）。将该油溶解于丙酮（10mL）中，并加入咪唑（151mg，2.2mmol）和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物（271mg，1.8mmol）。将反应在室温下搅拌24小时。将溶剂蒸发，并将残余物在二乙醚和水之间分离。将层分离，并将有机层通过无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，以获得油。将这通过硅胶色谱（使用3:1的异-己烷/乙酸乙酯洗脱）纯化，以获得作为无色固体的标题化合物（670mg，76%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,3H),0.21(s,3H),0.99(s,9H),1.44(s,9H),1.78-1.88(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.46-2.57(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.82-2.96(m,2H),3.57-3.65(m,1H),4.38-4.44(m,1H),4.67(d,J=12.0Hz,1H),4.90(d,J=12.0Hz,1H),5.19-5.24(m,1H),5.44-5.55(m,1H),6.67-6.74(m,2H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),7.16(app t,J=7.8Hz,1H).
化合物21b：(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-3-[3-(叔-丁基-二甲基硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
Figure BDA00003591826800971
在0℃和N2下，将三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（341μL，1.89mmol）逐滴加入二氯甲烷（15mL）中的(S)-1-{(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（670mg，1.05mmol）溶液中，并将反应搅拌85分钟。向其中加入N,N-二异丙基乙胺（730μL，4.19mmol），并将反应温热至室温。将挥发物蒸发，以获得无色泡沫，将其溶解于乙腈（15mL）中。向该溶液中加入O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐（477mg，1.26mmol），(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸（340mg，1.15mmol）和N,N-二异丙基乙胺（730μL，4.19mmol），并将反应搅拌18h。将挥发物蒸发，并将残余物在pH=7的缓冲液和乙酸乙酯之间分离。将有机层通过无水硫酸钠干燥，并将挥发物蒸发。通过二氧化硅色谱（使用3:1至1:1异-己烷/乙酸乙酯的梯度）纯化残余物，以获得作为无色泡沫的标题化合物（570mg，67%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.18(s,6H),1.00(s,9H),1.43(s,9H),1.45-1.60(m,2H)1.73-1.83(m,1H),1.85-1.95(m,1H),2.30(br s,1H),2.65-3.00(m,5H),3.50(d,J=11.2Hz,1H),3.80(s,3H),4.24-4.37(m,2H),4.65(d,J=11.8Hz,1H),4.95(d,J=11.8Hz,1H),4.96-5.04(m,1H),5.62-5.75(m,1H),6.45(d,J=8.3Hz,1H),6.64-6.75(m,2H),6.78-6.86(m,3H),7.07-7.16(m,3H).LCMS(m/z)817.3[M+H],Tr=5.89min.
化合物21c：(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯酯
将氢化钠（6mg，0.139mmol）加入四氢呋喃（10mL）中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-3-[3-(叔-丁基-二甲基硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（570mg，0.698mmol）和3-丁烯-1-醇（601μL，6.98mmol）溶液中，并将反应在50℃和氮气下搅拌18h。将反应冷却，并将混合物通过硅胶塞（用乙酸乙酯洗脱两次，50mL），以获得作为无色油的标题化合物（438mg，85%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,6H),1.00(s,9H),1.10-140(m,2H),1.40(s,9H),1.72-1.86(m,2H),2.33-2.46(m,3H),2.60-3.05(m,5H),3.50(d,11.4Hz,1H),3.80(s,3H),4.15-4.35(m,4H),4.95(br s,1H),5.09-5.19(m,2H),5.60-5.70(m,1H),5.71-5.87(m,1H),6.42(d,J=8.0Hz,1H),6.62-6.80(m,3H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),7.07-7.16(m,3H).LCMS(m/z)739.40[M+H],Tr=5.82min.
化合物21d：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯酯
在0℃和氮气下，将三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（193μL，1.07mmol）逐滴加入二氯甲烷（10mL）中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯酯（438mg，0.59mmol）溶液中，并将反应搅拌60分钟。向其中加入N,N-二异丙基乙胺（412μL，2.37mmol），并将反应温热至室温。将挥发物蒸发，以获得无色泡沫，将其溶解于乙腈（10mL）中。加入1-羟基苯并三唑（100mg，0.59mmol），接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（136mg，0.71mmol）和(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸（144mg，0.59mmol），并将反应在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发，并将残余物悬浮于乙酸乙酯中。将这用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。通过硅胶塞（用乙酸乙酯洗脱）洗脱来纯化残余物，以获得作为黄色油的标题化合物（326mg，64%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.18(s,6H),0.75(d,J=6.9Hz,2H),0.98(s,9H),1.02(d,J=6.9Hz,2H),1.36-1.50(m,3H),1.65-1.86(m,3H),2.27-2.36(m,1H),2.42(app q,J=6.7Hz,2H),2.60-3.00(m,4H),3.13(dd,J=6.2,13.4Hz,1H),3.25(s,3H),3.33(s,3H),3.37-3.52(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.85(m,1H),4.11-4.23(m,2H),4.27-4.37(m,1H),4.63(app q,J=6.0Hz,1H),5.09-5.30(m,4H),5.46(dd,J=8.7,15.4Hz,1H),5.54-5.64(m,1H),5.71-5.86(m,1H),6.17-6.48(m,4H),6.60-6.64(m,1H),6.68(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H).
实施例21，化合物21：(13E,15E)--(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羟基-苄基)-10,12-二甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-9,11-二甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂二环[19.3.1]二十五-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
Figure BDA00003591826801001
将Grubbs’第1代催化剂（62mg，0.076mmol）加入二氯甲烷（150mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸丁-3-烯酯（326mg，0.378mmol）溶液中，并将反应在氮气下在回流下加热24h。将反应冷却，并加入硅胶。将溶剂蒸发，并通过硅胶色谱（使用（2:1至4:1）乙酸乙酯/异-己烷的梯度洗脱）纯化所得到的残余物，以获得棕色油（107mg，34%）。将棕色油（107mg，0.128mmol）溶解于四氢呋喃（5mL）中，并加入四-N-丁基氯化铵（四氢呋喃中1.0M溶液）（256μL，0.256mmol）。将反应在室温下搅拌1h。加入硅胶，并蒸发溶剂。通过硅胶色谱（使用3:1至4:1的乙酸乙酯/异-己烷梯度洗脱）纯化残余物，以获得作为无色固体的标题化合物（62mg，67%）。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.72-0.89(m,6H),0.92-1.02(m,3H),1.12-1.20(m,1H),1.21-1.32(m,2H),1.38-1.54(m,2H),1.62-1.73(m,2H),1.77-1.84(m,0.5H),1.86-1.93(m,0.5H),2.63-2.92(m,4H),2.98-3.05(m,1.5H),3.07-3.12(m,1H),3.13-3.19(m,3H),3.35-3.44(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.71(s,3H),3.98-4.21(m,2H),4.26-4.38(m,0.5H),4.42-4.50(m,0.5H),4.84-4.96(m.0.5H),5.01-5.15(m,0.5H),5.32-5.42(m,1H),5.44-5.56(m,1H),5.57-5.64(m,0.5H),5.74-5.85(m,0.5H),6.03-6.16(m,1H),6.18-6.27(m,0.5H),6.35-6.46(m,0.5H),6.50-6.67(m,3H),6.75-6.85(m,2H),6.93-7.11(m,2H),7.13-7.27(m,1.5H),7.51-7.66(m,0.5H),7.85-8.01(m,0.5H),8.05-8.17(m,0.5H),8.31(s,0.5H),9.12-9.28(m,1H).LCMS(m/z)721.32[M+H],Tr=4.91min.
实施例22，化合物22：(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801011
化合物22a:(R)-3-甲氧基-庚-6-烯酸甲酯
Figure BDA00003591826801012
用三甲基氧鎓四氟硼酸盐（1.64g，11.08mmol）和1,8-双(二甲基氨基)萘（3.56g，16.62mmol）处理无水二氯甲烷（20mL）中的(R)-3-羟基-庚-6-烯酸（J.C.S.Chem.Commun.1983，599-600，0.4g，2.77mmol）搅拌溶液。将反应在氮气气氛和室温下搅拌16小时，然后用2M盐酸（30mL）和乙酸乙酯（50mL）处理。将混合物过滤，以除去不溶性固体，然后分离这两层。用更多的乙酸乙酯（30mL）萃取含水层，过滤，并蒸发，以获得黄色树胶，将其通过硅胶色谱（使用17:3的异-己烷/乙酸乙酯）纯化，以获得作为无色油的标题化合物（225mg，47%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51-1.75(m,2H),2.07-2.25(m,2H),2.38-2.62(m,2H),3.36(s,3H),3.58-3.75(m,1H),3.71(s,3H)4.91-5.10(m,2H),5.73-5.90(m,1H).
化合物22b:(R)-3-甲氧基-庚-6-烯酸
Figure BDA00003591826801013
制备四氢呋喃（5mL）中的(R)-3-甲氧基-庚-6-硒酸甲酯（224mg，1.3mmol）搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后加入2M盐酸。用乙酸乙酯萃取混合物（15mL×2）。将萃取液通过无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，以获得作为无色油的标题产物（263mg，100%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55-1.80(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.46-2.65(m,2H),3.40(s,3H),3.61-3.72(m,1H),4.96-5.11(m,2H),5.74-5.90(m,1H).
化合物22c：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((R)-3-甲氧基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯
Figure BDA00003591826801021
将无水二氯甲烷（10mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯（367mg，0.50mmol）的搅拌溶液冷却至0℃，然后用三甲基甲硅烷基三甲烷磺酸盐（135μL，2.0mmol）处理。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后加入N,N-二异丙基乙胺（350μL，2.0mmol），然后蒸发混合物。将残余物溶解于乙腈（5mL）中，并加入(R)-3-甲氧基-庚-6-烯酸，接着加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（134mg，0.70mmol）和羟基苯并三唑（81mg，0.50mmol）。将反应在室温和氮气氛下搅拌16小时，然后蒸发至干，接着在乙酸乙酯（20mL）和水（20mL）之间分离。用更多的乙酸乙酯（20mL）萃取含水物，将有机层合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱（使用13:7的乙酸乙酯/异-己烷纯化）纯化，以获得作为无色固体的标题化合物（123mg，32%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.16(s,6H),0.80-1.00(m,17H),1.34-1.94(m,12H),2.00-2.20(m,5H),2.34-2.53(m,3H),2.63-3.03(m,3H),3.38(s,3H),3.52-3.70(m,2H),4.27-4.38(m,2H),4.92-5.10(m,2H),5.29(d,J=10.9Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),6.52-6.99(m,4H),7.22-7.42(m,2H).LCMS(m/z)777.0[M+H]Tr=5.96min.
化合物22d：(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-14-异丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801031
将1,2-二氯乙烷（60mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((R)-3-甲氧基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯（123mg，0.158mmol）和Hoveyda-Grubbs第2代催化剂（10mg，0.0158mmol）的搅拌溶液在80℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却，然后加入硅胶。将混合物蒸发，然后通过硅胶色谱（使用乙酸乙酯）纯化，以获得作为浅棕色固体的标题化合物（54mg，46%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.16(s,6H),0.80-1.00(m,17H),1.34-1.94(m,12H),2.00-2.20(m,5H),2.34-2.53(m,3H),2.63-3.03(m,3H),3.38(s,3H),3.52-3.70(m,2H),4.27-4.38(m,2H),4.92-5.10(m,2H),5.29(d,J=10.9Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),6.52-6.99(m,4H),7.22-7.42(m,2H).LCMS(m/z)749.3[M+H]Tr=5.91min.
实施例22，化合物22：(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801032
将无水四氢呋喃（10mL）中的(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-14-异丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮（54mg，0.072mmol）溶液在冰浴上冷却，接着加入四-N-丁基氟化铵（1M，108μL，0.108mmol）。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入饱和含水碳酸氢钠溶液（20mL）。用乙酸乙酯萃取混合物（3×15mL）。将萃取液通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得棕色树胶（56mg）。通过硅胶色谱（使用3:1的乙酸乙酯/异-己烷）纯化树胶，以获得无色树胶（23mg），将其静置结晶。通过硅在石板上制备薄层色谱（使用乙酸乙酯）来进一步纯化固体，以产生作为无色固体的标题化合物（12mg，26%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(d,J=6.9Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H),1.63(d,J=6.5Hz,3H),1.66-1.82(m,5H),1.85-2.04(m,3H),2.16-2.35(m,1H),2.53-2.73(m,3H),2.88(d,J=6.0Hz,2H),3.43(s,3H),3.47-3.60(m,3H),4.24-4.33(m,1H),4.56(d,J=11.6Hz,1H),5.59-5.70(m,1H),5.79-5.95(m,2H),5.98-6.12(m,1H),6.69-6.85(m,3H),6.97(s,1H),7.02-7.36(m,6H),8.18(s,1H).LCMS(m/z)635.3[M+H]Tr=5.42min.
实施例23，化合物23：(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羟基-苄基-6-异丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13-烯-2,5,8,20-四酮
Figure BDA00003591826801041
化合物23a：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸己-5-烯酯
Figure BDA00003591826801051
制备无水四氢呋喃（23mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基o)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（2.95g，4.0mmol）和5-己烯-1-醇（4.8mL，40mmol）的搅拌溶液，并加入氢化钠（60%，32mg，0.8mmol）。将搅拌的溶液在氮气气氛下加热至50℃，持续16小时。将溶液冷却，并通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱。将溶液蒸发，以获得油，将其在真空下进一步干燥，然后溶解于甲苯中，并且再次蒸发，以产生作为白色无定形固体的标题产物（1.926g，70%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,6H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.98(s,9H),1.46(s,9H),1.39-1.90(m,7H),2.01-2.29(m,2H),2.43-3.77(m,4H),3.89-4.20(m,1H),4.50-4.22(m,3H),4.33(d,J=13.6Hz,1H),4.95-5.13(m,4H),5.68-5.92(m,2H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),6.64-6.87(m,3H),7.12(t,J=7.8Hz,1H).LCMS(m/z)689.4[M+H]Tr=5.94min.
化合物23b：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸己-5-烯酯
Figure BDA00003591826801052
将无水二氯甲烷（12mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸己-5-烯酯溶液冷却至0℃，接着加入三甲基甲硅烷基三氟己烷磺酸盐（242μL，1.088mmol）。将反应混合物在0℃和氮气气氛下搅拌3.5小时，然后加入N,N-二异丙基乙胺（480μL，2.903mmol）。将反应混合物蒸发，以获得作为无色树胶的粗制胺。将无水N,N-二甲基甲酰胺（6mL）中的(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酸溶液冷却至0℃，接着加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（276mg，0.726mmol）和N,N-二异丙基乙胺（480μL，2.903mmol）。将其在0℃搅拌20分钟，接着加入N,N-二甲基甲酰胺（10mL）中的粗制胺的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用盐水（20mL）稀释，并用乙酸乙酯萃取（3×15mL）。将萃取液用盐水进一步洗涤（2×15mL），然后通过无水硫酸钠干燥，并蒸发，以获得棕色油。通过硅胶色谱（使用1:1的乙酸乙酯/异-己烷，然后7:3的乙酸乙酯/异-己烷）纯化油，以获得作为白色固体的标题化合物（187mg，35%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)　δ0.19(s,6H),0.83-1.00(m,7H),0.98(s,9H),1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.20-1.30(m,3H),1.36-1.55(m,3H),1.58-1.72(m,3H),1.73-1.90(m,2H),2.03-2.24(m,4H),2.41-2.55(m,1H),2.65-3.00(m,3H),3.31-3.44(m,1H),3.39(s,3H),3.57(d,J=11.4Hz,1H),4.05-4.19(m,2H),4.25-4.40(m,2H),4.92-5.10(m,4H),5.65-5.90(m,3H),6.41-6.57(m,2H),6.65(s,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=6.9Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H).LCMS(m/z)743.46[M+H]Tr=5.97min.
化合物23c：(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-6-异丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13-烯-2,5,8,20-四酮
Figure BDA00003591826801061
制备1,2-二氯乙烷（83mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸己-5-烯酯（187mg，0.251mmol）的搅拌溶液，并加入Grubbs第2代催化剂（19mg，0.025mmol）。将搅拌的溶液加热至回流，持续3小时，然后冷却至室温，接着加入硅胶。将混合物蒸发至干，然后通过硅胶色谱(使用乙酸乙酯)纯化残余物，以获得作为棕色树胶的标题化合物（85.5mg，48%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.19(s,6H),0.87-1.00(m,6H),0.97(s,9H),1.22-1.38(m,5H),1.39-2.25(m,13H),2.31-2.45(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.82-3.03(m,2H),3.14-3.29(m,1H),3.40-3.65(m,1H),3.64(s,3H),4.04-4.19(m,3H),4.37-4.48(m,1H),4.92-5.10(m,1H),5.29-5.61(m,2H),5.64-5.85(m,1H),6.37(d J=7.6Hz,1H),6.62-6.75(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.06-7.20(m,1H).LCMS(m/z)715.4[M+H]Tr=5.81min.
实施例23，化合物23：(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羟基-苄基)-6-异丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13-烯-2,5,8,20-四酮
Figure BDA00003591826801071
将无水四氢呋喃（15mL）中的(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-6-异丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧杂-1,4,7,25-四氮杂-二环[19.3.1]二十五-13-烯-2,5,8,20-四酮的搅拌溶液在氮气气氛下冷却至0℃，接着加入四氢呋喃中的四-N-丁基氯化铵溶液（1M，0.6mL，0.6mmol）。使反应混合物温热至室温，然后搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液（25mL）处理反应混合物，并用乙酸乙酯（2×20mL）萃取。将萃取液通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得棕色树胶（73mg），将其通过硅胶色谱（使用1:1的乙酸乙酯/异-己烷，然后3:1的乙酸乙酯/异-己烷）纯化，以获得无色树胶（22mg）。通过制备性薄层色谱(使用乙酸乙酯)进一步纯化树胶，以产生作为无色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.94(d,J=6.5Hz,3H),0.96(d,J=6.0Hz,3H),1.22-1.45(m,3H),1.28(d,J=7.4Hz,3H),1.50-1.70(m,5H),1.76-2.08(m,7H),2.47-2.60(m,1H),2.68-2.92(m,2H),2.82(d,J=6.3Hz,1H),3.21-3.29(m,2H),3.32-3.65(m,1H),3.45(s,3H),4.00-4.37(m,4H),5.10-5.38(m,2H),5.40-5.52(m,1H),6.59-6.70(m,2H),6.78-6.92(m,2H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),7.80(s,1H).LCMS(m/z)601.4[M+H]Tr=4.41min.
化合物24：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-18-乙氧基-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-17-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801081
化合物24a：(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯1-酮
制备无水二氯甲烷（20mL）中的(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-3-羟基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮10b（1.04g，2.92mmol）溶液，加入1,8-双(二甲基氨基)萘（1.88g，8.76mmol），接着加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐的溶液（二氯甲烷中1M，5.85mL，5.85mmol）。将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌2.5小时。加入更多量的三乙基氧鎓四氟硼酸盐（二氯甲烷中1M，5.85mL，5.85mmol），将反应在室温下再搅拌16小时。加入更多量的三乙基氧鎓四氟硼酸盐（二氯甲烷中1M，5.85mL，5.85mmol），将反应在室温下再搅拌24小时。用2M盐酸（20mL）处理反应混合物。将层分离，并用乙酸乙酯萃取含水层（3×20mL）。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得橙色糊状物（1.56g）。通过硅胶色谱（使用3:1的异-己烷/乙酸乙酯）纯化糊状物，以获得作为浅黄色固体的标题化合物（245mg，22%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86-0.98(m,1H),0.99(s,3H),1.09-1.31(m,5H),1.21(s,3H),1.32-1.47(m,2H),1.50-1.62(m,3H),1.83-2.29(m,6H),3.34-3.58(m,5H),3.60-3.70(m,1H),3.87-3.95(m,1H),4.91-5.08(m,2H),5.72-5.88(m,1H).LCMS(m/z)384.1[M+H]Tr=3.62min.
化合物24b：(2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯酸
Figure BDA00003591826801091
向四氢呋喃（12mL）中的(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯1-酮（245mg，0.64mmol）溶液中加入氢氧化锂溶液（2M含水，5mL）。将混合物加热至回流，持续16小时，然后冷却至室温，并用2M盐酸（15mL）酸化至pH1。用乙酸乙酯萃取含水层。将萃取液通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得无色树胶，将其通过硅胶色谱（使用1:1的异-己烷/醚）纯化，以获得作为无色树胶的标题化合物（78mg，65%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(d,J=7.1Hz,3H),1.20(t,J=7.5Hz,3H),1.55-1.65(m,2H),2.05-2.30(m,2H),2.72-2.83(m,1H),3.52-3.62(m,3H),4.95-5.10(m,2H),5.75-5.90(m,1H).
化合物24c：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-乙烯基-苄酯
用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐（114μL，0.63mmol）处理无水二氯甲烷（9mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-乙烯基-苄酯（300mg，0.42mmol）溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入N,N-二异丙基乙胺（293μL，1.68mmol）。将反应混合物蒸发，以获得作为无色固体的粗制胺。将无水二氯甲烷（8mL）中的(2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯酸（78mg，0.42mmol）的溶液冷却至0℃，接着加入N,N-二异丙基乙胺（293μL，1.68mmol）和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（160mg，0.42mmol）。将混合物在0℃下搅拌20分钟，接着加入二氯甲烷（8mL）中的粗制胺。使反应混合物温热至室温，并在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，并通过硅胶色谱（使用1:1异-己烷/乙酸乙酯）纯化，以产生作为无色固体的标题化合物（200mg，60%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.17(s,6H),0.88-0.99(m,6H),0.97(s,9H),1.08-1.30(m,8H),1.34-1.60(m,3H),1.61-1.87(m,4H),2.09-2.26(m,3H),2.38-2.55(m,2H),3.39-3.72(m,4H),4.24-4.36(m,2H),4.91-5.19(m,4H),5.30(d,J=10.9Hz,1H),5.70-5.90(m,3H),6.53-6.84(m,6H),6.97-7.50(m,1H),7.21-7.44(m,4H).LCMS(m/z)791.4[M+H]Tr=6.01min.
化合物24d：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-18-乙氧基-14-异丙基-17-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801101
制备1,2-二氯乙烷（100mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-乙烯基-苄酯（200mg，0.253mmol）溶液，并加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂（16mg，0.025mmol）。将搅拌的溶液在回流下加热1.5小时，然后冷却至室温，接着加入硅胶。将混合物蒸发至干，并用乙酸乙酯萃取所得到的固体（6×15mL）。将萃取液蒸发，以获得棕色树胶，将其通过硅胶色谱（使用1:1乙酸乙酯/异-己烷，然后3:1乙酸乙酯/异-己烷）纯化，以产生作为棕色固体的标题化合物（128mg，66%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.14(s,3H),0.15(s,3H),0.91-1.01(m,5H),0.94(s,9H),1.20-1.37(m,6H),1.30-1.57(m,3H),1.63-2.00(m,5H),2.10-2.40(m,4H),2.44-2.75(m,3H),2.77-2.99(m,2H),3.34-3.49(m,1H),3.53-3.78(m,3H),4.02-4.14(m,2H),4.43-4.57(m,1H),5.05-5.33(m,2H),5.81-5.95(m,1H),6.23-6.53(m,2H),6.57-6.72(m,3H),6.76-6.86(m,1H),6.99-7.13(m,3H).LCMS(m/z)763.4[M+H]Tr=5.95min.
实施例24，化合物24：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-18-乙氧基-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-17-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801111
将四-N-丁基氟化铵（1M，0.25mL，0.25mmol）的溶液加入无水四氢呋喃（20mL）中的(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-18-乙氧基-14-异丙基-17-甲基-3-氧杂-9,12,15,28-四氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮（128mg，0.168mmol）的搅拌溶液中。将混合物在氮气气氛和室温下搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液（30mL）稀释。用乙酸乙酯萃取混合物（3×15mL）。将萃取液通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得棕色树胶（122mg），将其通过硅胶色谱（使用1:1乙酸乙酯/异-己烷，然后3:1乙酸乙酯/异-己烷）纯化，以产生作为白色固体的标题化合物（58mg，53%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80-0.95(m,3H),1.00(d,J=6.7Hz,3H),1.01(d,J=6.7Hz,3H),1.25(t,J=6.9Hz,3H),1.36(d,J=7.1Hz,3H),1.51-1.96(m,6H),1.98-2.12(m,2H),2.13-2.30(m,1H),2.56-2.70(m,2H),2.75-2.89(m,2H),3.00-3.20(m,1H),3.32-3.42(m,1H),3.45-3.63(m,1H),4.26-4.35(m,1H),4.57(d,J=12.5Hz,1H),5.75-5.86(m,1H),6.09-6.15(m,1H),6.42(d,J=7.4Hz,1H),6.60-6.72(m,2H),6.92(s,1H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),7.21-7.35(m,3H),7.58(d,J=8.9Hz,1H),8.32(br s,1H).LCMS(m/z)649.3[M+H]Tr=5.00min.
实施例25，化合物25：(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),23,25-三烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801121
实施例25a：((S)-1-{(S)-1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苄基]-2-[(S)-3-(3-碘-苄基氨基甲酰)-四氢-哒嗪-1-基]-2-氧-乙基氨基甲酰}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯
用碳酸氢钠（337mg，4.011mmol）和3-碘-苄胺（467mg，2.005mmol）处理四氢呋喃（20mL）中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯（987mg，1.337mmol）溶液。搅拌过夜后，加入乙酸乙酯和二氧化硅，并将在真空下除去挥发物。通过硅胶色谱（使用1:0异-己烷/乙酸乙酯，然后1:2）纯化产物，以获得作为白色固体的标题化合物（374mg，34%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.17(s,3H),0.18(s3H),0.81(d,J=6.9Hz,3H),0.86(d,J=7.1Hz,3H),0.97(s,9H),1.46(s,9H),1.61-1.70(m,2H),1.73-1.83(m,1H),1.84-1.94(m,1H),1.96-2.05(m,1H),2.53-2.66(m,1H),2.81-3.01(m,3H),3.34-3.45(m,1H),3.74(t,J=6.0Hz,1H),3.98-4.09(m,1H),4.31-4.51(m,2H),4.79-4.88(m,1H),5.75(q,J=8.7Hz,1H),6.38-6.49(m,1H),6.67-6.73(m,1H),6.74-6.78(m,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),7.03-7.15(m,2H),7.31(s,1H),7.33-7.43(m,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.67(s,1H).
实施例25b：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-碘-苄基酰胺
Figure BDA00003591826801131
以3d相同的方式制备了化合物25b，用25a（374mg，0.46mmol）代替3a，用5b（292mg，0.40mmol）代替3c，以获得标题化合物（150mg，27%，2步）。LCMS(m/z)1210.5[M+H],Tr=7.02min.
实施例25，化合物25：(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羟基-苄基)-14-异丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八-1(27),23,25-三烯-4,10,13,16-四酮
Figure BDA00003591826801132
用N,N-二异丙基乙胺（0.22mL，1.24mmol）、三苯基胂（28mg，0.09mmol）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物（26mg，0.02mmol）在室温和氮气气氛下处理无水N,N-二甲基甲酰胺（62mL）中的(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基锡烷基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸3-碘-苄基酰胺（150mg，0.124mmol）的溶液。通过在真空下冻融，将反应脱气三次。反应烧瓶用铝箔覆盖，并在室温下搅拌2天，此后在真空下除去挥发物。通过硅胶色谱（使用2:1的异-己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/2%甲醇）纯化产物，以获得作为红色油的标题化合物（32mg）。LCMS(m/z)792.61[M+H]814.54[M+Na],Tr=5.66min.将油在室温下溶解于无水乙醇（1mL）中，并用10%钯碳（30mg）处理。用氢冲洗反应烧瓶，并将反应强烈搅拌8h。将反应通过硅藻土过滤。用氢氧化钯（30mg）处理滤液，并用氢冲洗烧瓶。再搅拌30分钟后，将反应通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩，以产生粘性油（30mg）。LCMS(m/z)794.60[M+H]816.55[M+Na],Tr=5.76min.随后将油溶解于无水四氢呋喃（0.2mL）中，冷却至0℃，并用四氢呋喃（0.2mL，0.2mmol）中的1.0M四-N-丁基氟化铵溶液处理。在0℃搅拌1小时后，将反应温热至室温，并搅拌15分钟，接着用饱和氯化铵溶液淬灭。用二氯甲烷将反应萃取两次，将有机物通过疏水性玻璃料干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱（使用纯乙酸乙酯，然后98:2的乙酸乙酯/甲醇）纯化产物，以获得作为无色粘性油的标题化合物（8mg，10%，3步）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94-1.03(m,9H),1.37(d,J=7.4Hz,3H),1.48-1.96(m,9H),2.13-2.24(m,1H),2.61–2.74(m,1H),2.74-2.94(m,5H),2.94-3.15(m,2H),3.21(s,3H),3.35–3.42(m,1H),3.42–3.48(m,1H),3.55(s,3H),4.28(dd,J=15.0,4.9Hz,1H),4.44-4.56(m,2H),6.00–6.13(m,1H),6.22(d,J=7.1Hz,1H),6.35–6.44(m,1H),6.62-6.75(m,2H),6.89–6.99(m,1H),7.07-7.26(m,3H),7.31–7.38(m,1H),8.13(br s,1H),9.06(br s,1H).LCMS(m/z)680.5[M+H],702.48[M+Na],Tr=4.89min.
实施例26，化合物26：(E)-(1S,13R,14R,17S,20S)-20-(3-羟基-苄基)-17-异丙基-13-甲氧基-14-甲基-3-氧杂-27-硫代-16,19,22,26-四氮杂-三环[20.3.1.1*5,8*]二十七-5,7,9-三烯-2,15,18,21-四酮
实施例26a：5-乙烯基-噻吩-2-carbaldehyde
Figure BDA00003591826801151
在室温和氮气气氛下，用四(三苯基磷化氢)钯(0)（121mg，0.1mmol）和三丁基乙烯锡（2.3mL，7.85mmol）处理无水甲苯（20mL）中的5-溴-噻吩-2-carbaldhyde（1g，5.23mmol）溶液。将反应加热至回流，持续1小时，此后将其冷却，并在真空下除去挥发物。通过硅胶色谱（使用10:1的异-己烷/乙酸乙酯）纯化产物，以获得作为黄色油的标题化合物（623mg，85%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.42(d,J=10.9Hz,1H),5.84(d,J=17.4Hz,1H),6.84(dd,J=17.4,10.9Hz,1H),7.09(d,J=4.0Hz,1H),7.66(d,J=3.8Hz,1H),9.88(s,1H).
实施例26b：(5-乙烯基-噻吩-2-基)-甲醇
Figure BDA00003591826801152
在氮气气氛下将无水甲醇（20mL）中的5-乙烯基-噻吩-2-甲酰基咪唑（900mg，6.4mmol）的溶液冷却至0℃，并用硼氢化钠（268mg，7.1mmol）处理。将反应在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌5分钟，接着用水淬灭，并在真空下浓缩。用二氯甲烷萃取含水层两次，将合并的有机物通过疏水性玻璃料干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱（使用7:1的异-己烷/乙酸乙酯，然后2:1）纯化产物，以获得作为无色油的标题化合物（800mg，88%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76(t,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=6.3Hz,2H),5.15(d,J=10.7Hz,1H),5.55(d,J=17.4Hz,1H),6.78(dd,J=17.4,10.7Hz,1H),6.85(d,J=3.6Hz,1H),6.88(d,J=3.6Hz,1H).
实施例26c：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸5-乙烯基-噻吩-2-基甲酯
以3a相同的方式制备了化合物26c，用26b（317mg，2.23mmol）替代烯丙醇，以获得作为粘性清澈油的标题化合物（600mg，41%）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.16–0.22(m,6H),0.86–0.92(m,6H),0.98(s,9H),1.42–1.46(m,1H),1.46(s,9H),1.69-1.89(m,3H),2.08–2.19(m,1H),2.41–2.54(m,1H),2.73-3.04(m,3H),3.39–3.58(m,1H),3.90–4.03(m,1H),4.19–4.32(m,1H),4.48(dq,J=11.8,6.2Hz,1H),5.04–5.15(m,1H),5.18(d,J=10.7Hz,1H),5.24(ABq,ΔδAB=0.04,JAB=12.9Hz,2H),5.58(d,J=17.2Hz,1H),5.71–5.83(m,1H),6.54–6.64(m,1H),6.64-6.73(m,2H),6.75-6.84(m,2H),6.86(d,J=3.6Hz,1H),6.96(d,J=3.6Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H).LCMS(m/z)729.41[M+H],Tr=5.93min.
实施例26d：(S)-1-{(S)-3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸5-乙烯基-噻吩-2-基甲酯
Figure BDA00003591826801161
以10e相同的方式制备了化合物26d，用26c（500mg，0.69mmol）替代10a，以获得作为澄清粘性油的标题化合物（160mg，30%，2步）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.19(2x s,6H),0.92(d,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=7.4Hz,3H),0.97–1.01(m,9H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.39–1.59(m,2H),1.60-1.88(m,4H),2.10–2.24(m,3H),2.41–2.55(m,2H),2.74-3.03(m,3H),3.30–3.39(m,1H),3.39–3.45(m,3H),3.46–3.56(m,1H),4.26–4.36(m,1H),4.48(dq,J=11.8,6.2Hz,1H),4.98(d,J=10.2Hz,1H),5.05(dd,J=17.2,1.3Hz,1H),5.19(d,J=10.9Hz,1H),5.24(ABq,ΔδAB=0.04JAB=12.9Hz,2H),5.58(d,J=17.4Hz,1H),5.70-5.91(m,2H),6.49-6.74(m,4H),6.76-6.84(m,2H),6.86(d,J=3.6Hz,1H),6.96(d,J=3.6Hz,1H),7.01-7.17(m,1H).LCMS(m/z)783.42[M+H],806.48[M+Na],Tr=5.86min.
实施例26，化合物26：(E)-(1S,13R,14R,17S,20S)-20-(3-羟基-苄基)-17-异丙基-13-甲氧基-14-甲基-3-氧杂-6-硫代-16,19,22,26-四氮杂-三环[20.3.1.1*5,8*]二十七-5(27),7,9-三烯-2,15,18,21-四酮
Figure BDA00003591826801171
以10相同的方式制备了化合物26，用26d（150mg，0.19mmol）替代10e，以获得作为粘性浅棕色油的标题化合物（5mg，4%，2步）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82–0.89(m,6H),0.99(d,J=6.7Hz,3H),1.62-1.78(m,4H),1.92-2.10(m,4H),2.19–2.38(m,2H),2.58-2.83(m,3H),3.13-3.30(m,2H),3.35-3.45(m,1H),3.51(s,3H),3.72(d,J=12.3Hz,1H),4.18-4.27(m,1H),4.51-4.62(m,1H),5.40(ABq,ΔδAB=0.15JAB=12.1Hz,2H),5.64-5.85(m,2H),6.34(d,J=16.3Hz,1H),6.39(d,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),6.63-6.73(m,2H),6.84(d,J=3.6Hz,1H),6.89(t,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=9.4Hz,1H).LCMS(m/z)641.41[M+H],663.36[M+Na],Tr=4.74min.
生物学实施例
肽酰-脯氨酰异构酶（PPIase）活性的抑制
PPIase试验是基于Janowski等（Anal.Biochem.1997，252，299）报道的程序。在装备有顶部搅拌器的石英比色皿中，将试验缓冲液（1980μL的含有35mM HEPES pH7.8，50mM DTT和0.01%NP40的溶液）预先平衡至10℃。向该溶液中加入DMSO中的10μL化合物（终浓度：0.5%DMSO），接着加入5μL的亲环蛋白A的2μM储液（终浓度：5nM）。加入溶解于三氟乙醇中的0.5M LiCl溶液中的5μL40mM的四肽Succ-AAPF-pNA（100μM终浓度）来启动反应。在反应启动时，使用Beckman Coulter DU800分光光度计在330nm处监控肽底物的吸光度五分钟。用单-指数衰减模型来拟合发展曲线，以计算速率。使用GraphPad Prism软件，用四-参数逻辑拟合计算了IC50值。
亲环蛋白A TR-FRET竞争性结合试验
使用竞争性结合试验，使用时间分辨共振能量转移（TR-FRET）读出，测量了抑制剂功效。向由35mM HEPES pH7.8、100mM NaCl、0.01%NP-40（Pierce）、1mM DTT和1%DMSO组成的反应缓冲液中加入以下物质：5nM在N-端用8×组氨酸亲和性标记物修饰的亲环蛋白A（CypA）；150nM用连接Cy5荧光团的连接物修饰的亲环蛋白A（CsA-Cy5）；1nM EU-标记的抗（6×His）抗体（Perkin-Elmer）；各种浓度之一的测试化合物。试验溶液的总体积为100μL。两小时孵化后，使用Perkin Elmer平板阅读器测量了TR-FRET（在340nm下激发，在590nm和665nm下测量发射）。将信号计算为665nm发射与590nm发射的比。使用四参数逻辑拟合计算IC50值。
测试时，发现本发明的特定化合物抑制亲环蛋白结合，如以下表1中所示。将IC50呈现为范围，其中A≤100nM，B是101至1000nM，而C是1001至10,000nM。
表1
化合物No. IC50，nM
3 A
4 A
5 A
8 B
9 C
10 A
11 A
12 A
13 A
16 A
17 A
18 A
19 A
20 A
21 B
22 A
23 B
24 A
25 B
26 B
抗病毒活性
本发明的另一方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明的组合物处理疑似需要这种抑制的样品或患者的步骤。
在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样本包括天然或人造材料，如活的生物体；组织或细胞培养物；生物样品，如生物材料样品（血液、血清、尿液、脑脊髓液、泪液、痰液、唾液、组织样品等）；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产品样品，如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞；等等。典型地，样品将疑似含有诱导病毒感染的生物体，常常是致病生物体，如肿瘤病毒。样品能够包含在任何介质中，包括水和有机溶剂\水混合物。样品包括活的生物体，如人，以及人造材料，如细胞培养物。
如果需要，能够通过任何方法，包括直接和间接检测这种活性的方法，来观察施用组合物后本发明的化合物的抗病毒活性。定量、定性和半定量的测定这种活性的方法全部考虑。典型地，使用上述筛选方法中的一种，然而，任何其他方法，如观察活的生物体的生理特性也是适用的。
能够使用已知的标准筛选程序测量本发明化合物的抗病毒活性。例如，能够使用以下的一般程序来测量化合物的抗病毒活性。
基于细胞的黄病毒免疫检测试验
将BHK21或A549细胞胰蛋白酶化、计数并在补充了2%胎牛血清（FBS）和1%青霉素/链霉素的Hams F-12培养基（A549细胞）或RPMI-1640培养基（BHK21细胞）中稀释至2×105细胞/mL。将2×104细胞分配于透明的96-孔组织培养平板/孔，并置于37℃，5%CO2过夜。第二天，在不同浓度的测试化合物的存在下，用0.3感染复数（MOI）的病毒感染细胞，在37℃和5%CO2下持续1小时，接着再持续48小时。用PBS将细胞洗涤一次，并用冷甲醇固定10min。用PBS洗涤两次后，用含有1%FBS和0.05%吐温-20的PBS将固定的细胞在室温下阻断1小时。然后以含有1%FBS和0.05%吐温-20的PBS中的1:20至1:100的浓度加入一抗溶液（4G2），持续3个小时。然后用PBS洗涤细胞三次，接着用辣根过氧化物酶（HRP）-缀合物的抗小鼠IgG（Sigma，1:2000稀释）孵育一小时。用PBS洗涤三次后，将50微升的3,3’,5,5’-四甲基联苯胺（TMB）底物溶液（Sigma）加入每个孔中，持续两分钟。通过加入0.5M硫酸来停止反应。将平板在450nm处阅读吸光值，用于病毒负荷定量。测量后，用PBS将细胞洗涤三次，接着用碘化丙啶孵育5min。将平板在Tecan SafireTM阅读器中阅读（激发537nm，发射617nm），用于细胞数量定量。从平均吸光值vs.测试化合物浓度的对数来作出剂量应答曲线。通过非线性回归分析来计算EC50。可以使用阳性对照，如N-壬基-脱氧野艽霉素。
基于细胞的黄病毒细胞病理效应试验
关于抗西尼罗河病毒或日本脑炎病毒进行测试，将BHK21细胞胰蛋白酶化，并在补充了2%FBS和1%青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中稀释至4×105细胞/mL的浓度。关于抗登革热病毒进行测试，将Huh7细胞胰蛋白酶化，并在补充了5%FBS和1%青霉素/链霉素的DMEM培养基中稀释至4×105细胞/mL的浓度。将50微升的细胞悬浮液（2×104细胞）分配至96-孔基于光学底PIT基于聚合物的平板（Nunc）中的每孔中。将细胞在37℃，5%CO2，在培养基中生长过夜，然后在不同浓度的测试化合物的存在下，用MOI=0.3的西尼罗河病毒（例如，B956株系）或日本脑炎病毒（例如，Nakayama株系），或用MOI=1的登革热病毒（例如，DEN-2NGC株系）感染。在37℃，5%CO2下，将含有病毒和化合物的平板再孵育72小时。在孵育结束时，将100微升的CellTiter-GloTM试剂加入每个孔中。将内含物在轨道摇床上混合2分钟，以诱导细胞裂解。将平板在室温下孵育10分钟，以稳定发光信号。使用平板阅读器记录发光读数。可以使用阳性对照，如N-壬基-脱氧野艽霉素。
登革热感染的小鼠模型中的抗病毒活性
在登革热病毒感染小鼠模型中的体内测试化合物（Schul等，.J.Infectious Dis.2007;195:665-74）。将六至十周大的AG129小鼠（B&K Universal Ltd，Hll，UK）分别圈养在通风的笼子中。给小鼠腹膜内注射0.4mL TSV01登革热2悬浮液。在异氟烷麻醉下通过眼球后穿刺（retro orbital puncture）获取血样。将血样收集在含有终浓度0.4%的柠檬酸钠的试管中，并立即以6000g离心3分钟来获得血浆。将血浆（20微升）稀释于780微升RPMI-1640培养基中，并且在液氮中速冻，用于空斑试验分析。将剩余的血浆保存，用于细胞因子和NS1蛋白水平测定。几天内小鼠产生登革热病毒败血症加重，在感染后3天达到峰值。
对于抗病毒活性的测试，将本发明的化合物溶解于载体流体中，例如，10%乙醇，30%PEG300和60%D5W（水中5%葡萄糖；或6N HCl（1.5当量）:1N NaOH（pH调节至3.5）:100mM柠檬酸盐缓冲液，pH3.5（0.9%v/v:2.5%v/v:96.6%v/v））。将三十六只6-10周大的AG129小鼠分成六组，每组六只小鼠。如上所述，将所有小鼠感染登革热病毒（第0天）。将组1通过口服强饲200mL/鼠给药0.2mg/kg本发明的化合物，一天两次（一次在早晨的早些时候，一次在下午的晚些时候），从第0天开始，连续持续三天（第一次给药就在登革热感染之前）。组2、3和4分别以相同的方式给药1mg/kg，5mg/kg和25mg/kg化合物。可以使用阳性对照，如(2R,3R,4R,5R)-2-(2-氨基-6-羟基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3,4-二醇，通过与之前的组相同方式的口服强饲200微升/鼠来给药。再一个组仅用媒介物液（vehicle fluid）处理。
在感染后第3天，在异氟烷麻醉下，通过眼球后穿刺从小鼠获取大约100微升血样（用柠檬酸钠抗凝）。通过离心从每个血样获得血浆，并在液氮中速冻，用于瘟疫试验分析。通过如Schul等所述的瘟疫试验分析了所收集的血浆样品。还按照Schul所述的分析了细胞因子。使用PlateliaTM（BioRad Laboratoriex）试剂盒分析了NS1蛋白水平。通过细胞因子水平和/或NS1蛋白水平的降低来表示抗病毒作用。
典型地，用5-50mg/kg标剂量（bid dosage）的本发明的化合物，获得了败血症降低约5-100倍，更典型地为10-60倍，最典型地为20-30倍。
HCV试验实验方案
在带有HCV复制子的人肝细胞瘤Huh-7细胞系中测试了本发明化合物的抗-HCV活性。该试验包括以下步骤：
步骤1：化合物制备和连续稀释。
在384-孔平板中的100%DMSO中进行了连续稀释。在100%DMSO中制备含有起始最终连续稀释浓度的225倍浓度的化合物的溶液，并将15μL加入聚丙烯384-孔平板的第3或13栏的预先指定的孔中。将剩余的384-孔平板装满10μL100%DMSO，除了第23和24栏，其中加入100%DMSO中的10μL的500uM HCV蛋白酶抑制剂（ITMN-191）。将HCV蛋白酶抑制剂用作HCV复制100%抑制的对照。然后将平板置于Biomek FX工作台上来启动连续稀释。从第3至12栏，或从第13至22栏，将连续稀释进行了10个3-倍稀释的循环。
步骤2：细胞培养平板制备和化合物添加
向黑色聚丙烯384-孔平板的每个孔中，用Biotek uFlow工作台加入90μL含有1600个悬浮的Huh-7HCV复制子细胞的细胞培养基。在Biomek FX工作台上将0.4μL体积的化合物溶液从连续稀释平板转移至细胞培养平板中。最终试验条件中的DMSO浓度为0.44%。将平板在37℃、5%CO2和85%湿度下孵育3天。
步骤3：细胞毒性的检测和病毒复制的抑制
a）细胞毒性的评估：用Biotek EL405平板-洗涤器吸出384-孔细胞培养平板中的培养基。用Biotek uFlow工作台将50μL体积的在100%PBS中含有400nM Calcein AM的溶液加入平板的每个孔中。将平板在室温下孵育30分钟，然后用Perkin Elmer Envision平板阅读器测量荧光信号（发射490nm，激发520nm）。
b）病毒复制抑制的评估：用Biotek EL405平板-洗涤器吸出384-孔细胞培养平板中的钙黄绿素-PBS溶液。用Biotek uFlow工作台将20μL体积的Dual-Glo荧光素酶缓冲液（Promega，Dual-Glo荧光素酶试验试剂，cat.#E298B）加入平板的每个孔中。将平板在室温下孵育10分钟。然后用Biotek uFlow工作台将20μL体积的含有1:100Dual-Glo Stop&Glo底物（Promega，Dual-Glo荧光素酶试验试剂，cat.#E313B）和Dual-Glo Stop&Glo缓冲液（Promega，Dual-Glo荧光素酶试验试剂，cat.#E314B）混合物的溶液加入平板的每个孔中。将平板在室温下孵育10分钟，接着用Perkin Elmer Envision平板阅读器测量发光信号。
步骤4：计算
通过钙黄绿素AM转化成荧光产物来测定细胞毒性百分比。将来自DMSO对照孔的平均荧光信号定义为100%无毒。将来自测试化合物处理的孔的单独荧光信号除以来自DMSO对照孔的平均信号，然后乘以100%，来获得生存力百分比。通过将来自测试孔的发光信号与DMSO对照孔的相比来测定百分比抗-HCV复制活性。通过来自HCV蛋白酶抑制剂处理的孔的平均发光信号来测定背景信号，并从来自测试孔以及DMSO对照孔的信号中减去背景信号。3-倍连续稀释后，通过以下每个等式浓度的合适%抑制来计算EC50和CC50值：
%抑制=100%/[(EC50/[I])b+1]
其中b是Hill’s系数。对于参考，参见Hill,A.V.，The Possible Effects of the Aggregationof the Molecules of
Figure BDA00003591826801221
on its Dissociation Curves（血红蛋白分子的聚集对其解离曲线的可能影响），J.Physiol.40:iv-vii.(1910)。
还能够从以上的公式产生特定浓度（例如，2M）的%抑制值。
测试时，发现本发明的特定化合物能抑制病毒复制，如表2中所列。将EC50呈现为范围，其中A≤1μM，B是1.1至10μM，而C是10.1至100μM。
表2
化合物No. EC50，μM
3 A
4 B
5 A
9 C
11 A
12 A
13 A
16 A
17 A
18 A
19 A
20 A
21 B
22 A
23 A
24 A
25 B
26 C
测试时，发现本发明的特定化合物能抑制病毒复制，如表3中所列。将EC50呈现为%抑制。
表3
化合物No. 1μM下的%抑制
3 59
4 10
5 67
8 13
9 4
10 59
11 67
12 82
13 93
16 75
17 56
18 54
19 70
20 92
21 18
22 70
23 41
24 65
25 34
26 9
本发明的非限制但优选的化合物包括3、5、11和12。
所观察到的特定药理学和生物化学应答可以根据并取决于以下因素而改变：选定的特定活性化合物或是否存在药物载体，以及制剂类型和所用的给药方式，并且考虑了在结果中这些预期的变化或差异与本发明的实践保持一致。
尽管本文中说明并详细描述了本发明的特定实施方案，但本发明不限于此。提供以上详细的描述作为本发明的示例，并且不应当解释为构成本发明的任何限制。改变将是本领域技术人员显而易见的，并且确定所附权利要求的范围包括没有脱离本发明精神的所有改变。

Claims (30)

1.通式I的化合物：
Figure FDA00003591826700011
通式I
或其药物学上可接受的盐或酯，
其中：
X1是O、S或NR1；
每个R1独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基或任选取代的(C2-C4)炔基；
每个R2或R3独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基、任选取代的(C2-C4)炔基、卤素、氰基、C(O)R1,C(O)OR1或CON(R1)2；或R2和R3当与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR1)-；
A是O、S(O)n、NR4或任选取代的(C1-C2)烷撑；
每个n独立地是0、1或2；
每个R4独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基、任选取代的(C2-C4)炔基、氰基、C(O)R7、C(O)OR7、CON(R7)2、S(O)R16、S(O)2R16、S(O)2OR7或S(O)2N(R7)2；
R5是任选取代的芳基(C0-C4)烷基、任选取代的杂环(C0-C4)烷基、任选取代的环烷基(C0-C4)烷基或任选取代的(C1-C8)烷基，其中每个任选取代的芳基(C0-C4)烷基、任选取代的环烷基(C0-C4)烷基或任选取代的(C1-C8)烷基被一个或多个R6取代；
每个R6独立地是卤素、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、HC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、CO2R1、S(O)2OR1、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16、NHS(O)2N(R1)2、P(O)(OR1)2、P(O)(OR1)(N(R1)2)、P(O)(R7)(OR1)、OP(O)(OR1)2、OP(O)(OR1)(N(R1)2)、NHP(O)(OR1)2或NHP(O)(OR1)(N(R1)2)；
每个R7是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基或任选取代的杂环(C1-C4)烷基；
每个R16是任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基或任选取代的杂环(C1-C4)烷基；
每个R8、R8b、R9或R9b各自独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基或任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2；
每个R8、R8b、R9和R9b都不是H的情况下；和
当R9是OH并且每个R8b和R9b是H时的情况下，那么R8不是
Figure FDA00003591826700021
A1是任选取代的(C2-C5)烷撑、任选取代的(C2-C5)烯撑或任选取代的(C2-C5)炔撑、任选取代的芳基(C0-C2)烷撑、任选取代的环烷基(C0-C2)烷撑或任选取代的杂环(C0-C2)烷撑；其中所述任选取代的(C2-C5)烷撑、任选取代的(C2-C5)烯撑或任选取代的(C2-C5)炔撑、任选取代的芳基(C0-C2)烷撑、任选取代的环烷基(C0-C2)烷撑或任选取代的杂环(C0-C2)烷撑的sp3碳原子任选被O、S(O)n或NR4取代；
A2是任选取代的芳撑、任选取代的杂芳撑、任选取代的杂环撑、任选取代的环烷撑、任选取代的(C1-C3)烷撑、任选取代的(C2-C3)烯撑或任选取代的（C2-C3）炔撑；
R12是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基或任选取代的(C2-C4)炔基；
每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂环基、芳基(C1-C8)烷基、环烷基或环烷基(C1-C8)烷基和
其中当R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R8b、R9b、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、A1或A2被取代时，取代基独立地是选自由卤素、CN、CF3、N3、N(Ra)2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHC(O)ORa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(NRa)Ra、NHC(NRa)N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)N(Ra)2、CO2Ra、S(O)2ORa、S(O)2N(Ra)2、NHS(O)2ORa、NHS(O)2N(Ra)2、OP(O)(ORa)2、OP(O)(ORa)(N(Ra)2)、NHP(O)(ORa)2和NHP(O)(ORa)(N(Ra)2)组成的组中的一种或多种取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，通过通式II表示
Figure FDA00003591826700031
通式II
或其药物学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中每个R8b和R9b是H。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R8是甲基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中A1是任选取代的(C4)烷撑或任选取代的(C4)烯撑。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中A1是
Figure FDA00003591826700032
其中每个R13、R14或R15独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基、任选取代的杂环(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R15是H。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中A2是任选取代的芳撑。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中A2是
Figure FDA00003591826700033
10.根据权利要求2所述的化合物，其中A2是
Figure FDA00003591826700034
其中:
每个R10和R11独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基、任选取代的(C2-C4)炔基、卤素、氰基、C(O)R1,C(O)OR1或CON(R1)2；或R11和R10与它们俩都连接的碳合在一起形成任选取代的(C5-C7)环烯撑环，其中所述任选取代的(C5-C7)环烯撑环的sp3碳原子任选被O、S(O)n或NR4取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中每个R10或R11独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基或卤素。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中每个R10或R11是H。
13.根据权利要求2所述的化合物，其中R7是任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基(C1-C4)烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R7是任选取代的(C1-C8)烷基。
15.根据权利要求2所述的化合物，其中R5是任选取代的芳基(C0-C4)烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是任选取代的苄基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R5是任选取代的
Figure FDA00003591826700041
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6是OR4、CH2OR4、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)N(R1)2、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16或NHS(O)2N(R1)2。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R6是H。
20.根据权利要求2所述的化合物，其中R7是异丙基，并且R5是
Figure FDA00003591826700042
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R9是O(C1-C4)烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R8是(C1-C4)烷基。
23.根据权利要求2所述的化合物，或其药物学上可接受的盐，
其中：
X1是O或NR1；
每个R1独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基或任选取代的(C2-C4)炔基；
每个R4独立地是H、任选取代的(C1-C4)烷基、任选取代的(C2-C4)烯基、任选取代的(C2-C4)炔基、氰基、C(O)R7、C(O)OR7、CON(R7)2、S(O)R16、S(O)2R16、S(O)2OR7或S(O)2N(R7)2；
R5是芳基(C0-C4)烷基、任选被一个或多个R6取代；
每个R6独立地是卤素、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、CO2R1、S(O)2OR1、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16、NHS(O)2N(R1)2、P(O)(OR1)2、P(O)(OR1)(N(R1)2)、P(O)(R7)(OR1)、OP(O)(OR1)2、OP(O)(OR1)(N(R1)2)、NHP(O)(OR1)2或NHP(O)(OR1)(N(R1)2)；
每个R16是任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基(C1-C4)烷基、任选取代的环烷基(C1-C4)烷基或任选取代的杂环(C1-C4)烷基；
每个R7是任选取代的(C1-C8)烷基或任选取代的芳基(C1-C4)烷基；
每个R8、R8b、R9或R9b各自独立地是H、任选取代的(C1-C8)烷基或OR4；
A1是任选取代的(C2-C5)烷撑、任选取代的(C2-C5)烯撑或任选取代的芳基(C0-C2)烷撑；
A2是任选取代的芳撑、任选取代的杂芳撑、选取代的(C1-C3)烷撑或任选取代的(C2-C3)烯撑；
R12是H或任选取代的(C1-C4)烷基；
每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂环基、芳基(C1-C8)烷基、环烷基或环烷基(C1-C8)烷基；和
其中当R1、R4、R7、R8、R9、R8b、R9b、R12、R16、A1或A2被取代时，取代基独立地是选自由卤素、CN、CF3、N3、N(Ra)2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHC(O)ORa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(NRa)Ra、NHC(NRa)N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)N(Ra)2、CO2Ra、S(O)2ORa、S(O)2N(Ra)2、NHS(O)2ORa、NHS(O)2N(Ra)2、OP(O)(ORa)2、OP(O)(ORa)(N(Ra)2)、NHP(O)(ORa)2和NHP(O)(ORa)(N(Ra)2)组成的组中的一种或多种取代基。
24.根据权利要求2所述的化合物，或其药物学上可接受的盐，其中：
X1是O或NH；
R5是
Figure FDA00003591826700051
每个R7是(C1-C4)烷基或
Figure FDA00003591826700061
每个R8、R8b、R9或R9b各自独立地是H、(C1-C4)烷基、OH或O(C1-C4)烷基；
A1是(C2-C5)烷撑、(C2-C5)烯撑或苯撑，其中烷撑或烯撑基团各自任选被OH或O(C1-C4)烷基取代；
A2是苯撑、吡啶撑（pyridinylene）、噻吩撑（thienylene）、(C1-C3)烷撑或(C2-C3)烯撑；和
R12是H或(C1-C4)烷基。
25.选自由以下组成的组中的一种化合物：
Figure FDA00003591826700071
Figure FDA00003591826700081
Figure FDA00003591826700091
或其药物学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1或25所述的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含选自由干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂和TLR-7激动剂；或其混合物组成的组中的至少一种附加治疗剂。
28.一种用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括将治疗有效量的如权利要求1或25所述的化合物，或其药物学上可接受的盐或其药物组合物给药于其需要的人患者。
29.根据权利要求28所述的方法，其中病毒感染是由丙肝病毒引起的。
30.根据权利要求29所述的方法，该方法进一步包括给药选自由干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂和TLR-7激动剂；或其混合物组成的组中的至少一种附加治疗剂。
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