KR20140031841A - 플라비비리대 바이러스의 마크로시클릭 억제제 - Google Patents

플라비비리대 바이러스의 마크로시클릭 억제제 Download PDF

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앤드류 제이 키츠
리노스 라자리데스
리차드 엘 맥맨
사이먼 엔 페티트
카랭 지 풀렌느
조나단 샌보이진
빅토리아 에이 스테드맨
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Abstract

하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
Figure pct00304
.
상기 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염, 특히 C 형 간염 감염의 치료에 유용하다.

Description

플라비비리대 바이러스의 마크로시클릭 억제제 {MACROCYCLIC INHIBITORS OF FLAVIVIRIDAE VIRUSES}
본 출원은 신규한 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 억제제, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
플라비비리대 (Flaviviridae) 패밀리를 포함하는 RNA 바이러스에는 페스티바이러스 (pestivirus), 플라비바이러스 (flavivirus) 및 헤파시바이러스 (hepacivirus) 를 포함하여, 3 가지 이상의 구분가능한 속이 포함된다 (Calisher, et al ., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). 페스티바이러스 (pestivirus) 는 다수의 경제적 측면에서 중요한 동물 질환, 예컨대 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 돼지 열병 바이러스 (CSFV, 돼지 콜레라) 및 양의 보더병 (border disease) (BDV) 을 야기하지만, 인간 질환에서 이의 중요성은 덜 특성화되어 있다 (Moennig, V., et al ., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). 플라비바이러스 (flavivirus) 는 뎅기열 및 황열과 같은 중요한 인간 질환의 원인이 되는 반면, 헤파시바이러스 (hepacivirus) 는 인간에서 C 형 간염 바이러스 감염을 야기한다. 플라비비리대 (Flaviviridae) 패밀리에 의해 야기되는 기타 중요한 바이러스성 감염에는 웨스트 나일 (West Nile) 바이러스 (WNV), 일본 뇌염 바이러스 (JEV), 진드기매개 뇌염 바이러스, 준진 (Junjin) 바이러스, 머레이 밸리 (Murray Valley) 뇌염, 세인트 루이스 (St Louis) 뇌염, 옴스크 출혈열 (Omsk hemorrhagic fever) 바이러스 및 지카 (Zika) 바이러스가 포함된다.
상기 C 형 간염 바이러스 (HCV) 는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이기 때문에 (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), 현재 항바이러스 연구의 중요한 초점은 인간에서, 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법의 개발에 대한 것이다 (Di　Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med . Chem . 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat . Rev . Micro . 2007, 5(6), 453-463). 다수의 HCV 치료는 [Dymock et al. in Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)] 에서 검토되었다. 만성 HCV 감염을 앓는 환자의 바이러스학적 치료는 만성적으로 감염된 환자에서 엄청난 양의 일일 바이러스 생성 및 HCV 바이러스의 높은 자발적 돌연변이성 때문에 달성되기가 어렵다 (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol . 1992, 66, 3225-9).
현재, 인간에서 만성 HCV 감염의 치료를 위해 사용되는 것에는, 주로 2 가지 항바이러스 화합물, 뉴클레오시드 유사체인 리바비린 (ribavirin) 및 인터페론-알파 (α) (IFN) 가 있다. 리바비린 단독은 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않고, 유의한 독성을 가지며, 빈혈증을 유도하는 것으로 공지되어 있다. IFN 및 리바비린의 조합은 만성 C 형 간염의 관리에 효과적인 것으로 보고되어 있지만 (Scott, L. J., et al. Drugs 2002 , 62, 507-556), 이러한 치료를 제공받은 환자 중 절반 미만만 지속적인 효과를 나타냈다. 따라서, 보다 효과적인 항-HCV 치료법의 개발이 요구된다.
마크로사이클 상글리페린 (sanglifehrin) 및 유도체는 면역조절성이 있고, 독특한 방식으로 펩티딜-프롤릴 시스/트랜스 이성질화 효소 (PPIase) 시클로필린 (cyclophilin) 과 결합한다 (WO 97/02285; WO 98/07743; J. Am . Chem . Soc 2003, 125, 3849-3859; J. Org . Chem . 2000, 65, 9255-9260; Angew . Chem . Int . Ed . 1999, 38, 2443-2446). 상기 시클로필린은 생체내 단백질 폴딩 (folding) 을 조절하고, C 형 간염 바이러스를 억제하는, 펩티딜-프롤릴 시스/트랜스 이성질화 효소 (PPIase) 이다 (Lin et al., WO2006/138507). 하지만, 상글리페린 또는 이의 유도체 중 어느 것도 인간 항-바이러스 치료법을 위해 이용가능하지 않다. 따라서, 항-플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 활성 및 특히 항-HCV 활성을 갖는 마크로시클릭 상글리페린의 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
발명의 요약
일 구현예에서, 플라비비리대 (Flaviviridae) 감염의 치료를 위해 유용한, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00001
[식 중,
X1 은 O, S 또는 NR1 이고;
각각의 R1 은 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐 또는 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐이고;
각각의 R2 또는 R3 은 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, 할로겐, 시아노, C(O)R1, C(O)OR1 또는 CON(R1)2 이거나; R2 및 R3 은 이들 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -C(=NR1)- 를 형성하고;
A 는 O, S(O)n, NR4 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고;
각각의 n 은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
각각의 R4 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐, 시아노, C(O)R7, C(O)OR7, CON(R7)2, S(O)R16, S(O)2R16, S(O)2OR7 또는 S(O)2N(R7)2 이고;
R5 는 임의로 치환된 아릴(C0-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C4)알킬 또는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 이때 상기 임의로 치환된 아릴(C0-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C4)알킬 또는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬은 각각 하나 이상의 R6 으로 치환되고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16, N(R1)2, NHCOR1, NHC(O)OR1, NHC(O)N(R1)2, NHC(NR1)R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(O)R1, C(O)N(R1)2, CO2R1, S(O)2OR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2OR1, NHS(O)2R16, NHS(O)2N(R1)2, P(O)(OR1)2, P(O)(OR1)(N(R1)2), P(O)(R7)(OR1), OP(O)(OR1)2, OP(O)(OR1)(N(R1)2), NHP(O)(OR1)2 또는 NHP(O)(OR1)(N(R1)2) 이고;
각각의 R7 은 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬이고;
각각의 R16 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬이고;
각각의 R8, R8b, R9 또는 R9b 는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 이고;
단, 각각의 R8, R8b, R9 및 R9b 는 H 가 아니고;
단, R9 가 OH 이고, 각각의 R8b 및 R9b 가 H 인 경우, R8 은 하기가 아니고;
Figure pct00002
,
A1 은 임의로 치환된 (C2-C5)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C5)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2-C5)알키닐렌, 임의로 치환된 아릴(C0-C2)알킬렌, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C2)알킬렌 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C0-C2)알킬렌이고; 이때 상기 임의로 치환된 (C2-C5)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C5)알케닐렌, 임의로 치환된 (C2-C5)알키닐렌, 임의로 치환된 아릴(C0-C2)알킬렌, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C2)알킬렌 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C0-C2)알킬렌의 sp3 탄소 원자는 O, S(O)n 또는 NR4 로 임의로 대체되고;
A2 는 임의로 치환된 아릴렌, 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 헤테로시클렌, 임의로 치환된 시클로알킬렌, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C3)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2-C3)알키닐렌이고;
R12 는 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐 또는 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐이고;
각각의 Ra 는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴(C1-C8)알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬(C1-C8)알킬이고,
이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R8b, R9b, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, A, A1 또는 A2 가 치환되는 경우, 상기 치환기는, 독립적으로, 할로, CN, CF3, N3, N(Ra)2, SRa, ORa, Ra, NHCORa, NHC(O)ORa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(NRa)Ra, NHC(NRa)N(Ra)2, C(O)Ra, C(O)N(Ra)2, CO2Ra, S(O)2ORa, S(O)2N(Ra)2, NHS(O)2ORa, NHS(O)2N(Ra)2, OP(O)(ORa)2, OP(O)(ORa)(N(Ra)2), NHP(O)(ORa)2 및 NHP(O)(ORa)(N(Ra)2) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임].
다른 측면에서, 화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 상기 화학식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 인간 개체, 예컨대 플라비비리대 (Flaviviridae) 패밀리 바이러스에 감염된 인간에게 투여한다. 다른 구현예에서, 상기 화학식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 인간 개체, 예컨대 HCV 바이러스에 감염된 인간에게 투여한다. 일 구현예에서, 상기 치료는 환자에서, 바이러스 RNA 의 제거 또는 바이러스 부하의 감소 를 야기한다.
다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의한, 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 제공되며, 이때 상기 바이러스 감염은 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기매개 뇌염 바이러스, 준진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C 형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된다.
다른 측면에서, 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물의 용도을 제공한다. 다른 측면에서, 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염의 치료를 위해 사용되는 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염은 급성 또는 만성 HCV 감염이다. 용도 및 화합물 각각의 측면의 일 구현예에서, 상기 치료는 환자에서, 바이러스 RNA 의 제거 또는 바이러스 부하 중 하나 이상의 감소를 야기한다.
다른 측면에서, 화학식 I 의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 측면에서, HCV 의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염 또는 C 형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한, 화학식 I 의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 화학식 I 의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 화학식 I 의 약학적 조성물은 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 부가적인 치료제는, 비제한적으로, 하기로부터 선택될 수 있다: 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 간장보호제 (hepatoprotectant), 메발로네이트 데카르복실라아제 길항제, 레닌-안지오텐신 (renin-angiotensin) 시스템의 길항제, 기타 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 증진제 및 HCV 치료를 위한 기타 약물; 또는 이들의 혼합물. 다른 측면에서, 상기 하나 이상의 부가적인 치료제는, 비제한적으로, HIV 프로테아제 억제성 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, HCV 의 비-뉴클레오시드 억제제 및 CCR5 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 화합물 및 항-HCV 특성을 갖는 제 2 화합물을 포함하는 약학적 조합 조성물 또는 제형을 감염된 동물에 투여하는 것, 즉 이를 이용하여 상기 동물을 치료하는 것을 포함하는, HCV 감염의 증상 또는 영향의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 및 이의 모든 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체 및 무정형을 제공한다.
다른 측면에서, 화학식 I 화합물의 제조에 유용한, 본원에 개시된 공정 및 신규한 중간체를 제공한다.
다른 측면에서, 상기 화학식 I 의 화합물의 합성, 분석, 분리, 단리, 정제, 특징화 및 시험을 위한 신규한 방법을 제공한다.
본 발명에는 본 명세서에 걸쳐 본원에서 기재된 바와 같은, 측면 및 구현예 뿐 아니라 바람직한 것들의 조합이 포함된다.
상세한 설명
본 발명의 특정한 구현예에 대하여 상세하게 언급할 것이며, 이의 예는 구조 및 화학식을 동반하여 예시된다. 본 발명은 열거된 구현예와 함께 기재될 수 있지만, 이는 본 발명을 이러한 구현예로 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다. 그와는 반대로, 본 발명은 모든 대체, 변형 및 등가형을 포함하는 것으로 의도되며, 이는 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다.
화학식 I 의 화합물의 일 구현예에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌, 임의로 치환된 (C2)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00003
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다.
화학식 I 의 화합물의 일 구현예에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00004
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다.
화학식 I 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는 임의로 치환된 아릴렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R2 및 R3 은 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 -C(O)- 를 형성한다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00005
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌, 임의로 치환된 (C2)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00006
(식 중, 각각의 R13, R14 및 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다.
화학식 I 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R2 및 R3 은 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 -C(O)- 를 형성한다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00007
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌, 임의로 치환된 (C2)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00008
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 구현예에서, A2 는
Figure pct00009
(식 중, 각각의 R10 또는 R11 은, 독립적으로, H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐, 할로겐, 시아노, C(O)R1, C(O)OR1 또는 CON(R1)2 이거나; R11 및 R10 은 이들이 부착된 탄소와 함께 임의로 치환된 (C5-C7)시클로알킬 고리를 형성하고, 이때 상기 임의로 치환된 (C5-C7)시클로알킬 고리의 sp3 탄소 원자는 O, S(O)n 또는 NR4 로 임의로 대체됨) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R2 및 R3 은 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 -C(O)- 를 형성한다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00010
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다.
화학식 I 의 화합물의 일 구현예에서, R2 및 R3 은 이들 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 -C(O)- 를 형성한다.
화학식 I 의 화합물의 다른 구현예에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 벤질이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 은 임의로 치환된
Figure pct00011
이다.
일 구현예에서, 상기 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물 또는 이의 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염이고; 이때 모든 변수는 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같다:
Figure pct00012
.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌, 임의로 치환된 (C2)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00013
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00014
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00015
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는 임의로 치환된 아릴렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00016
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00017
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌, 임의로 치환된 (C2)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00018
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00019
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00020
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00021
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌, 임의로 치환된 (C2)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C2)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00022
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00023
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는 임의로 치환된 바이시클릭 아릴렌 또는 바이시클릭 헤테로아릴렌이고, A1 은 임의로 치환된 (C2)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C2)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00024
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00025
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는 임의로 치환된 아릴렌이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A2 는
Figure pct00026
이다.
상기 구현예의 다른 측면에서, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00027
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00028
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는 임의로 치환된 아릴렌이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이고, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A2 는
Figure pct00029
이다.
상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 벤질이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이고, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00030
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00031
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는
Figure pct00032
이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이고, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, X1 은 O 또는 NR1 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 벤질이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된
Figure pct00033
이다.
상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이고, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00034
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00035
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는
Figure pct00036
이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이고, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, X1 은 O 또는 NR1 이고, R5 은 임의로 치환된
Figure pct00037
이다.
상기 구현예의 다른 측면에서, R6 은 OR4, CH2OR4, N(R1)2, NHCOR1, NHC(O)OR1, NHC(O)N(R1)2, NHC(NR1)R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(O)N(R1)2, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2OR1, NHS(O)2R16 또는 NHS(O)2N(R1)2 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R6 은 OH 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이고, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00038
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00039
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 다른 구현예에서, A2 는
Figure pct00040
(식 중, R11 및 R10 화학식 I 에 대하여 정의된 바와 같음) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌, 임의로 치환된 (C4)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은 임의로 치환된 (C4)알키닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00041
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00042
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는
Figure pct00043
이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00044
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00045
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는
Figure pct00046
이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이고, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 벤질이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이고, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00047
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00048
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는
Figure pct00049
이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이고, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, X1 은 O 또는 NR1 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된 벤질이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R5 는 임의로 치환된
Figure pct00050
이다.
상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이고, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00051
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00052
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
화학식 II 의 화합물의 일 구현예에서, A2 는
Figure pct00053
이고, A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌이고, R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, X1 은 O 또는 NR1 이고, R5 은 임의로 치환된
Figure pct00054
이다.
상기 구현예의 다른 측면에서, R6 은 OR4, CH2OR4, N(R1)2, NHCOR1, NHC(O)OR1, NHC(O)N(R1)2, NHC(NR1)R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(O)N(R1)2, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2OR1, NHS(O)2R16 또는 NHS(O)2N(R1)2 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R6 은 OH 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R9 는 OR4 이고, R8 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00055
(식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, A1 은
Figure pct00056
(식 중, 각각의 R13 또는 R14 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 임) 이고, 각각의 R8b 및 R9b 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R8 은 메틸이고, 각각의 R8a 및 R9a 는 H 이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이다. 상기 구현예의 다른 측면에서, R12 는 H 또는 메틸이다.
다른 구현예에서, 상기 화학식 I 의 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00057
Figure pct00058
.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 하기 용어 및 구절은 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 구체적으로 정의되지 않은 특정한 용어 또는 구절은 불확정성 또는 명확성의 부족과 관련된 것이 아니라, 본원에서의 용어는 이의 통상적인 의미 내에서 사용된다. 상표명이 본원에서 사용되는 경우, 본 출원인은 독립적으로 상표명 제품 및 상기 상표명 제품의 활성 약학적 성분(들)을 포함하는 것으로 의도한다.
용어 "치료" 및 이의 문법적인 동의어는, 질환의 치료 맥락에서 사용되는 경우, 질환의 진전을 감속 또는 정지시키거나, 질환의 하나 이상의 증상을 개선하는 것, 더욱 바람직하게는 질환의 하나 이상의 증상을 개선하는 것을 의미한다. 예를 들어, C 형 간염 바이러스 감염의 치료에는 HCV 감염된 인간에서 HCV 바이러스 부하를 감소 및/또는 HCV 감염된 인간에서 존재하는 황달의 중증도를 감소시키는 것이 포함될 수 있다.
"알킬" 은 노르말 (normal), 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자 함유 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 탄소수 1 내지 20 (즉, C1-C20 알킬), 탄소수 1 내지 10 (즉, C1-C10 알킬) 또는 탄소수 1 내지 6 (즉, C1-C6 알킬) 일 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3) 및 옥틸 (-(CH2)7CH3) 이 포함된다.
"알콕시" 는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미하고, 이때 상기 정의된 바와 같은 알킬기는 산소 원자를 통해 모 (parent) 분자에 부착된다. 상기 알콕시기의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 20 (즉, C1-C20 알콕시), 탄소수 1 내지 12 (즉, C1-C12 알콕시) 또는 탄소수 1 내지 6 (즉, C1-C6 알콕시) 일 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는, 비제한적으로, 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등이 포함된다.
"할로알킬" 은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자도 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 상기 할로알킬기의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 20 (즉, C1-C20 할로알킬), 탄소수 1 내지 12 (즉, C1-C12 할로알킬) 또는 탄소수 1 내지 6 (즉, C1-C6 알킬) 일 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예로는, 비제한적으로, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등이 포함된다.
"알케닐" 은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 노르말, 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자 함유 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 탄소수 2 내지 20 (즉, C2-C20 알케닐), 탄소수 2 내지 12 (즉, C2-C12 알케닐) 또는 탄소수 2 내지 6 (즉, C2-C6 알케닐) 일 수 있다. 적합한 알케닐기의 예로는, 비제한적으로, 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 이 포함된다.
"알키닐" 은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 노르말, 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자 함유 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐기는 탄소수 2 내지 20 (즉, C2-C20 알키닐), 탄소수 2 내지 12 (즉, C2-C12 알키닐) 또는 탄소수 2 내지 6 (즉, C2-C6 알키닐) 일 수 있다. 적합한 알키닐기의 예로는, 비제한적으로, 아세틸레닐 (-C≡H), 프로파르길 (-CH2C≡H) 등이 포함된다.
"알킬렌" 은 모 알칸의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 포화된, 분지쇄 또는 직쇄 라디칼 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 알킬렌기는 탄소수 1 내지 20, 탄소수 1 내지 10 또는 탄소수 1 내지 6 일 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는, 비제한적으로, 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸렌 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,1-프로필렌 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함된다.
"알케닐렌" 은 모 알켄의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 불포화된, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 알케닐렌기는 탄소수 1 내지 20, 탄소수 1 내지 10 또는 탄소수 1 내지 6 일 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼에는, 비제한적으로, 1,2-에틸렌 (-CH=CH-) 이 포함된다.
"알키닐렌" 은 모 알킨의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 불포화된, 분지쇄 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 알키닐렌기는 탄소수 1 내지 20, 탄소수 1 내지 10 또는 탄소수 1 내지 6 일 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼에는, 비제한적으로, 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-) 이 포함된다.
"아릴" 은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된, 1 가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 탄소수 6 내지 20, 탄소수 6 내지 14 또는 탄소수 6 내지 12 일 수 있다. 전형적인 아릴기에는, 비제한적으로, 벤젠 (예컨대, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도된 라디칼이 포함된다.
"아릴렌" 은 모 아릴의 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 아릴을 의미한다. 전형적인 아릴렌 라디칼에는, 비제한적으로, 페닐렌 및 나프틸렌이 포함된다.
"아릴알킬" 은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 하나의 수소 원자가 아릴 라디칼로 대체된, 비(非)시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기로는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함된다. 상기 아릴알킬기는, 예컨대 상기 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6 이고, 상기 아릴 부분이 탄소수 6 내지 14 인, 탄소수 6 내지 20 인 것을 포함할 수 있다.
"아릴알킬렌" 은 아릴 라디칼로부터 하나의 수소 원자의 제거 및 알킬 라디칼로부터 다른 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬을 의미한다. 아릴알킬렌기의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00059
.
아릴알킬 또는 아릴알킬렌기가 각각, 아릴(C0-Cn)알킬 또는 아릴(C0-Cn)알킬렌으로서 기재되는 경우, 상기 아릴(C0)알킬 또는 아릴(C0)알킬렌의 의미는 각각, 아릴 또는 아릴렌과 동일하다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 은 모노사이클로서 탄소수 3 내지 7, 바이사이클로서 탄소수 7 내지 12 및 폴리사이클로서 탄소수 약 20 이하의, 포화된 (즉, 시클로알킬), 부분적으로 불포화된 (예컨대, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 의미한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 7 개의 고리 원자, 보다 더욱 통상적으로 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 카르보사이클은 7 내지 12 개의 고리 원자 (예컨대, 바이시클로 [4.5], [5.5], [5.6] 또는 [6.6] 시스템으로서 배열됨), 또는 9 또는 10 개의 고리 원자 (바이시클로 [5.6] 또는 [6.6] 시스템으로서 배열됨) 또는 스피로-융합 고리를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐 및 페닐이 포함된다. 바이시클로 카르보사이클의 비제한적인 예로는 나프틸, 테트라히드로나프탈렌 및 데칼린이 포함된다.
"시클로알킬" 은 모노사이클로서 탄소수 3 내지 7, 바이사이클로서 탄소수 7 내지 12 및 폴리사이클로서 탄소수 약 20 이하의, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 의미한다. 모노시클릭 시클로알킬기는 3 내지 6 개의 고리 원자, 보다 더욱 통상적으로 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 시클로알킬기는 7 내지 12 개의 고리 원자 (예컨대, 바이시클로 ([4.5], [5.5], [5.6] 또는 [6.6] 시스템으로서 배열됨) 또는 9 또는 10 개의 고리 원자 (바이시클로 [5.6] 또는 [6.6] 시스템으로서 배열됨) 를 갖는다. 시클로알킬기에는 융합된, 가교된 또는 스피로의, 모노-, 바이- 및 폴리-시클릭 고리 탄화수소가 포함된다 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐이 포함된다. 바이시클로 시클로알킬의 비제한적인 예로는 나프틸, 테트라히드로나프탈렌, 데칼린 및 바이시클로[3.1.0]헥스-6-일 등이 포함된다.
"시클로알킬렌" 은 모 시클로알킬의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다. 전형적인 시클로알킬렌 라디칼에는, 비제한적으로, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌이 포함된다.
"할로겐" 은 F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬" 기의 예로는, 비제한적으로, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 상기 용어 "할로알킬" 에는 퍼플루오로알킬기, 예컨대 -CF3 과 같은 치환기가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "할로알콕시" 는 -ORa 기 (Ra 는 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬기임) 를 의미한다. 비제한적인 예로서, 할로알콕시기에는 -O(CH2)F, -O(CH)F2 및 -OCF3 가 포함된다.
본원에서 사용된 바 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 에는 예를 들면, 비제한적으로, [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 에서 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 J. Am. Chem . Soc . (1960) 82:5566] 에 기재된 헤테로사이클이 포함된다. 본 발명의 일 특정 구현예에서, "헤테로사이클" 에는 본원에서 정의된 바와 같은 "카르보사이클" 이 포함되고, 이때 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4) 탄소 원자는 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S) 로 대체된다. 상기 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 에는 포화된 고리, 부분적으로 불포화된 고리 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리) 가 포함된다. 치환된 헤테로시클릴에는, 예를 들어, 카르보닐기를 포함하여, 본원에서 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리가 포함된다. 카르보닐 치환된 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 하기와 같다:
Figure pct00060
.
헤테로사이클의 예로는, 예를 들면, 비제한적으로, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라히드로푸라닐:
Figure pct00061
이 포함된다.
예를 들면, 비제한적으로, 탄소 결합 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에서 결합된다. 보다 더욱 통상적으로, 탄소 결합 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 포함된다.
예를 들면, 비제한적으로, 질소 결합 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9 위치에서 결합된다. 보다 더욱 통상적으로, 질소 결합 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제티딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 포함된다.
"헤테로시클렌" 또는 "헤테로시크릴렌" 은 모 헤테로사이클의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거 및 모 헤테로사이클의 2 개의 질소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거 또는 모 헤테로사이클의 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자의 제거 및 질소 원자로부터 1 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 을 의미한다. 헤테로시클렌 또는 헤테로시클릴렌의 비제한적인 예는 하기와 같다:
Figure pct00062
.
"헤테로아릴" 은 고리 내 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 1 가 방향족 헤테로시클릴을 의미한다. 따라서, "헤테로아릴" 은 산소, 질소, 황 또는 인으로부터 선택되는 1 내지 6 개의 헤테로원자를 갖는, 탄소수 1 내지 14 의 방향족기를 의미한다. 다중 고리 시스템에 있어서, 예를 들면, 용어 "헤테로아릴" 에는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는, 융합된 (예컨대, 바이시클릭), 가교된 및 스피로 고리 시스템이 포함된다. 일 구현예에서, 상기 헤테로아릴기의 탄소, 질소 또는 황 고리 원자(들)은 C(=O), N-옥시드, 술피닐 또는 술포닐 부분을 제공하기 위하여 산화될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 등이 포함된다.
"헤테로아릴렌" 은 모 헤테로아릴기의 동일 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1 가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 을 의미한다. 헤테로아릴렌기의 비제한적인 예는 하기와 같다:
Figure pct00063
.
"헤테로시클릴알킬" 은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 하나의 수소 원자가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된, 비시클릭 알킬 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌-부분) 을 의미한다. 전형적인 헤테로시클릴 알킬기에는, 비제한적으로, 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등이 포함되고, 이때 상기 "헤테로시클릴" 부분에는 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry 에 기재된 바와 같은 것들을 포함하여, 상기 기재된 임의의 헤테로시클릴기가 포함된다. 당업계의 기술자는 또한 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합의 방법에 의해, 상기 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있다는 것 (단, 수득한 기가 화학적으로 안정하다는 조건) 을 이해할 것이다. 상기 헤테로시클릴알킬기는 1-6 개의 헤테로원자를 포함하며 탄소수 2 내지 20 이고, 예컨대 상기 헤테로시클릴알킬기의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6 이고, 상기 헤테로시클릴 부분은 탄소수 1 내지 14 이다. 헤테로시클릴알킬의 예로는, 예를 들면 및 비제한적으로, 5-원 황, 산소, 인 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피롤리디닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐릴에탄-1-일 등, 및 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐에틸, 테트라히드로피라닐에틸 등이 포함된다.
"헤테로아릴알킬" 은 수소 원자가 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-푸리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-푸리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴옥시" 는 산소에 의해 인접한 원자에 부착된 헤테로시클릴기를 나타낸다.
황 원자가 존재하는 경우, 상기 황 원자는 상이한 산화 수준를 가질 수 있고, 즉, S, SO, SO2 또는 SO3 일 수 있다. 상기와 같은 모든 산화 수준는 본 발명의 범위 내 속한다.
상기 화학식 I-II 의 화합물의 특정한 부분에 대한 언급에서, 용어 "임의로 치환된" (예컨대, 임의로 치환된 아릴기) 은 모든 치환기가 수소이거나, 상기 부분의 하나 이상의 수소가 치환기, 예컨대 "치환된" 의 정의 하에서 나열된 것들 또는 달리 구체화된 것들로 대체될 수 있는 부분을 의미한다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 등에 대한 언급에서의 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로시클릴" 및 "치환된 카르보시클릴" 은 달리 언급되지 않는 한, 각각, 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 대체된, 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴을 의미한다. 전형적인 치환기에는, 비제한적으로, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2 가 포함되고, 이때 각각의 X 는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I 이고, 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 보호기 또는 전구약물 부분이다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 또한 유사하게 치환될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환된" 이 둘 이상의 치환가능한 부분을 갖는 기, 예컨대 아릴알킬기와 함께 사용되는 경우, 상기 치환기는 상기 아릴 부분, 상기 알킬 부분 또는 두 모두에 부착될 수 있다.
당업계의 기술자는 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등과 같은 부분이 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 이들은 대안적으로 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등의 부분 (즉, 모 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 부분의 하나 이상의 수소 원자가 상기 언급된 치환기(들)로 대체된 것을 의미함) 으로서 언급될 수 있다는 것을 인지할 것이다. "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등과 같은 부분이 "치환된" 것으로서 본원에서 언급되거나, 도식적으로 치환된 것으로 제시되는 경우 (또는 임의로 치환된 경우, 예컨대 치환기의 수가 0 내지 양의 정수의 범위인 경우), 상기 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등의 용어는 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등과 교환가능한 것으로 이해된다.
당업계의 기술자에게 의해 이해될 수 바와 같이, 본 발명의 화합물은 용매화된 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 상기와 같은 형태가 포함된다. 다시, 당업계의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 화합물은 에스테르화될 수 있다. 본 발명의 범위에는 에스테르 및 기타 생리학적 기능성 유도체가 포함된다. 본 발명의 범위에는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태가 포함된다.
"에스테르" 는 분자의 임의의 --COOH 관능기가 -C(O)OR 관능기로 대체되거나, 분자의 임의의 -OH 관능기기 -OC(O)R 관능기로 대체된 화합물의 임의의 에스테르를 의미하고, 이때 상기 에스테르의 R 부분은 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 이의 치환된 유도체를 포함하는, 안정한 에스테르 부분을 형성하는 임의의 탄소-함유기이다.
상기 화학식 I 및 II 의 화합물은 고리 구조 내 변수, 예컨대 A, A1 및 A2 를 특징으로 한다. 구조적 표현에 이러한 변수들이 표시되는 경우, 이들은 화학식 II 에서 시계 방향으로, 즉 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된 바와 같이 표시되어야 한다. 예를 들면 및 비제한적으로, 화학식 II 의 A2 가
Figure pct00064
부분으로 표시되고,
A1 이
Figure pct00065
부분으로 표시되는 경우,
화학식 II 의 마크로시클릭 구조는 하기와 같다:
Figure pct00066
.
본원에서 사용된 바, 용어 "전구약물" 은 생물계에 투여되는 경우, 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화된 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사성 화학 반응(들) 의 결과로서, 약물 물질, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 따라서, 전구약물은 치료적 활성 화합물의 공유결합으로 개질된 유사체 또는 잠재 형태이다. 전구약물의 비제한적인 예로는 에스테르 부분, 4 차 암모늄 부분, 글리콜 부분 등이 포함된다.
당업계의 기술자는 상기 화학식 I 또는 II 의 화합물의 치환기 및 기타 부분이 수용가능하게 안정한 약학적 조성물로 제형화될 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하기 위하여, 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위하여 선택되어야 한다는 것을 인지할 것이다. 상기와 같은 안정성을 갖는 화학식 I 또는 II 의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해된다.
당업계의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 본 발명의 범위에는 상기와 같은 형태가 포함된다. 다시, 당업계의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 화합물은 에스테르화될 수 있다. 본 발명의 범위에는 에스테르 및 기타 생리학적 기능성 유도체가 포함된다. 또한, 본 발명의 범위에는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태가 포함된다.
화학식 I-II 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상이한 다형체 또는 유사다형체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바, 결정 다형성은 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는 결정성 화합물의 능력을 의미한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력 또는 둘 모두의 변화에 대한 대응으로서 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 과정에서의 변화에 의해 야기될 수 있다. 다형체는 당업계에 공지된 각종 물리적 특징, 예컨대 x-선 회절 패턴, 용해도 및 용융점에 의해 구분될 수 있다. 상기 결정 다형성은 결정 패킹 (packing) 의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 형태이성질체 사이에서 패킹의 차이 (형태적 다형성) 을 야기할 수 있다. 본원에서 사용된 바, 결정 유사다형성은 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 유사다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 형태이성질체 사이에서 패킹의 차이 (형태적 유사다형성) 때문에 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 I-II 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
화학식 I-II 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바, 무정형 고체는 고체 내 원자 위치의 장거리 규칙도 (long-range order) 가 존재하지 않는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 첨가제 (용매 포함) 가 본 발명의 무정형 형태를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 I-II 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있거나, 그렇지 않으면 다수의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 입체이성질체의 혼합물 뿐 아니라, 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 농축된 혼합물이 포함된다. 본 발명의 범위에는 또한 본 발명의 화학식으로 표시되는 화합물의 개별 이성질체 뿐 아니라, 이의 임의의 전체적으로 또는 부분적으로 평형된 혼합물이 포함된다. 본 발명에는 또한 하나 이상의 키랄 중심이 역전된 이의 이성질체와의 혼합물로서, 상기 화학식으로 표시되는 화합물의 개별 이성질체가 포함된다.
용어 "키랄" 은 거울상 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 의미하고, 반면 용어 "아키랄 (achiral)" 은 이의 거울상 파트너와 겹쳐지는 분자를 의미한다.
용어 "입체이성질체" 는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
"부분입체이성질체" 는 키랄성의 둘 이상의 중심을 갖고, 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 용융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동법 및 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체" 는 서로의 거울상이 겹쳐지지 않는 화합물의 2 가지 입체이성질체를 의미한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 [S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York] 를 따른다.
수많은 유기 화합물이 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시킬 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물의 기재에서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S 는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배치를 표시하기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-) 는 상기 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 신호를 지정하기 위해 이용되며, (-) 또는 l 은 상기 화합물이 좌선성 (levorotatory) 이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d 를 접두어로 갖는 화합물은 우선성 (dextrorotatory) 이다.
특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 언급될 수 있고, 상기와 같은 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 언급되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체" 는 광학 활성이 없는, 2 개의 거울상이성질체 종의 등몰의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 화합물의 각종 종류 및 하위종류에 대한 정의 및 치환기가 본원에 기재 및 예시된다. 당업계의 기술자는 상기 기재된 정의 및 치환기의 임의의 조합이 실행불가능한 종 또는 화합물을 야기해서는 안된다는 것을 이해해야 한다. "실행불가능한 종 또는 화합물" 은 관련된 과학 원리에 위배된 화합물 구조 (예컨대, 4 개 이상의 공유 결합에 연결된 탄소 원자) 또는 너무 불안정하여 약학적으로 허용가능한 투여량 형태로 단리 및 제형화될 수 없는 화합물을 의미한다.
본 발명에는 본원에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물 및 이의 조합, 예컨대 염의 용매화물이 포함된다. 본 발명의 화합물은 용매화된, 예를 들어 수화된 및 비(非)용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 상기와 같은 형태를 포함한다.
통상적으로 (절대적이지는 않음), 본 발명의 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 에 속하는 염은 본 발명의 화합물의 비(非)독성 염을 의미한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 무기산 부가 염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트 및 니트레이트; 유기산 부가 염, 예컨대 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 아스코르베이트; 산성 아미노산과의 염, 예컨대 아스파르테이트 및 글루타메이트; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염; 유기 염기성 염, 예컨대 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염; 및 염기성 아미노산과의 염, 예컨대 리신 염 및 아르기닌 염이 포함된다. 상기 염은 일부 경우에, 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다.
양과 관련되어 사용되는 수식어 "약" 은 표기된 값을 포함하고, 문맥에서 표현된 의미를 갖는다 (예컨대, 특정한 양의 측정과 관련된 에러의 정도를 포함함).
본원에 기재된 화합물이 하나 이상의 동일한 지정기, 예컨대 "R" 또는 "R1" 로 치환되는 경우, 상기 기는 동일 또는 상이할 수 있으며, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다고 이해될 것이다. 물결선
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은 인접한 하위구조, 기, 부분 또는 원자에의 공유 결합 부착 부위를 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 특정한 경우에 호변이성질 이성질체로서 존재할 수 있다. 단지 하나의 비편재화된 공명 구조만이 도시되는 경우라도, 상기와 같은 모든 형태가 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 엔-아민 호변이성질체는 푸린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템으로 존재할 수 있고, 이의 가능한 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 속한다.
상기 화학식 I-II 의 화합물을 포함하는 선택된 치환기는 반복 단위로 존재할 수 있다. 상기 맥락에서, "반복 치환기 (recursive substituent)" 는 치환기가 그 자체의 일례로 또 다른 것을 인용할 수 있다는 것을 의미한다. 다중 나열은 기타 치환기의 배열을 통해 직접 또는 간접적일 수 있다. 상기와 같은 치환기의 반복적 성질 때문에, 이론적으로, 다수의 화합물이 임의의 제시된 구현예에 존재할 수 있다. 의약화학 분야의 통상의 기술자는 상기와 같은 치환기의 총 수가 의도된 화합물의 목적하는 특성에 따라 합리적으로 제한된다는 것을 이해한다. 상기와 같은 특성에는, 예를 들면 및 비제한적으로, 물리적 특성, 예컨대 분자량, 용해도 또는 log P, 적용 특성, 예컨대 의도된 표적에 대항하는 활성 및 실행 특성, 예컨대 합성의 용이성이 포함된다. 반복 치환기는 본 발명의 의도된 측면일 수 있다. 의약화학 분야의 통상의 기술자는 상기와 같은 치환기의 융통성을 이해한다. 반복 치환기가 본 발명의 구현예에 존재하는 경우, 이는 그 자체의 일례로 또 다른 것을 0, 1, 2, 3 또는 4 회 인용할 수 있다.
상기 화학식 I-II 의 화합물에는 또한 특정 분자에서 특정된 원자의 동위원소를 포함하는 분자가 포함된다. 상기 동위원소의 비제한적인 예로는 D, T, 14C, 13C 및 15N 이 포함된다.
보호기
본 발명의 맥락에서, 보호기에는 전구약물 부분 및 화학적 보호기가 포함된다.
보호기는 통상적으로 공지 및 사용되는 것들이 이용가능하고, 본 발명의 화합물을 제조하는 합성 절차, 즉 경로 또는 방법 중 보호된 기와 관련된 부 반응을 방지하기 위해 임의로 사용된다. 대부분의 경우, 보호될 기의 종류, 보호하는 시점 및 화학적 보호기 "PG" 의 성질에 대한 결정은, 대항하여 보호되어야 하는 화학 반응 (예컨대, 산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 기타 조건) 및 합성의 의도된 방향에 따라 달라질 것이다. 상기 PG 기는 상기 화합물이 다수의 PG 로 치환되는 경우 동일할 필요가 없고, 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG 는 관능기, 예컨대 카르복실, 히드록실, 티오 또는 아미노기를 보호하여, 부 반응을 방지하거나, 그렇지 않으면 합성 효율을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 유리된 탈보호된 기를 수득하는 탈보호의 순서는 합성의 의도된 방향 및 접하게 되는 반응 조건에 따라 달라지고, 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 임의의 순서로 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 각종 관능기가 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH 기 (히드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 기타 관능기 중에서) 에 대한 보호기에는 "에스테르- 또는 에스테르-형성기" 가 포함된다. 에테르- 또는 에스테르-형성기는 본원에서 제시된 합성 반응식에서 화학적 보호기로서 기능할 수 있다. 하지만, 당업계의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 일부 히드록실 및 티오 보호기는 에테르- 또는 에스테르-형성기가 아니라, 하기 논의되는 아미드가 포함된다.
다수의 히드록실 보호기 및 아미드-형성기 및 해당 화학적 절단 반응은 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene")] 에 기재되어 있다. 참조, 또한 Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), 이는 이의 전체가 본원에 참조로서 인용된다. 특히, Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 술폰산 및 산을 위한 기타 보호기는 하기 제시된 바와 같이 Greene 을 참조한다. 상기와 같은 기에는, 예를 들면 및 비제한적으로, 에스테르, 아미드, 히드라지드 등이 포함된다.
에테르- 및 에스테르-형성 보호기
에스테르-형성기에는 하기가 포함된다: (1) 포스포네이트 에스테르-형성기, 예컨대 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스폰-비스-아미데이트; (2) 카르복실 에스테르-형성기; 및 (3) 황 에스테르-형성기, 예컨대 술포네이트, 술페이트 및 술피네이트.
본 발명의 화합물의 대사산물
본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물 또한 본 발명의 범위에 속한다. 상기와 같은 생성물은, 예를 들어 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터, 주로 효소 공정에 따라 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명에는 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 시간의 기간 동안 포유류에 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물이 포함된다. 상기와 같은 생성물은 통상적으로 방사성라벨된 (예컨대, C14 또는 H3) 본 발명의 화합물을 제조하고, 이를 비경구적으로, 검출가능한 용량으로 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과), 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니어 피그, 원숭이 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나는데 충분한 시간 (통상적으로 약 30 초 내지 30 시간) 을 제공하고, 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함에 의해 규명된다. 이러한 생성물은 이들이 라벨되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사산물 중에 잔존한 항원결정부위와 결합이 가능한 항체의 사용에 의해 단리됨). 상기 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예컨대 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업계의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 상기 전환 화합물은, 이들이 생체내에서 발견되지 않는 한, 이들 자체가 항-감염 활성을 갖지 않을지라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에서 유용하다.
약학적 제형
본 발명의 화합물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는, 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제형화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 수 있다. 수성 제형은 무균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 방법에 의한 전달이 의도되는 경우, 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 제형은 임의로 부형제, 예컨대 [Handbook of Pharmaceutical Exipients (1986)] 에 제시된 것들을 함유할 수 있고, 상기 문헌은 이의 전체가 본원에 참조로서 인용된다. 부형제에는 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등이 포함된다. 상기 제형의 pH 는 약 3 내지 약 11 의 범위이지만, 통상적으로는 약 7 내지 10 이다.
상기 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 동물용 및 인간에서 모두 사용을 위한 본 발명의 제형은, 하나 이상의 활성 성분을 이의 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료적 성분과 함께 포함한다. 상기 담체(들) 은 상기 제형의 기타 성분과 상용가능하고, 이의 수용자에게 생리학적으로 무해한 측면에서 "허용가능" 해야한다.
상기 제형에는 전술한 투여 경로에 적합한 것들이 포함된다. 상기 제형은 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고, 약학 업계에서 널리 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA.)] 에 제시되어 있고, 상기 문헌은 이의 전체가 본원에 참조로서 인용된다. 상기와 같은 방법에는 상기 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 함께 조합으로 제공하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 상기 제형은 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와의 균일한 및 밀접한 조합으로 제공한 후, 필요한 경우, 상기 생성물을 성형함에 의해 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 선결된 양의 상기 활성 성분을 함유하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 샤셰 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비(非)-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조된다. 압축된 정제는 상기 활성 성분을 자유 유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립를 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 형태로 적합한 기계 내에서 압축함에 의해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계 내에서 몰딩함에 의해 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링 (scored) 될 수 있고, 임의로 상기 활성 성분의 서방출 (slow release) 또는 조절 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예컨대 입 및 피부에의 투여를 위하여, 상기 제형은 바람직하게는 상기 활성 성분(들)을, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w (0.1% w/w 의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등으로 활성 성분(들)을 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w 의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 상기 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수-중-유 크림 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
요구되는 경우, 상기 크림 기재의 수성상에는, 예를 들어, 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉 둘 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이의 혼합물이 포함될 수 있다. 상기 국소 제형에는 바람직하게는 피부 또는 기타 영향을 받은 영역을 통해 상기 활성 성분의 흡수 또는 투과를 증진시키는 화합물이 포함될 수 있다. 상기와 같은 피부 투과 증진제의 예로는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로, 공지된 성분으로 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제 (또는 에멀젼트 (emulgent) 로서 공지됨) 만을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 모두와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제에는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제가 함께 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제(들)을 포함 또는 포함하지 않는 상기 유화제(들)은 함께 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 에멀젼화 연고 기재를 구성하고, 이는 크림 제형의 오일성 분산 상을 형성한다.
본 발명의 제형에서 사용을 위해 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 Tween®60, Span®80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
상기 제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장용 특성을 달성하는데 기초를 둔다. 상기 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적합한 농도를 갖는, 기름지지 않고, 착색되지 않으며, 세정가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1- 또는 2염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP 로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있고, 마지막 3 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고 용융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명 따른 약학적 제형은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 기타 치료제와 함께 포함한다. 상기 활성 성분을 함유하는 약학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로렌지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계의 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기와 같은 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물로 상기 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 락토오스 1수화물, 크로스카르멜로오스 나트륨, 포비돈, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜, 보다 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 상기 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 상기 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 상기 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 부가혼합물로 함유한다. 상기와 같은 부형제에는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트) 이 포함된다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 상기 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일 (arachis oil), 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 상기 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들 및 향미제가 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 상기 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 부가혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 개시된 것들로 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수-중-유 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 천연 발생적 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 상기와 같은 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 무균 주사가능 제제, 예컨대 무균 주사가능 수성 또는 유지성 (oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 업계의 공지된 방식에 따라 제형화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성 오일 (fixed oil) 이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 임의의 무자극 (bland) 불휘발성 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사가능한 제제에서 사용될 수 있다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 호스트 (host) 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여를 위해 의도되는 지속 방출형 제형은 적당한 및 편리한 양의 담체 물질 (총 조성물 중 약 5 내지 약 95% 로 달라질 수 있음 (중량:중량)) 과 혼합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 을 함유할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 투여를 위한 용이하게 측정가능한 양을 제공하기 위해 제조될 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr 의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 하기 위하여, 용액의 mL 당 상기 활성 성분을 약 3 내지 500 μg 함유할 수 있다.
눈에의 투여에 적합한 제형에는 상기 활성 성분이 적합한 담체, 특히 상기 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해된 또는 현탁된 점안액이 포함된다. 상기 활성 성분은 상기와 같은 제형 중에 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w 의 농도로 존재한다.
입 안에의 국소 투여에 적합한 제형에는 향미 기재, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 상기 활성 성분을 포함하는 로렌지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 상기 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 상기 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.
직장 투여용 제형은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재와 함게 좌제로서 존재할 수 있다.
폐내 및 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기 (예컨대, 0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등의 증분으로 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기를 포함) 를 갖고, 이는 비강을 통한 신속한 흡입 또는 폐포에 도달하기 위해 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형에는 상기 활성 성분의 수성 또는 오일성 용액이 포함된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 기타 치료제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 감염의 치료 또는 예방에서 지금까지 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은 상기 활성 성분에 더하여, 적당할 수 있는 당업계에 공지된 상기와 같은 담체를 함유하는, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구적 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충액, 세균 발육 억제제 (bacteriostat) 및 상기 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액이 포함된다.
상기 제형은 단일-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재하고, 사용하기 바로 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만이 요구되는 동결건조된 (lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제형은 본원에서 상기 언급한 바와 같은, 상기 활성 성분의 1 일 용량 또는 단위 1 일 서브-용량, 또는 이의 적당한 분획을 함유한다.
또한, 특히 상기 언급한 성분에 더하여, 본 발명의 제형에는 논의되는 제형의 유형에 따라 당업계에 통상적인 기타 제제가 포함될 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것에는 향미제가 포함될 수 있다고 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 활성 성분의 덜 빈번한 투여를 가능하게 하는 조절된 방출을 제공하기 위하여, 또는 상기 활성 성분 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하기 위하여 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 지속된 또는 조절된 방출을 위해 제형화된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 증상의 특성, 독성, 상기 화합물이 예방을 위하여 (낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대항하여 사용되는지 여부, 전달 방법 및 약학적 제형에 의존하고, 이는 통상적인 용량 증가 연구 (dose escalation study) 를 사용하여 임상의에 의해 결정될 수 있다. 유효 용량은 1 일 체중의 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg; 통상적으로, 1 일 체중의 약 0.01 내지 약 10 mg/kg; 더욱 통상적으로 1 일 체중의 약 0.01 내지 약 5 mg/kg; 가장 통상적으로, 1 일 체중의 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 약 70 kg 체중의 성인에 대한 1 일 권장량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg 일 것이고, 이는 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 출원은 화학식 I-II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
투여 경로
하나 이상의 본 발명의 화합물 (본원에서 활성 성분으로서 언급됨) 은 치료될 증상에 따라 적당한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등이 포함된다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 경구적으로 생물학적으로 이용가능하고, 경구적으로 투여될 수 있다는 것이다.
HCV 및 HIV 조합 치료법을 포함하는, 조합 치료법
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 활성제와 조합될 수 있다. 적합한 조합의 비제한적인 예로는, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 간장보호제, 메발로네이트 데카르복실라아제 길항제, 레닌-안지오텐신 시스템의 길항제, 기타 항-섬유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 작용제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 증진제 및 HCV 치료를 위한 기타 약물; 또는 이들의 혼합물과의 조합이 포함된다.
보다 구체적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다:
1) 인터페론, 예컨대 PEG화된 rIFN-알파 2b (PEG-Intron), PEG화된 rIFN-알파 2a (Pegasys), rIFN-알파 2b (Intron A), rIFN-알파 2a (Roferon-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), 인터페론 알파콘-1 (Infergen), 인터페론 알파-n1 (Wellferon), 인터페론 알파-n3 (Alferon), 인터페론-베타 (Avonex, DL-8234), 인터페론-오메가 (omega DUROS, Biomed 510), 알브인터페론 (albinterferon) 알파-2b (Albuferon), IFN 알파 XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, 글리코실화된 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-Infergen (인퍼겐), PEG화된 인터페론 람다 (PEG화된 IL-29) 및 벨레로폰 (belerofon);
2) 리바비린 및 이의 유사체, 예컨대 리바비린 (Rebetol, Copegus) 및 타리바비린 (taribavirin) (비라미딘 (Viramidine));
3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 보세프레비르 (boceprevir) (SCH-503034, SCH-7), 텔라프레비르 (telaprevir) (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531 및 ITMN-191 (R-7227);
4) 알파-글루코시다아제 1 억제제, 예컨대 셀고시비르 (celgosivir) (MX-3253), 미글리톨 (Miglitol) 및 UT-231B;
5) 간장보호제, 예컨대 에머리카산 (emericasan) (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린 (silibilin) 및 MitoQ;
6) HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 예컨대 R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, 발로피시타빈 (valopicitabine) (NM-283), GS-6620 및 MK-0608;
7) HCV NS5B 폴리머라아제의 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 필리부비르 (filibuvir) (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르 (nesbuvir)), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125 및 GS-9190;
8) HCV NS5A 억제제, 예컨대 AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) 및 BMS-790052;
9) TLR-7 작용제, 예컨대 이미퀴모드 (imiquimod), 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691 및 SM-360320;
10) 시클로필린 억제제, 예컨대 DEBIO-025, SCY-635 및 NIM811;
11) HCV IRES 억제제, 예컨대 MCI-067;
12) 약동학적 증진제, 예컨대 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 및 록시트로마이신 (roxythromycin);
13) HCV 치료를 위한 기타 약물, 예컨대 티모신 알파 1 (Zadaxin), 니타족사니드 (nitazoxanide) (Alinea, NTZ), BIVN-401 (비로스타트 (virostat)), PYN-17 (알티렉스 (altirex)), KPE02003002, 액틸론 (actilon) (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르 (civacir), GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신 (tarvacin), EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시마브 (Bavituximab), MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파니드 (Oglufanide), FK-788 및 VX-497 (메리메포디브 (merimepodib));
14) 메발로네이트 데카르복실라아제 길항제, 예컨대 스타틴 (statin), HMGCoA 합성효소 억제제 (예컨대, 히메글루신 (hymeglusin)), 스쿠알렌 합성 억제제 (예컨대, 자라고즈산 (zaragozic 산));
15) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄 (losartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 올메사르탄 (olmesartan), 칸데사르탄 (candesartan), 발사르탄 (valsartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 에프로사르탄 (eprosartan);
16) 안지오텐신-전환 효소 억제제, 예컨대 카르토프릴 (captopril), 조페노프릴 (zofenopril), 에날라프릴 (enalapril), 라미프릴 (ramipril), 퀴나프릴 (quinapril), 페린도프릴 (perindopril), 리시노프릴 (lisinopril), 베나제프릴 (benazepril), 포시노프릴 (fosinopril);
17) 기타 항-섬유화제, 예컨대 아밀로라이드 (amiloride); 및
18) 엔도텔린 길항제, 예컨대 보센탄 (bosentan) 및 암브리센탄 (ambrisentan).
또 다른 구현예에서, 본 출원은 하기를 포함하는, 조합 약학적 제제를 제공한다:
a) 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 제 1 약학적 조성물; 및
b) HIV 프로테아제 억제성 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 간장보호제, HCV 의 비-뉴클레오시드 억제제 및 HCV 치료를 위한 기타 약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함하는 제 2 약학적 조성물.
상기 화학식 I-II 의 화합물 및 부가적인 활성 치료제의 조합은 HCV 및 기타 병증, 예컨대 HIV 감염에 감염된 환자를 치료하기 위해 선택될 수 있다. 따라서, 상기 화학식 I-II 의 화합물은 하나 이상의 HIV 치료에 유용한 화합물; 예를 들어 HIV 프로테아제 억제성 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다아제 1 억제제, 시클로필린 억제제, 간장보호제, HCV 의 비-뉴클레오시드 억제제 및 HCV 치료를 위한 기타 약물과 조합될 수 있다.
더욱 구체적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다: 1) HIV 프로테아제 억제제, 예컨대 암프레나비르 (amprenavir), 아타자나비르 (atazanavir), 포스암프레나비르 (fosamprenavir), 인디나비르 (indinavir), 로피나비르 (lopinavir), 리토나비르 (ritonavir), 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르 (nelfinavir), 사퀴나비르 (saquinavir), 티프라나비르 (tipranavir), 브레카나비르 (brecanavir), 다루나비르 (darunavir), TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (mozenavir) (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사 효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 카프라비린 (capravirine), 에미비린 (emivirine), 델라비리딘 (delaviridine), 에파비렌즈 (efavirenz), 네비라핀 (nevirapine), (+) 칼라놀리드 (calanolide) A, 에트라비린 (etravirine), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린 (rilpivirine)), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사 효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 예컨대 지도뷰딘 (zidovudine), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 디다노신 (didanosine), 스타뷰딘 (stavudine), 잘시타빈 (zalcitabine), 라미뷰딘 (lamivudine), 아바카비르 (abacavir), 암독소비르 (amdoxovir), 엘뷰시타빈 (elvucitabine), 알로뷰딘 (alovudine), MIV-210, 라시비르 (racivir) (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드 (phosphazide), 포지뷰딘 티독실 (fozivudine tidoxil), 포살뷰딘 티독실 (fosalvudine tidoxil), 아프리시티빈 (apricitibine) (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미뷰딘, 아바카비르 + 라미뷰딘 + 지도뷰딘, 지도뷰딘 + 라미뷰딘, 4) 역전사 효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 예컨대 테노포비르 (tenofovir), 테노포비르 디소프록실 (disoproxil) 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈 및 아데포비르 (adefovir), 5) HIV 인테그라아제 억제제, 예컨대 쿠르쿠민 (curcumin), 쿠르쿠민 유도체, 치커리산, 치커리산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴 (tyrphostin), 티르포스틴 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (zintevir) (AR-177), L-870812 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비르 (raltegravir)), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 억제제, 예컨대 엔푸비르티드 (enfuvirtide), 시푸비르티드 (sifuvirtide), FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX 및 REP 9, 7) CXCR4 억제제, 예컨대 AMD-070, 8) 도입 억제제, 예컨대 SP01A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예컨대 BMS-488043 및 BlockAide/CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, 예컨대 이뮤니틴 (immunitin), 10) CCR5 억제제, 예컨대 아플라비로크 (aplaviroc), 비크리비로크 (vicriviroc), INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5 mAb004 및 마라비로크 (maraviroc), 11) 인터페론, 예컨대 PEG화된 rIFN-알파 2b, PEG화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 콘센서스 IFN 알파, 인퍼겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인퍼겐, PEG화된 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론 (feron), 레아페론 (reaferon), 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 + 액티뮨, DUROS 함유 IFN-오메가 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예컨대 레베톨 (rebetol), 코페거스 (copegus), VX-497 및 비라미딘 (타리바비린), 13) NS5a 억제제, 예컨대 A-831, A-689 및 BMS-790052, 14) NS5b 폴리머라아제 억제제, 예컨대 NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), IDX 184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 및 XTL-2125, 15) NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다아제 1 억제제, 예컨대 MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B, 17) 간장보호제, 예컨대 IDN-6556, ME 3738, MitoQ 및 LB-84451, 18) 비-뉴클레오시드 HCV 억제제, 예컨대 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체 및 페닐알라닌 유도체, 19) HCV 치료를 위한 기타 약물, 예컨대 자닥신, 니타족사니드 (알리네아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시마브, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18 및 NIM811, 19) 약동학적 증진제, 예컨대 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 및 록시트로마이신, 20) RNAse H 억제제, 예컨대 ODN-93 및 ODN-112, 21) 기타 항-HIV 제제, 예컨대 VGV-1, PA-457 (베비리마트 (bevirimat)), 암플리겐 (ampligen), HRG214, 시톨린 (cytolin), 폴리문 (polymun), VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무마브 (iplimumab)), PBS119, ALG889 및 PA-1050040.
또 다른 구현예에서, 본 출원은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 부가적인 활성제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 상기 부가적인 활성제의 비제한적인 예로는 상기 개시된 것들이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 본 출원은 통합된 투여량 형태의, 둘 이상의 치료제를 포함하는 조합 약학적 제제를 제공한다. 따라서, 임의의 본 발명의 화합물은 또한 통합된 투여량 형태로 하나 이상의 기타 활성제와 조합될 수 있다.
상기 조합 치료법은 동시 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 조합은 둘 이상의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 활성제와의 병용 투여는 일반적으로 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 활성제가 동시에 환자의 체내에 존재하도록 하기 위한, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 활성제의 동시 또는 순차적 투여를 의미한다.
병용 투여에는 하나 이상의 기타 활성제의 단위 투여량 투여 전 또는 후 본 발명의 화합물의 단위 투여량 투여, 예를 들어, 하나 이상의 기타 활성제의 투여 몇 초, 몇 분 또는 몇 시간 내 본 발명의 화합물의 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 몇 초 또는 몇 분 내에 하나 이상의 기타 활성제의 단위 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 기타 활성제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 몇 초 또는 몇 분 내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 몇 시간 후 (예컨대, 1-12 시간) 하나 이상의 기타 활성제의 단위 용량이 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에서, 하나 이상의 기타 활성제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 몇 시간 후 (예컨대, 1-12 시간) 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
상기 조합 치료법은 "시너지 (synergy)" 및 "시너지 효과" 를 제공할 수 있고, 즉 상기 활성 성분들이 함께 사용된 경우 달성된 효과가 상기 화합물들이 개별적으로 사용되었을 경우 효과의 합보다 더 크다. 시너지 효과는 상기 활성 성분이 하기와 같이 적용되는 경우에 달성될 수 있다: (1) 함께 제형화되고, 조합된 제형으로 동시에 투여 또는 전달되는 경우; (2) 개별 제형으로서 교대로 또는 동시에 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 기타 요법에 의해. 교대 치료법으로 전달되는 경우에 있어서, 화합물이, 예컨대 개별적인 정제, 환약 또는 캡슐로 또는 개별적인 시린지 내 상이한 주사액에 의해 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우, 시너지 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 치료법 중에는 각각의 활성 성분의 유효량이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 치료법에서는 둘 이상의 활성 성분의 유효량이 함께 투여된다.
당업계의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염, 예컨대 HCV 를 치료하는 경우, 상기와 같은 치료는 다양한 방식으로 특징화되고, 다양한 종료점에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 범위는 상기와 같은 특징화를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
합성예
특정 약어 및 두문자어가 실험 세부사항을 기재하는데 사용되었다. 이들 대부분은 당업계의 기술자에 의해 이해될 것이며, 하기 표 1 에 각종 약어 및 두문자어의 목록이 제시된다.
Figure pct00068
Figure pct00069

Figure pct00070
실시예 I. 화합물 1: (13E,15E)-(3S,6S,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로[19.3.1]펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20-테트라온
[J. Am . Chem . Soc. 2003, 125, 3849] 에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
[J. Am . Chem . Soc. 2003, 125, 3849] 에 기재된 바와 같이 제조된, 50 mL 무수 CH2Cl2 중의 트리펩티드 2a (5.46 g, 7.4 mmol) 의 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 10 mL TFA 로 처리하였다. 0 ℃ 에서 24 시간 후, 30 mL 의 무수 톨루엔 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 상기 TFA 암모늄 염을 발포체로서 단리하고, 추가 정제 없이 사용하였다 (중간체 2b).
실시예 III . 화합물 3: (13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10,12- 디메톡시 -9,11-디메틸-19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 -바이시클로[ 19.3.1]펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00073
(S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3-카르복실산 부트 -3- 에닐 에스테르 (3a)
Figure pct00074
50 mL THF 중의 2a (1.891 g, 2.562 mmol) 의 용액을 아연 (3.685 g, 56.368 mmol) 및 10 mL 물 중의 암모늄 아세테이트 (2.962 g, 38.430 mmol) 의 용액으로 연속적으로 처리하였다. 실온에서 24 시간 후, 상기 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하고, pH 4 용액 (KHSO4) 으로 세척하였다. 상기 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 상기 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류 AcOH 을 톨루엔 (3 x 50 mL) 과 공비혼합하였다. 산 2f 를 백색 고체로서 단리하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 상기 산 2f 를 부분적으로 20 mL 무수 톨루엔 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (540 μL, 3.843 mmol) 의 첨가 시, 상기 혼합물이 투명해졌다. 상기 혼합물을 이어서 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (480 μL, 3.074 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 50 분 후, 20 mL 톨루엔 중의 알릴 알코올 (330 μL, 3.843 mmol) 및 DMAP (469 mg, 3.843 mmol) 의 용액을 상기 혼합 무수물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 MPLC (50 g Isolute 카트리지, 연속 구배, 100% 헥산 → 헥산/EtOAc, 1:2) 로 정제하여, 상기 목적하는 에스테르 3a (85 mg, 14%, 2 단계에 걸쳐) 를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00075
(S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8- 디에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴 아미노]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 부트 -3- 에닐 에스테르 (3d)
Figure pct00076
15 mL 무수 CH2Cl2 중의 3a (328 mg, 0.500 mmol) 의 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, TMSOTf (140 μL, 0.750 mmol) 로 처리하였다. 0 ℃ 에서 1.5 시간 후, i-Pr2NEt (0.3 mL, 2.000 mmol) 을 첨가하고, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 유리된 아민 (중간체 B) 를 백색 고체로서 단리하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1 mL 무수 DMF 중의 (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8-디에노산 3c (100 mg, 0.413 mmol) 의 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, iPr2NEt (290 μL, 1.652 mmol) 및 1 mL DMF 중의 HATU (188 mg, 0.496 mmol) 의 용액으로 연속적으로 처리하였다. 0 ℃ 에서 40 분 후, 상기 반응 혼합물을 2 mL DMF 중의 새로 제조된 아민의 용액으로 처리하였다. 상기 녹색 용액을 실온까지 밤새 가온한 후, pH 7 완충액 (10 mL) 으로 켄칭하였다. 상기 수성층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류 DMF 를 톨루엔 (2 x 30 mL) 과 공비혼합하고, 고체 잔류물을 MPLC (25 g Isolute 카트리지, 연속 구배, 100% 이소헥산 → 이소헥산/EtOAc, 1:1) 로 정제하여, 상기 목적하는 아미드 3d (229 mg, 70%) 를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00077
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10,12-디메톡시-9,11-디메틸-19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로[19.3.1]펜타 코사-13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온 (3)
Figure pct00078
8c 대신 3d 를 사용하여, 화합물 8 에서와 동일한 방식으로, 화합물 3 을 제조하였다 (하기 참조).
Figure pct00079
실시예 IV . 화합물 4: (13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10,12- 디메톡시 -9,11-디메틸-1,4,7,19,25- 펜타아자 - 바이시 클로[ 19.3.1]펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00080
((S)-1-{(S)-2-((S)-3- 부트 -3- 에닐카르바모일 - 테트라히드로 - 피리다진 -1-일)-1-[3-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-벤질]-2-옥소- 에틸카르바모일 }-2- 메틸 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (4a)
Figure pct00081
30 mL THF 중의 2a (1.370 g, 1.855 mmol) 의 용액을 NaHCO3 (623 mg, 7.420 mmol) 및 3-부테닐아민 히드로클로라이드 (400 mg, 3.711 mmol) 로 처리하였다. 밤새 교반 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과하고, 이를 EtOAc 로 용리하였다. 상기 휘발물질을 진공에서 제거하여, 상기 목적하는 아미드 4a (1.4 g, 정량) 를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00082
Figure pct00083
(S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8- 디에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴 아미노]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 부트 -3- 에닐아미드 (4b)
3a 를 4a 로 치환하여, 3d 에서와 동일한 방식으로, 화합물 4b 를 제조하였다.
Figure pct00084
Figure pct00085
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10,12-디메톡시-9,11-디메틸-1,4,7,19,25- 펜타아자 - 바이시클로[19.3.1]펜타코사 -13,15-디엔-2,5,8,20- 테트라온 (4)
8c 대신 4b 를 사용하여, 화합물 8d 에서와 동일한 방식으로, 화합물 4 를 제조하였다 (하기 참조).
Figure pct00086
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-노나-6,8- 디에노산 (3c) 의 제조
((E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸- 옥트 -6- 에닐옥시메틸 )-벤젠
Figure pct00087
0℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 THF (90 ml) 중의 18-크라운-6 (3.8 g, 14.4 mmol) 에, 수소화칼륨 (30%, 6.7 g, 50.4 mmol) 을 첨가하고, 상기 현탁액을 5 분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 요오다이드 (2.5 ml, 40.3 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 상기 반응액을 추가 5 분 동안 교반하였다. 무수 THF (40 ml) 중의 (E)-(2S,3S,4S,5S)-1-벤질옥시-2,4-디메틸-옥트-6-엔-3,5-디올 (2 g, 7.2 mmol) (Paterson, I. et al, J. Amer. Chem. Soc. 1994, 116, 11287-11314) 의 용액을 적가하고, 상기 반응액을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 포화 염화암모늄으로 주의하여 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2x) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 25:1) 로 정제하여, 2.0 g (91%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00088
(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸- 옥트 -6-엔-1-올
Figure pct00089
-78℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 THF (180 ml) 중의 ((E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-옥트-6-에닐옥시메틸)-벤젠 (5.5 g, 18.0 mmol) 에, 진한 녹색이 유지될 때까지, LiDBB 를 천천히 첨가하였다. 상기 첨가 중, 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응액을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온까지 가온하고, 디에틸 에테르 (2x) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 50:1 에서 1:1) 로 정제하여, 3.6 g (93%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
2,2-디메틸-프로피온산 (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸- 옥트 -6-에닐 에스테르
Figure pct00091
0℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 피리딘 (20 ml) 중의 (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-옥트-6-엔-1-올 (1.5 g, 6.94 mmol) 에, 피발로일 클로라이드 (1.33 ml, 10.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온까지 가온하고, 2 시간 동안 교반한 후, 이를 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 소수성 프릿 (frit) 에 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 20:1 에서 1:1) 로 정제하여, 2.0 g (100%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00092
2,2-디메틸-프로피온산 (2S,3S,4R,5R)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-6-옥소- 헥실 에스테르
Figure pct00093
-78℃ 에서, 무수 디클로로메탄 (60 ml) 중의 (2,2-디메틸-프로피온산 (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-옥트-6-에닐 에스테르 (2.0 g, 6.94 mmol) 에, 담청색이 유지될 때까지, 오존을 버블링하였다. 그 후, 상기 용액이 무색으로 변할 때까지, 질소를 버블링하였다. 트리페닐포스핀 (2.7 g, 10.4 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응액을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 진공에서 농축시키고, 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 20:1 에서 4:1) 로 정제하여, 1.62 g (81%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00094
2,2-디메틸-프로피온산 (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-노나-6,8-디에닐 에스테르
Figure pct00095
-78℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 THF (25 ml) 중의 디에틸알릴포스포네이트 (1.86 g, 10.4 mmol) 에, 상기 온도를 -78℃ 미만으로 유지하면서, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 4.2 ml, 10.4 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 상기 반응액을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF (5 ml) 중의 (2R,3R,4S,5S)-6-tert-부톡시-2,4-디메톡시-3,5-디메틸-헥사날 (2.0 g, 6.9 mmol) 및 DMPU (CaH2 상에서 증류됨, 1.7 ml, 13.9 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 포화 염화암모늄으로 희석하고, 디클로로메탄 (2x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 소수성 프릿에 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, iHex/EtOAc, 20/1), 1.3 g (60%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00096
(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-노나-6,8- 디엔 -1-올
Figure pct00097
실온 및 질소 분위기 하에서, 무수 메탄올 (10 ml) 중의 (E)-(5S,6S,7S,8S)-9-tert-부톡시-5,7-디메톡시-6,8-디메틸-노나-1,3-디엔 (1.3 g, 4.2 mmol) 에, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중의 30 중량%, 3.7 ml, 20.8 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 밤새 교반하였다. 추가량의 나트륨 메톡시드 (MeOH 중의 30 중량%, 3.7 ml, 20.8 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응액을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 소수성 프릿에 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 10:1 에서 2:1) 로 정제하여, 2.0 g (100%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00098
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-노나-6,8- 디에날
Figure pct00099
실온 및 질소 분위기 하에서, 무수 디클로로메탄 (58 ml) 중의 (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8-디엔-1-올 (1.3 g, 5.70 mmol) 에, 활성화된 4A 분자체 (1.3 g), N-메틸모르폴린-N-옥시드 (2.0 g, 17.1 mmol) 및 TPAP (100 mg, 0.29 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 3 시간 동안 교반하고, SiO2 패트를 통해 여과하고, 상기 패드를 디에틸 에테르로 잘 세정하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜, 상기 생성물을 투명한 오일로서 (1.2 g, 93%) 수득하였다.
Figure pct00100
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-노나-6,8- 디에노산 (3c)
Figure pct00101
실온에서, tert-부탄올 (24 ml) 및 2-메틸-2-부텐 (5.6 ml, 53.1 mmol) 중의 (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8-디에날 (1.2 g, 5.3 mmol) 에, 물 (5 ml) 중의 아염소산 나트륨 (2.4 g, 26.5 mmol) 및 아인산이수소 나트륨 (1.5 g, 10.6 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 1.5 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 염수 (10 ml) 를 첨가하고, 상기 반응액을 2 M 염산을 이용하여 pH 5 까지 산성화하였다. 상기 반응액을 디클로로메탄 (3x) 으로 추출하고, 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 오일성 잔류물을 진공 펌프 상에서 밤새 정치시켜, 상기 생성물 3c 를 주황색 고체로서 (1.02 g, 79%) 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 V. 화합물 5: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18,20- 디메톡시 -17,19-디메틸-3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 -트리시클로[ 21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(27),21,23,25- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00103
(S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3-카르복실산 3- 요오도 -벤질 에스테르
Figure pct00104
실온에서, THF (35 ml) 중의 2a (1.0 g, 1.36 mmol) 에, 아연 분진 (1.90 g, 29.8 mmol) 및 물 (15 ml) 중의 암모늄 아세테이트 (1.60 g, 20.3 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 24 시간 동안 교반한 후, 셀리트를 통해 여과하고, 상기 여과기 패드를 THF/물로 세정하였다. 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 수성층을 2 M HCl 을 이용하여 pH 4-5 까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2x) 로 추가로 추출하였다. 상기 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 실온 및 질소 분위기 하에서, 무수 톨루엔 (30 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.28 ml, 2.03 mmol) 및 이어서 2,4,6-트리클로로-벤조일 클로라이드 (0.23 ml, 1.49 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 무수 톨루엔 (6 ml) 중의 3-요오도벤질 알코올 (349 mg, 1.49 mmol) 및 DMAP (199 mg, 1.63 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 2 시간 동안 교반한 후, 염수를 첨가하고, 디클로로메탄 (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 3:1 에서 2:1) 로 정제하여, 5a 410 mg (37%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00105
(S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-7- 트리부틸스타닐 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸부티릴아미노 ]-프로피오닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 3- 요오도 -벤질 에스테르 (5c)
Figure pct00106
0℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 DMF (1.1 ml) 중의 (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-7-트리부틸스타닐-헵트-6-에노산 (5b) (85 mg, 0.17 mmol) 에, 디이소프로필에틸아민 (0.12 ml, 0.67 mmol) 및 이어서 HATU (64 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 1.5 시간 동안 동안 교반한 후, 무수 DMF (1.1 ml) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 3-요오도-벤질 에스테르 (134 mg, 0.19 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 실온까지 가온하고, 16 시간 동안 교반하고, pH 7 완충액으로 켄칭하였다. 상기 반응액을 디클로로메탄 (3x) 으로 추출하고, 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 2:1) 로 정제하여, 5c 100 mg (57%) 을 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00107
(E)-(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18,20-디메톡시-17,19-디메틸-3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로 [21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사-1(27),21,23,25- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온 (5)
Figure pct00108
실온 및 질소 분위기 하에서, 무수 DMF (57 ml) 중의 5c (100 mg, 0.1 mmol) 에, 디이소프로필에틸아민 (0.17 ml, 1.0 mmol), 트리페닐아르신 (22 mg, 0.07 mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (20 mg, 0.02 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 진공 하에서, 2 회 동결 해동 주기를 통해 탈기하였다. 상기 반응 플라스크를 포일로 커버하고, 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카의 숏패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물에, 무수 THF (5 ml) 를 첨가하고, 0℃ 까지 냉각시켰다. TBAF 용액 (0.5 ml, 0.49 mmol, THF 중의 1.0 M) 을 첨가하고, 상기 반응액을 0℃ 에서 0.5 시간 동안, 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 진공에서 농축시키고, 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 1:0 에서 0:1) 로 정제하였다. 상기 생성물을 제조용 TLC (SiO2, EtOAc) 로 추가로 정제하여, 5 (10 mg) 를 수득하였다.
Figure pct00109
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-7- 트리부틸스타닐 - 헵트 -6- 에노 산 (5b) 의 제조
2,2-디메틸-프로피온산 (2S,3S,4R,5R)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸- 헵트 -6- 이닐 에스테르
Figure pct00110
0℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 메탄올 (100 ml) 중의 2,2-디메틸-프로피온산 (2S,3S,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-6-옥소-헥실 에스테르 (2.0 g, 6.94 mmol) 에, 디에틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트 (1.6 ml, 10.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.44g, 10.4 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 0℃ 에서 1 시간 동안, 그 후 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3x) 로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 15:1) 로 정제하여, 1.67 g (85%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00111
(2S,3S,4R,5R)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸- 헵트 -6-인-1-올
Figure pct00112
실온 및 질소 분위기 하에서, 무수 메탄올 (10 ml) 중의 2,2-디메틸-프로피온산 (2S,3S,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-헵트-6-이닐 에스테르 (750 mg, 2.64 mmol) 에, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중의 30 중량%, 3.8 ml, 21.1 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 밤새 교반하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 소수성 프릿에 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 6:1 에서 2:1) 로 정제하여, 500 mg (94%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00113
(E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-7- 트리부틸스타닐 - 헵트 -6-엔-1-올
Figure pct00114
실온 및 질소 분위기 하에서, 무수 디클로로메탄 (25 ml) 중의 (2S,3S,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-헵트-6-인-1-올 (500 mg, 2.49 mmol) 에, (PPh3)2PdCl2 (887 mg, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 이어서 트리부틸틴스탄난 (2.0 ml, 7.46 mmol) 을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응액을 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 40:1 에서 4:1) 로 정제하여, 812 mg (66%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00115
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-7- 트리부틸스타닐 - 헵트 -6- 에날
Figure pct00116
실온 및 질소 분위기 하에서, 무수 디클로로메탄 (2 ml) 중의 (E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-7-트리부틸스타닐-헵트-6-엔-1-올 (100 mg, 0.2 mmol) 에, 활성화된 4A 분자체 (50 mg), N-메틸모르폴린-N-옥시드 (71 mg, 0.61 mmol) 및 TPAP (3.6 mg, 0.01 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 30 분 동안 교반하고, SiO2 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 디에틸 에테르로 잘 세정하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜, 상기 생성물을 투명한 오일로서 (98 mg, 100%) 수득하였다.
Figure pct00117
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5- 디메톡시 -2,4-디메틸-7- 트리부틸스타닐 - 헵트 -6- 에노 산 (5b)
Figure pct00118
실온에서, tert-부탄올 (2 ml) 및 2-메틸-2-부텐 (0.22 ml, 2.03 mmol) 중의 (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-7-트리부틸스타닐-헵트-6-에날 (98 mg, 0.2 mmol) 에, 물 (0.5 ml) 중의 아염소산 나트륨 (92 mg, 1.02 mmol) 및 아인산이수소 나트륨 (58 mg, 0.41 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 밤새 격렬하게 교반한 후, 염수를 첨가하고, 디클로로메탄 (2x) 으로 추출하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 오일성 잔류물을 밤새 진공 펌프 상에 위치시켜, 상기 생성물 5b 를 고체로서 (91 mg, 90%) 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 VIII . 화합물 8: (E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-히드록시-14-(3-히드록시-벤질)-17-이소프로필-20- 메틸 -6-옥사-12,15,18,27- 테트라아자 - 트리시클로 [20.2.2.1 * 8,12 * ]헵타코사-1(25),2,22(26),23- 테트라엔 -7,13,16,19- 테트라온
Figure pct00120
(2R,3S)-1-((R)-10,10-디메틸-3,3- 디옥소 -3- 티아 -4- 아자 - 트리시클로[5.2.1]데크 -4-일)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 메틸 -3-(4-비닐- 페닐 )- 프로피온아 미드 (8a)
Figure pct00121
DCM (4.5 ml) 중의 4-비닐-벤즈알데히드 1 M 용액을 수소화칼슘 (큰 스패츌라 한스푼) 로 처리하고, 상기 수득한 현탁액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다 (수화물 제거를 위해 필요함). 무수 DCM (3 ml) 중의 N-프로피오닐-술탐 (750 mg, 2.76 mmol) 의 교반된 용액을 함유한 별개의 플라스크에, 수소화칼슘 (작은 스패츌라 한스푼), 트리에틸아민 (462 μl, 3.3 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (950 μl, 4.14 mmol) 를 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반한 후, -40℃ 까지 냉각시키고, 사전-무수화된 DCM (3.3 ml) 중의 4-비닐-벤즈알데히드 1 M 용액을 첨가하였다. -40℃ 에서 1 시간 동안 교반을 지속한 후, 상기 반응액을 염화암모늄 포화 용액 (5 ml) 으로 켄칭하였다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수성층을 DCM (2 x 10 ml) 로 세정하였다. 상기 조합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시-컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중의 에틸 아세테이트 10 에서 20% 구배) 로 정제하여, 8a (561 mg, 40% 수율) 를 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00122
(2R,3S)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 메틸 -3-(4-비닐- 페닐 )-프로피온산 (8b)
Figure pct00123
THF (20 ml) 중의 8a (600 mg, 1.16 mmol) 의 용액에, 2 M 수산화리튬을 첨가하고, 상기 수득한 2 상 혼합물을 85℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 THF 층을 질소 흐름 하에서 제거하고, 나머지 수성층을 2 M HCl 을 이용하여 pH 1 까지 산성화하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml) 로 추출하고, 조합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 시럽성 잔류물을 펜탄으로 처리하고, 여과하고, 상기 여과액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시-컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중의 에틸 아세테이트 20 에서 30% 구배) 로 정제하여, 8b (86 mg, 23% 수율) 를 시럽으로서 수득하였다.
Figure pct00124
(S)-1-{(S)-2-{(S)-2-[(2R,3S)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 메틸 -3-(4-비닐- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-3- 메틸 - 부티릴아미노 }-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 부트 -3- 에닐 에스테르 (8c)
Figure pct00125
질소 하에서, DMF (2 ml) 중의 냉각 (0℃) 및 교반된 8b (86 mg, 0.27 mmol) 의 용액에, HATU (102 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (209 μl, 1.2 mmol) 를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 0℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, DMF (2 ml) 중의 3b (0.3 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 M 포스페이트 완충액 (pH 7) (20 ml) 과 DCM (20 ml) 사이에 분배하고, 상기 수성층을 DCM (4 x 10 ml) 으로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고; 톨루엔을 상기 잔류물로부터 증발시켜 (3 x 20 ml), 남아있는 DMF 를 제거하였다. 상기 잔류물을 플래시-컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중의 에틸 아세테이트 40 에서 50% 구배) 로 정제하여, 8c (170 mg, 73% 수율) 를 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00126
(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-14-[3-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-벤질]-17-이소프로필-20- 메틸 -6-옥사-12,15,18,27- 테트라아자 -트 리시클로[20.2.2.1 * 8,12 * ]헵타코사 -1(25),2,22(26),23- 테트라엔 -7,13,16,19- 테트라 온 (8d)
Figure pct00127
디클로로메탄 (45 ml) 중의 8c (85 mg, 0.10 mmol) 의 교반된 용액을 제조하고, 그룹스 (Grubbs) 촉매 1 세대 (24.6 mg, 0.03 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 환류에서 40 시간 동안 가열한 후, 실온에서 36 시간 동안 유지시켰다. 실리카겔을 상기 반응액에 첨가한 후, 이를 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 물질을 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 이를 25% 에틸 아세테이트 : 75% 헥산으로, 그 후 50% 에틸 아세테이트 : 50% 헥산으로 용리하여, 8d 를 갈색 검 (gum) 으로서 (44 mg) 수득하였다.
Figure pct00128
(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-히드록시-14-(3-히드록시-벤질)-17-이소프로필-20-메틸-6-옥사-12,15,18,27- 테트라아자 - 트리시클로[20.2.2.1 * 8,12 * ]헵타코사 -1(25),2,22(26),23-테트라엔-7,13,16,19- 테트라온 (8)
Figure pct00129
무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 8d (90 mg, 0.108 mmol) 의 교반된 용액을 얼음 배쓰 상에서 냉각시킨 후, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (테트라히드로푸란 중의 1 M, 1.08 ml, 1.08 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액 (25 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml) 로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 검을 수득하였다. 상기 검을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (에틸 아세테이트로 용리), 8 을 백색 고체로서 (27 mg) 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 IX . 화합물 9: (8S,14S,17S,20R,21S)-21-히드록시-14-(3-히드록시-벤질)-17-이소프로필-20- 메틸 -6-옥사-12,15,18,27- 테트라아자 - 트리시클로 [20.2.2.1 * 8,12 * ] 헵타코사 -1(25),22(26),23-트리엔-7,13,16,19- 테트라온
Figure pct00131
에탄올 (2 ml) 중의 8 (10 mg, 16.5 μmol) 의 용액을 10% 탄소 상 팔라듐 (5 mg) 을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 위치시키고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 hyflo-super-cel 을 통해 여과한 후, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 실리카 패드를 통해 여과하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 수득한 검을 진공 하에서 건조시켜, 9 를 무정형 고체로서 (6 mg) 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 X. 화합물 10: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡시 -17- 메틸 -3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로 [21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사-1(27),21,23,25- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00133
(S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3-카르복실산 3-비닐-벤질 에스테르 (10a)
Figure pct00134
실온 및 질소 분위기 하에서, THF (12 ml) 중의 (3-비닐-페닐)-메탄올 (1.9 g, 14.2 mmol) 에, 2a (2.6 g, 3.54 mmol) 및 이어서 수소화나트륨 (60%, 28 mg, 0.71 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 40℃ 까지 6 시간 동안 가온하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 상기 반응액을 디클로로메탄 (x2) 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 2:1 에서 1:2) 로 정제하여, 10a 1.5 g (59%) 을 점성의 투명한 오일로서 수득하고, 진공 하에 위치시켜, 흰색 고체를 형성시켰다.
Figure pct00135
(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-디메틸-3,3- 디옥소 -3λ * 6 * - 티아 -4- 아자 - 트리시클 로[ 5.2.1.0 * 1,5 * ]데크 -4-일)-3-히드록시-2- 메틸 - 헵트 -6-엔-1-온 (10b)
Figure pct00136
톨루엔 (50 ml) 중의 1-((1R,5S)-10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ*6*-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0*1,5*]데크-4-일)-프로판-1-온 (3.95 g, 14.55 mmol) 의 용액을 제조한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 공정을 반복한 후, 상기 수득한 백색 고체를 무수 디클로로메탄 (16 ml) 중에 용해시켰다. 소량의 수소화칼슘을 첨가한 후, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.83 ml, 14.5 mmol) 및 그 후 무수 트리에틸아민 (2.33 ml, 16.7 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온 및 질소 분위기 하에서, 15 시간 동안 교반하였다. 상기 수득한 용액을 증발시켜, 진한 페이스트를 수득하고, 이를 무수 디클로로메탄 (15 ml) 중에 재용해시키고, -78℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중의 4-펜테날 (2.69 g, 32.0 mmol) 및 티타늄 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중의 1 M, 32 ml, 32 mmol) 의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 반응액을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ml) 으로 희석하였다. 상기 층을 분리하고, 상기 수성층을 추가의 디클로로메탄 (2 x 50 ml) 으로 추출하였다. 상기 조합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 검을 수득하였다. 이를 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (20% 에틸 아세테이트 : 80% 헥산으로 용리), 10b 를 무색 검으로서 (3.09 g, 60%) 수득하였다.
Figure pct00137
(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-디메틸-3,3- 디옥소 -3λ * 6 * - 티아 -4- 아자 - 트리시클 로[ 5.2.1.0 * 1,5 * ]데크 -4-일)-3- 메톡시 -2- 메틸 - 헵트 -6-엔-1-온 (10c)
Figure pct00138
무수 디클로로메탄 (7 ml) 중의 10b (250 mg, 0.703 mmol) 의 용액을 제조하고, 양성자 스폰지 (452 mg, 0.703 mmol) 를 무수 디클로로메탄 (7 ml) 중에 첨가하였다. 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (208 mg, 1.406 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올 (1 ml), 2 M 염산 (20 ml) 및 포화 염수 (20 ml) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml) 로 추출하고, 상기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 검을 수득하였다. 상기 검을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (25% 에틸 아세테이트 : 75% 헥산으로 용리), 10c 를 무색 검으로서 (223 mg, 86%) 수득하였다.
Figure pct00139
(2R,3R)-3- 메톡시 -2- 메틸헵트 -6- 에노산 (10d)
Figure pct00140
물 (5 ml) 중의 2 M 수산화리튬 용액을 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 10c (223 mg, 0.60 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물을 60℃ 까지 15 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 부분적으로 증발시킨 후, 2 M 염산 (20 ml) 을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml) 로 추출하였다. 상기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 검 (209 mg) 을 수득하였다. 상기 검을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (25% 에틸 아세테이트 : 75% 헥산으로 용리), 10d 을 황색 검으로서 (68 mg, 66%) 수득하였다.
Figure pct00141
(S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메 톡 시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오닐 }- 헥사히 드로- 피리다진 -3- 카르복실산 3-비닐-벤질 에스테르 (10e)
Figure pct00142
0℃ 및 질소 분위기 하에서, 무수 DMF (3 ml) 중의 10d (80 mg, 0.46 mmol) 에, 디이소프로필에틸아민 (0.32 ml, 1.86 mmol) 및 이어서 HATU (177 mg, 0.46 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 0.5 시간 동안 교반한 후, 무수 DMF (3 ml) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 3-비닐-벤질 에스테르 (10a 에서 수득한 것)* (398 mg, 0.64 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 실온까지 가온하고, 16 시간 동안 교반하고, pH7 완충액으로 켄칭하였다. 상기 반응액을 디클로로메탄 (2x) 으로 추출하고, 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 2:1 에서 1:1) 로 정제하여, 10e 를 280 mg (78%) 수득하였다.
Figure pct00143
0℃ 에서, TMS(OTf) (0.17 ml, 0.64 mmol) 를 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중의 10a (400 mg, 0.49 mmol) 의 용액에 첨가하여, *(S)-1-{(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 3-비닐-벤질 에스테르를 제조하였다. 상기 반응액을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, iPr2NEt (0.45 ml, 2.56 mmol) 을 첨가하여 켄칭하고, 진공에서 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다.
(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡시 -17-메틸-3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(27),21,23,25-테트라엔-4,10,13,16- 테트라온 (10)
Figure pct00144
무수 디클로로메탄 (120 ml) 중의 10e (280 mg, 0.36 mmol) 에, 그룹스 (Grubbs) 1 세대 촉매 (89 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 가열하여 환류시키고, 16 시간 동안 정치시켰다. 상기 반응액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 1:1 에서 1:2) 로 정제하여, 213 mg (75%)의 갈색 오일을 수득하고, 이를 진공 하에서 고체화하였다. 상기 수득한 잔류물 (70 mg, 0.09 mmol) 에, 무수 THF (1 ml) 를 첨가하고, 0℃ 까지 냉각시켰다. TBAF 용액 (0.5 ml, 0.47 mmol, THF 중의 1.0 M) 을 첨가하고, 상기 반응액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2x) 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, iHex/EtOAc, 1:1 에서 1:2) 로 정제하여, 10 을 백색 고체로서 (25 mg, 44%) 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 XI . 화합물 11: (13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10- 메톡시 -9- 메틸 -19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로 [19.3.1] 펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00146
(S)-1-{(S)-3-(3-히드록시- 페닐 )-2-[(S)-2-((2R,3R)-3- 메톡시 -2- 메틸 - 헵트 -6-에 노일아미 노)-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복 실산 (E)- 헥사 -3,5- 디에닐 에스테르 (11a)
Figure pct00147
무수 디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 10d (83.5 mg, 0.485 mmol) 의 용액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (340 μL,1.94 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (185 mg, 0.485 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 0℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부티릴 아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (E)-헥사-3,5-디에닐 에스테르 (285 mg, 0.485 mmol)* 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 pH7 포스페이트 완충액 (0.5 M, 20 ml) 으로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 로 추출하였다. 상기 조합한 추출물을 염수 (3 x 20 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 검을 수득하였다. 상기 검을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (60% 에틸 아세테이트 : 40% 헥산으로 용리), 11a 를 무색 고체로서 (133 mg, 37%) 수득하였다.
Figure pct00148
해당 BOC 보호된 생성물 ((S)-((E)-헥사-3,5-디에닐) 1-((S)-2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)프로파노일)피페라진-3-카르복실레이트) 로부터, 3a 에서 3b 로의 제조에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로, * (S)-1-{(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부티릴 아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (E)-헥사-3,5-디에닐 에스테르를 제조하였다. 차례로, 부트-3-엔-1-올을 (E)-헥사-3,5-디엔-1-올로 치환한 것을 제외하고는, 3a 의 합성에 기재된 바와 같이, (S)-((E)-헥사-3,5-디에닐) 1-((S)-2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)프로파노일)피페라진-3-카르복실레이트를 제조하였다.
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-벤질]-6-이소프로필-10- 메톡시 -9- 메틸 -19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로 [19.3.1]펜타코사-13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온 (11b)
Figure pct00149
디클로로메탄 (85 ml) 중의 11a (133 mg, 0.180 mmol) 의 용액을 제조하고, 그룹스 (Grubbs) 1 세대 촉매 (45 mg, 0.054 mmol) 를 첨가하였다. 상기 교반된 반응 혼합물을 환류에서 36 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 실리카겔을 첨가하고, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제하였다 (100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 상기 표제 생성물을 진한 갈색 고체로서 (38 mg, 30%) 수득하였다.
Figure pct00150
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10- 메톡시 -9-메틸-19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로 [19.3.1] 펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20-테트라온 (11)
Figure pct00151
무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 11b (38 mg, 0.053 mmol) 의 교반된 용액을 질소 분위기 하에서 0℃ 까지 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액 (265 μl, 0.265 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 질소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ml) 으로 처리하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml) 로 추출하였다. 상기 조합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (50% 에틸 아세테이트 : 50% 헥산, 그 후 100% 에틸 아세테이트로 용리), 11 을 무색 고체로서 (15 mg, 47%) 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 XII . 화합물 12: (13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10,12- 디메톡시 -9,11,18- 트리메틸 -19-옥사-1,4,7,25-테트라아자- 바이시클로[19.3.1]펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00153
(S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3-카르복실산 (R)-1- 메틸 - 부트 -3- 에닐 에스테르 (12a)
Figure pct00154
수소화나트륨 (11 mg, 0.271 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2a (1g, 1.35 mmol) 및 3-부텐-1-올 (1.4 ml, 6.98 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 50℃ 및 N2 하에서, 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 냉각시키고, 상기 혼합물을 SiO2 의 플러그에 통과시켜 (에틸 아세테이트로 용리, 2 x 50 ml), 무색 오일을 수득하였다. 상기를 톨루엔 (2x) 과 공비혼합하여, 12a 를 무색 오일로서 (767 mg, 84%) 수득하였다.
Figure pct00155
(S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8- 디에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 (R)-1- 메틸 - 부트 -3- 에닐 에스테르 (12c)
Figure pct00156
트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (371 μL, 1.205 mmol) 를 0℃ 및 N2 하에서, 디클로로메탄 (15 ml) 중의 12a (767 mg, 1.14 mmol) 의 용액에 적가하고, 상기 반응액을 60 분 동안 교반하였다. 상기에, 후니그 (Hunig) 염기 (793 μL, 4.55 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응액을 실온까지 가온하였다. 상기 휘발물질을 증발시켜, 12b 를 무색 발포체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (96 mg, 0.57 mmol) 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (131 mg, 0.68 mmol) 를 아세토니트릴 (10 ml) 중의 12b 및 3c (138 mg, 0.57 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 SiO2 의 플러그로 정제하여 (에틸 아세테이트 / i-헥산 1:1 로 용리, 600 ml), 용액을 수득하고, 이를 포화 탄산수소나트륨으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상기 휘발물질을 증발시켜, 12c 를 황색 오일로서 (242 mg, 53%) 수득하였다.
Figure pct00157
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10,12- 디메톡시 -9,11,18- 트리메틸 -19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로 [19.3.1]펜 타 코사-13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온 (12)
Figure pct00158
그룹스 (Grubbs) (I) (33 mg, 0.04 mmol) 을 디클로로메탄 (100 ml) 중의 12c (160 mg, 0.20 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 환류 및 N2 하에서, 18 시간 동안 가열하였다. 그룹스 (Grubbs) (I) (33 mg, 0.04 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응액을 추가 24 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응액을 냉각시키고, SiO2 를 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 수득한 잔류물을 SiO2 (2:1 에서 4:1 에틸 아세테이트 / i-헥산) 로 정제하여, 갈색 오일 (65 mg, 42%) 을 수득하였다. 상기 갈색 오일 (65 mg, 0.084 mmol) 을 THF (5 ml) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1 M 용액) (422 μL, 0.422 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. SiO2 를 첨가하고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 SiO2 (3:1 에서 4:1 에틸 아세테이트 / i-헥산) 로 정제한 후, SiO2 (4:1 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄) 로 재정제하여, 12 를 무색 고체로서 (20 mg, 36%) 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 XIII . 화합물 13: (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡시 -2,17-디메틸-3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(26),21,23(27),24- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00160
(R)-1-(3-비닐- 페닐 )-에탄올 (13a)
Figure pct00161
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (360 mg, 0.512 mmol) 를 첨가하여, 톨루엔 (10 ml) 중의(R)-1-(3-브로모-페닐)-에탄올 (1.03 g, 5.123 mmol) 및 트리부틸(비닐)주석 (1.8 ml, 6.15 mmol) 의 용액을 N2 하에서 탈기하고, 상기 반응액을 45℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 트리부틸(비닐)주석 (2.56 mmol, 750 μL) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.256 mmol, 180 mg) 를 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응액을 냉각시키고, 상기 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2 상에 흡수시켰다. SiO2 (3:1 i-헥산 / 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 13a 를 황색 오일로서 (675 mg, 89%) 수득하였다.
Figure pct00162
(S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3-카르복실산 (R)-1-(3-비닐- 페닐 )-에틸 에스테르 (13b)
Figure pct00163
4-디메틸아미노피리딘 (165 mg, 1.35 mmol) 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.16 mmol, 414 mg) 를 디클로로메탄 (20 ml) 중의 2f (818 mg, 1.35 mmol) 및 13a (300 mg, 2.025 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 시트르산 및 포화 탄산수소나트륨으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 상기 용매를 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. SiO2 (2:1 에서 1:1 i-헥산 / 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 13b 를 무색 오일로서 (537 mg, 54%) 수득하였다.
Figure pct00164
(S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메 톡 시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오닐 }- 헥사히 드로- 피리다진 -3- 카르복실산 (R)-1-(3-비닐- 페닐 )-에틸 에스테르 (13d)
Figure pct00165
트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (198 μL, 1.093 mmol) 를 0℃ 및 N2 하에서, 디클로로메탄 (10 ml) 중의 13b (537 mg, 0.729 mmol) 의 용액에 적가하고, 상기 반응액을 60 분 동안 교반하였다. 상기에, 후니그 (Hunig) 염기 (508 μL, 2.92 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응액을 실온까지 가온하였다. 상기 휘발물질을 증발시켜, 13c 를 왁스성 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (123 mg, 0.729 mmol) 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (196 mg, 1.02 mmol) 를 아세토니트릴 (10 ml) 중의 13c 및 10d (125 mg, 0.729 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상기 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 상기 용매를 증발시켰다. SiO2 (3:1 에틸 아세테이트 / i-헥산) 로 정제하여, 13d 를 무색 발포체로서 (318 mg, 55%) 수득하였다.
Figure pct00166
(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡시 -2,17-디메틸-3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(26),21,23(27),24-테트라엔-4,10,13,16- 테트라온 (13)
Figure pct00167
그룹스 (Grubbs) / 호베이다 (Hoveyda) 2 세대 (25 mg, 0.04 mmol) 를 디클로로에탄 (150 ml) 중의 13d (318 mg, 0.402 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 환류 및 N2 하에서, 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 냉각시키고, SiO2 를 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 수득한 잔류물을 SiO2 (2:1 에틸 아세테이트 / i-헥산) 로 정제하여, 갈색 발포체 (214 mg, 70%) 로 수득하였다. 상기 갈색 오일 (214 mg, 0.28 mmol) 을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1 M 용액) (449 μL, 0.449 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. SiO2 을 첨가하고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 SiO2 (2:1 에서 3:1 에틸 아세테이트 / i-헥산) 로 정제한 후, 제조용 TLC (3:1 에틸 아세테이트 / i-헥산) 로 정제하여, 13 을 무색 고체로서 (115 mg, 63%) 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 14.
화합물 14a: 3- 클로로 -6-(1- 에톡시 -비닐)-이소퀴놀린
Figure pct00169
톨루엔 (12 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-이소퀴놀린 (972 mg, 4 mmol) 및 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난 (2.5 g, 2.5 mL, 7 mmol) 의 용액을 질소를 이용하여 30 분 동안 탈기하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (280 mg, 0.4 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 상기 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 20:1 에서 10:1 의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (964 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00170
화합물 14b: 1-(3- 클로로 -이소퀴놀린-6-일)- 에탄온
Figure pct00171
1,4-디옥산 (10 mL) 및 염산 (2 M, 5 mL) 중의 3-클로로-6-(1-에톡시-비닐)-이소퀴놀린 (934 mg, 4 mmol) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상기 유기 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 9:1 에서 4:1 의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (732 mg, 89%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00172
화합물 14c: (R)-1-(3- 클로로 -이소퀴놀린-6-일)-에탄올
Figure pct00173
디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체 (3 mg, 0.005 mmol) 및 (1R,2R)-(-)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 (4.4 mg, 0.012 mmol) 을 탈기된 물 (2 mL) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 질소를 이용하여 15 분 동안 탈기하였다. 상기 혼합물을 70℃ 및 질소 하에서, 90 분 동안 교반하였다. 상기 수득한 황색 용액을 실온까지 냉각시켰다. 1-(3-클로로-이소퀴놀린-6-일)-에탄온 (206 mg, 1 mmol), 나트륨 포르메이트 (340 mg, 5 mmol) 및 탈기된 테트라히드로푸란 (1 mL) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소를 이용하여 5 분 동안 탈기하였다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 2.5 시간 동안 결렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 4:1 에서 2:1 의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (193 mg, 92%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00174
화합물 14d: (R)-1-(3-비닐-이소퀴놀린-6-일)-에탄올
Figure pct00175
1,4-디옥산 (5 mL) 을 질소를 이용하여 탈기하고, (R)-1-(3-클로로-이소퀴놀린-6-일)-에탄올 (208 mg, 1 mmol), 트리부틸(비닐)주석 (951 mg, 0.9 mL, 3 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (70 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서, 150 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가의 트리부틸(비닐)주석 (0.3 mL, 1 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (70 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서, 150 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 상기 혼합물을 여과 보조제를 통해 여과하고, 상기 여과기 패드를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과액을 증발시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (iso-헥산/에틸 아세테이트 4:1 에서 2:1 의 구배 사용), 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (iso-헥산/에틸 아세테이트 3:1 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (100 mg, 50%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00176
화합물 14e: (S)-1-[(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-((S)-3-메틸-2- 펜트 -4- 에노일아미노 - 부티릴아미노 )- 프로피오닐 ]- 헥사히드로 - 피리다진 -3-카르복실산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스테르
Figure pct00177
디클로로메탄 (30 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (2.21 g, 3 mmol) 의 용액을 0 ℃ 및 질소 하에서 교반하였다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.00 g, 0.82 mL, 4.5 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.55 g, 2.1 mL, 12 mmol) 을 첨가하고, 상기 용매를 증발시켜, (S)-1-{(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (3 mmol) 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다. 아세토니트릴 (30 mL) 중의 미정제 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (3 mmol) 의 혼합물을 0 ℃ 및 질소 하에서 교반하였다. 4-펜타노산 (330 mg, 3.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.55 g, 2.1 mL, 12 mmol) 을 첨가하고, 이어서 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (1.6 g, 4.2 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상기 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 3:1 에서 1:3 구배 사용), 상기 표제 화합물 (1.46 g, 68%) 을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 16, 화합물 16
(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡 시-2,17-디메틸-3,9,12,15,28- 펜타아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(27),21,23,25-테트라엔-4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00179
화합물 16a: [(R)-1-(3- 브로모 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00180
디클로로메탄 (20 mL) 중의 (R)-브로모-α-메틸벤질아민 (1.023 g, 5.112 mmol) 의 용액을 트리에틸아민 (720 μL, 5.112 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.784 g, 8.179 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 50 g Isolute 카트리지를 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/Et2O 1:0 에서 4:1 의 연속 구배를 사용하여 용리), 상기 표제 화합물 (1.552 g, 100%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00181
화합물 16b: [(R)-1-(3-비닐- 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00182
톨루엔 (175 mL) 중의 [(R)-1-(3-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.26 g, 0.0342 mol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (32.5 g, 30 mL, 0.103 mol) 의 용액을 질소로 30 분 동안 퍼징한 후, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드 (2.38 g, 0.0034 mol) 를 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 hyflo-supercel 을 통해 여과한 후, 증발시켜 진한색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 19:1 사용), 상기 표제 화합물 (6.95 g, 82%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00183
화합물 16c: (R)-1-(3- 비닐페닐 ) 에틸아민 히드로클로라이드
Figure pct00184
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 [(R)-1-(3-비닐-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.95 g, 28.1 mmol) 의 용액을 제조하고, 1,4-디옥산 (4 M, 60 mL) 중의 염화수소의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 수득한 고체 톨루엔 중에 재용해시키고, 증발시켰다. 상기 고체를 디에틸 에테르를 이용하여 가루화하고, 디에틸 에테르를 디캔팅으로 제거하였다. 그 후, 상기 고체를 진공 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물 (4.96 g, 96%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00185
화합물 16d: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스테르
Figure pct00186
4-펜타노산 대신 (2R,3R)-3-메톡시-2-메틸헵트-6-에노산 10d 를 사용하여, 화합물 14e 와 동일한 방식으로, 화합물 16d 를 76 % 수율로 제조하였다.
Figure pct00187
화합물 16e: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 [(R)-1-(3-비닐- 페닐 )-에틸]-아미드
Figure pct00188
테트라히드로푸란 (16 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (560 mg, 0.71 mmol) 의 용액에, 아연 분진 (1.0 g, 15.6 mmol) 및 이어서 물 (7 mL) 중의 암모늄 아세테이트 (817 mg, 10.6 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 상기 여과기 패드를 디클로로메탄으로 세정하였다. 상기 수성층을 2 M 염산을 이용하여 pH 4-5 까지 산성화하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 소수성 프릿에 통과시켜 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 건조시켜, (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (480 mg) 을 수득하고, 이를 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
LCMS (m/z) 661 [M+H], Tr = 5.46 분.
아세토니트릴 (20 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (480 mg, 0.72 mmol), (R)-1-(3-비닐페닐)에틸아민 히드로클로라이드 (159 mg, 0.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (372 mg, 0.5 mL, 2.88 mmol) 의 혼합물을 실온 및 질소 하에서 교반하였다. 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (380 mg, 1 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 상기 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 조합하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:1 에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (331 mg, 58%) 을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 16, 화합물 16
(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡 시-2,17-디메틸-3,9,12,15,28- 펜타아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(27),21,23,25-테트라엔-4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00190
호베이다 (Hoveyda)-그룹스 (Grubbs) 2 세대 촉매 (22 mg, 0.035 mmol) 를 1,2-디클로로에탄 (135 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 [(R)-1-(3-비닐-페닐)-에틸]-아미드 (276 mg, 0.35 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 및 질소 하에서, 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카겔을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:1 에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 사용), (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-14-이소프로필-18-메톡시-2,17-디메틸-3,9,12,15,28-펜타아자-트리시클로[21.3.1.1*5,9*]옥타코사-1(27),21,23,25-테트라엔-4,10,13,16-테트라온 (59 mg, 22%) 을 검으로서 수득하였다.
LCMS (m/z) 762 [M+H], Tr = 5.01 분.
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-14-이소프로필-18-메톡시-2,17-디메틸-3,9,12,15,28-펜타-아자트리시클로[21.3.1.1*5,9*]옥타코사-1(27),21,23,25-테트라엔-4,10,13,16-테트라온 (59 mg, 0.077 mmol) 의 용액을 0 ℃ 및 질소 하에서 교반하였다. 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중의 1 M, 0.12 mL, 0.123 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 실리카겔을 첨가하고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:3 에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 사용). 상기 잔류물을 에테르를 이용하여 가루화하고, 상기 수득한 고체를 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜, 상기 표제 화합물 (30 mg, 60%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00191
실시예 17, 화합물 17
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-히드록시-벤질)-18-이소프로필-14- 메톡시 -15-메틸-3-옥사-6,17,20,23,27- 펜타아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -5,7,9(28),10-테트라엔-2,16,19,22- 테트라온
Figure pct00192
화합물 17a: (4- 브로모 -피리딘-2-일)-메탄올
Figure pct00193
수소화붕소나트륨 (763 mg, 20.17 mmol) 을 질소 하에서, 에탄올 (50 mL) 중의 4-브로모-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.98 g, 9.166 mmol) 의 용액에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 아세톤 (10 mL) 의 첨가에 의해 켄칭하고, 상기 반응액을 15 분 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 조합한 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜, 상기 표제 화합물 (1.61 g, 94%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00194
화합물 17b: (4-비닐-피리딘-2-일)-메탄올
Figure pct00195
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (94 mg, 0.134 mmol) 를 질소 하에서, 톨루엔 (10 mL) 중의 (4-브로모-피리딘-2-일)-메탄올 (252 mg, 1.34 mmol) 및 트리부틸(비닐)주석 (0.588 mL, 2.01 mmol) 의 탈기된 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리부틸(비닐)주석 (0.176 mL, 0.67 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (47 mg, 0.067 mmol) 를 첨가하고, 80 ℃ 및 질소 하에서, 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카겔을 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:2 에서 1:4 의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (282 mg, 1.34 mmol) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00196
화합물 17c: (S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 -피리다진-3- 카르복실산 4-비닐-피리딘-2- 일메틸 에스테르
Figure pct00197
암모늄 아세테이트 (548 mg, 7.11 mmol) 를 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (7 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (750 mg, 1.016 mmol) 및 아연 분진 (664 mg, 10.16 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 유기층을 시트르산 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜, (S)-1-[(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-((S)-3-메틸-2-펜트-4-에노일아미노-부티릴아미노)-프로피오닐]-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (599 mg, 97%) 을 무색 발포체로서 수득하고, 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
N-(3-디메틸아미노프로필)-N' -에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (265 mg, 1.38 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (60 mg, 0.494 mmol) 을 디클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-1-[(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-((S)-3-메틸-2-펜트-4-에노일아미노-부티릴아미노)-프로피오닐]-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (599 mg, 0.987 mmol) 및 (4-비닐-피리딘-2-일)-메탄올 (1.34 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 수성 시트르산 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:4 사용), 상기 표제 화합물 (386 mg, 54%) 을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00198
화합물 17d: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 4-비닐-피리딘-2- 일메틸 에스테르
Figure pct00199
디클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 4-비닐-피리딘-2-일메틸 에스테르 (377 mg, 0.52 mmol) 의 용액을 0 ℃ 및 질소 하에서 교반하였다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (173 mg, 0.14 mL, 0.78 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (268 mg, 0.36 mL, 2.08 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 상기 용매를 증발시켜, (S)-1-[(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-((S)-2-포르밀아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐]-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 4-비닐-피리딘-2-일메틸 에스테르 (0.52 mmol) 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
LCMS (m/z) 624 [M+H], Tr = 4.30 분.
아세토니트릴 (10 mL) 중의 미정제 (S)-1-[(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-((S)-2-포르밀아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐]-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 4-비닐-피리딘-2-일메틸 에스테르 (0.52 mmol) 및 (2R,3R)-3-메톡시-2-메틸헵트-6-에노산 10d (90 mg, 0.52 mmol) 의 혼합물을 실온에서 교반하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N' -에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 mg, 0.73 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (20% 물 함유, 85 mg, 0.52 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상기 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:3 에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (271 mg, 67%) 을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 17, 화합물 17
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-히드록시-벤질)-18-이소프로필-14- 메톡시 -15-메틸-3-옥사-6,17,20,23,27- 펜타아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -5,7,9(28),10-테트라엔-2,16,19,22- 테트라온
Figure pct00201
호베이다 (Hoveyda)-그룹스 (Grubbs) 2 세대 촉매 (22 mg, 0.035 mmol) 를 1,2-디클로로에탄 (130 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 4-비닐-피리딘-2-일메틸 에스테르 (276 mg, 0.35 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 및 질소 하에서, 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카겔을 첨가하고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:1 에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배 사용), (E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-18-이소프로필-14-메톡시-15-메틸-3-옥사-6,17,20,23,27-펜타아자-트리시클로[21.3.1.1*5,9*]옥타코사-5(28),6,8,10-테트라엔-2,16,19,22-테트라온 (160 mg, 61%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS (m/z) 750 [M+H], Tr = 5.58 분.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 (E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-18-이소프로필-14-메톡시-15-메틸-3-옥사-6,17,20,23,27-펜타아자-트리시클로[21.3.1.1*5,9*]옥타코사-5(28),6,8,10-테트라엔-2,16,19,22-테트라온 (160 mg, 0.21 mmol) 의 용액을 0 ℃ 및 질소 하에서 교반하였다. 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (테트라히드로푸란 중의 1 M, 0.34 mL, 0.34 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안, 그 후 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 실리카겔을 첨가하고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/아세톤 9:1 의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (88 mg, 65%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 18, 화합물 18
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-히드록시-벤질)-18-이소프로필-14- 메톡시 -15-메틸-3-옥사-8,17,20,23,27- 펜타아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -,7,9(28),10-테트라엔-2,16,19,22- 테트라온
Figure pct00203
화합물 18a: (2- 브로모 -피리딘-4-일)-메탄올
Figure pct00204
4-브로모-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 대신 2-브로모-이소니코틴산 메틸 에스테르를 사용하여, 화합물 17a 와 동일한 방식으로, 화합물 18a 를 87% 수율로 제조하였다.
Figure pct00205
화합물 18b: (2-비닐-피리딘-4-일)-메탄올
Figure pct00206
화합물 17a 대신 화합물 18a 를 사용하여, 화합물 17b 와 동일한 방식으로, 화합물 18b 를 72% 수율로 제조하였다.
Figure pct00207
화합물 18c: (S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 -피리다진-3- 카르복실산 2-비닐-피리딘-4- 일메틸 에스테르
Figure pct00208
화합물 17b 대신 화합물 18b 를 사용하여, 화합물 17c 와 동일한 방식으로, 화합물 18c 를 44% 수율로 제조하였다.
Figure pct00209
화합물 18d: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 2-비닐-피리딘-4- 일메틸 에스테르
Figure pct00210
화합물 17c 대신 화합물 18c 를 사용하여, 화합물 17d 와 동일한 방식으로, 화합물 18d 를 84% 수율로 제조하였다.
Figure pct00211
실시예 18, 화합물 18
(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-히드록시-벤질)-18-이소프로필-14- 메톡시 -15-메틸-3-옥사-8,17,20,23,27- 펜타아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -,7,9(28),10-테트라엔-2,16,19,22- 테트라온
Figure pct00212
화합물 17d 대신 화합물 18d 를 사용하여, 화합물 17 과 동일한 방식으로, 화합물 18 을 32% 수율로 제조하였다.
Figure pct00213
실시예 19. 화합물 19,
Figure pct00214
화합물 19a: (R)-6- 브로모 -인단-1-올
Figure pct00215
1-(3-클로로-이소퀴놀린-6-일)-에탄온 14b 대신 3-브로모인다논을 사용하여, 화합물 14c 와 동일한 방식으로, 화합물 19a 를 95% 수율로 제조하였다.
Figure pct00216
화합물 19b: (R)-6-비닐-인단-1-올
Figure pct00217
(R)-1-(3-클로로-이소퀴놀린-6-일)-에탄올 (14c) 대신 (R)-6-브로모-인단-1-올 (19a) 을 사용하여, 화합물 14d 와 동일한 방식으로, 화합물 19b 를 30% 수율로 제조하였다.
Figure pct00218
화합물 19c: (S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 -피리다진-3- 카르복실산 (R)-6-비닐-인단-1-일 에스테르
Figure pct00219
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 상기 기재된 바와 같이 제조된 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (658 mg, 1.086 mmol) 2f, (R)-6-비닐-인단-1-올 (208.7 mg, 1.303 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (132.7 mg, 1.086 mmol) 의 용액을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (340.6 mg, 1.738 mmol) 로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 50 g Isolute 카트리지를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:0 에서 1:1 의 연속 구배로 용리), 상기 표제 화합물 (762 mg, 95%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00220
화합물 19d: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 (R)-6-비닐-인단-1-일 에스테르
Figure pct00221
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (R)-6-비닐-인단-1-일 에스테르 (761.6 mg, 1.017 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (370 μL, 2.033 mmol) 로 처리하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (710 μL, 4.068 mmol) 으로 처리하고, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하여, 상기 해당 아민을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 미정제 아민에, (2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노산 10d (175.1 mg, 1.017 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (710 μL, 4.068 mmol) 및 아세토니트릴 (20 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 0 ℃ 까지 냉각시키고, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (541.4 mg, 1.424 mmol) 으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 50 g Isolute 카트리지를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:0 에서 1:2 의 연속 구배로 용리), 상기 표제 화합물 (507 mg, 62%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00222
실시예 19, 화합물 19
Figure pct00223
디클로로에탄 (200 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (R)-6-비닐-인단-1-일 에스테르 (507 mg, 0.631 mmol) 의 용액을 호베이다 (Hoveyda)-그룹스 (Grubbs) 2 세대 촉매 (40 mg, 0.063 mmol) 로 처리하였다. 환류에서 2 시간 동안 교반 후, 추가의 촉매 (40 mg, 0.063 mmol) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 환류에서 4 시간 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 몇 스푼의 실리카겔을 첨가하고, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 상기 마크로사이클을 25 g Isolute 카트리지를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:0 에서 1:2 의 연속 구배로 용리), 혼합물 중의 상기 마크로사이클을 수득하고, 이를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 즉시 용해시키고, 0 ℃ 까지 냉각시키고, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중의 1 M, 1.1 mL, 1.066 mmol) 로 처리하였다. 1.5 시간 후, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 25 g Isolute 카트리지를 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:0 에서 0:1 의 연속 구배로 용리), 상기 표제 화합물 (60 mg, 14%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00224
실시예 20, 화합물 20
(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡시 -2,17-디메틸-3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(27),23,25-트리엔-4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00225
10% 탄소 상 팔라듐 (10 mg) 을 함유한 에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18-메톡시-2,17-디메틸-3-옥사-9,12,15,28-테트라아자-트리시클로[21.3.1.1*5,9*]옥타코사-1(27),21,23,25-테트라엔-4,10,13,16-테트라온 (12 mg, 0.0185 mmol) 의 용액을 실온 및 압력 하에서, 1 시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과 보조제를 통해 여과하고, 상기 여과기 패드를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과액을 증발시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 4:6 사용), 상기 표제 화합물 (5.6 mg, 47%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00226
실시예 21, 화합물 21.
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-10,12- 디메톡시 -6-(4-메톡시-벤질)-9,11-디메틸-19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자바이시클로[19.3.1]펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00227
화합물 21a: (S)-1-{(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
Figure pct00228
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 (618 mg, 2.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 9.15 mmol) 을 아세토니트릴 (12 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, O-벤조트리아졸-N,N, N' , N' -테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (902 mg, 2.38 mmol) 를 첨가하였다. (S)-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (612 mg, 1.83 mmol) (JACS 2003, 125, p. 3849) 를 아세토니트릴 (8 mL) 중에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜, 오일을 수득하였다. 상기를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso -헥산/에틸 아세테이트 (2:1 - 1:1) 구배로 용리), 연한 황색 오일 (726 mg, 76%) 을 수득하였다. 상기 오일을 아세톤 (10 mL) 중에 용해시키고, 이미다졸 (151 mg, 2.2 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (271 mg, 1.8 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 상기 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜, 오일을 수득하였다. 상기를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 3:1 로 용리), 상기 표제 화합물 (670 mg, 76%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
화합물 21b:(S)-1-{(S)-2-[(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-헥사히드로- 피리다진 -3- 카르복실산 2,2,2- 트리클로로 -에틸 에스테르
Figure pct00230
트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (341 μL, 1.89 mmol) 를 0 ℃ 및 N2 하에서, 디클로로메탄 (15 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (670 mg, 1.05 mmol) 의 용액에 적가하고, 상기 반응액을 85 분 동안 교반하였다. 상기에, N,N-디이소프로필에틸아민 (730 μL, 4.19 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응액을 실온까지 가온하였다. 상기 휘발물질을 증발시켜, 무색 발포체를 수득하고, 이를 아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (477 mg, 1.26 mmol), (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 (340 mg, 1.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (730 μL, 4.19 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응액을 18 시간 동안 교반하였다. 상기 휘발물질을 증발시키고, 상기 잔류물을 pH = 7 완충액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 휘발물질을 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 3:1 에서 1:1 의 구배 사용), 상기 표제 화합물 (570 mg, 67%) 을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00231
화합물 21c: (S)-1-{(S)-2-[(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4- 메톡시 -페닐)- 프로피오닐아미노 ]-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-헥사히드로- 피리다진 -3- 카르복실산 부트 -3- 에닐 에스테르
Figure pct00232
수소화나트륨 (6 mg, 0.139 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (570 mg, 0.698 mmol) 및 3-부텐-1-올 (601 μL, 6.98 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 50 ℃ 및 질소 하에서, 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 냉각시키고, 상기 혼합물을 실리카겔 플러그에 통과시켜 (에틸 아세테이트 50 mL 로 2 회 용리), 상기 표제 화합물 (438 mg, 85%) 을 무색 오일로서 (438 mg, 85%) 수득하였다.
Figure pct00233
화합물 21d: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8- 디에노일아미노 )-3-(4-메 톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 부 트-3- 에닐 에스테르
Figure pct00234
트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (193 μL, 1.07 mmol) 를 0 ℃ 및 질소 하에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 부트-3-에닐 에스테르 (438 mg, 0.59 mmol) 의 용액에 적가하고, 상기 반응액을 60 분 동안 교반하였다. 상기에, N,N-디이소프로필에틸아민 (412 μL, 2.37 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응액을 실온까지 가온하였다. 상기 휘발물질을 증발시켜, 무색 발포체를 수득하고, 이를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 (100 mg, 0.59 mmol) 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N' -에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (136 mg, 0.71 mmol) 및 (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8-디에노산 (144 mg, 0.59 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 상기를 포화 염화암모늄 및 포화 탄산수소나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 플러그를 통한 용리 (에틸 아세테이트로 용리) 에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 (326 mg, 64%) 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 21, 화합물 21: (13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-10,12- 디메톡시 -6-(4- 메톡시 -벤질)-9,11-디메틸-19-옥사-1,4,7,25- 테트라 아자바이시클로[ 19.3.1]펜타코사 -13,15- 디엔 -2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00236
그룹스 (Grubbs) 1 세대 촉매 (62 mg, 0.076 mmol) 를 디클로로메탄 (150 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-노나-6,8-디에노일아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 부트-3-에닐 에스테르 (326 mg, 0.378 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 반응액을 환류 및 질소 하에서, 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응액을 냉각시키고, 실리카겔을 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 (2:1 에서 4:1) 의 구배로 용리), 갈색 오일 (107 mg, 34%) 을 수득하였다. 상기 갈색 오일 (107 mg, 0.128 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액) (256 μL, 0.256 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 첨가하고, 상기 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 3:1 에서 4:1 의 구배로 용리), 상기 표제 화합물 (62 mg, 67%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 22, 화합물 22: (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로 [21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사-1(26),21,23(27),24- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00238
화합물 22a: (R)-3- 메톡시 - 헵트 -6- 에노산 메틸 에스테르
Figure pct00239
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 (R)-3-히드록시-헵트-6-에노산 (J.C.S. Chem.Commun. 1983, 599-600, 0.4 g, 2.77 mmol) 의 교반된 용액을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.64 g, 11.08 mmol) 및 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (3.56 g, 16.62 mmol) 으로 처리하였다. 상기 반응액을 실온 및 질소 분위기 하에서, 16 시간 동안 교반한 후, 2 M 염산 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거한 후, 2 개의 층으로 분리하였다. 상기 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 검을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 17:3 사용), 상기 표제 화합물 (225 mg, 47%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00240
화합물 22b:(R)-3- 메톡시 - 헵트 -6- 에노산
Figure pct00241
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 (R)-3-메톡시-헵트-6-에노산 메틸 에스테르 (224 mg, 1.3 mmol) 의 교반된 용액을 제조하였다. 물 (2 mL) 중의 수산화리튬 (62 mg, 2.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 2 M 염산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL x 2) 로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 상기 표제 생성물 (263 mg, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00242
화합물 22c: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((R)-3-메톡시- 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오닐 }- 헥사히 드로- 피리다진 -3- 카르복실산 (R)-1-(3-비닐- 페닐 )-에틸 에스테르
Figure pct00243
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (R)-1-(3-비닐-페닐)-에틸 에스테르 (367 mg, 0.50 mmol) 의 교반된 용액을 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 트리메틸실릴 트리메탄술포네이트 (135 μL, 2.0 mmol) 로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (350 μL, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 상기 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, (R)-3-메톡시-헵트-6-에노산 및 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (134 mg, 0.70 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (81 mg, 0.50 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응액을 실온 및 질소 분위기 하에서, 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 건조될 때까지 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (20 mL) 와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 상기 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하고, 상기 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 13:7 사용), 상기 표제 화합물 (123 mg, 32%) 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
화합물 22d: (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-벤질]-14-이소프로필-18- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시 클로[ 21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(26),21,23(27),24- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00245
1,2-디클로로에탄 (60 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((R)-3-메톡시-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 (R)-1-(3-비닐-페닐)-에틸 에스테르 (123 mg, 0.158 mmol) 및 호베이다 (Hoveyda)-그룹스 (Grubbs) 2 세대 촉매 (10 mg, 0.0158 mmol) 의 교반된 용액을 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 실리카겔을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 사용), 상기 표제 화합물 (54 mg, 46%) 을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 22, 화합물 22: (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18- 메톡시 -2- 메틸 -3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(26),21,23(27),24- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00247
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-14-이소프로필-18-메톡시-2-메틸-3-옥사-9,12,15,28-테트라아자-트리시클로[21.3.1.1*5,9*]옥타코사-1(26),21,23(27),24-테트라엔-4,10,13,16-테트라온 (54 mg, 0.072 mmol) 의 용액을 얼음 배쓰 상에서 냉각시킨 후, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 108 μL, 0.108 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 검을 수득하였다 (56 mg). 상기 검을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 3:1 사용), 무색 검 (23 mg) 을 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다. 상기 고체를 실리카 플레이트 상에서 제조용 박막 크로마토그래피로 추가로 정제하여 (에틸 아세테이트 사용), 상기 표제 화합물 (12 mg, 26%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 23, 화합물 23: (E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10- 메톡시 -9- 메틸 -19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로[19.3.1]펜타코 스-13-엔-2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00249
화합물 23a: (S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-( tert -부틸- 디메틸실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 -피리다진-3- 카르복실산 헥스 -5- 에닐 에스테르
Figure pct00250
무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (2.95 g, 4.0 mmol) 및 5-헥센-1-올 (4.8 mL, 40 mmol) 의 교반된 용액을 제조하고, 수소화나트륨 (60%, 32 mg, 0.8 mmol) 을 첨가하였다. 상기 교반된 용액을 50 ℃ 및 질소 분위기 하에서, 16 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 상기 용액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 추가로 진공 하에서 건조시킨 후, 톨루엔 중에 용해시키고, 재증발시켜, 상기 표제 생성물 (1.926 g, 70%) 을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00251
화합물 23b: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 헥스 -5- 에닐 에스테르
Figure pct00252
무수 디클로로메탄 (12 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 헥스-5-에닐 에스테르의 용액을 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (242 μL, 1.088 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 및 질소 분위기 하에서, 3.5 시간 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (480 μL, 2.903 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜, 미정제 아민을 무색 검으로서 수득하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 (2S,3S)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노산의 용액을 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (276 mg, 0.726 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (480 μL, 2.903 mmol) 을 첨가하였다. 상기를 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 미정제 아민의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 염수 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 추가로 세정한 후 (2 x 15 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 1:1, 그 후 에틸 아세테이트/iso-헥산 7:3 사용), 상기 표제 화합물 (187 mg, 35%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00253
화합물 23 c:(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-벤질]-6-이소프로필-10- 메톡시 -9- 메틸 -19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로[19.3.1]펜타코스 -13-엔-2,5,8,20- 테트라온
Figure pct00254
1,2-디클로로에탄 (83 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 헥스-5-에닐 에스테르 (187 mg, 0.251 mmol) 의 교반된 용액을 제조하고, 그룹스 (Grubbs) 2 세대 촉매 (19 mg, 0.025 mmol) 를 첨가하였다. 상기 교반된 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 실리카겔을 첨가하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 사용), 상기 표제 화합물 (85.5 mg, 48%) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 23, 화합물 23: (E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-히드록시-벤질)-6-이소프로필-10- 메톡시 -9- 메틸 -19-옥사-1,4,7,25- 테트라아자 - 바이시클로[19.3.1]펜타코스 -13-엔-2,5,8,20-테트라온
Figure pct00256
무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 (E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-6-이소프로필-10-메톡시-9-메틸-19-옥사-1,4,7,25-테트라아자-바이시클로[19.3.1]펜타코스-13-엔-2,5,8,20-테트라온의 교반된 용액을 질소 분위기 하에서, 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (1 M, 0.6 mL, 0.6 mmol) 중의 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (25 mL) 으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 검 (73 mg) 을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 1:1, 그 후 에틸 아세테이트/iso-헥산 3:1 사용), 무색 검 (22 mg) 을 수득하였다. 상기 검을 제조용 박막 크로마토그래피로 추가로 정제하여 (에틸 아세테이트 사용), 상기 표제 생성물 (9 mg, 12%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
화합물 24: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-18- 에톡시 -11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-17- 메틸 -3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로[21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타 코사-1(26),21,23(27),24- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00258
화합물 24a: (2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-디메틸-3,3- 디옥소 -3λ * 6 * - 티아 -4- 아 자- 트리시클로[5.2.1.0 * 1,5 * ]데크 -4-일)-3- 에톡시 -2- 메틸 - 헵트 -6-엔-1-온
Figure pct00259
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 (2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ*6*-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0*1,5*]데크-4-일)-3-히드록시-2-메틸-헵트-6-엔-1-온 10b (1.04 g, 2.92 mmol) 의 용액을 제조하고, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (1.88 g, 8.76 mmol) 및 이어서 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 용액 (디클로로메탄 중의 1 M, 5.85 mL, 5.85 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온 및 질소 분위기 하에서, 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가량의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (디클로로메탄 중의 1M, 5.85 mL, 5.85 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응액을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 추가량의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (디클로로메탄 중의 1 M, 5.85 mL, 5.85 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응액을 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2 M 염산 (20 mL) 으로 처리하였다. 상기 층을 분리하고, 상기 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 주황색 페이스트 (1.56 g) 를 수득하였다. 상기 페이스트를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 3:1 사용), 상기 표제 화합물 (245 mg, 22%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00260
화합물 24b: (2R,3R)-3- 에톡시 -2- 메틸 - 헵트 -6- 에노산
Figure pct00261
테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 (2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ*6*-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.0*1,5*]데크-4-일)-3-에톡시-2-메틸-헵트-6-엔-1-온 (245 mg, 0.64 mmol) 의 용액에, 수산화리튬 용액 (2 M 수성, 5 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 2 M 염산 (15 mL) 으로 pH 1 까지 산성화하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 검을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에테르 1:1 사용), 상기 표제 화합물 (78 mg, 65%) 을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00262
화합물 24c: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-에톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 3-비닐-벤질 에스테르
Figure pct00263
무수 디클로로메탄 (9 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 3-비닐-벤질 에스테르 (300 mg, 0.42 mmol) 의 용액을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (114 μL, 0.63 mmol) 로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (293 μL, 1.68 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜, 미정제 아민을 무색 고체로서 수득하였다. 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중의 (2R,3R)-3-에톡시-2-메틸-헵트-6-에노산 (78 mg, 0.42 mmol) 의 용액을 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (293 μL, 1.68 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (160 mg, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (8 mL) 중의 미정제 아민 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:1 사용), 상기 표제 화합물 (200 mg, 60%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
화합물 24d: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-벤질]-18- 에톡시 -14-이소프로필-17- 메틸 -3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시 클로[ 21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(26),21,23(27),24- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00265
1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-에톡시-2-메틸-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 3-비닐-벤질 에스테르 (200 mg, 0.253 mmol) 의 용액을 제조하고, 호베이다 (Hoveyda)-그룹스 (Grubbs) 2 세대 촉매 (16 mg, 0.025 mmol) 를 첨가하였다. 상기 교반된 용액을 환류에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 실리카겔을 첨가하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 상기 수득한 고체를 에틸 아세테이트 (6 x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 추출물을 증발시켜, 갈색 검을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 1:1, 그 후 에틸 아세테이트/iso-헥산 3:1 사용), 상기 표제 화합물 (128 mg, 66%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 24, 화합물 24: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-18- 에톡시 -11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-17- 메틸 -3-옥사-9,12,15,28- 테트라아자 - 트리시클로 [21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사-1(26),21,23(27),24- 테트라엔 -4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00267
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (1 M, 0.25 mL, 0.25 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-18-에톡시-14-이소프로필-17-메틸-3-옥사-9,12,15,28-테트라아자-트리시클로[21.3.1.1*5,9*]옥타코사-1(26),21,23(27),24-테트라엔-4,10,13,16-테트라온 (128 mg, 0.168 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온 및 질소 분위기 하에서, 1 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 으로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL) 로 추출하였다. 상기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 검 (122 mg) 을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/iso-헥산 1:1, 그 후 에틸 아세테이트/iso-헥산 3:1 사용), 상기 표제 화합물 (58 mg, 53%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00268
실시예 25, 화합물 25 : (5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18,20- 디메톡시 -17,19-디메틸-3,9,12,15,28- 펜타아자 - 트리시클 로[21.3.1.1 * 5,9 * ] 옥타코사 -1(27),23,25-트리엔-4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00269
실시예 25a: ((S)-1-{(S)-1-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-벤질]-2-[(S)-3-(3-요오도- 벤질카르바모일 )- 테트라히드로 - 피리다진 -1-일]-2-옥소- 에틸카르 바모일}-2- 메틸 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00270
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 (S)-1-{(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (987 mg, 1.337 mmol) 의 용액을 탄산수소나트륨 (337 mg, 4.011 mmol) 및 3-요오도-벤질아민 (467 mg, 2.005 mmol) 으로 처리하였다. 밤새 교반 후, 에틸 아세테이트 및 실리카를 첨가하고, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 1:0 에서 1:2 사용), 상기 표제 화합물 (374 mg, 34%) 을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00271
실시예 25b: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-7- 트리부틸스타닐 - 헵트 -6- 에노일아 미노)-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 3- 요오도 - 벤질아미드
Figure pct00272
3a 를 25a (374 mg, 0.46 mmol) 로 및 3c 를 5b (292 mg, 0.40 mmol) 로 치환하여, 3d 와 동일한 방식으로, 화합물 25b 를 제조하여, 상기 표제 화합물 (150 mg, 27%, 2 단계) 을 수득하였다.
LCMS (m/z) 1210.5 [M+H], Tr = 7.02 분.
실시예 25, 화합물 25: (5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-히드록시-벤질)-14-이소프로필-18,20- 디메톡시 -17,19-디메틸-3,9,12,15,28- 펜타아자 - 트리시클 로[ 21.3.1.1 * 5,9 * ]옥타코사 -1(27),23,25-트리엔-4,10,13,16- 테트라온
Figure pct00273
무수 N,N-디메틸포름아미드 (62 mL) 중의 (S)-1-{(S)-3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-디메톡시-2,4-디메틸-7-트리부틸스타닐-헵트-6-에노일아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-프로피오닐}-헥사히드로-피리다진-3-카르복실산 3-요오도-벤질아미드 (150 mg, 0.124 mmol) 의 용액을 실온 및 질소 분위기 하에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.24 mmol), 트리페닐아르신 (28 mg, 0.09 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (26 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 상기 반응액을 진공 하에서, 3 회 동결 해동시킴에 의해 탈기하였다. 상기 반응 플라스크를 알루미늄 포일로 커버하고, 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 2:1, 그 후 에틸 아세테이트 / 2% 메탄올 사용), 상기 표제 화합물 (32 mg) 을 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z) 792.61 [M+H] 814.54 [M+Na], Tr = 5.66 분. 상기 오일을 실온에서 무수 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 10% 탄소 상 팔라듐 (30 mg) 으로 처리하였다. 상기 반응 플라스크를 수소로 퍼지하고, 상기 반응액을 8 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응액을 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 수산화팔라듐 (30 mg) 으로 처리한 후, 상기 플라스크를 수소로 퍼지하였다. 추가로 30 분 교반 후, 상기 반응액을 셀리트를 통해 여과하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켜, 점성의 오일 (30 mg) 을 수득하였다. LCMS (m/z) 794.60 [M+H] 816.55 [M+Na], Tr = 5.76 분. 상기 오일을 무수 테트라히드로푸란 (0.2 mL) 중에 용해시키고, 0℃ 까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액 (0.2 mL, 0.2 mmol) 으로 처리하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응액을 실온까지 가온하고, 15 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 상기 반응액을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (100% 에틸 아세테이트, 그 후 에틸 아세테이트/메탄올 98:2 사용), 상기 표제 화합물 (8 mg, 10%, 3 단계) 을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 26, 화합물 26: (E)-(1S,13R,14R,17S,20S)-20-(3-히드록시-벤질)-17-이소프로필-13- 메톡시 -14- 메틸 -3-옥사-27- 티아 -16,19,22,26- 테트라아자 - 트리시클로[20.3.1.1 * 5,8 * ]헵타코사 -5,7,9-트리엔-2,15,18,21- 테트라온
Figure pct00275
실시예 26a: 5-비닐-티오펜-2- 카르브알데히드
Figure pct00276
무수 톨루엔 (20 mL) 중의 5-브로모-티오펜-2-카르브알데히드 (1 g, 5.23 mmol) 의 용액을 실온 및 질소 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (121 mg, 0.1 mmol) 및 트리부틸비닐주석 (2.3 mL, 7.85 mmol) 으로 처리하였다. 상기 반응액을 1 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 이를 냉각시키고, 상기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 10:1 사용), 상기 표제 화합물 (623 mg, 85%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 26b: (5-비닐-티오펜-2-일)-메탄올
Figure pct00278
무수 메탄올 (20 mL) 중의 5-비닐-티오펜-2-카르브알데히드 (900 mg, 6.4 mmol) 의 용액을 질소 분위기 하에서, 0 ℃ 까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (268 mg, 7.1 mmol) 으로 처리하였다. 상기 반응액을 0 ℃ 에서 5 분 동안, 그 후 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수성층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 상기 조합한 유기층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (iso-헥산/에틸 아세테이트 7:1 에서 2:1 사용), 상기 표제 화합물 (800 mg, 88%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 26c: (S)-1-{(S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴아미노 )-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 헥사히드로 -피리다진-3- 카르복실산 5-비닐-티오펜-2- 일메틸 에스테르
Figure pct00280
알릴 알코올을 26b (317 mg, 2.23 mmol) 로 치환하여, 3a 와 동일한 방식으로 화합물 26c 를 제조하여, 상기 표제 화합물 (600 mg, 41%) 을 점성의 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 26d: (S)-1-{(S)-3-[3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 페닐 ]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-메톡시-2- 메틸 - 헵트 -6- 에노일아미노 )-3- 메틸 - 부티릴아미노 ]- 프로피오 닐}- 헥사히드로 - 피리다진 -3- 카르복실산 5-비닐-티오펜-2- 일메틸 에스테르
Figure pct00282
10a 를 26c (500 mg, 0.69 mmol) 로 치환하여, 10e 와 동일한 방식으로, 화합물 26d 를 제조하여, 상기 표제 화합물 (160 mg, 30%, 2 단계) 을 점성의 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 26, 화합물 26: (E)-(1S,13R,14R,17S,20S)-20-(3-히드록시-벤질)-17-이소프로필-13- 메톡시 -14- 메틸 -3-옥사-6- 티아 -16,19,22,26- 테트라아자 - 트리시클로 [20.3.1.1 * 5,8 * ]헵타코사-5(27),7,9-트리엔-2,15,18,21- 테트라온
Figure pct00284
10e 를 26d (150 mg, 0.19 mmol) 로 치환하여, 10 과 동일한 방식으로, 화합물 26 을 제조하여, 상기 표제 화합물 (5 mg, 4%, 2 단계) 을 점성의 연갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00285

생물학적 실시예
펩티딜 - 프롤릴 이성질화 효소 ( PPIase ) 활성의 억제
PPIase 검정은 Janowski et al. (Anal . Biochem . 1997, 252, 299) 에 의해 보고된 절차를 기반으로 하였다. 검정 완충액 (35 mM HEPES pH 7.8, 50 μM DTT 및 0.01% NP40 함유 용액 1980 μL) 을 오버헤드 교반기가 장착된 석영 큐벳 내에서, 10 ℃ 로 사전-평형시켰다. 상기 용액에, DMSO 중의 화합물 10 μL (최종 농도: 0.5% DMSO) 를 첨가하고, 이어서 시클로필린 A 의 2 μM 저장 용액 5 μL (최종 농도: 5 nM)를 첨가하였다. 상기 반응을 트리플루오로에탄올 중의 0.5 M LiCl 용액 중에 용해된, 40 mM 의 테트라펩티드 Succ-AAPF-pNA 5 μL (최종 농도 100 μM) 의 첨가에 의해 개시하였다. 상기 반응이 개시되면, 상기 펩티드 기질의 흡광도를 Beckman Coulter DU800 분광광도계를 사용하여, 330 nm 에서 5 분 동안 모니터링하였다. 진행 곡선을 단일지수 감쇄 모델로 피팅하여, 비율을 계산하였다. IC50 값을 GraphPad Prism software 를 사용하여, 4-변수 회귀 피팅으로 계산하였다.
시클로필린 A TR - FRET 경쟁적 결합 검정
억제제 효능을 경쟁적 결합 검정을 사용하여, 시간분해 형광 공명 에너지 이동 (TR-FRET) 판독으로 측정하였다. 35 mM HEPES pH 7.8, 100 mM NaCl, 0.01% NP-40 (Pierce), 1 mM DTT 및 1% DMSO 로 이루어진 반응 완충액에, 하기를 첨가하였다: 8 x 히스티딘 친화성 태그 (CypA) 로 N-말단이 개질된 5 nM 의 시클로필린 A; Cy5 형광단 (CsA-Cy5) 이 부착된 연결기로 개질된 150 nM 의 시클로스포린 A; 1 nM Eu-라벨된 항-(6 x His) 항체 (Perkin-Elmer); 및 다양한 농도 중 하나에서의 시험 화합물. 상기 검정 용액의 총 부피는 100 μL 였다. 2 시간 인큐베이션 후, 상기 TR-FRET 를 Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다 (340 nm 에서 여기, 590 nm 및 665 nm 에서 방출을 측정함). 상기 신호를 665 nm 에서의 방출 대 590 nm 에서의 방출의 비로서 계산하였다. IC50 값을 4-변수 회귀 피팅을 사용하여 계산하였다.
시험 시, 본 발명의 특정 화합물이 하기 표 1 에 나열된 바와 같이 시클로필린 결합을 억제하는 것으로 확인되었다. IC50 값을 하기와 같은 범위로서 표시하였다: A ≤ 100 nM, B = 101 내지 1000 nM, C = 1001 내지 10,000 nM.
Figure pct00286
항바이러스 활성
본 발명의 다른 측면은 상기와 같은 억제가 요구된다고 의심되는 샘플 또는 개체를 본 발명의 조성물을 이용하여 치료하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 바이러스를 함유한다고 의심되는 샘플에는 천연 또는 인공 물질, 예컨대 생체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 가래, 침, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물 또는 공기 샘플; 생체물질 (bioproduct) 샘플, 예컨대 세포 추출물, 특히 목적하는 글리코단백질을 합성하는 재조합 세포 등이 포함된다. 통상적으로, 상기 샘플은 바이러스 감염을 유도하는 유기체, 흔히 병원성 유기체, 예컨대 종양 바이러스를 함유한다고 의심될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 임의의 매질 내에 함유될 수 있다. 샘플에는 생체, 예컨대 인간 및 인공 물질, 예컨대 세포 배양물이 포함된다.
요구되는 경우, 상기 화합물의 적용 후 본 발명의 화합물의 항-바이러스 활성을, 상기와 같은 활성을 검출하는 직접 및 간접적인 방법을 포함하는 임의의 방법에 따라 측정할 수 있다. 상기와 같은 활성을 측정하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 통상적으로, 상기 기재된 바와 같은 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 임의의 기타 방법, 예컨대 생체의 생리학적 특성의 측정 또한 적용가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 공지된 표준 스크리닝 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 항바이러스 활성을 하기 일반적인 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다.
세포 기반 플라비바이러스 ( Flavivirus ) 면역검출 검정
BHK21 또는 A549 세포를 트립신화하고, 계수하고, 2% 소 태아 혈청 (FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지 (BHK21 세포) 또는 Hams F-12 배지 (A549 세포) 중에 2 x 105 세포/mL 로 희석하였다. 웰 당 2 x 104 세포를 투명한 96-웰 조직 배양 플레이트에 현탁시키고, 37℃, 5% CO2 에서 밤새 위치시켰다. 다음날, 상기 세포를 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 하에서, 37℃ 및 5% CO2 에서 1 시간 동안 및 추가로 48 시간 동안 감염 다중도 (MOI) 0.3 으로 감염시켰다. 상기 세포를 PBS 으로 1 회 세척하고, 냉각된 메탄올로 10 분 동안 고정시켰다. PBS 로 2 회 세척 후, 상기 고정된 세포를 1% FBS 및 0.05% Tween-20 함유 PBS 를 이용하여, 실온에서 1 시간 동안 차단하였다. 그 후, 1 차 항체 용액 (4G2) 을 1% FBS 및 0.05% Tween-20 함유 PBS 중의 1:20 내지 1:100 의 농도로 3 시간 동안 첨가하였다. 그 후, 상기 세포를 PBS 로 3 회 세척하고, 홀스래디쉬 (horseradish) 퍼옥시다아제(HRP)-컨쥬게이션된 항-마우스 IgG (Sigma, 1:2000 희석액) 를 이용하여 1 시간 인큐베이션하였다. PBS 로 3 회 세척 후, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질 용액 (Sigma) 50 μL 를 각각의 웰에 2 분 동안 첨가하였다. 상기 반응을 0.5 M 황산의 첨가에 의해 중단시켰다. 상기 플레이트를 바이러스 부하 정량화를 위해, 450 nm 에서 흡광도를 판독하였다. 측정 후, 상기 세포를 PBS 로 3 회 세척하고, 프로피디윰 요오다이드를 이용하여 5 분 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 세포수 정량화를 위해, Tecan Safire™ 판독기 (여기 537 nm, 방출 617 nm) 에서 판독하였다. 용량 반응 곡선을 평균 흡광도 대 시험 화합물의 농도 log 로 피팅하였다. EC50 을 비-선형 회귀 분석으로 계산하였다. 양성 대조군, 예컨대 N-노닐-데옥시노지리마이신 (N-nonyl-deoxynojirimycin) 을 사용할 수 있다.
세포 기반 플라비바이러스 ( Flavivirus ) 세포변성 효과 검정
웨스트 나일 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 대한 시험을 위하여, BHK21 세포를 트립신화하고, 2% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 보충된 RPMI-1640 배지 중에 4 x 105 세포/mL 의 농도로 희석하였다. 뎅기 바이러스에 대한 시험을 위하여, Huh7 세포를 트립신화하고, 5% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 보충된 DMEM 배지 중에 4 x 105 세포/mL 의 농도로 희석하였다. 웰 당 세포 현탁액 50 μL (2 x 104 세포) 를 96-웰에 광학 바닥 PIT 중합체계 플레이트 (Nunc) 에 현탁시켰다. 세포를 배양 배지 중에서, 37℃, 5% CO2 에서 밤새 성장시킨 후, 상이한 농도의 시험 화합물 존재 하에서, 웨스트 나일 바이러스 (예컨대, B956 균주) 또는 일본 뇌염 바이러스 (예컨대, Nakayama 균주) 를 MOI = 0.3 으로, 또는 뎅기 바이러스 (예컨대, DEN-2 NGC 균주) 를 MOI = 1 로 감염시켰다. 상기 바이러스 및 화합물 함유 플레이트를 37℃, 5% CO2 에서, 72 시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종결 시, CellTiter-Glo™ 시약 100 μL 를 각각의 웰에 첨가하였다. 내용물을 2 분 동안 오비탈 진탕기 상에서 혼합하여, 세포 용해를 유도하였다. 상기 플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하여, 발광 신호를 안정화시켰다. 발광 판독을 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다. 양성 대조군, 예컨대 N-노닐-데옥시노지리마이신을 사용할 수 있다.
뎅기 감염 마우스 모델에서의 항바이러스 활성
화합물을 뎅기 바이러스 감염 마우스 모델에서 생체내 시험하였다 (Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). 6 내지 10 주된 AG129 마우스 (B&K Universal Ltd, Hll, UK) 를 개별적으로 환기되는 케이지에 수용하였다. TSV01 뎅기 바이러스 2 현탁액 0.4 mL 를 복강내로 마우스에 주입하였다. 혈액 샘플을 이소플루란 (isoflurane) 마취 하에서, 레트로 오비탈 천공 (retro orbital puncture) 을 통해 취하였다. 혈액 샘플을 나트륨 시트레이트 함유 튜브 내에 최종 농도 0.4% 로 수집하고, 즉시 6000g 에서 3 분 동안 원심분리하여, 혈장을 수득하였다. 혈장 (20 μL) 을 780 μL 의 RPMI-1640 배지 중에 희석하고, 플라크 검정 분석을 위해 액체 질소 중에 스냅 동결시켰다. 남아있는 혈장을 사이토카인 및 NS1 단백질 수준 결정을 위해 역전시켰다. 뎅기 바이러스 혈증 (viremia) 이 며칠에 걸쳐 마우스에서 상승하며 진전되었고, 감염 후 3 일째 최고로 상승되었다.
항바이러스 활성의 시험을 위하여, 본 발명의 화합물을 비히클 유체, 예컨대 10% 에탄올, 30% PEG 300 및 물 중의 60% D5W (물 중의 5% 덱스트로오스; 또는 6N HCl (1.5 당량) : 1N NaOH (pH 3.5 로 조정됨) : 100 mM 시트레이트 완충액 pH 3.5 (0.9% v/v : 2.5% v/v : 96.6% v/v) 중에 희석시켰다. 6-10 주된 AG129 마우스 36 마리를 각각 6 마리의 마우스씩 6 개의 군으로 구분하였다. 모든 마우스를 상기 기재된 바와 같이 뎅기 바이러스로 감염시켰다 (0 일째). 군 1 에 본 발명의 화합물 0.2 mg/kg 를 포함하는 200 mL/마우스의 경구 섭식을, 0 일째 시작하여 (뎅기 감염 바로 직전 첫번째 투여) 3 일 연속으로, 1 일 2 회 (이른 아침에 1 회 및 늦은 오후에 1 회) 투여하였다. 군 2, 3 및 4 에는 각각, 1 mg/kg, 5 mg/kg 및 25 mg/kg 의 화합물을 동일한 방식으로 투여하였다. 양성 대조군, 예컨대 (2R,3R,4R,5R)-2-(2-아미노-6-히드록시-푸린-9-일)-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-푸란-3,4-디올을 사용하여, 상기 군들과 동일한 방식으로 200 μL/마우스의 경구 섭식을 투여할 수 있었다. 추가 군은 비히클 유체 만으로 처리하였다.
감염 후 3 일째, 약 100 μL 혈액 샘플 (나트륨 시트레이트로 항응고화됨) 을 마우스로부터 이소플루란 마취 하에서, 레트로 오비탈 천공에 의해 취하였다. 각각의 혈액 샘플로부터 원심분리에 의해 혈장을 수득하고, 플라크 검정 분석을 위하여 액체 질소 중에서 스냅 동결시켰다. 상기 수집한 혈장 샘플을 Schul et al. 에 기재된 바와 같이 플라크 검정을 통해 분석하였다. 사이토카인 또한 Schul 에 의해 기재된 바와 같이 분석하였다. NS1 단백질 수준을 Platelia™ 키트 (BioRad Laboratories) 를 사용하여 분석하였다. 항-바이러스 효과를 사이토카인 수준 및/또는 NS1 단백질 수준의 감소로 표시하였다.
본 발명의 화합물의 5-50 mg/kg 제공 투여량으로, 통상적으로 약 5-100 배, 더욱 통상적으로 10-60 배, 가장 통상적으로 20-30 배의 바이러스 혈증의 감소를 수득하였다.
HCV 검정 프로토콜
본 발명의 화합물의 항-HCV 활성을 HCV 레플리콘 (replicon) 이 잠복된 인간 간암 Huh-7 세포주에서 시험하였다. 상기 검정은 하기 단계를 포함하였다:
단계 1: 화합물 제조 및 순차적 희석
384-웰 플레이트 내 100% DMSO 중에서 순차적 희석을 수행하였다. 최종 순차적 희석 농도의 225-배 농도로 화합물을 함유한 용액을 100% DMSO 중에서 제조하고, 15 μL 를 폴리프로필렌 384-웰 플레이트의 컬럼 3 또는 13 중 사전 지정된 웰에 첨가하였다. 나머지 384-웰 플레이트를 컬럼 23 및 24 (100% DMSO 중의 500 μM HCV 프로테아제 억제제 (ITMN-191) 10 μL 를 첨가함) 를 제외하고, 100% DMSO 10 μL 로 충전하였다. 상기 HCV 프로테아제 억제제를 HCV 복제의 100% 억제 대조군으로 사용하였다. 그 후, 상기 플레이트를 Biomek FX Workstation 상에 위치시키고, 순차적 희석을 시작하였다. 상기 순차적 희석을 컬럼 3 에서 12 까지 또는 컬럼 13 에서 22 까지, 3-배 희석의 10 회 주기 동안 수행하였다.
단계 2: 세포 배양 플레이트 제조 및 화합물 첨가
블랙 폴리프로필렌 384-웰 플레이트의 각각의 웰에, 1600 개의 현탁된 Huh-7 HCV 레플리콘 세포를 함유한 세포 배지 90 μL 을 Biotek uFlow Workstation 을 이용하여 첨가하였다. 화합물 용액 0.4 μL 부피를 순차적 희석액 플레이트에서 Biomek FX Workstation 상의 세포 배양 플레이트로 이동시켰다. 최종 검정 조건에서 DMSO 농도는 0.44% 이었다. 상기 플레이트를 37℃, 5% CO2 및 85% 습도에서, 3 일 동안 인큐베이션하였다.
단계 3: 세포독성 및 바이러스 복제 억제의 검출
a) 세포독성의 평가: 384-웰 세포 배양 플레이트 내 배지를 Biotek EL405 플레이트-세척기를 이용하여 흡입하였다. 100% PBS 중의 400 nM Calcein AM 함유 용액 50 μL 부피를 Biotek uFlow Workstation 을 이용하여 상기 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후, 형광 신호 (방출 490 nm, 여기 520 nm) 를 Perkin Elmer Envision Plate Reader 를 이용하여 측정하였다.
b) 바이러스 복제의 억제 평가: 384-웰 세포 배양 플레이트 내 칼세인 (calcein)-PBS 용액을 Biotek EL405 플레이트-세척기를 이용하여 흡입하였다. Dual-Glo 루시퍼라아제 완충액 (Promega, Dual-Glo Luciferase Assay Reagent, cat. #E298B) 20 μL 부피를 Biotek uFlow Workstation 을 이용하여 상기 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. Dual-Glo Stop & Glo 기질 (Promega, Dual-Glo Luciferase Assay Reagent, cat. #E313B) 및 Dual-Glo Stop & Glo 완충액 (Promega, Dual-Glo Luciferase Assay Reagent, cat. #E314B) 의 1:100 혼합물 함유 용액 20 μL 부피를 Biotek uFlow Workstation 을 이용하여 상기 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한 후, 발광 신호를 Perkin Elmer Envision Plate Reader 를 이용하여 측정하였다.
단계 4: 계산
% 세포독성을 칼세인 AM 의 형광 생성물로의 전환에 의해 측정하였다. DMSO 대조군의 평균 형광 신호를 100% 비독성으로 정의하였다. 시험 화합물 처리된 웰의 개별 형광 신호를 DMSO 대조군 웰의 평균 신호로 나누고, 100% 을 곱하여 % 생존력 값을 얻었다. % 항-HCV 복제 활성을 DMSO 대조군 웰과 비교한 시험 웰의 발광 신호로 측정하였다. 배경 신호를 HCV 프로테아제 억제제 처리된 웰의 평균 발광 신호로 측정하고, 시험 웰 및 DMSO 대조군 웰의 신호로부터 감하였다. 3-배 순차적 희석에 따라, 각각의 농도에서 % 억제를 하기 방정식으로 피팅하여, EC50 및 CC50 값을 계산하였다:
Figure pct00287
[식 중, b 는 힐 (Hill) 상수임]. 참조, Hill, A. V., The Possible Effects of the Aggregation the Molecules of Hæ oglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40: iv-vii. (1910).
특정 농도, 예를 들어 2 μM 에서의 % 억제 값 또한 상기 식으로부터 유도될 수 있다.
시험 시, 본 발명의 특정 화합물이 표 2 에 나열된 바와 같이 바이러스 복제를 억제하는 것으로 확인되었다. EC50 값을 하기와 같은 범위로서 표시하였다: A ≤ 1 μM, B = 1.1 내지 10 μm, C = 10.1 내지 100 mM.
Figure pct00288
시험 시, 본 발명의 특정 화합물이 표 3 에 나열된 바와 같이 바이러스 복제를 억제하는 것으로 확인되었다. EC50 값을 % 억제로서 표시하였다.
Figure pct00289
비제한적이지만, 바람직한 본 발명의 화합물에는 3, 5, 11 및 12 가 포함된다.
관찰된 특정한 약리학적 및 생화학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물 또는 약학적 담체가 존재하는지 여부 뿐 아니라, 제형의 종류 및 이용된 투여 방식에 따라 및 이에 의존하여 달라질 수 있고, 결과에서 이의 예상되는 변형 또는 차이는 본 발명의 수행에 따라 고려된다.
본 발명의 특정 구현예가 본원에 상세하게 예시 및 기재되어 있지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 이해되어서는 안된다. 변형은 당업계의 기술자에게 명백할 것이고, 본 발명의 본질에서 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00290

    [식 중,
    X1 은 O, S 또는 NR1 이고;
    각각의 R1 은 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐 또는 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐이고;
    각각의 R2 또는 R3 은 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, 할로겐, 시아노, C(O)R1, C(O)OR1 또는 CON(R1)2 이거나; R2 및 R3 은 이들 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -C(=NR1)- 를 형성하고;
    A 는 O, S(O)n, NR4 또는 임의로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고;
    각각의 n 은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
    각각의 R4 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐, 시아노, C(O)R7, C(O)OR7, CON(R7)2, S(O)R16, S(O)2R16, S(O)2OR7 또는 S(O)2N(R7)2 이고;
    R5 는 임의로 치환된 아릴(C0-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C4)알킬 또는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고, 이때 상기 임의로 치환된 아릴(C0-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C4)알킬 또는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬은 각각, 하나 이상의 R6 으로 치환되고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16, N(R1)2, NHCOR1, NHC(O)OR1, NHC(O)N(R1)2, NHC(NR1)R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(O)R1, C(O)N(R1)2, CO2R1, S(O)2OR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2OR1, NHS(O)2R16, NHS(O)2N(R1)2, P(O)(OR1)2, P(O)(OR1)(N(R1)2), P(O)(R7)(OR1), OP(O)(OR1)2, OP(O)(OR1)(N(R1)2), NHP(O)(OR1)2 또는 NHP(O)(OR1)(N(R1)2) 이고;
    각각의 R7 은 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬이고;
    각각의 R16 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬이고;
    각각의 R8, R8b, R9 또는 R9b 는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 이고;
    단, 각각의 R8, R8b, R9 및 R9b 는 H 가 아니고;
    단, R9 가 OH 이고, 각각의 R8b 및 R9b 가 H 인 경우, R8 은 하기가 아니고;
    Figure pct00291
    ,
    A1 은 임의로 치환된 (C2-C5)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C5)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2-C5)알키닐렌, 임의로 치환된 아릴(C0-C2)알킬렌, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C2)알킬렌 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C0-C2)알킬렌이고; 이때 상기 임의로 치환된 (C2-C5)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C5)알케닐렌, 임의로 치환된 (C2-C5)알키닐렌, 임의로 치환된 아릴(C0-C2)알킬렌, 임의로 치환된 시클로알킬(C0-C2)알킬렌 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C0-C2)알킬렌의 sp3 탄소 원자는 O, S(O)n 또는 NR4 로 임의로 대체되고;
    A2 는 임의로 치환된 아릴렌, 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 헤테로시클렌, 임의로 치환된 시클로알킬렌, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C3)알케닐렌 또는 임의로 치환된 (C2-C3)알키닐렌이고;
    R12 는 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐 또는 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐이고;
    각각의 Ra 는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴(C1-C8)알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬(C1-C8)알킬이고,
    이때, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R8b, R9b, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, A, A1 또는 A2 가 치환되는 경우, 상기 치환기는, 독립적으로, 할로, CN, CF3, N3, N(Ra)2, SRa, ORa, Ra, NHCORa, NHC(O)ORa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(NRa)Ra, NHC(NRa)N(Ra)2, C(O)Ra, C(O)N(Ra)2, CO2Ra, S(O)2ORa, S(O)2N(Ra)2, NHS(O)2ORa, NHS(O)2N(Ra)2, OP(O)(ORa)2, OP(O)(ORa)(N(Ra)2), NHP(O)(ORa)2 및 NHP(O)(ORa)(N(Ra)2) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00292
    .
  3. 제 2 항에 있어서, 식 중 각각의 R8b 및 R9b 는 H 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 식 중 R8 은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, 식 중 A1 은 임의로 치환된 (C4)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C4)알케닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 식 중 A1 은 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00293

    [식 중, 각각의 R13, R14 또는 R15 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬, OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16 또는 N(R4)2 임].
  7. 제 6 항에 있어서, 식 중 R15 는 H 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, 식 중 A2 는 임의로 치환된 아릴렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 식 중 A2 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00294
    .
  10. 제 2 항에 있어서, 식 중 A2 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00295

    [식 중, 각각의 R10 또는 R11 은, 독립적으로, H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐, 할로겐, 시아노, C(O)R1, C(O)OR1 또는 CON(R1)2 이거나; R11 및 R10 은 이들이 부착된 원소와 함께 임의로 치환된 (C5-C7)시클로알케닐렌 고리를 형성하고, 이때 상기 임의로 치환된 (C5-C7)시클로알케닐렌 고리의 sp3 탄소 원자는 O, S(O)n 또는 NR4 로 임의로 대체됨].
  11. 제 10 항에 있어서, 식 중 각각의 R10 또는 R11 은 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 식 중 각각의 R10 및 R11 은 H 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 2 항에 있어서, 식 중 R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 식 중 R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서, 식 중 R5 는 임의로 치환된 아릴(C0-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 식 중 R5 는 임의로 치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 식 중 R5 는 임의로 치환된 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00296
    .
  18. 제 17 항에 있어서, 식 중 R6 은 OR4, CH2OR4, N(R1)2, NHCOR1, NHC(O)OR1, NHC(O)N(R1)2, NHC(NR1)R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(O)N(R1)2, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2OR1, NHS(O)2R16 또는 NHS(O)2N(R1)2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 식 중 R6 은 OH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 2 항에 있어서, 식 중 R7 은 이소프로필이고, R5 는 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00297
    .
  21. 제 20 항에 있어서, 식 중 R9 는 O(C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, 식 중 R8 은 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 2 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    식 중,
    X1 는 O 또는 NR1 이고;
    각각의 R1 은 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐 또는 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐이고;
    각각의 R4 는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4)알키닐, 시아노, C(O)R7, C(O)OR7, CON(R7)2, S(O)R16, S(O)2R16, S(O)2OR7 또는 S(O)2N(R7)2 이고;
    R5 는 하나 이상의 R6 으로 임의로 치환된 아릴(C0-C4)알킬이고,
    각각의 R6 은 독립적으로 할로, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S(O)R16, S(O)2R16, N(R1)2, NHCOR1, NHC(O)OR1, NHC(O)N(R1)2, NHC(NR1)R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(O)R1, C(O)N(R1)2, CO2R1, S(O)2OR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2OR1, NHS(O)2R16, NHS(O)2N(R1)2, P(O)(OR1)2, P(O)(OR1)(N(R1)2), P(O)(R7)(OR1), OP(O)(OR1)2, OP(O)(OR1)(N(R1)2), NHP(O)(OR1)2 또는 NHP(O)(OR1)(N(R1)2) 이고;
    각각의 R16 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C2-C8)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C8)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬, 임의로 치환된 시클로알킬(C1-C4)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬이고;
    각각의 R7 은 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 임의로 치환된 아릴(C1-C4)알킬이고;
    각각의 R8, R8b, R9 또는 R9b 는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C8)알킬 또는 OR4 이고;
    A1 은 임의로 치환된 (C2-C5)알킬렌, 임의로 치환된 (C2-C5)알케닐렌 또는 임의로 치환된 아릴(C0-C2)알킬렌이고;
    A2 는 임의로 치환된 아릴렌, 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌 또는 임의로 치환된 (C2-C3)알케닐렌이고;
    R12 는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
    각각의 Ra 는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴(C1-C8)알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬(C1-C8)알킬이고;
    이때, R1, R4, R7, R8, R9, R8b, R9b, R12, R16, A1 또는 A2 가 치환되는 경우, 상기 치환기는, 독립적으로, 할로, CN, CF3, N3, N(Ra)2, SRa, ORa, Ra, NHCORa, NHC(O)ORa, NHC(O)N(Ra)2, NHC(NRa)Ra, NHC(NRa)N(Ra)2, C(O)Ra, C(O)N(Ra)2, CO2Ra, S(O)2ORa, S(O)2N(Ra)2, NHS(O)2ORa, NHS(O)2N(Ra)2, OP(O)(ORa)2, OP(O)(ORa)(N(Ra)2), NHP(O)(ORa)2 및 NHP(O)(ORa)(N(Ra)2) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임.
  24. 제 2 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    식 중,
    X1 은 O 또는 NH 이고;
    R5 는 하기이고;
    Figure pct00298
    ,
    각각의 R7 은 (C1-C4)알킬 또는 하기이고;
    Figure pct00299
    ,
    각각의 R8, R8b, R9 또는 R9b 는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, OH 또는 O(C1-C4)알킬이고;
    A1 은 (C2-C5)알킬렌, (C2-C5)알케닐렌 또는 페닐렌이고, 이때 상기 알킬렌 또는 알케닐렌기는 각각 OH 또는 O(C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
    A2 는 페닐렌, 피리디닐렌, 티에닐렌, (C1-C3)알킬렌 또는 (C2-C3)알케닐렌이고;
    R12 는 H 또는 (C1-C4)알킬임.
  25. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303
    .
  26. 치료적 유효량의 제 1 항 또는 제 25 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV NS5a 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 비(非)-뉴클레오시드 억제제 및 TLR-7 작용제; 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제 1 항 또는 제 25 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 인간 개체에게 투여하는 것을 포함하는 플라비비리대 (Flaviviridae) 바이러스 감염의 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C 형 간염 바이러스에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, HCV NS5a 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라아제의 비-뉴클레오시드 억제제 및 TLR-7 작용제; 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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