PT2649076E

PT2649076E - Inibidores macrocíclicos de vírus flaviridae

Info

Publication number: PT2649076E
Application number: PT118056977T
Authority: PT
Inventors: Richard L Mackman; Todd Appleby; Hans G Fliri; Andrew J Keats; Linos Lazarides; Simon N Pettit; Karine G Poullennec; Jonathan Sanvoisin; Victoria A Steadman; Gregory M Watt
Original assignee: Gilead Sciences Inc; Selcia Ltd
Priority date: 2010-12-10
Filing date: 2011-12-08
Publication date: 2015-06-02
Also published as: AU2011338262A1; UY33775A; US20130022573A1; MX2013006475A; AR084217A1; CN103403009B; EP2649076A1; AU2011338262B2; US8933015B2; IL226739A; WO2012078915A1; EA201390822A1; SI2649076T1; TW201307355A; EA026114B1; CN103403009A; US8513184B2; HK1191000A1; TWI520966B; JP5847193B2

Description

DESCRIÇÃO

INIBIDORES MACROCÍCLICOS DE VÍRUS FLAVIRIDAE CAMPO DA INVENÇÃO 0 presente depósito fornece novos inibidores de vírus Flaviviridae, composições contendo tais compostos, e os ditos compostos para utilização em métodos terapêuticos que incluem a administração de tais compostos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Vírus ARN que compreendem a família Flaviviridae incluem pelo menos três qêneros distinquíveis incluindo pestivírus, flavivírus, e hepacivírus (Calisher, et ai., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Embora pestivírus causem muitas doenças em animais economicamente importantes tais como o vírus da diarreia bovina viral (BVDV), vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína) e doença da fronteira de ovelhas (BDV), sua importância em doenças humana é menos caracterizada (Moennig, V., et ai., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flavivírus são responsáveis por importantes doenças humanas tais como dengue e febre amarela enquanto os hepacivírus causam infeções por vírus da hepatite C em seres humanos. Outras importantes infeções virais causadas pela Flaviviridae incluem vírus West Nile (WNV), vírus da encefalite japonesa (JEV), vírus da encefalite originada em carraça, vírus Junjin, encefalite de Murray Valley, encefalite de St Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk e vírus Zika. O vírus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepática crónica em todo o mundo (Boyer, N. et ai. J Hepatol. 32:98-112, 2000) deste modo um significativo foco da investigação antiviral atual é dirigida para o desenvolvimento de métodos melhorados tratamento de infeções HCV crónicas em seres humanos (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. M., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999);

Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al. , Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463) . Um número de tratamentos de HCV são revistos por

Dymock et al. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Curas virológicas de pacientes com infeção crónica por HCV são difíceis de conseguir devido à quantidade enorme de produção diária de vírus em pacientes infetados cronicamente e à alta mutabilidade espontânea do virus HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7;

Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9.

Atualmente, existem essencialmente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleósido, e interferão-alfa (a) (IFN), que são utilizados para o tratamento de infeções de HCV crónicas em seres humanos. A ribavirina sozinha não é eficaz em reduzir os níveis de ARN virai, tem toxicidade significativa, e é conhecido por induzir anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada como sendo eficaz na gestão de hepatite C crónica (Scott, L. J., et al. Fármacos 2002, 62, 507-556), porém menos da metade dos pacientes que tomam este tratamento mostram um benefício persistente. Portanto, existe uma necessidade de desenvolver terapêuticas anti-HCV mais eficazes. O macrociclo sanglifehrina e derivados são imunomoduladores e se ligam a peptidil-prolilo cis/trans isomerase (PPIase) ciclofilinas numa maneira única (documento WO 97/02285; documento WO 98/07743; J. Am. Chem. Soc 2003, 125, 3849-3859; J. Org. Chem. 2000, 65, 9255-9260; Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2443-2446). As ciclofilinas são peptidil-prolilo cis/trans isomerases (PPIase) que regulam o dobramento da proteína in vivo e inibem o vírus da hepatite C (Lin et al., documento W02006/138507) . No entanto, nenhuma das sanglifehrinas ou seus derivados se tornou disponível para terapêutica antiviral humana. Portanto, existe uma necessidade contínua de desenvolver sanglifehrinas macrocíclicas com atividade anti- vírus Flaviviridae e particularmente atividade anti-HCV.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, é fornecido um composto útil para o tratamento de infeções por Flaviviridae representado pela Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é 0, S, ou NR1; cada R1 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquenilo opcionalmente substituído ou (C2-C4)alquinilo opcionalmente substituído; cada R2 ou R3 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4) alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C4) alquinilo opcionalmente substituído, halogéneo, ciano, C(0)R4, C (0) OR1 ou CON (R1) 2} ou R2 e R3 quando tomados juntamente com o carbono ao qual são ambos unidos formam -C (=0)-, -C (= S) — ou -C (=NR4) A é 0, S (0)n, NR4 ou (C1-C2)alquileno opcionalmente substituído; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquinilo opcionalmente substituído, ciano, C (0) R7, C (0) OR7, CON(R7)2, S(0)R16, S(0)2R16, S (0) 2OR7 ou S(0)2n(R7)2; R5 é aril (C0-C4) alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C0-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C0-C4)alquilo opcionalmente substituído ou (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído em que cada aril (C0-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C0-C4)alquilo opcionalmente substituído ou (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído é opcionalmente substituído com um ou mais R6; cada R6 é independentemente halo, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16, N(R4)2, NHCOR1, NHC(0)0R4, NHC (0) N (R1) 2, NHC (NR1) R1, NHC (NR1) N (R1) 2, C(0)R4, C(0)N(R4)2, C02R4, S(0)20R4, S(0)2n(R4)2, NHS (0) 2OR4, NHS (0) 2r16, NHS (0) 2 n (R1) 2, P (0) (OR1) 2, P (0) (OR1) (N(R4)2) , P (0) (R7) (OR1) , OP (0) (OR1) 2, OP (0) (OR1) (N (R1) 2) , NHP (0) (OR1) 2 ou NHP (0) (OR1) (N (R1) 2) ; cada R7 é H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2- C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído ou heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído; cada R15 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril (Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído ou heterociclil(C1— C4)alquilo opcionalmente substituído; cada R8, R8b, R9, ou R9b são, cada um, independentemente H, (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2- C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil (Cl-C4) alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R15, S(0)2R16 ou N(R4)2; com a condição de que cada R8, R8b, R9 e R9b não é H; e com a condição de que quando R9 é OH e ambos R8b e R9b são H, então R8 não é

A1 é (C2-C5)alquileno opcionalmente substituído, (C2-C5)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2- C5)alquinileno opcionalmente substituído, aril (C0- C2)alquileno opcionalmente substituído, cicloalquil(C 0 — C2)alquileno opcionalmente substituído ou heterociclil(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído; em que um átomo de carbono sp3 do dito (C2-C5) alquileno opcionalmente substituído, (C2-C5)alquenileno opcionalmente substituído, (C2-C5)alquinileno opcionalmente substituído, aril(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído, cicloalquil(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído ou heterociclil(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 0, S (0) n ou NR4; A2 é arileno opcionalmente substituído, heteroarileno opcionalmente substituído, heterociclono opcionalmente substituído ou cicloalquileno opcionalmente substituído; R12 é H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquenilo opcionalmente substituído ou (C2 — C4)alquinilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, arilo, heterociclilo, aril (Ci-C8) alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil (C3-C8) alquilo e em que quando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R8b, R9b, R12, R16, A, A1 ou A2 é substituído, o substituinte é, independentemente, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, CN, CF3, N3, N(Ra)2, SRa, 0Ra, Ra, NHCORa, NHC (0) 0Ra, NHC (0) N (Ra) 2, NHC (NRa) Ra, NHC (NRa) N (Ra) 2, C (0) Ra, C(0)N(Ra)2, C02Ra, S (0) 20Ra, S (0) 2 n (Ra) 2, NHS (0) 20Ra, NHS (0) 2 N(Ra) 2, OP (0) (0Ra) 2, OP (0) (0Ra) (N (Ra) 2) , NHP (0) (0Ra) 2 e NHP (0) (0Ra) (N (Ra) 2) .

Em outro aspeto, o composto para utilização num método para o tratamento de infeção virai por Flaviviridae é fornecido. 0 composto pode ser utilizado administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo. 0 composto de Fórmula I pode ser utilizado administrando a um ser humano em necessidade do mesmo, tal como um ser humano sendo quem está infetado com vírus da família Flaviviridae. Em outra forma de realização, o composto de Fórmula I pode ser utilizado administrando a um ser humano em necessidade do mesmo, tal como um ser humano sendo quem está infetado com um vírus HCV.

Numa forma de realização, a infeção virai por Flaviviridae é uma infeção por HCV aguda ou crónica. Numa forma de realização de cada aspeto de utilização, o tratamento resulta na redução de um ou mais das cargas virai ou eliminação de ARN virai no paciente.

Em outro aspeto, é fornecido o composto para utilização num método para o tratamento ou prevenção de HCV em que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a um paciente em necessidade do mesmo.

Em outro aspeto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e urn ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica de Fórmula I pode compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. 0 um ou mais agente terapêutico adicional pode ser, sem limitação, selecionado a partir de: interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, NS5a inibidores, alfa-glucosidase 1 inibidores, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes anti-fibróticos, antagonistas de endotelina, inibidores nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleósido de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonista de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV; ou misturas dos mesmos. Em outro aspeto, o um ou mais agente terapêutico adicional pode ser, sem limitação, do grupo gue consiste em compostos gue inibem HIV protease, inibidores não nucleósido de transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleósido de transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleótido de transcriptase reversa de HIV, inibidores de integrase de HIV, inibidores não nucleósido de HCV, e inibidores de CCR5.

Num outro aspeto, é fornecido o composto para utilização num método para o tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infeção por HCV num animal infetado cujo método compreende administrar a, isto é, tratar, o dito animal com uma composição de combinação farmacêutica ou formulação gue compreende uma guantidade eficaz de um composto de fórmula I, e um segundo composto tendo propriedades anti-HCV.

Noutra forma de realização, são fornecidos compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos e todos os racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos e formas amorfas dos mesmos.

Processos e novos intermediários são revelados no presente documento que são úteis para a preparação de compostos de Fórmula I. Métodos para a síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização e testes dos compostos de Fórmula I são revelados no presente documento. A presente invenção inclui combinações de aspetos e formas de realização, bem como preferências, como no presente documento descrito por toda a presente memória descritiva.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Referência será feita agora em detalhe a certas formas de realização da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas acompanhantes. Embora a invenção seja descrita juntamente com as formas de realização enumeradas, será entendido que não são destinadas a limitar a invenção a essas formas de realização. Ao contrário, a invenção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem estar incluídos no âmbito da presente invenção como descrito no presente documento.

Numa forma de realização do composto de Fórmula I, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído, (C2)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2.

Numa forma de realização do composto de Fórmula I, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R15, S(0)2R15 ou N(R4)2.

Numa forma de realização do composto de Fórmula I, A2 é arileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C 4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 e R3 tomados juntamente com o carbono átomo ao qual são ambos unidos formam -C(0)-. Em outro aspeto desta forma de realização. A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R16, S (0) 2R16 ou N (R4) 2 · Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2) alquileno opcionalmente substituído, (C2)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R15, S(0)2R15 ou N(R4)2.

Numa forma de realização do composto de Fórmula I, A2 é heteroarileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 e R3 tomados juntamente com o carbono átomo ao qual são ambos unidos formam -C(0)-. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R16, S (0) 2R16 ou N(R4)2. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2) alquileno opcionalmente substituído, (C2)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl- C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2.

Em outra forma de realização do composto de Fórmula I, A2 é

em que R11 e R10 tomados juntamente com os átomos aos quais estão unidos formam um anel (C5-C7)cicloalquilo opcionalmente substituído em que um átomo de carbono sp3 do dito anel (C5-C7)cicloalquilo opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 0, S(0)n ou NR4. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C 4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 e R3 tomados juntamente com o carbono átomo ao qual são ambos unidos formam -C (0)-. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2.

Numa forma de realização do composto de Fórmula I, R2 e R3 tomados juntamente com o carbono átomo ao qual são ambos unidos formam -C (0)-.

Em outra forma de realização do composto de Fórmula I, R5 é aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é benzilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é opcionalmente substituído

Numa forma de realização, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula II:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que todas as variáveis são definidas como para a Fórmula I.

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído, (C2)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R16, S(0)2R16 ou N (R4) 2 · Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13 ou R14 é independentemente H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo e cada R8a e R9a é H.

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é arileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R16, S (0) 2R16 ou N (R4) 2 · Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13 ou R14 é independentemente H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído, (C2)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo e cada R8a e R9a é Η.

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é heteroarileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C 4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13 ou R14 é independentemente H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4) alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (O) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído, (C2)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C2)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R16, S (0) 2R16 ou N(R4)2. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo e cada R8a e R9a é H.

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é arileno bicíclico ou heteroarileno bicíclico opcionalmente substituído e A1 é (C2)alquileno opcionalmente substituído ou (C2)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou aril (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído ou OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13 ou R14 é independentemente H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído ou OR4 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo e cada R8a e R9a é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H ou (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H ou metilo.

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é arileno opcionalmente substituído e A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído ou (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A2 é

Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é arileno opcionalmente substituído, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído ou (C4)alquenileno opcionalmente substituído e R7 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A2 é

Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é aril(C1-C4) alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é benzilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4 e R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl- C8)alquilo opcionalmente substituído ou OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é

A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído ou (C4)alquenileno opcionalmente substituído, R7 é (Cl- C8) alquilo opcionalmente substituído e X1 é 0 ou NR1. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é aril (Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é benzilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é opcionalmente substituído

Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4 e R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é

A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído ou (C4)alquenileno opcionalmente substituído, R7 é (Cl- C8)alquilo opcionalmente substituído, X1 é 0 ou NR1 e R5 é opcionalmente substituído

Em outro aspeto desta forma de realização, R6 é OR4, CH2OR4, N(R4)2, NHCOR1, NHC(0)0R1, NHC (0) N (R1) 2, NHC (NR1) R1, NHC(NR1)N(R1)2, C(0)N(R4)2, S(0)2n(R4)2, NHS(0)20R4, NHS(0)2R16 ou NHS(0)2 n (R1) 2. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4 e R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

Em outra forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é

em que R11 e R10 são definido como acima para a Fórmula I. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído, (C4)alquenileno opcionalmente substituído ou (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é (C4)alquinileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl- C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R15, S (0) 2R15 ou N (R4) 2 · Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13 ou R14 é independentemente H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S (0) R16, S(0)2R16 ou N(R4)2 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo e cada R8a e R9a é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H ou (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H ou metilo.

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é

e A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído ou (C4)alquenileno opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou aril (Cl-C4) alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

Numa forma de realização do composto de Fórmula II, A2 é

A1 é (C4)alquileno opcionalmente substituído ou (C4)alquenileno opcionalmente substituído e R7 é (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é benzilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é OR4 e R8 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R12 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, A1 é

em que cada R13, R14 ou R15 é independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído ou OR4. Em outro aspeto desta forma de realização. A1 é

em que cada R13 ou R14 é independentemente H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído ou OR4 e cada R8b e R9b é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é metilo e cada R8a e R9a é H.

Em outra forma de realização, o composto de Fórmula I é ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Definições A menos que seja indicado de outro modo, os seguintes termos e frases tal como são utilizados no presente documento são destinados a ter os seguintes significados. 0 fato de que um termo ou frase particular não seja especificamente definido não deve ser correlacionado a indefinição ou falta de clareza, mas sim que os termos no presente documento são utilizados no seu significado comum. Quando os nomes comerciais são utilizados no presente documento, os requerentes pretendem incluir de forma independente o produto de nome comercial, e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial. 0 termo "tratar", e equivalentes gramaticais dos mesmos, quando utilizado no contexto de tratar uma doença, significa retardar ou parar a progressão de uma doença, ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença, mais preferentemente melhorar mais de um sintoma de uma doença. Por exemplo, o tratamento de uma infeção por vírus hepatite C pode incluir reduzir a carga virar de HCV num ser humano infetado com HCV, e/ou reduzir a gravidade de icterícia presente num ser humano infetado com HCV. "Alquil" é hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquil) , de 1 a 10 átomos de carbono (isto é, Ci-C10 alquil) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquil). Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não são limitados a: metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- met il-2-propilo (t-Bu, i-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n- pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3- pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3- metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (- CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-met il-l-but ilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (- C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-meti 1-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-penty (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2- butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo que tem a formula -0-alquilo, em que um grupo alquilo, conforme definido acima, está unido à molécula parental via um átomo de oxigénio. A porção alquilo de um grupo alcoxi pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20alcoxi) , de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2alcoxi) , ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6alcoxi). Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não são limitados a: metoxi (-0-CH3 ou -OMe), etoxi (-OCH2CH3 ou-OEt), t-butoxi (-0- C(CH3)3 ou-OtBu), e semelhantes. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um átomo de halogéneo. A porção alquilo de um grupo haloalquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20-haloalquilo), de 1 a 12 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci2-haloalquilo), ou de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas não são limitados a: - CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alquenil" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp2 dupla. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, (isto é, C2-C20 alquenil) , de 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquenil) , ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenil). Exemplos de grupos alquenilo adequados incluem, mas não são limitados a: vinilo (-CH=CH2) , allilo (- CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7), e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinil" é um hidrocarboneto que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp tripla. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, (C2-C2o) alquinil) , de 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2alcino) , ou de 2 a 6 átomos de carbono (isto é, (C2- C6)alquinil). Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não são limitados a: acetilênico (-C^CH), propargilo (-CH2C^CH), e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou radical cíclico que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, mas não são limitados a: metileno (-CH2-) , 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-) , 1, 1-propileno (-CH (CH2CH3)-) , 1,2- propileno (-CH2CH (CH3)-) , 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-) , 1,4- butileno (-CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno parental. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos incluem, mas não são limitados a: 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcino parental. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 2 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, mas não são limitados a: acetileno (~C=C~), propargilo (-CH2C=c-), e 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=C-) . "Aril" significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono individual de um sistema de anel aromático parental. Por exemplo, um grupo arilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, ou de 6 a 12 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, mas não são limitados a: radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arileno" refere-se a um arilo como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio de dois diferentes átomos de carbono de um arilo parental. Radicais arileno típicos incluem, mas não são limitados a: fenileno e naftileno. "Arilalquilo," refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não são limitados a: benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-1- ilo e semelhantes. O grupo arilalquilo pode compreender de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquileno" refere-se a um arilalquilo como definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio do radical arilo e o outro hidrogénio removido do radical alquilo do grupo. Exemplos não limitativos de grupos arilalquileno compreendem:

aril (Ci) alquileno aril (C2) alquileno aril (Ci) alquileno aril (C3) alquileno.

Quando um grupo arilalquilo ou arilalquileno é descrito como aril (C0-Cn) alquilo ou aril (C0-Cn) alquileno, respectivamente, então o significado de aril (Co) alquilo ou aril (Co) alquileno é o mesmo que arilo ou arileno, respectivamente. "Carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel saturado (isto é, cicloalquilo), parcialmente insaturado (isto é, cicloalquenilo, cicloalcadienilo) ou aromático que tem de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monociclicos têm de 3 a 7 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos biciclicos têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5]), [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espiro-fusionados. Exemplos não limitativos de carbociclos monociclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, e fenilo. E Exemplos não limitativos de carbociclos biciclos incluem naftilo, tetrahidronaftaleno, e decalina. "Cicloalquil" refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Grupos cicloalquilo monociclicos têm de 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Grupos cicloalquilo bicíclicos têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) ou (6,6), ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo (5,6) ou (6,6) . Grupos cicloalquilo incluem anéis de hidrocarboneto mono-, bi-, e poli-cíclico, seja fundido, em ponte, ou espiro. Exemplos não limitativos de cicloalquilos monociclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo e 1-ciclohex-3-enilo. Exemplos não limitativos de biciclo cicloalquils inclui naftilo, tetrahidronaftaleno, decalina e biciclo[3,1.0]hex-6-ilo e semelhantes. "Cicloalquileno" refere-se a um cicloalquilo como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um cicloalquilo parental. Radicais cicloalquileno típicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclohexileno. "Halogéneo" refere-se a F, Cl, Br, ou I.

Conforme é utilizado no presente documento o termo "haloalquil" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, que é substituído com pelo menos um halogéneo. Exemplos de grupos "haloalquil" de cadeia linear ou ramificada conforme é utilizado no presente documento incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, e t-butilo substituído independentemente com um ou mais halogéneos, por exemplo, fluoro, cloro, bromo, e iodo. O termo "haloalquil" deve ser interpretado para incluir tais substituintes como grupos perfluoroalquilo tal como -CF3.

Conforme é utilizado no presente documento, o termo "haloalcoxi" refere-se a um grupo -ORa, onde Ra é um grupo haloalquilo como no presente documento definido. Como exemplos não limitativos, grupos haloalcoxi incluem 0(CH2)F, -0(CH)F2, e -ocf3. "Heterociclo" ou "heterociclil" como utilizado no presente documento inclui como modo de exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como definido no presente documento, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N- ou S) . Os termos "heterociclo" ou "heterociclil" inclui anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterociclicos substituídos com qualquer dos substituintes revelados no presente documento incluindo grupos carbonilo. Um exemplo não limitante de um heterociclilo substituído com carbonilo é:

Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não limitação piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidil), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado com enxofre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4- piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetraidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2fí-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3/í-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4 H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4ai7-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, e bis-tetrahidrofuranilo:

Por meio de exemplo e sem limitação, heterociclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de um isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a carbono inclueminclude 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2- pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ou 5-tiazolilo.

Por meio de exemplo e sem limitação, heterociclos ligados a azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazole, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, or β-carboline. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, e 1-piperidinilo. "Heterocicleno" ou "heterociclileno" refere-se a um "heterociclo" ou "heterociclilo" como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um heterociclo parental, a remoção de dois átomos de hidrogénio de dois átomos de azoto de um heterociclo parental, ou a remoção de um átomo de hidrogénio de um azoto e a remoção de um átomo de hidrogénio de um átomo de carbono de um heterociclo parental. Exemplos não limitativos de heterociclono ou heterociclilenos são:

"Heteroaril" refere-se a um heterociclilo aromático monovalente que tem pelo menos um heteroátomo no anel. Assim, "heteroaril" refere-se a um grupo aromático de desde 1 até 14 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto, enxofre, ou fósforo. Para sistemas de anel múltiplos, por meio de exemplo, o termo "heteroaril" inclui sistemas anel fundidos (por exemplo, biciclico), em ponte, e espiro que têm anéis aromáticos e não aromáticos. Numa forma de realização, o(s) átomo (s) de anel de carbono, azoto, ou enxofre do grupo heteroarilo pode ser oxidado para fornecer frações C (=0), N-óxido, sulfinilo, ou sulfonilo. Exemplos não limitativos de heteroarilos incluem piridinilo, quinolinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo e semelhantes. "Heterarileno" refere-se a um "heterarilo" como foi definido acima que tem dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um grupo heterarilo parental. Exemplos não limitativos de grupos heteroarileno são:

"Heterociclilalquil," refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3 , é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquileno-) . Grupos heterociclilo alquilo típicos incluem, mas não são limitados a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a porção "heterociclil" inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, Um perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquilo do alquilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquilo compreende de 2 a 20 átomos de carbono e 1-6 heteroátomos, por exemplo, a porção alquilo do grupo heterociclilalquilo compreende de 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo compreende de 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem por meio de exemplo e não limitação heterociclos de 5 membros contendo enxofre, oxigénio, fósforo, e/ou azoto tais como pirrolidiilmetilo, 2-tetrahidrofuranililetan-l-ilo, e semelhantes, heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigénio, e/ou azoto tasi como piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidiniletilo, teterahidropiraniletilo, e semelhantes. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido no presente documento, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como definido no presente documento. Exemplos não limitativos de heteroarilo alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, - CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3) -pirrolilo, CH (CH3)-oxazolilo, -CH (CH3)-indolilo, -CH (CH3)-isoindolilo, -CH (CH3)-purinilo, -CH (CH3)-furanilo, -CH (CH3)-tienilo, CH (CH3) -benzofuranilo, -CH (CH3) -benzotiofenilo, -CH(CH3)- carbazolilo, -CH (CH3)-imidazolilo, -CH (CH3)-tiazolilo, CH (CH3)-isoxazolilo, -CH (CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)- isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, CH (CH3)-piridazilo, -CH (CH3)-pirimidilo, -CH (CH3)-pirazilo, e semelhantes. 0 termo "heterocicliloxi" representa um grupo heterociclilo unido ao átomo adjacente por um oxigénio.

Quando existe um átomo de enxofre presente, o átomo de enxofre pode estar em níveis diferentes de oxidação, a saber, S, SO, S02, ou S03. Todos os níveis de oxidação leveis estão dentro do âmbito da presente invenção. 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma fração particular do composto de fórmula I-II (por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituído) refere-se a uma fração em que todos os substituintes são hidrogénio ou em que um ou mais dos hidrogénios da fração pode ser substituído por substituintes tais como aqueles listados sob a definição de "substituído" ou como de outro modo especificado. 0 termo "substituído" em referência a alquilo, alquileno, arilo arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "alquileno substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", and "substituído carbocyclyl", a menos que indicado em contrário, means alkyl, alquileno, arilo arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos hidrogénio são cada um independentemente substituído com um substituinte não hidrogénio.

Substituintes típicos incluem, mas não são limitados a: -X, -Rb, -0”, =0, -0Rb, -SRb, -S', -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC (=0) Rb, -OC (=0) Rb, -NHC (=0)NRb2, -S (=0) 2-, -S (=0) 20H, -S (=0) 2Rb, -OS (=0) 20Rb, -S(=0)2NRb2, -S (=0) Rb, -0P (=0) (0Rb) 2, P (=0) (0Rb) 2, -P (=0) (0-) 2» -P(=0)(0H)2, -P (0) (0Rb) {0 ), - C (=0) Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C (0) 0Rb, -C(0)0“, -C(S)0Rb, - C (0) SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C (=NRb) NRb2, onde cada X é independentemente um halogéneo: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb e independentemente H, alquilo, arilo arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou fração de pró-fármaco. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser similarmente substituídos. A menos que seja de outro modo indicado, quando o termo "substituído" é utilizado juntamente com grupos tal como arilalquilo, que têm duas ou mais frações capazes de substituição, os substituintes podem ser unidos à fração arilo, a fração alquilo, ou ambos.

Os peritos na especialidade reconhecerão que quando frações tais como "alquil", "aril", "heterociclil", etc. são substituídas com um ou mais substituintes, poderiam alternativamente ser referidas como frações "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc. (isto é, indicando que pelo menos um dos átomos de hidrogénio das frações "alquil", "aril", "heterociclil" parentais foram substituídas com os substituinte (s)) indicado(s) . Quando frações tal como "alquil", "aril", "heterociclil", etc. são referred to no presente documento como "substituído" ou são mostrados diagramaticamente a ser substituído (ou opcionalmente substituído, por exemplo, quando o número de substituintes varia desde zero até um número inteiro positivo), então o termos "alquil", "aril", "heterociclil", etc. são entendidos que são intercambiáveis com "alquileno", "arileno", "heterociclileno", etc.

Como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção podem existir em forma solvatada ou hidratada. 0 âmbito da presente invenção inclui tais formas. Novamente, como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos pode ser capaz de esterificação. Formas de profármaco do composto são no presente documento descrito. "Éster" significa qualquer éster de um composto em que qualquer das funções --COOH da molécula é substituída por uma função -C (0) OR, ou em que qualquer das funções -OH da molécula são substituídas com uma função -0C(0)R, em que a R fração do éster é qualquer grupo contendo carbono que forma um fração éster estável, incluindo, mas não limitado a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo e derivados substituídos do mesmo.

Os compostos de Fórmula I e II caracterizam variáveis tal como A, A1 e A2 centro de estruturas de anel. Quando representações estruturais são dadas para estas variáveis, deveriam ser representados na Fórmula II como apresentado numa direção horária, isto é, da esquerda para a direita. 0 termo "profármaco" como utilizado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármaco, isto é, o ingrediente ativo, como um resultado de de reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima, fotólise, e/ou reações químicas metabólicas. Um profármaco é assim um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo. Exemplos não limitativos de profármacos incluem frações de éster, frações de amónio quaternário, frações de glicol, e semelhantes.

Um perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de Fórmula I ou II deveriam ser selecionadas com a finalidade de proporcionar um composto que é suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula I ou II que têm tal estabilidade são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção.

Como será apreciado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção pode conter um ou mais centros quirais. 0 âmbito da presente invenção inclui tais formas. Novamente, como será apreciado pelos peritos na especialidade, o composto é capaz de esterificação.

Um composto de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como diferentes polimorfos ou pseudopolimorfos. Conforme é utilizado no presente documento, polimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino existir em diferentes estruturas cristalinas. 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a mudanças em temperatura, pressão, ou ambos. Polimorfismo pode também resultar de variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias caracteristicas físicas conhecidas na técnica tal como padrão de difração de raios X, solubilidade, e ponto de fusão. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou diferenças em empacotamento entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Conforme utilizado no presente documento, pseudopolimorfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou solvato de um composto existir em diferentes estruturas cristalinas. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido a diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou devido a diferenças em empacotamento entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). A presente instant invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de fórmula I-II e seus sais f armaceuticamente aceitáveis.

Um composto de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como um sólido amorfo. Conforme é utilizado no presente documento, um sólido amorfo é um sólido em que não existe ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Esta definição se aplica também quando o tamanho do cristal é de dois nanómetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser utilizados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos de fórmula I-II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Certos compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros quirais, ou pode de outro modo ser capaz de existir como múltiplos estereoisómeros. 0 âmbito da presente invenção inclui misturas de estereoisómeros bem como enantiómeros purificados ou misturas enantimericamente/diastereomericamente enriquecidas. Também estão incluídos no âmbito da invenção são os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas da presente invenção, bem como quaisquer misturas totalmente ou parcialmente equilibrada dos mesmos. A presente invenção também inclui os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isómeros dos mesmos em que um ou mais centros quirais são invertidos. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não superponibilidade da seu parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são superponíeis no seu parceiro de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade, e cujas moléculas não são imagens no espelho uma da outra. Os diastereómeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, os pontos de fusão, os pontos de ebulição, as propriedades espetrais e as reatividades. As misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como a eletroforese e a cromatografia. "Enantiómeros" refere-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens no espelho não sobreponíveis uma da outra.

As definições estereoquímicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque.

Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, têm capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor do(s) seu(s) centro (s) quiral(is) . Os prefixos d e I ou ( + ) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação de luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto com prefixo (+) ou d é dextrógiro.

Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é com frequência chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiômeros 50:50 é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode oorrer onde não exite estereoseleção ou estereoespecificidade num reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.

As definições e substituintes para diversos gêneros e subgêneros dos presentes compostos são descritos e ilustrados no presente documento. Deve ser entendido por um perito na especialidade que qualquer combinação das definições e substituintes descrita acima não deve resultar numa espécie ou composto inoperável. "Espécie ou composto inoperável" significa estruturas de composto que viola princípios científicos relevante (tal como, por exemplo, um átomo de carbono conectando mais que quatro ligações covalente) ou compostos instáveis demais para permitir o isolamento e formulação em formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitável. A presente invenção inclui um sal ou solvato dos compostos descritos no presente documento, incluindo combinações dos mesmos tais como um solvato de um sal. Os compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas, e a presente invenção abrange todas tais formas.

Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais abrangidos no termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como cloreto, brometo, sulfato, fosfato, e nitrato; sais de adição de ácido orgânico tais como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p-toluenossulfato, e ascorbato; sais com aminoácido ácido tais como aspartatp e glutamatp; sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso tal como sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amónio; sais básicos orgânicos tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácido básico tais como sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem estar em alguns casos hidratos ou solvatos de etanol. 0 modificador "cerca de" utilizado em conexão com uma quantidade é inclusivo do valor indicado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado com a medição da quantidade particular).

Sempre que um composto descrito no presente documento é substituído com mais de um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R" ou "R1", então será entendido que os grupos podem ser iguais ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas,

indicam o local de uniões de ligação covalente às subestruturas, grupos, frações, ou átomos adjacentes.

Os compostos da invenção podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora apenas uma estrutura de ressonância deslocalizada possa ser representada, todas tais formas são contempladas no âmbito da invenção. Por exemplo, tautómeros ene-amina podem existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e sistemas tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do âmbito da invenção.

Substituintes selecionados que compreendem os compostos de fórmula I-II podem estar presentes a um grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode recitar um outro caso de si mesmo. As múltiplas recitações pode ser diretas ou indiretas através de uma sequência de outros substituintes. Devido à natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer forma de realização dada. Um perito comum na especialidade de química médica entende que o número total de tais substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, por meio de exemplo e não de limitação, propriedades físicas tais como massa molecular, solubilidade ou log P, as propriedades de aplicação tais como atividade contra o alvo pretendido, e as propriedades práticas tais como facilidade de síntese. Os substituintes recursivos podem ser um aspeto pretendido da invenção. Um perito comum na especialidade de química médica entende a versatilidade de tais substituintes. Na medida em que os substituintes recursivos estão presentes numa forma de realização da invenção, podem recitar outro caso de si mesmos, 0, 1, 2, 3 ou 4 vezes.

Os compostos de Fórmula I-II também incluem moléculas que incorporam isótopos dos átomos especificados nas moléculas particulares. Exemplos não limitativos destes isótopos incluem D, T, 14C, 13C e 15 N.

Grupos de proteção

No contexto da presente invenção, grupos de proteção incluem frações de profármaco e grupos químicos de proteção.

Grupos de proteção estão disponíveis, são comummente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para evitar reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Para a maior parte a decisão como a quais grupos proteger, quando fazê-lo, e a natureza do grupo de proteção química "PG" ser dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições ácidas, básicas, oxidativa, redutoras ou outras condições) e a direção pretendida da síntese. Os grupos PG não necessitam ser, e geralmente não são, o mesmo se o composto for substituído com múltiplos PG. Em geral, o PG será utilizado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, ou amino e assim prevenir reações colaterais ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para proporcionar grupos livres, desprotegidos é dependente da direção pretendida da síntese e das condições de reação a ser encontrada, e pode ocorrer em gualguer ordem como determinado pelo perito. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ou outras funções) incluem "grupos de formação de éter ou éster". Grupos de formação de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos guímicos de proteção nos esguemas sintéticos indicados no presente documento. No entanto, alguns grupos de proteção hidroxilo e tio não são grupos de formação nem de éter nem de éster, como será entendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, discutido a seguir.

Um número muito grande de grupos de proteção hidroxilo e grupos de formação de amida e as correspondentes reações de clivagem guímica são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorgue, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene") . Veja-se também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorgue,, 1994) . Em particular Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl

Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups,, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos veja-se Greene como indicado a seguir. Tais grupos incluem por meio de exemplo e não limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e semelhantes.

Grupos de proteção de formação de Éter e Éster

Grupos de formação de éster incluem: (1) grupos de formação de éster de fosfonato, tais como de ésteres fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos de formação de éster carboxílico, e (3) grupos de formação de éster de enxofre, tal como sulfonato, sulfato, e sulfinato. Metabolitos dos compostos da invenção

Produtos metabólicos in vivo dos compostos são descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, no presente documento são descritos compostos produzidos por um processo que compreende colocar em contato um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos tipicamente são identificados pela preparação de um composto radiomarcado (por exemplo, C14 ou H3) ) da invenção, administração parentericamente numa dose detetável (por exemplo, superior a cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, ratinho, porquinho-da-índia, macaco, ou ser humano, deixando suficiente tempo para que ocorra o metabolismo (tipicamente cerca de 30 segundos até 30 horas) e isolar seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que são marcados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas de metabolito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por meio de análise de MS ou RMN. Em geral, Em geral, a análise de metabolitos é feita da mesma maneira como estudos de metabolismo de fármaco convencional bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Os produtos conversão, contanto que não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se os próprios não possuem atividade anti-infetiva por si mesmos.

Formulações farmacêuticas

Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando for destinada para administração diferente de administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles indicados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) . Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é ordinariamente de cerca de 7 a 10.

Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados em separado pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações da invenção, tanto para utilização veterinária e como para humana, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, juntamente com veículos aceitáveis, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os veículos têm que ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos ao recebedor dos mesmos. As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores.

As formulações podem de forma conveniente serem apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparados por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. As técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical

Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.) . Tais métodos incluem a etapa de por em associação o ingrediente ativo com o veiculo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente por em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.

Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como cápsulas, cachets ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, electuário ou pasta.

Um comprimido é preparado compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados ao comprimir numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.

Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme que contém os ingredientes ativos numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (que inclui ingredientes ativos num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tal como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 % p/p e o mais preferentemente de 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou um miscivel água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.

Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (que inclui PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase de óleo das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos numa maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferivelmente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofilico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, os emulsionantes com ou sem estabilizantes compõem a denominada cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.

Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para a utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearilico, álcool benzilico, álcool miristilico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, não colorido e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquilicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propileno glicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipidos com alto ponto de fusão tais como parafina branca macia e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais são utilizados.

Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizadas para a utilização oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de forma a proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, lactose monohidrato, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e de desintegração, tal como amido de milho, ou ácido alginico; agentes ligantes, tal como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estereato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionando assim uma ação continua durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo podem ser empregues isoladamente ou com uma cera.

As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humectantes tais como um fosfatideo que ocorre naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como aqueles indicados no presente documento, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersiveis da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos que ocorrem naturalmente, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou corante.

As composições farmacêuticas da invenção podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tais como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veiculo para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação no tempo pretendido para administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 até 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veiculo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h pode ocorrer.

Formulações adequadas para administração ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veiculo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo é preferentemente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente de 0,5 a 10 %, particularmente cerca de 1,5 % p/p.

As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.

Formulações para administração rectal podem estar presentes como um supositório com uma base adequado que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 pm (que inclui tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 pm em incrementos tais como 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm, etc.), que é administrado por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou por meio de inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infeções como é descrito no presente documento.

As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em pulverização contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recebedor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.

As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizado) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, conforme no presente documento acima recitada, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.

Deve ser entendido que para além dos ingredientes particularmente mencionados acima das formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na especialidade que tem relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.

Os compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer libertação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou melhorar a farmacocinética ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição patológica a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses menores) ou contra uma infeção virai ativa, o método de administração, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo clinico utilizando estudos de escalonamento de dose convencionais. A dose eficaz pode ser esperada que seja de cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, tipicamente, desde cerca de 0,01 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, desde cerca de 01 até cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia; o mais tipicamente, desde cerca de 0,05 até cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferentemente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses individuais ou múltiplas .

Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula I-II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Vias de Administração

Um ou mais compostos da invenção (no presente documento referido como o ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo pulmonar, bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição patológica do recebedor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que são oralmente biodisponíveis e podem ser dosifiçados oralmente. Terapêutica de Combinação, Incluindo Terapêutica de

Combinação de HCV e HIV

Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção pode ser combinados com um ou mais agente ativo. Exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, NS5a inibidores, alfa-glucosidase 1 inibidores, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes anti-fibróticos, antagonistas de endotelina, inibidores nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleósido de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonista de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, melhoradores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HCV; ou misturas dos mesmos.

Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) inteferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado, (Pegasys), rlFN-alfa 2 b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A) , inteferão alfa (MOR-22, OPC-18, alfaferona, Alfanativa, Multiferon, subalin), inteferão alfacon-1 (Infergen), inteferão alfa-nl (Wellferon), inteferão alfa-n3 (Alferon), inteferão -beta (Avonex, DL-8234), inteferão -ómega (omega DUROS, Biomed 510), albinteferão alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, inteferão glicosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, inteferão pegilado lambda (PEGylated IL-29), e belerofon, 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidina), 3) inibidores de HCV NS3 protease, por exemplo, boceprevir (SCH-503034 , SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS- 790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, e ITMN-191 (R-7227), 4) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231 B, 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin, e MitoQ, 6) inibidores nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), GS-6620 e MK-0608, 7) inibidores não nucleósido de HCV NS5B polimerase, por exemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY- 708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A- 63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, e GS-9190, 8) inibidores de HCV NS5A, por exemplo, AZD-2836 (A- 831), AZD-7295 (A-689), e BMS-790052, 9) agonistad de TLR-7,, por exemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF- 04878691, e SM-360320, 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY-635, e NIM811, 11) inibidores de HCV IRES, por exemplo, MCI-067, 12) melhoradores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e roxitromicina, 13) outros fármacos para o tratamento de HCV, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (alinea), NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02 0 0 3 0 02, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325,

Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, e VX-497 (merimepodib) 14) antagonistas de mevalonato decarboxilase, por exemplo, estatinas, inibidores de HMGCoA sintase (por exemplo, himeglusina), inibidores de síntese de esqualeno (por exemplo, ácido zaragózico); 15) antagonistas do recetor de angiotensina II, por exemplo, losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; 16) inibidores da enzima de conversão de angiotensina, por exemplo, captopril, zofenopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril; 17) outros agentes anti-fibróticos, por exemplo, amilorida e 18) antagonistas de endotelina, por exemplo, bosentan e ambrisentan.

Em ainda uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um agente farmacêutico de combinação gue compreende: a) uma primeira composição farmacêutica gue compreende um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica gue compreende pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo gue consiste em compostos gue inibem a HIV protease, inibidores não nucleósidos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inteferões, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glicosidase 1, inibidores de ciclofilina, hepatoprotetores, inibidores não nucleósidos de HCV, e outros fármacos para o tratamento de HCV, e combinações dos mesmos. Combinações dos compostos de fórmula I-III e agentes terapêuticos ativos adicionais podem ser selecionadas para tratar pacientes infetados com HCV e outras condições patológicas adicionais tais como infeções por HIV. Conseguentemente, os compostos de fórmula I-II podem ser combinados com um ou mais compostos úteis em tratar HIV, por exemplo, compostos que inibem HIV protease, inibidores não nucleósidos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleósidos de HIV de transcriptase reversa, inibidores nucleótidos de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inteferdes, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glicosidase 1, inibidores de ciclofilina, hepatoprotetores, inibidores não nucleósidos de HCV, e outros fármacos para o tratamento de HCV.

Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) inibidores de HIV protease, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC- 114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AGI7 7 6), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor não nucleósido de HIV de transcriptase reversa,, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapine, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) um inibidor nucleósido de HIV de transcriptase reversa,, por exemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor nucleótido de HIV de transcriptase reversa,, por exemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz, e adefovir, 5) um inibidor de HIV integrase , por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS- 538158, GSK364735C, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006 M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9) um inibidor de gpl20, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, e maraviroc, 11) um interferão, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, inteferão alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, e albuferon, 12) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, VX-497, e viramidina (taribavirina) 13) inibidores de NS5a, por exemplo, A-831, A-689 e BMS-790052, 14) inibidores de NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (RI 65 6) , IDX184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125, 15) inibidoresde NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, 16) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231 B, 17) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, 18) inibidores não nucleósidos de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, 19) outros fármacos para o tratamento de HCV, por exemplo, zadaxin, nitazoxanide (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX- 410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanide, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, e NIM811, 19) melhoradores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e roxitromicina, 20)inibidores de RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112,21) outros agentes anti-HIV, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimune, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, e PA- 1050040.

Em ainda uma outra forma de realização, a presente invenção revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitativos dos agentes ativos adicionais incluem aqueles revelados acima. Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido fornece um agente farmacêutico de combinação com dois ou mais agentes terapêuticos numa forma farmacêutica unitária. Assim, É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos numa forma farmacêutica unitária. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando é administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A co-administração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos geralmente refere-se a administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos, tal que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos são ambos presentes no corpo do paciente. A co-administração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes de ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, por exemplo, a administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada em primeiro lugar, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos pode ser administrada em primeiro lugar, seguido pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos em primeiro lugar, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico", isto é, o efeito alcançado quando os ingredientes ativos utilizados juntamente é superior à soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou distribuídos simultaneamente numa formulação combinada; (2) distribuídos por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando distribuídos em terapêutica de alternância, um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente, por exemplo em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou através de injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja em série, enquanto que na terapêutica de combinação, as dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.

Como será apreciado pelos peritos na especialidade, quando se trata uma infeção virai por Flaviviridae tal como HCV, tal tratamento pode ser caracterizado de uma variedade de formas e medido por uma variedade de critérios de avaliação. 0 âmbito da presente invenção é pretendido que abranja a totalidade de tais caracterizações.

Exemplos sintéticos

Certas abreviaturas e acrónimos são utilizados na descrição de detalhes experimentais. Embora a maioria destes seria entendido por um perito na especialidade, o Quadro 1 contém uma lista de muitas destas abreviaturas e acrónimos.

Composto 1

Exemplo I (referência). Composto 1: (13E,15EH3S,6S,21S)-3- (3-Hidroxibenzil)-6-isopropil-19-oxa-l,4,7,25- tetraaza-biciclo[19,3.1]pentacosa-13,15-dieno-2,5,8,20-tetraona

Preparado como descrito em J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3849. ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,09 (s, 1 H) , 7,88 (d, J= 7,9

Hz, 1 H) , 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,96 (app t, J = 7,7

Hz, 1 H), 6,65-6,51 (m, 3H), 6,00 (app pentet, J = 13,0 Hz, 2H) , 5,70-5,49 (m, 3H) , 4,89 (d, J = 11,5 Hz, 1 H) , 4,24- 4,06 (m, 3H), 2,76-2,56 (m, 3H), 2,43-2,25 (m, 3H), 2,07- 1,94 (m, 2H) , 1, 93-1,75 (m, 2H) , 1,73-1,12 (m, 10H) , 0,85 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0,82 (d, J = 6, 9 Hz, 3H) . LCMS (m/z) 555,3 [M+H], 577,1 [M+Na], Tr = 4,45 min.

Uma solução de tripéptido 2a (5,46 g, 7,4 mmol), preparado como descrito em J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3849, em 50 ml CH2C12 anidro foi arrefecido até 0 °C e tratado com 10 ml de TFA. Após 24 h a 0 °C, 30 ml de tolueno seco foi adicionado à mistura de reação e os voláteis foram removidos a vácuo. O sal de amónio de TFA foi isolado como uma espuma e utilizado sem purificação adicional (Intermediário 2b)

Exemplo III (referência). Composto 3: (13E,15E)- (3S, 6S, 9R, 10R, US, 12S, 21S) -3- (3-Hidroxi-benzil) -6-isopropil-10,12-dimetoxi-9,ll-dimetil-19-oxa-l,4,7,25-tetraaza-biciclo[19,3.1]pentacosa-13,15-dieno- 2,5,8,20-tetraona

Composto 3 Éster but-3-enílico do ácido (S)-l-{(S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionilj-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (3a)

Uma solução de 2a (1,891 g, 2,562 mmol) em 50 ml THF foi sucessivamente tratada com Zinco (3,685 g, 56,368 mmol) e uma solução de acetato de amónio (2,962 g, 38,430 mmol) em 10 ml de água. Após 24 h a RT, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e enxaguada com pH solução 4 (KHSO4) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e os orgânicos foram combinados, secos (Na2S04) e filtrados. Os voláteis foram removidos a vácuo e o AcOH residual foi azeotropado com tolueno (3 x 50 ml) . O ácido 2f foi isolado como um sólido branco e utilizado sem purificação adicional. O ácido 2f foi parcialmente dissolvido em 20 ml de tolueno anidro. Após a adição de trietilamina (540 μΐ, 3,843 mmol), a mistura se tornou transparente. A mistura foi subsequentemente tratada com cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo (480 μΐ, 3,074 mmol). Após 50 min a RT, uma solução de álcool alílico (330 μΐ, 3,843 mmol) e DMAP (469 mg, 3,843 mmol) em 20 ml de tolueno foi adicionada ao anidrido misto. Após agitar durante a noite a RT, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de MPLC (cartucho de 50 g de Isolute, gradiente continuo, 100 % de hexanos -► hexanos/EtOAc, 1:2) para proporcionar o éster desejado 3a (85 mg, 14 % ao longo de 2 etapas) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,13 (app t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J= 7,5 Hz, 1 H) , 6,74-6, 64 (m, 2H) , 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η), 5, 90-5, 68 (m, 2H) , 5,18-5,08 (m, 2H) , 5,08- 5,01 (m, 1 H) , 4,34-4,25 (brd, J = 13,9 Hz, 1 H) , 4,18 (app dp, J = 4,4, 6,8 Hz, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) , 2,93 (qd, J = 6,0, 15,5 Hz, 2H) , 2,81-2,70 (m, 1 H) , 2,59-2,48 (m, 1 H) , 2,41 (app q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,20-2,06 (m, 1 H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) , 0,99 (s, 9H) , 0,94 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,88 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,20 (s, 6H). LCMS (m/z) 661,6 [M+H], 683,5 [M+Na], Tr = 5,79 min. Éster but-3-enílico do ácido S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetilnona-6,8-dienoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxilico (3d)

Uma solução de 3a (328 mg, 0,500 mmol) em 15 ml de CH2C12 anidro foi arrefecida até 0 °C e tratado com TMSOTf (140 μΐ, 0,750 mmol). Após 1,5 h a 0 °C, iPr2NEt (0,3 ml, 2.000 mmol) foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A amina livre (Intermediário B) foi isolada como um sólido branco e utilizada sem purificação adicional. Uma solução de ácido (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6,8-dienoico 3c (100 mg, 0,413 mmol) em 1 ml de DMF anidro foi arrefecida até 0 °C e sucessivamente tratada com iPr2NEt (290 μΐ, 1, 652 mmol) e uma solução de HATU (188 mg, 0, 4 96 mmol) em 1 ml de DMF. Após 4 0 min a 0 °C, a mistura de reação foi tratada com uma solução da amina recentemente preparada em 2 ml de DMF. A solução verde foi deixada a aquecer durante a noite até RT e então extinta com tampão pH 7 (10 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 10 ml) e os orgânicos foram combinados, secos (Na2S04) , filtrados e os voláteis foram removidos a vácuo. O DMF residual foi azeotropado com tolueno (2 x 30 ml) e o resíduo sólido foi purificado por meio de MPLC (cartucho de 25 g Isolute, gradiente continuo de 100 % de isohexano -► isohexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar a amida desejado 3d (229 mg, 70 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,12 (app t, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) , 6,74-6, 63 (m, 2H) , 6, 50-6,32 (m, 2H) , 6,27 (s, 1 H) , 6,25-6,16 (m, 1 H) , 5,90-5,67 (m, 2H) , 5,47 (dd, J = 8,8, 15,0 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 16,1 Hz, 1 H) , 5,18-5,08 (m, 3H) , 4,29 (dd, J = 6,0, 7,9

Hz, 2H) , 4,18 (app dp, J = 5,3, 6,6 Hz, 2H) , 3,87 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1 H), 3,53 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 3,42 (app q, J= 9,3 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,78-2,69 (m, 1 H), 2,62-2,50 (m, 1 H), 2,46-2,32 (m, 3H), 2,22-2,08 (m, 1 H), 1,89-1,67 (m, 2H), 1,53-1,40 (m, 1H) , 1,31-1,25 (m, 2H) , 1,07 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,99 (s, 9H) , 0,98 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,77 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 0,19 (s, 6H) . LCMS (m/z) 785,6 [M+H], 807,6 [M+Na], Tr = 5,97 min. (13E, 15E) - (3S, 6S, 9R, 10R, US, 12S, 21S) -3- (3-Hidroxi-benzil) -6-isopropil-10,12-dimetoxi-9,ll-dimetil-19- oxa-1,4,7,25-tetraaza-biciclo[19,3.1]pentacosa-13,15-dieno-2,5,8,20-tetraona (3)

0 Composto 3 foi preparado da mesma maneira como o

Composto 8 utilizando 3d em lugar de 8c (Veja-se abaixo) . ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,14 (s, 1 H) , 8,04 (d, J= 7,3

Hz, 1 H) , 7, 06-6, 95 (m, 2H) , 6, 66-6,48 (m, 4H) , 6,19-6,04 (m, 2H) , 5,56-5,27 (m, 3H) , 4,84 (d, J = 11,3 Hz, 1 H) , 4,29-4,19 (m, 1 H) , 4,18-3,99 (m, 3H) , 3,18 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 2,81-2,61 (m, 3H) , 2,45-2,37 (m, 1H) , 2,35-2,25 (m, 1H) , 1, 94-1,74 (m, 2H) , 1,73-1,55 (m, 3H) , 1,53-1,39 (m, 1H) , 1,38-1,26 (m, 1H) , 1,13 (d, J= 7,7 Hz, 3H) , 0,86 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,80 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (m/z) 665,4 [M+Na], Tr = 4,78 min.

Exemplo IV (referência). Composto 4: (13E,15E)-(3S, 6S, 9R, 10R, US, 12S, 21S) -3- (3-Hidroxi-benzil) - 6-isopropil- 10,12-dimetoxi-9,11-dimetil-l, 4,7,19, 25-pentaaza-biciclo[19,3.1]pentacosa-13,15-dieno- 2,5,8,20-tetraona

Composto 4 Éster terc-butílico do ácido ((S)-l-{(S)-2-((S)-3-But-3-enilcarbamoil-tetrahidro-piridazin-l-il)-1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzil]-2-oxo-etilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbámico (4a)

Uma solução de 2a (1,370 g, 1,855 mmol) em 30 ml de THF foi tratada com NaHC03 (623 mg, 7,420 mmol) e cloridrato de 3- butenilamina (400 mg, 3,711 mmol) . Após agitação durante a noite, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica que foi eluída com EtOAc. Os voláteis foram removidos a vácuo para proporcionar a amida desejada 4a (1,4 g, quant.) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,87 (t, J = 5,5 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,08 (app t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J= 6,8 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J= 6,9 Hz, 1 H) , 6,70-6,57 (m, 3H) , 5, 84-5, 69 (m, 1 H) , 5,43 (td, J = 4,2, 8,8 Hz, 1 H) , 5, 09-4, 90 (m, 3H) , 4,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,70 (app t, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,25-3,11 (m, 3H), 2,90-2,76 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 9,1, 13,5 Hz, 1 H), 2,18 (app q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,8 4 (app q, J = 6,8 Hz, 1 H) , 1,79-1,70 (m, 2H) , 1,37

(s, 9H) , 0,94 (s, 9H) , 0,71 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,15 (s, 6H). LCMS (m/z) 660,6 [M+H], 682,7 [M+Na], Tr = 5,74 min.

But-3-enilamida do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetilnona-6,8-dienoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxilico (4b) 0 Composto 4b foi preparado da mesma maneira como 3d substituindo 4a por 3a. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,95 (app t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,66 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 6,56 (s, 1 H) , 6,53 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1 H) , 6,26-6,14 (m, 2H) , 6,07-5,99 (m, 2H), 5,61 (ddt, J = 6,7, 10,2, 17,2 Hz, 1H), 5,51 (td, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J = 8,8, 15,5 Hz, 1H) , 5,06 (d, J = 17,0 Hz, 1 H) , 4, 97-4, 89 (m, 3H) , 4,06- 4,02 (m, 1 H) , 4,00 (app t, J = 6,1 Hz, 1 H) , 3,62 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1 H) , 3,27-3,19 (m, 2H) , 3,21 (s, 3H) , 3,13 (app octet, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 2,79-2, 69 (m, 2H) , 2,56 (br t, J = 12,3 Hz, 1 H) , 2,23-2,16 (m, 1 H) , 2,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,02-1, 90 (m, 2H) , 1, 66-1, 48 (m, 2H), 1,38-1,21 (m, 2H) , 0,88 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,79 (s, 9H), 0,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,72-0, 62 (m, 2H) , 0,59 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,01 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H). LCMS (m/z) 806,6 [M+Na], Tr = 5,86 min.

(13E, 15E) - (3S, 6S, 9R, 10R, US, 12S, 21S) -3- (3-Hidroxi-benzil) -6-isopropil-10,12-dimetoxi-9,11-dimetil- 1,4,7,19,25- pentaaza-biciclo[19,3.1]pentacosa-13,15-dieno-2,5,8,20-tetraona (4) 0 Composto 4 foi preparado da mesma maneira como o Composto 8d utilizando 4b em lugar de 8c (Veja-se abaixo). ΤΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,19 (s 1, 1H) , 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,19-7,10 (m, 2H) , 7,03 (app t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6,70-6,55 (m, 3H) , 6,10-5,92 (m, 2H) , 5, 69-5, 60 (m, 1H) , 5,36-5,27 (m, 2H) , 4,83 (d, J= 12,0 Hz, 1H) , 4,21-4,13 (m, 1 H) , 4,10-4,00 (m, 2H) , 3,46-3,39 (m, 1 H) , 3,25 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 3, 06-2, 98 (m, 1 H) , 2,80-2,61 (m, 2H) , 2,31-2,25 (m, 1 H), 2,23-2,11 (m, 2H), 1,88-1,62 (m, 3H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 2H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,11-1,02 (m, 1 H) , 0,86 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,83 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 0,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS (m/z) 664,5 [M+Na], Tr = 4,46 min.

Preparação de ácido (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6,8-dienoico (3c) ((E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-oct-6-eniloximetil)-benzeno

A 18-coroa-6 (3,8 g, 14,4 mmol) em THF anidro (90 ml) a 0 °C e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado hidreto de potássio (30 %, 6,7 g, 50,4 mmol) e a suspensão foi agitada durante 5 minutos. Iodeto de metilo (2,5 ml, 40,3 mmol) foi então adicionado a 0 °C e a reação foi agitada durante 5 minutos adicionais. Uma solução de (E)-(2 S,3S,4S,5S)-1- Benziloxi-2,4-dimetil-oct-6-eno-3,5-diol (2 g, 7,2 mmol) (Paterson, I. et al, J. Amer. Chem. Soc. 1994, 116, 11287-11314) em THF anidro (40 ml) foi adicionado gota a gota e a reação foi deixada a aquecer até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi cuidadosamente extinta com cloreto de amónio saturado e extraída com dietil éter (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentrados a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (SiCt, iHex/EtOAc, 25:1) para dar 2,0 g (91 %) como um óleo transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,40-7,29 (m, 5H), 5,66 (dq, J = 15,3 Hz, 6,4 Hz, 1 H), 5,21 (ddd, J = 15,3 Hz, 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H) , 4,54 (s, 2H) , 3,61 (dd, J= 8,8 Hz, 3,3 Hz, 1 H) , 3,53-3,46 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 3,36 (t, J = 9,7 Hz, 1 H) , 3,23 (s, 3H) , 1,93 (m, 1 H) , 1,77 (dd, J = 6,4 Hz, 1,6 Hz, 3H) , 1,70 (m, 1 H) , 0,95 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0,75 (d, J= 6,9 Hz, 3H) . (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-oct-6-en-l-ol

A ((E)-(2 S,3S,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-oct-6-eniloximetil)-benzeno (5,5 g, 18,0 mmol) em THF anidro (180 ml) a -78 °C e sob uma atmosfera de azoto, foi lentamente adicionado LiDBB até uma cor verde escuro persistir. A temperatura foi mantida abaixo de -70 °C durante a adição. A reação foi extinta com cloreto de amónio saturado, deixada a aquecer até temperatura ambiente

e extraída com dietil éter (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtrada e concentrado a vácuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia flash (S1O2, iHex/EtOAc, 50:1 então 1:1) para dar 3, 6 g (93 %) como um óleo transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 5,66 (dq, J = 15,2 Hz, 6,4 Hz, 1 H) , 5,19 (dd, J = 15,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,75-3,52 (m, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 3,31 (t, J= 9,1 Hz, 1H) , 3,24 (s, 3H) , 2,82 (dd, J = 8,2 Hz, 2,9 Hz, 1 H) , 1,91 (m, 1 H) , 1,77 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,68 (m, 1 H) , 0,84 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H) . Éster (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-oct-6- enílico do ácido 2,2-Dimetil-propiónico

A (E)- (2S,3S,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-oct-6-en- l-ol (1,5 g, 6,94 mmol) em piridina anidra (20 ml) a 0 °C e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado cloreto de pivaloilo (1,33 ml, 10,7 mmol) . A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, após as quais foi extinta com cloreto de amónio saturado e extraída com diclorometano (2x) . As camadas orgânicas combinadas

foram secas passando através de uma frita hidrófoba e concentradas a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, iHex/EtOAc, 20:1 então 1:1) para dar 2,0 g (100 %) como um óleo transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,67 (dq, J = 15,3 Hz, 6,6 Hz, 1 H) , 5,21 (m, 1 H) , 4,23 (dd, J = 10,6 Hz, 3,3 Hz, 1 H) , 4,1 (dd, J = 10,6 Hz, 6,0 Hz, 1 H) , 3,52 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1 H) , 3,42 (s, 3H) , 3,34 (t, J = 9,3 Hz, 1 H) , 3,25 (s, 3H) , 1,96 (m, 1 H) , 1,78 (dd, J= 6,4 Hz, 1,5 Hz, 3H) , 1,68 (m, 1 H) , 1,24 (s, 9H) , 0,90 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 0,76 (d, J = 7,1 Hz, 3H) . Éster (2S,3S,4R,5R)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-6-oxo-hexílico do ácido 2,2-Dimetil-propiónico

A éster (E)-(2S, 3S,4S,5S)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-oct-6-enílico do ácido (2,2-Dimetil-propiónico (2,0 g, 6,94 mmol) em diclorometano anidro (60 ml) a -78 °C, ozono foi borbulhado através de até que uma cor azul pálido persistiu. Azoto foi então borbulhado através até que a solução se tornou incolor. Trifenilfosfino (2,7 g, 10,4 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada a vácuo e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, iHex/EtOAc, 20:1 então 4:1) para dar 1,62 g (81 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,51 (d, J= 4,1 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 10,8 Hz, 3,3 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J= 10,8 Hz, 5,9 Hz, 1 H), 3, 36-3,29 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 1,93 (m, 2H) , 1,20 (s, 9H) , 0,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . Éster (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6,8-dienílico do ácido 2,2-Dimetil-propiónico

A dietilalilfosfonato (1,86 g, 10,4 mmol) em THF anidro (25 ml) , a -78 °C e sob uma atmosfera de azoto, foi lentamente adicionado n-Butillitio (2,5 M em hexanos,

4,2 ml, 10,4 mmol) mantendo a temperatura abaixo de -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos após os quais uma solução de (2R,3R,4S,5S)-6-terc-Butoxi-2,4-dimetoxi-3,5-dimetil-hexanal (2,0 g, 6,9 mmol) e DMPU (destilado sobre CaH2, 1,7 ml, 13,9 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionado. A reação foi deixada a agitar a -78 °C durante lhe então aquecida até temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída com cloreto de amónio saturado e extraída com diclorometano (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de uma frita hidrófoba e concentradas a vácuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, iHex/EtOAc, 20/1) para dar 1,3 g (60 %) como um óleo transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,41 (dt, J = 16,8 Hz, 10,4 Hz, 10,2 Hz, 1 H), 6,24 (dd, J= 15,2 Hz, 10,4 Hz, 1 H) , 5,4 7 (dd, J = 15,2 Hz, 8,6 Hz, 1 H), 5,25 (dd, J = 16,8 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J = 9,7 Hz, 1,5 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J= 10,6 Hz, 3,3 Hz, 1H) , 4,01 (dd, J = 10,6 Hz, 6.0 Hz, 1 H) , 3,52 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1 H) , 3,43 (s, 3H), 3,43 (m, 1 H), 3,27 (s, 3H), 1,96 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H) , 1,24 (s, 9H) , 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,77 (d, J = 7.1 Hz, 3H). (E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6,8-dien-l-ol

A (E)-(5 S,6S,7S,8S)-9-terc-Butoxi-5,7-dimetoxi-6,8-dimetil-nona-1,3-dieno (1,3 g, 4,2 mmol) em metanol anidro (10 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado metóxido de sódio (30 % em peso em MeOH, 3,7 ml, 20,8 mmol) . A reação foi agitada durante a noite. Uma quantidade adicional de metóxido de sódio (30 % em peso em MeOH, 3,7 ml, 20,8 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 1 hora. A reação foi extinta com cloreto de amónio saturado e extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de uma frita hidrófoba e concentrado a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, iHex/EtOAc, 10:1 então 2:1) para dar 2,0 g (100 %) como um óleo transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,40 (dt, J = 16,8 Hz, 10,4 Hz, 10,2 Hz, 1 H) , 6,23 (dd, J = 15,2 Hz, 10,4 Hz, 1 H) , 5,46 (dd, J = 15,2 Hz, 8,4 Hz, 1 H) , 5,26 (dd, J= 17,0 Hz, 1,6 Hz, 1H) , 5,14 (dd, J= 10,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 3,77-3,53 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,27 (s, 3H), 2,75 (dd, J = 8,4 Hz, 3,1 Hz, 1 H) , 1,91 (m, 1 H) , 1,72 (m, 1 H) , 0,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,80 (d, J= 7,1 Hz, 3H). (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6,8-dienal

A (E)- (2S,3S,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6, 8-dien-l-ol (1,3 g, 5,70 mmol) em diclorometano anidro (58 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado crivos moleculares ativados de 4a (1,3 g) , N-metilmorfolino-N-óxido (2,0 g, 17,1 mmol) e TPAP (100 mg, 0,29 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas e filtrada através de uma almofada de SiCh, e a almofada foi bem lavada com dietil éter. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto como um óleo transparente (1,2 g, 93 %). ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,83 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 6,40 (dt, J = 16,8 Hz, 10,2 Hz, 1 H) , 6,24 (dd, J = 15,2 Hz, 10,6 Hz, 1 H) , 5,45 (dd, J = 15,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H) , 5,26 (dd, J = 16,4 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 5,14 (dd, J = 10,2 Hz, 1,6 Hz, 1 H) , 3,87 (dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H) , 3,41 (m, 1 H) , 3,43 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) , 2,62 (m, 1 H) , 1,70 (m, 1 H) , 1,00 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 0,82 (d, J= 7,1 Hz, 3H) . Ácido (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6,8-dienoico (3c)

A (E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-nona-6,8-dienal (1,2 g, 5,3 mmol) em terc-butanol (24 ml) e 2-metil- 2-buteno (5,6 ml, 53,1 mmol) a temperatura ambiente, foi adicionado uma solução de cloreto de sódio (2,4 g, 26.5 mmol) e dihidrogenfosfato de sódio (1,5 g, 10,6 mmol) em água (5 ml) . A reação foi agitada vigorosamente durante 1.5 horas, após as quais salmoura (10 ml) foi adicionada e a reação acidificada até pH5 com ácido clorídrico a 2 M. A reação foi extraída com diclorometano (3x), os orgânicos secos através de uma frita hidrófoba e concentrados a vácuo. O resíduo oleoso foi deixado numa bomba de vácuo durante a noite para dar o produto 3c como um sólido laranja (1,02 g, 79 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,39 (dt, J= 16,7 Hz, 10,3 Hz, 10,0 Hz, 1 H), 6,23 (dd, J= 14,9 Hz, 10.5 Hz, 1 H) , 5,45 (dd, J = 14,9 Hz, 8,7 Hz, 1 H) , 5,26

(d, J = 16,3 Hz, 1H) , 5,14 (d, J= 10,3 Hz, 1H) , 3,91 (dd, J = 9,4 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 3,43 (m, 1 H) , 3,26 (s, 3H) , 2,67 (m, 1 H) , 1,71 (m, 1 H) , 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,78 (d, 7,1 Hz, 3H).

Exemplo V. Composto 5: (E) - (5S, US, 14S, 17R, 18R, 19S, 20S)-11- (3-Hidroxibenzil)-14-isopropil-18,20- dimetoxi-17,19-dimetil-3-oxa-9,12,15,28-tetraaza- triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(27),21,23,25-tetraeno- 4,10,13,16-tetraona

Composto 5

Éster 3-iodo-benzílico do ácido (S)-l-{(S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionilj-hexahidro-piridazina- 3-carboxílico

A 2a (1,0 g, 1,36 mmol) em THF (35 ml) a temperatura ambiente foi adicionado pó de zinco (1,90 g, 29,8 mmol) e uma solução de acetato de amónio (1,60 g, 20,3 mmol) em água (15 ml). A reação foi agitada durante 24 horas e então filtrada através de celite e a almofada de filtro lavada com THF/água. O filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada até pH 4-5 com HC1 a 2 M e extraída adicionalmente com acetato de etilo (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados a vácuo. Este produto foi dissolvido em tolueno seco (30 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado trietilamina (0,28 ml, 2,03 mmol) seguido por cloreto 2,4,6- Tricloro-benzoilo (0,23 ml, 1,49 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 0,5 hora e então uma solução de álcool 3-iodobenzílico (349 mg, 1,49 mmol) e DMAP (199 mg, 1,63 mmol) em tolueno anidro (6 ml) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 horas então salmoura foi adicionada e extraída com diclorometano (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de uma frita hidrófoba e concentradas a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (SiCg, iHex/EtOAc, 3:1 então 2:1) para dar 5a 410 mg (37 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,51 (m, 2H) , 7,13 (m, 1 Η), 6,95 (m, 1 Η), 6,87 (m, 1 Η), 6,63 (m, 1 Η), 6,56-6,46 (m, 2H) , 6,33 (m, 1 H) , 5,57 (m, 1 H) , 4,94-4,83 (m, 3H) , 4,09 (m, 1 H) , 3,77 (m, 1 H) , 3,36-3,19 (m, 1 H) , 2,85-2,54 (m, 3H) , 2,28 (m, 1 H) , 1,95 (m, 1 H) , 1,69-1,52 (m, 2H) , 1,33 (m, 1 H) , 1,26 (s, 9H) , 0,83-0, 64 (m, 15H) , 0,03-0,02 (m, 6H). LCMS (m/z) 823,44 [M+H], Tr = 6,01 min. Éster 3-iodobenzilico do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil- 7-tributilestanil-hept-6-enoilamino)-3-metilbutirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxilico (5c)

A ácido (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4—dimetil—7— tributilestanil—hept—6—enoico (5b) (85 mg, 0,17 mmol) em DMF anidro (1,1 ml) a 0 °C e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol), seguido por HATU (64 mg, 0,17 mmol) . A reação foi agitada durante 1,5 horas após as quais uma solução de éster 3-iodo-benzílico do ácido (S)-1-{ (S)-2-((S)-2-terc-

Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-propionil}-hexahidro- piridazina-3-carboxílico (134 mg, 0,19 mmol) em DMF anidro (1,1 ml) foi adicionado. A reação foi aquecida até temperatura ambiente, agitada durante 16 horas e extinta com tampão de pH 7. A reação foi extraída com diclorometano (3x), os orgânicos foram secos através de uma frita hidrófoba e concentrados a vácuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia flash (SiCg, iHex/EtOAc, 2:1) para dar 5c 100 mg (57 %) como um óleo viscoso. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,52 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,87 (t, J =7,6 Hz, 1 H) , 6,63 (m, 1 H) , 6,51 (m, 3H) , 6,31 (t, J= 8,8 Hz, 1 H) , 6,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 5,96 (d, J = 19 Hz, 1 H) , 5,56 (m, 1H) , 5,50 (dd, J = 19 Hz, 7,9 Hz, 1H) , 4,89 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,34 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3H) , 3,14 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) , 3,07 (s, 3H) , 2, 83-2, 60 (m, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 1,97 (m, 1H) , 1,71-1,47 (m, 4H) , 1,33 (m, 6H) , 1,15 (m, 6H) , 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,82-0, 69 (m, 30H) , 0,60 (d, J = 7,0

Hz, 3H), 0,006 (m, 6H). LCMS (m/z) 1211,48 [M+H], Tr = 7,29 min. (E) - (5S, US, 14S, 17R, 18R, 19S, 20S) -11- (3-Hidroxi-benzil) -14-isopropil-18,20-dimetoxi-17,19-dimetil-3-oxa- 9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(27),21,23,25-tetraeno-4,10,13,16-tetraona (5)

A 5c (100 mg, 0,1 mmol) em DMF anidro (57 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,0 mmol), trifenilarsina (22 mg, 0,07 mmol) e Pd2 (dba) 3. CHC13 (20 mg, 0,02 mmol) . A solução foi desgaseifiçada por 2 ciclos de congelamento descongelamento sob vácuo. 0 balão de reação foi coberto com folha e deixado a agitar durante 48 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica curta e concentrada a vácuo. Ao resíduo resultante foi adicionado THF anidro (5 ml) e arrefecido até 0 °C. Uma solução de TBAF (0,5 ml, 0,49 mmol, 1,0 M em THF) foi

adicionada e a reação agitada a 0 °C durante 0,5 hora e então temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada a vácuo e o produto purificado por meio de cromatografia flash (SiCq, iHex/EtOAc, 1:0 to 0:1). O produto foi purificado adicionalmente por meio de TLC preparativa (Si02, EtOAc) para dar 5 (10 mg) . 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ >9,16 (s 1, 1H) , 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7,54 (s, 1 H) , 7,36 (d, J = 4,7 Hz, 2H) , 7,28-7,23 (m, 1 H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6, 60-6, 49 (m, 3H) , 6,47-6,41 (m, 1 H), 5,96 (dd, J = 8,7, 15,6 Hz, 1 H), 5,56 (app q, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,17 (app q, J = 16,5 Hz, 2H) , 5,11 (dd, J = 4,0, 11,4 Hz, 1 H), 4,10 (app t, J = 8,2 Hz, 1 H) , 3,65 (br d, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,17 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H), 2,81-2,59 (m, 5H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1,99-1,63 (m, 4H) , 1,58-1,45 (m, 2H) , 1,42-1,29 (m, 1 H) , 1,12 (d, J = 7,6 Hz, 3H) , 0, 99-0, 90 (m, 1 H) , 0,84 (d, J= 6,7 Hz, 3H) , 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,70 (d, J = 6,9 Hz, 3H) . LCMS (m/z) 701,44 [M+Na], Tr = 5,05 min.

Preparação de ácido (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-7-tributilestanil-hept-6-enoico (5b) Éster (2S,3S,4R,5R)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-hept-6-inílico do ácido 2,2-Dimetil-propiónico

A éster (2S, 3S, 4R, 5R)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-6-oxo-hexílico do ácido 2,2-Dimetil-propiónico (2,0 g, 6,94 mmol) em metanol anidro (100 ml) a 0 °C e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado l-diazo-2-oxopropilfosfonato de dietilo (1,6 ml, 10,4 mmol) e carbonato de potássio (1,44 g, 10,4 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e então temperatura ambiente durante 2 horas, após as quais foi extinta com cloreto de amónio saturado e extraída com dietil éter (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (S1O2, iHex/EtOAc, 15:1) para dar 1,67 g (85 %) como um óleo transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,22 (dd, J= 10,7 Hz, 3,6 Hz, 1H) , 4,07 (dd, J= 10,7 Hz, 5,8 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J= 9,6 Hz, 2,0 Hz, 1 H) , 3,46 (s, 3H) , 3,44 (m, 1 H) , 3,40 (s, 3H) , 2,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 1,97 (m, 2H) , 1,23 (s, 9H) , 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H) . (2S,3S,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-hept-6-in-l-ol

A éster (2S,3S,4R,5R)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-hept-6-inílico do ácido 2,2-Dimetil-propiónico (750 mg, 2,64 mmol) em metanol anidro (10 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado metóxido de sódio (30 % em peso em MeOH, 3,8 ml, 21,1 mmol) . A reação foi agitada durante a noite, extinta com cloreto de amónio saturado e extraída com diclorometano (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de uma frita hidrófoba e concentradas a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, iHex/EtOAc, 6:1 então 2:1) para dar 500 mg (94 %) como um óleo transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,86 (dd, J = 9,4 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,48 (m, 1 H) , 3,46 (s, 3H) , 2,59 (m, 1 H) , 2,49 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 2,03 - 1, 84 (m, 2H) , 1,04 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,90 (d, J= 7,0 Hz, 3H). (E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-7-tributilestanil-hept-6-en-l-ol

A (2S,3S,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-hept-6-in-l-ol (500 mg, 2,49 mmol) em diclorometano seco (25 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado (PPh3)2PdCl2 (887 mg, 0,12 mmol), seguido por adição gota a gota de tributilestanhoestanano (2,0 ml, 7,46 mmol) ao longo de 5 minutos. A reação foi agitada durante 1 hora, concentrada a vácuo e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, iHex/EtOAc, 40:1 então 4:1) para dar 812 mg (66 %) como um óleo amarelo. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,13 (d, J = 19,3 Hz, 1 H) , 5,64 (dd, J = 19,3 Hz, 8,2 Hz, 1 H) , 3,66 (m, 1 H) , 3,63-3,51 (m, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,28 (m, 1 H) , 3,25 (s, 3H) , 2,83 (m, 1 H) , 1,90 (m, 1 H) , 1,68 (m, 1 H) , 1,51 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 0,88 (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-7-tributilestanil-hept-6-enal

A (E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-7- tributilestanil-hept-6-en-l-ol (100 mg, 0,2 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado crivos moleculares ativados de 4a (50 mg), N-metilmorfolino-N-óxido (71 mg, 0,61 mmol) e TPAP (3,6 mg, 0,01 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos e filtrada através de uma almofada de Si02, e a almofada foi bem lavada com dietil éter. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto como um óleo transparente (98 mg, 100 %). ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,08 (d, J = 19,0 Hz, 1 H) , 5,58 (dd, J = 19,0 Hz, 8,2 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 9,1 Hz, 2,3

Hz, 1 H) , 3,34 (s, 3H) , 3,25 (t, J= 9,3 Hz, 1 H) , 3,18 (s, 3H) , 2,54 (m, 1 H) , 1,59 (m, 1 H) , 1,44 (m, 6H) , 1,24 (m, 6H) , 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,82 (m, 15H) , 0,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . Ácido (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-7- tributilestanil-hept-6-enoico (5b)

A (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-Dimetoxi-2,4-dimetil-7- tributilestanil-hept-6-enal (98 mg, 0,2 mmol) em terc-butanol (2 ml) e 2-metil-2-buteno (0,22 ml, 2,03 mmol) a temperatura ambiente, foi adicionado uma solução de cloreto de sódio (92 mg, 1,02 mmol) e dihidrogenfosfato de sódio (58 mg, 0,41 mmol) em água (0,5 ml) . A reação foi agitada vigorosamente durante a noite, após o que salmoura foi adicionada e então extraída com diclorometano (2x). Os orgânicos foram secos através de uma frita hidrófoba e concentrados a vácuo. O resíduo oleoso foi deixado numa bomba de vácuo durante a noite para dar o produto 5b como um sólido (91 mg, 90 %) . 2Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,05 (d, J = 19,0 Hz, 1 H) , 5,58 (dd, J = 19,0 Hz, 7,9 Hz, 1 H) , 3,72 (m, 1 H) , 3,38 (s, 3H) , 3,23 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) , 3,16 (s, 3H) , 2,52 (m, 1 H) , 1,61 (m, 1 H) , 1,43 (m, 6H) , 1,24 (m, 6H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (m, 15H), 0,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplo X. Composto 10: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18-metoxi-17- metil-3-oxa- 9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(27) , 21,23,25-tetraeno-4,10,13,16-tetraona

Composto 10

Éster 3-vinil-benzílico do ácido (S)-l-{(S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionilj-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (10a)

A (3-Vinil-fenil)-metanol (1,9 g, 14,2 mmol) em THF (12 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 2a (2,6 g, 3,54 mmol) , seguido por hidreto de sódio (60 %, 28 mg, 0,71 mmol) . A reação foi aquecida até 40 °C durante 6 horas. Após arrefecimento até temperatura ambiente água foi adicionada e a reação extraída com diclorometano (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas através de uma frita hidrófoba e concentradas a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, iHex/EtOAc, 2:1 então 1:2) para dar 10a 1,5 g (59 %) como um óleo viscoso transparente, esse forma uma espuma branca quando colocado sob vácuo. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,39 (m, 3H) , 7,26 (m, 1 H) , 7,03 (m, 1 H) , 6,80 (m, 1 H) , 6,71 (m, 1 H) , 6,67 (m, 2H) , 6,50 (m, 1 H) , 5,79 (d, J= 17,4 Hz., 1 H) , 5,76 (m, 1 H) , 5,31 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 5,15 (m, 2H) , 5,09 (m, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,03-2,81 (m, 2H) , 2,76 (m, 1 H) , 2,52 (m, 1 H) , 2,12 (m, 1 H) , 1,90-1,71 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H). 1,47 (s, 9H), 1,0-0,8 (m, 15H), 0,18 (s, 6H). LCMS (m/z) 723,48 [M+H], Tr = 5,64 min (2R,3R)-1-((IR,5S)-10,10-Dimetil-3,3-dioxo-31ambda*6*-tia-4-aza-triciclo[5,2.1,0*1,5*]dec-4-il)-3-hidroxi-2- metil-hept-6-en-l-ona (10b)

Uma solução de 1-( (IR,5S)-10,10-dimetil-3,3-dioxo-3lambda*6*-tia-4-aza-triciclo[5,2.1,0*l,5*]dec-4-il) -propan-l-ona (3,95 g, 14,55 mmol.) em tolueno (50 ml) foi preparada, então evaporada até a secura. Este processo foi repetido e então o sólido branco resultante foi dissolvido em diclorometano anidro (16 ml). Uma pequena quantidade de hidreto de cálcio foi adicionada antes de adicionar trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo (3,83 ml, 14,5 mmol.), então trietilamina anidra (2,33 ml,

16,7 mmol.). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 15 horas. A solução resultante foi evaporada para render uma pasta espessa, que foi re-dissolvida em diclorometano anidro (15 ml) e adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-pentenal (2,69 g, 32,0 mmol.) e tetracloreto de titânio (1 M em diclorometano, 32 ml, 32 mmol.) em diclorometano anidro (20 ml) a -78 °C, sob uma atmosfera de azoto. A reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos antes de diluir com solução de cloreto de amónio aquosa saturada (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano adicional (2 x 50 ml). O extrato combinado foi seco em sulfato de sódio, filtrado e evaporado para dar uma goma castanha. Esta foi purificada em uma coluna de sílica eluindo com 20 % de acetato de etilo, 80 % de hexano para render 10b como uma goma incolor (3,09 g, 60 %) . ΤΗ RMN δ (300 MHz RMN, CDC13) 0, 98-1, 00 (s, 3H) , 1,18-1,20 (s, 3H) , 1,23-1,27 (d, 3H J=6, 7 Hz), 1,31- 1,55 (m, 3H) , 1, 63-1,76 (m, 1 H) , 1,84-2,01 (m, 3H) , 2,08-2,53 (m, 5H) , 3,15-3,26 (m, 1 H) , 3,42-3, 59 (dd, 2H J=13,8, 26,3), 3, 61-3,73 (bs, 1 H) , 3, 88-3, 95 (dd, 1 H, J=5,13, 7,59), 4, 94-5, 00 (m, 2H) , 5,74-5, 90 (m, 1H) . LCMS (m/z) 356,17 [M+H] Tr = 3,41 min. (2R,3R)-1-((IR,SS)-10,10-Dimetil-3,3-dioxo-31ambda*6*-tia-4-aza-triciclo[5,2.1,0*1,5*]dec-4-il)-3-metoxi-2- metil-hept-6-en-l-ona (10c)

Uma solução de 10b (250 mg, 0,703 mmol.) em diclorometano anidro (7 ml) foi preparado e esponja de protões (452 mg, 0,703 mmol.) foi adicionado em diclorometano anidro (7 ml) . Tetrafluoroborato de trimetiloxónio (208 mg, 1,406 mmol.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi tratada com metanol (1 ml), então ácido clorídrico a 2 M (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 15 ml) e o extrato foi seco em sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar uma goma amarela. A goma foi purificada numa coluna de sílica eluindo com 25 % acetato de etilo, 75 % hexano para dar 10c como uma goma incolor (223 mg, 86 %) . RMN δ (300 MHz RMN, CDC13) 0, 96-0, 98 (s, 3H) , 1,07-1,12 (d, 3H, J=6, 7 Hz), 1,17-1,20 (s, 3H) , 1,30-1,45 (m, 2H) 1,48-1, 60 (m, 2H) , 1,81-1,98 (m, 4H) , 2, 00-2,27 (m, 5H), 3,31-3,34 (s, 1 H) , 3, 34-3,56 (m, 4H) , 3, 86-3, 92 (dd, 1 H, J=5,13, 7,37), 4,91- 5,06 (m, 2H) , 5, 70-5, 86 (m, 1 H) . LCMS (m/z) 370,22 [M+H]

Tr = 3,69 min. Ácido (2R,3R)-3-Metoxi-2-metilhept-6-enoico (lOd)

Uma solução de hidróxido de lítio a 2 M em água (5 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 10c (223 mg, 0,60 mmol.) em tetrahidrofurano (15 ml) . A mistura agitada foi aquecida até 60 °C durante 15 horas. A mistura de reação foi parcialmente evaporada antes de adicionar ácido clorídrico a 2 M (20 ml). A solução foi extraída com acetato de etilo (3 x 15 ml). O extrato foi seco em sulfato de sódio, filtrado e evaporado para dar uma goma amarela (209 mg). A goma foi purificada numa coluna de sílica eluindo com 25 % de acetato de etilo, 75 % de hexano para render lOd como uma goma amarela (68 mg, 66 %) . ΤΗ RMN δ (300 MHz RMN, CDC13) 1,15-1,19 (d, 3H) , l,57-l,67(m, 2H) , 2,11-2,23 (m, 2H) , 2,74-2,85 (m, 1H) , 3,39-3,42 (s, 3H) , 3,45-3,53 (m, 1 H), 4,97-5,10 (m, 2H), 5,76-5,91 (m, 1 H). Éster 3-vinil-benzílico do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3— metoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (lOe)

A 10d (80 mg, 0,46 mmol) em DMF anidro (3 ml) a 0 °C e sob uma atmosfera de azoto foi adicionado Diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,86 mmol), seguido por HATU (177 mg, 0,46 mmol). A reação foi agitada durante 0,5 hora após a qual uma solução de éster 3-vinil-benzílico do ácido (S)—1—{ (S)-2-((S)-2-Amino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (de 10a)* (398 mg, 0,64 mmol) em DMF anidro (3 ml) foi adicionado. A reação foi aquecida até temperatura ambiente, agitada durante 16 horas e extinta com tampão de pH 7. A reação foi extraída com diclorometano (2x) , os orgânicos secos através de uma frita hidrófoba e concentrados a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (SiCq, iHex/EtOAc, 2:1 então 1:1) para dar lOe 280 mg (78 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,39 (m, 3H) , 7,26 (m, 1 H) , 7,03 (m, 1 H) , 6, 83-6, 62 (m, 4H) , 6,55 - 6,46 (m, 2H) , 5,91 - 5,70 (m, 2H) , 5,79 (d, J =11,6 Hz, 1 H) , 5,31 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5,15 (s, 2H) , 5,05 (dd, J = 1,6 Hz, 17,2 Hz, 1 H) , 4,97 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) , 4,31 (m, 2H), 3,55 (m, 1 H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (m, 1 H), 3,00-2,80 (m, 2H) , 2,75 (m, 1 H) , 2,48 (m, 2H) , 2,15 (m, 3H) , 1,90- 1,63 (m, 4H) , 1,47 (m, 2H) , 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,00- 0,88 (m, 6H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H). LCMS (m/z) 777,55 [M+H], Tr = 4,35 min. Éster 3-vinil-benzílico do ácido (S)-l-{ (S)-2-((S)-2-Amino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico foi preparado adicionando TMS(OTf) (0,17 ml, 0,64 mmol) a uma solução de 10a (400 mg, 0,49 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) a 0 °C. A reação foi agitada durante 2 horas a 0 °C, extinta adicionando iPr2NEt (0,45 ml, 2,56 mmol) e concentrado a vácuo para render um sólido branco. (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18-metoxi-17-metil-3-oxa-9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(27),21,23,25-tetraeno- 4,10,13,16-tetraona (10)

A 10e (280 mg, 0,36 mmol) em diclorometano anidro (120 ml) foi adicionado catalisador de Ia geração de Grubbs (89 mg, 0,11 mmol) . A reação foi aquecida até refluxo e deixada durante 16 horas. A reação foi arrefecida e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (Si02, iHex/EtOAc, 1:1 então 1:2) para dar 213 mg (75 %) de um óleo castanho que solidifica sob vácuo. Ao resíduo resultante (70 mg, 0,09 mmol), foi adicionado THF anidro (1 ml) e arrefecido até 0 °C. Uma solução de TBAF (0,5 ml, 0,47 mmol, 1,0 M em THF) foi adicionada e a reação agitada a 0 °C durante 0,5 hora. A reação foi extinta com cloreto de amónio saturado aquoso e extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas através de uma frita hidrófoba e concentradas a vácuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia flash (SiCg, iHex/EtOAc, de 1:1 a 1:2) para dar 10 como um sólido branco (25 mg, 44 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,10 (s 1, 1 H) , 7,41-7,21 (m, 3H) , 7,18 (m, 1 H) , 7,08 (m, 1 H) , 6,91 (m, 1 H) , 6,80 (m, 1 H) , 6,66 (m, 2H) , 6,46 (m, 1 H) , 6,06 (m, 2H) , 5,73 (m, 1 H) , 5,21 (s, 2H) , 4,57 (m, 1 H) , 4,22 (m, 1 H) , 3,67 (m, 1 H) , 3,50 (s, 3H) , 2,84 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) 2,26-1,91 (m, 5H) , 1, 82 - 1,55 (m, 6H) , 1,37 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,00 (2d, J = 2,7 Hz, 6H). LCMS (m/z) 635,42 [M+H], Tr = 5,01 min

Exemplo XIII. Composto 13: (E)—(2R,5S,11S,14S,17R,18R)—11— (3—Hidroxi—benzil)-14-isopropil-18-metoxi- 2,17-dimetil-3-oxa-9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16- tetraona

Composto 13

(R)-1-(3-Vinil-fenil)-etanol (13a)

Dicloreto de bis (trifenilfosfino)paládio(II) (360 mg, 0,512 mmol) foi adicionado a ums solução desgaseifiçada de (R)- 1-(3-bromo-fenil)-etanol (1,03 g, 5,123 mmol) e tributil(vinil)estanho (1,8 ml, 6,15 mmol) em tolueno (10 ml) sob N2 e a reação foi agitada a 45 °C durante 18 h. Tributil(vinil)estanho (2,56 mmol, 750 ul) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,256 mmol, 180 mg) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 18 h. A reação foi arrefecida e o solvente evaporada para dar um resíduo que foi absorvido sobre Si02. A purificação por meio de Si02 (3:1 i-hexano / acetato de etilo) deu 13a como um óleo amarelo (675 mg, 89 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,49 (1 H, s), 7,33 (3H, m) , 6,75 (1 H, dd, J= 17,6, 10,9

Hz), 5,80 (1 H, d, J = 17,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 10. 7

Hz), 4,93 (1H, m), 1,81 (1H, d, J= 3,1 Hz), 1,52 (3H, d, J= 6,5 Hz) . Éster (R)-1-(3-vinil-fenil)-etílico do ácido (S)-l-{(S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-propionil}- hexahidro-piridazina-3-carboxílico (13b)

4-Dimetilaminopiridina (165 mg, 1,35 mmol), seguido cloridrato de por N-(3-dimetilaminopropil)- Ν'etilcarbodiimida (2,16 mmol), 414 mg) foi adicionado a uma solução de 2f (818 mg, 1,35 mmol) e 13a (300 mg, 2,025 mmol) em diclorometano (20 ml) e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi lavada com ácido cítrico, bicarbonato de sódio saturado, seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado para dar um óleo castanho. Purificação, SiO (de2:l a 1:1 i-hexano / acetato de etilo) deu o 13b como um óleo incolor (537 mg, 54 %). ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) 7,37 (2H, m) , 6,93 (1 H, t, J = 9,1 Hz), 6, 65-6, 85 93H, m) , 6,62 (2H, m) , 6,47 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,65-5,95 (3H, m), 5,30 (1 H, m), 5,05 (1 H, d 1, J = 7,4 Hz), 4,33 (1 H, m) , 3,96 (1 H, s 1), 3,53 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,80-3,05 (3H, m) , 2,73 (1 H, m) , 2,48 (1 H, m) , 2,12 (1 H, q, J = 5,8 Hz), 1,89 (1 H, m) , 1,81 (1 H, m) , 1,55 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,46 (9H, s), 1,15-1,40 (2H, m) , 0,98 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,18 (6H, s). LCMS (m/z) 737,35 [M+H], Tr = 5,95 min. Éster (R)-1-(3-vinil-fenil)-etílico do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)—2— ((2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (13d)

Trimetilsililtrifluorometanosulfonato (198 ul, 1,093 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de the 13b (537 mg, 0,729 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0 °C sob N2 e a reação foi agitada durante 60 minutos. A isto foi adicionado base de Hunig (508 ul, 2,92 mmol) e a reação foi aquecida até temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados para dar 13c como um sólido ceroso que foi utilizado sem purificação adicional. 1-Hidroxibenzotriazol (123 mg, 0,729 mmol), seguido por cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (196 mg, 1,02 mmol) foi adicionado a uma solução de 13c e lOd (125 mg, 0,729 mmol) em acetonitrilo (10 ml) e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado. A purificação, SiCç (3:1 acetato de etilo / i-hexano) deu 13d como uma espuma incolor (318 mg, 55 %). ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) 8714 (1 H, d, J = 9,2 Hz) , 7,57 (1 H, m) , 7,25-7,48 (4H, m) , 5,83 (3H, m) , 7,47 (1 H, q, J = 1,4

Hz), 5,25 (2H, m) , 4,98 (2H, m) , 4,12 (1 H, m) , 4,02 (1 H, m) , 3,20 (3H, s), 3,00 (1 H, m) , 2,84 (1 H, m) , 2,67 (2H, m) , 2,00 (4H, m) , 1,83 (1 H, m) , 1,67 (1 H, m) , 1,55 (2H, m) , 1,46 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,92 (3H, d, J = 8 Hz), 0,92 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,77 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,13 (6H, s). LCMS (m/z) 791,41 [M+H], Tr = 6,00 min. (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18-metoxi-2,17-dimetil-3-oxa-9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16-tetraona (13)

Grubbs / Hoveyda de 2a geração (25 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de 13d (318 mg, 0,402 mmol) em dicloroetano (150 ml) e a reação foi aquecida a refluxo sob N2 durante 3 h. A reação foi arrefecida e Si02 foi adicionado. 0 solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por meio de Si02 (2:1 acetato de etilo / i-hexano) para dar uma espuma castanha (214 mg, 70 %). O óleo castanho (214 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e fluoreto de tetrabutilamónio (solução a 1,0 M em THF) (449 ul, 0,449 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Si02 foi adicionado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de Si02 (2:1 to 3:1 acetato de etilo / i-hexano) e então repurificado por meio de TLC preparativa (3:1 acetato de etilo / i-hexano) para dar 13 como um sólido incolor (115 mg, 63 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, MeCN-d3) 88,25 (1 H, s), 7,34 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (3H, m) , 7,05 (3H, m) , 6,96 (2H, m) , 6,65 (1 H, m) , 6,03 (1 H, m) , 5,75 (2H, m) , 5,48 (1 H, dt, J = 9,2, 6,2 Hz), 4,36 (1 H, brd, J = 13,4 Hz), 4,20 (1 H, t, J= 8,5 Hz), 3,97 (1 H,d,J= 12,3 Hz), 3,65 (1H, dt, J = 3,1, 11,8 Hz), 3,45 (3H, s), 3,35 (1 H, m) , 2,89 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,66 (2H, m) , 1,60-2,10 (9H, m) , 1,57 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,31 (3H, d, J = 7,4 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz). LCMS (m/z) 649,35 [M+H], Tr = 4,96 min.

Exemplo 14 (referência)

Composto 14a: 3-Cloro-6-(1-etoxi-vinil)-isoquinolina.

Uma solução de 6-bromo-3-cloro-isoquinolina (972 mg, 4 mmol) e tributil-(1-etoxi-vinil)-estanano (2,5 g, 2,5 ml, 7 mmol) em tolueno (12 ml) foi desgaseifiçada com azoto durante 30 minutos. Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(N) (280 mg, 0,4 mmol) foi

adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 18 h. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e a mistura foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 20:1 to 10:1 para dar o composto do título (964 mg). ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,01 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 4,45 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 4,90 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 7,76 (s, 1 H) , 7,85-7,97 (m, 2H) , 8,04 (s, 1 H) , 0,94 (s, 1 H) . LCMS (m/z) 234/236 [M+H], Tr = 5,40 min.

Composto 14b: 1-(3-Cloro-isoquinolin-6-il)-etanona.

Uma solução de 3-cloro-6-(1-etoxi-vinil)-isoquinolina (934 mg, 4 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e ácido clorídrico (2 M, 5 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo de 9:1 a 4:1 para dar o composto do título (732 mg, 89 %) como um sólido branco. 2Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,77 (s, 3H), 7,88 (s, 1 H), 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 8,37 (s 1, H), 9,17 (s, 1 H). LCMS (m/z) 206/208 [M+H],

Tr = 4,40 min.

Composto 14c: (R)-1-(3-Cloro-isoquinolin-6-il)-etanol.

Dicloro(p-cimeno)ruténio(II) dímero (3 mg, 0,005 mmol) e (IR, 2R) - (-) -JV-p-tosil-1,2-difeniletilenodiamina (4,4 mg, 0. 012 mmol) foi suspenso em água desgaseificada (2 ml) e a mistura foi desgaseificada com azoto durante 15 minutos. A mistura foi agitada a 70 °C sob azoto durante 90 minutos. A solução amarela resultante foi arrefecida até temperatura ambiente. 1-(3-Cloro-isoquinolin-6-il)-etanona (206 mg,

1 mmol) , formiato de sódio (340 mg, 5 mmol) e tetrahidrofurano desgaseifiçado (1 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi desgaseificada com azoto durante 5 minutos. A mistura de reação foi vigorosamente agitada a 40 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo de 4:1 a 2:1 para dar o composto do título (193 mg, 92 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,60 (d, J = 5,9 Hz, 3H) , 2,14 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) , 5,08-5,16 (m, 1 H) , 7,63 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7,77 (s

1, 1 H) , 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 9,04 (s, 1 H) . LCMS (m/z) 208/210 [M+H], Tr = 4,25 min.

Composto 14d: (R)-1-(3-Vinil-isoquinolin-6-il)-etanol.

1,4-Dioxano (5 ml) foi desgaseificada com azoto, (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)-etanol (208 mg, 1 mmol), tributil (vinil)estanho (951 mg, 0,9 ml, 3 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfino)paládio(N) (70 mg, 0,1 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C num reator de micro-ondas durante 1 hora.

Tributil(vinil)estanho adicional (0,3 ml, 1 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfino)paládio(N) (70 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C num reator de micro-ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e a mistura foi filtrada através de um auxiliar de filtro e a almofada de filtro foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo de 4:1 a 2:1 seguido por cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 para dar o composto do título (100 mg, 50 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,60 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 2,11 (s 1, 1 H) , 5,10 (q, J = 6,5 Hz, 1 H) , 5,52 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 1 H) , 6,40 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1 H) , 6,95 (dd, J= 17,2, 10,7 Hz, 1 H) , 7,57 (s, 1 H) , 7,58 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H) , 7,78 (s 1, 1 H) , 7,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 9,19 (s, 1 H). LCMS (m/z) 200 [M+H], Tr = 1,50 min.

Composto 14e: éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (S)-l-[(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-((S)-3-metil-2-pent-4-enoilaminobutirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazina-3-carboxílico.

Uma solução de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (S) —1—{ (S)-2-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (2,21 g, 3 mmol) em diclorometano (30 ml) foi agitada a 0 °C sob azoto. Trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,00 g, 0,82 ml, 4,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 40 minutos. N,N-Diisopropiletilamina (1,55 g, 2,1 ml, 12 mmol) foi adicionada e o solvente foi evaporado para dar éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (S)—1—{ (S)-2- ( (S)-2-amino-3-metil-butirilamino)- 3-[3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (3 mmol), que foi utilizado bruto na etapa seguinte. Uma mistura de éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (S)-1-{ (S)-2-( (S)-2-amino-3-metyi-butiryiamino)- 3-[3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi) -fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (3 mmol) bruto em acetonitrilo (30 ml) foi agitada a 0 °C sob azoto. Ácido 4-pentenoico (330 mg, 3,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,55 g, 2,1 ml, 12 mmol) foi adicionado seguido por 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilo urónio hexafluorofosfato metanaminio (1,6 g, 4,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. O extrato orgânico foi separado, lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo de 3:1 a 1:3 para dar o composto do título (1,46 g, 68 %) como uma goma. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,20 (s, 6H) , 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,50-2,50 (m, 10H), 2,80-3,02 (m, 3H) , 3,50 (d, J = 10,7 Hz, 1 H) , 4,20-4,26 (m, 1H) , 4,31 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1 H) , 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 5,03 (dd, J= 10,2, 1,5 Hz, 1H) , 5,10 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H) , 5,70-5, 90 (m, 2H) , 6,10 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 6,43 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 6,68- 6,74 (m, 2H) , 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,16 (t, J = 7,8

Hz, 1 H). LCMS (m/z) 719/721 [M+H], Tr = 3,89 min.

Exemplo 16, Composto 16 (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18-metoxi-2,17-dimetil-3,9,12,15,28-pentaaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(27),21,23,25-tetraeno- 4,10,13,16-tetraona.

Composto 16a: éster terc-butílico do ácido [(R)—1—(3—Bromo— fenil)-etil]-carbámico

Uma solução de (R)-bromo-a-metilbenzilamina (1,023 g, 5,112 mmol) em diclorometano (20 ml) foi subsequentemente tratada com trietilamina (720 μΐ, 5,112 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (1,784 g, 8,179 mmol). Após agitação durante a noite a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um cartucho de 50 g de Isolute eluido com um gradiente continuo de iso-hexanos/Et2<3 de 1:0 a 4:1 para dar o composto do título (1,552 g, 100 %) como um sólido branco. RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,43 (s 1, 12H) , 4,77 (s 1, 2H) , 7,16-7,26 (m, 2H), 7,39 (dt, J = 2,0, 7,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H).

Composto 16b: éster terc-butílico do ácido [(R)-1-(3-Vinil-fenil)-etil]-carbámico

Uma solução de éster terc-butílico do ácido [(R)—1—(3— bromo-fenil)-etil]-carbámico (10,26 g, 0,0342 mol.) e tributil (vinil)estanano (32,5 g, 30 ml, 0,103 mol.) em tolueno (175 ml) foi purgada com azoto durante 30 minutos antes de adição de cloreto de bis (trifenilfosfino paládio II (2,38 g, 0,0034 mol.). A mistura agitada foi aquecida até 60 °C durante 16 horas antes de arrefecimento até temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de hyflo-supercel então evaporada para dar um óleo colorido escuro. O óleo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 19:1 para render o composto do título (6,95 g, 82 %) como um óleo amarelo. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,39- 1,51 (m, 12H) , 4,80 (s 1, 2H) , 5, 24-5,32 (m, 1H) , 5,77 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J = 17,6, 10,9 Hz, 1H) , 7,18-7,36 (m, 4H) .

Composto 16c: cloridrato de (R)-1-(3-Vinilfenil)etilamina

Uma solução de éster terc-butílico do ácido [(R)-l-(3-vinil-fenil)-etil]-carbámico (6,95 g, 28,1 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foi preparado e uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4 dioxano (4 M, 60 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas então evaporada até a secura. O sólido resultante foi re-dissolvido em tolueno e evaporado. O sólido foi triturado com dietil éter, que foi removido através de decantação. 0 sólido foi então seco sob vácuo para dar o composto do título (4,96 g, 96 %) como um sólido branco pérola. ΤΗ RMN (300 MHz, d6~DMSO) δ 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 4,32-4, 44 (m, 1 H) , 5,32 (d, J = 10,9 Hz, 2H) , 5.91 (d, J = 17,6 Hz, 1 H) , 6,74 (dd, J = 17,6, 10,9 Hz, 1H) , 7,35-7,48 (m, 3H) , 7,70 (s, 1H) , 8,60 (s 1, 3H)

Composto 16d: éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido (S)-l- {(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2- ((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3-metil- butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico.

O composto 16d foi preparado da mesma maneira como o composto 14e utilizando ácido (2R,3R)-3-metoxi-2-metilhept-6-enoico lOd em vez de 4-pentenoico ácido em 76 % de rendimento. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,20 (s, 6H) , 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,99 (s, 9H) , 1,18 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,52 (m, 2H) , 1, 62-1, 96 (m, 4H) , 2,10-2,23 (m, 3H) , 2,34-2,54 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 2,99 (m, 1 H) , 3,35 (q, J = 6,0 Hz, 1 H) , 3,41 (s, 3H) , 3.51 (m, 1H) , 4,26-4,31 (m, 2H) , 4,63 (d, J = 11,8 Hz, 1H) , 4.92 (d, J= 12,1 Hz, 1 H) , 4,98 (dd, J = 10,3, 1,8 Hz, 1 H) , 5,06 (dd, J = 17,2, 1,8 Hz, 1 H) , 5,71-5,91 (m, 2H) , 6.52 (m, 2H) , 6,71 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1 H). LCMS (m/z) 791/793 [M+H], Tr = 6,04 min

Composto 16e: [(R)-1-(3-vinil- fenil)-etil]-amida do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3- metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxilico.

A uma solução de éster 2,2,2-tricloro-etilico do ácido (S)—1—{(S)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-ΙΕ (S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3- metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxilico (560 mg, 0,71 mmol) em tetrahidrofurano (16 ml) foi adicionado pó de zinco (1,0 g, 15,6 mmol) seguido por uma solução de acetato de amónio (817 mg, 10,6 mmol) em água (7 ml) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a almofada de filtro foi lavada com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada até pH 4-5 com ácido clorídrico a 2 M e a mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e secas passando através de uma frita hidrófoba. O solvente foi evaporado e seco para dar ácido (S)-1-{ (S)-3-[3-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]- propionil}-hexahidro- piridazina-3-carboxílico (480 mg) que foi utilizado bruto na etapa seguinte. LCMS (m/z) 661 [M+H], Tr = 5,46 min.

Uma mistura de ácido (S)-1-{ (S)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (480 mg, 0,72 mmol), cloridrato de (R)-1-(3-vinilfenil)etilamina (159 mg, 0,86 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (372 mg, 0,5 ml, 2,88 mmol) em acetonitrilo (20 ml) foi agitada a temperatura ambiente sob azoto. 2 — (1 H-7-Azabenzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilo urónio hexafluorofosfato

metanaminio (380 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. Acetato de etilo e água foram adicionados. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo puro para dar o composto do título (331 mg, 58 %) como uma espuma branca. ΤΗ RMN (300 MHz, CD3CN) δ 0,20 (s, 6H) , 0,81 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,99 (m, 9H) , 1,03 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,40 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,45-2,20 (m, 7H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1 H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,30- 3,35 (m, 1 H) , 3,95-4,15 (m, 2H) , 4,25-4,35 (m, 1 H) , 4,93-

5,10 (m, 4H) , 5,25 (dd, J = 10,9, 0,9 Hz, 1 H) , 5,28 (dd, J = 10,9, 0,9 Hz, 1 H) , 5,49-5,58 (m, 1 H) , 5,81 (dd, J = 17,6, 0,9 Hz, 1 H) , 5,83 (dd, J= 17,6, 0,9 Hz, 1 H) , 6,54-6,61 (m, 1 H) , 6,70-6, 84 (m, 5H) , 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,24-7,43 (m, 6H) . LCMS (m/z) 790 [M+H], Tr = 5,91 min. Exemplo 16, Composto 16 (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18-metoxi-2,17-dimetil-3,9,12,15,28-pentaaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1 (27),21,23,25-tetraeno- 4,10,13,16-tetraona

Catalisador Hoveyda-Grubbs de 2a geração (22 mg, 0,035 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de [(R)—1— (3-vinil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)—1 — { (S)— 3 —[3 — (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (276 mg, 0,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (135 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C sob azoto durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, sílica gel foi adicionada e a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo puro para dar (E)-2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzil]-14-isopropil-18-metoxi- 2,17-dimetil-3,9,12,15,2 8-pentaaza-triciclo[21,3.1,1 *5,9*]octacosa-l (27),21,23,25-tetraeno-4,10,13,16-tetraona (59 mg, 22 %) como uma goma. LCMS (m/z) 762 [M+H] , Tr = 5,01 min. Uma solução de (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-benzil]-14-isopropil-18-metoxi-2,17-dimetil-3,9,12,15,28- pentaazariciclo[21,3.1,l*5,9*]octacosa- 1 (27), 21,23,25- tetraeno-4,10,13,16-tetraona (59 mg, 0,077 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi agitada a 0 °C sob azoto. Uma solução de fluoreto de tetra-N-butilamónio (1 M em tetrahidrofurano, 0,12 ml, 0,123 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. Sílica gel foi adicionada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:3 a acetato de etilo puro. O resíduo foi triturado com éter e o sólido resultante foi recolhido, lavado com éter e seco para dar o composto do título (30 mg, 60 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CD3CN) δ 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,45 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,55-2,20 (m, 9H) , 2,62-2,68 (m, 2H) , 2,81-2,98 (m, 2H) , 3,26-3,38 (m, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 3,96 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 4,17 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) , 4,34-4,39 (m, 1 H) , 4, 80-4, 90 (m, 1 H) , 5,50-5,56 (m, 1 H) , 5,85 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 6,01-6,08 (m, 1H) , 6,66-6,69 (m, 1H) , 6, 86-7,30 (m, 10H) , 8,15-8,25 (s 1, 1H) . LCMS (m/z) 648 [M+H], Tr = 4,30 min.

Exemplo 17, Composto 17 (E)-(IS,14R,15R,18S,21S)-21-(3-Hidroxi-benzil)-18-isopropil-14-metoxi -15-metil-3-oxa-6,17,20,23,27-pentaaza-triciclo[21,3.1*5*,9*]octacosa-5,7,9(28),10-tetraeno- 2,16,19,22-tetraona

Composto 17a: (4-Bromo-piridin-2-il)-metanol.

Borohidreto de sódio (763 mg, 20,17 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de éster metilico do ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico (1,98 g, 9,166 mmol) em etanol (50 ml) sob azoto e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinta pela adição de acetona (10 ml) e a reação foi agitada durante 15 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre água e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram recolhidas, secas em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado para dar o composto do título (1,61 g, 94 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,4-3,5 (s 1, 1 H) , 4,80 (s, 2H) , 7,40 (dd, J = 5,4, 1,8 Hz, 1 H) , 7,50 (br m, 1 H) , 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1 H). LCMS (m/z) 188/200 [M+H], Tr = 1,55 min.

Composto 17b: (4-Vinil-piridin-2-il)-metanol.

Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (94 mg, 0,134 mmol) foi adicionado a ums solução desgaseifiçada de (4- bromo-piridin-2-il)-metanol (252 mg, 1,34 mmol) e tributil(vinil)estanho (0,588 ml, 2,01 mmol) em tolueno (10 ml) sob azoto e a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 18 horas. Tributil(vinil)estanho adicional (0,176 ml, 0,67 mmol) e bis(trifenilfosfino)paládio(N) dicloreto (47 mg, 0,067 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 18 horas a 80 °C sob azoto. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e sílica gel foi adicionado. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo de 1:2 a 1:4 para dar o composto do título (282 mg, 1,34 mmol) como um óleo amarelo. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3, 60-3, 80 (s 1, 1 H) , 4,78 (s, 2H) , 5,52 (d, J= 10,9 Hz, 1H) , 6,01 (d, J= 17,6 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 17,6, 10,9 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .

Composto 17c: éster 4-vinil-piridin-2-ilmetílico do ácido (S)—1—{(S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(fert-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico.

Acetato de amónio (548 mg, 7,11 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (S)—1 — {(S)-2-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3- metil- butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (750 mg, 1,016 mmol) e pó de zinco (664 mg, 10,16 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) e água (7 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 3 dias a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com um solução de ácido cítrico aquosa e água, seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado para dar ácido (S)-1-[ (S) -3-[3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)- fenil]-2-((S)-3-metil-2-pent-4-enoilamino-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (599 mg, 97 %) como uma espuma incolor que foi utilizada bruta na etapa seguinte. Cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N' -etil- carbodiimida (265 mg, 1,38 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0,494 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-1-[(S)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-((S)-3-metil-2-pent-4-enoilamino-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (599 mg, 0,987 mmol) e (4-vinil-piridin-2-il)-metanol (1,34 mmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi lavada com ácido cítrico aquoso e solução de carbonato de sódio e hidrogénio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 1:4 para dar o composto do título (386 mg, 54 %) como uma espuma incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,20 (s, 6H) , 0,88 (d, J = 6,9

Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,97 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 1,5-2,2 (m, 7H) , 2,6-3,1 (m, 3H) , 3,55-3, 65 (m, 1 H) , 3, 92-3, 98 (m, 1 H) , 4,25-4,35 (m, 1 H) , 5,07 (d, J = 8,7

Hz, 1 H) , 5,27-5,31 (m, 2H) , 5,57 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) ,

5, 72-5, 80 (m, 1 H) , 6,03 (d, J = 17,6 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6, 67-6, 82 (m, 4H) , 7,05-7,10 (m, 1H) , 7,37 (s, 1 H) , 8,56 (d, J= 5,1 Hz, 1 H) . LCMS (m/z) 724 [M+H],

Tr = 5,75 min.

Composto 17d: éster 4-vinil-piridin-2-ilmetílico do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3- metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxilico.

Uma solução de éster 4-vinil-piridin-2-ilmetílico do ácido (S)—1—{ (S)-2-((S)-2-terc—butoxicarbonilamino-3- metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (377 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada a 0 °C sob azoto. Trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (173 mg, 0,14 ml, 0,78 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. N,N-

Diisopropiletilamina (268 mg, 0,36 ml, 2,08 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para dar éster 4-vinil-piridin-2-ilmetilico do ácido (S)—1— [ (S)—3 — [3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-((S) -2-formilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (0,52 mmol), que foi utilizado bruto na etapa seguinte. LCMS (m/z) 624 [M+H], Tr = 4,30 min.

Uma mistura de éster 4-vinil-piridin-2-ilmetilico do ácido (S)-1-[(S)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-2-((S)-2-formilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazina-3-carboxílico bruto (0,52 mmol) e ácido (2R,3R)- 3-metoxi-2-metilhept-6-enoico lOd (90 mg, 0,52 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente. Cloridrato de N-(3-

Dimetilaminopropil)-N' -etilcarbodiimida (140 mg, 0,73 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol hidrato (contendo 20 % água, 85 mg, 0,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. O extrato orgânico foi separado, lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:3 a acetato de etilo puro para dar o composto do título (271 mg, 67 %) como uma goma. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,17 (s, 6H) , 0, 86-0, 98 (m, 15H) , 1,17 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,5-2,2 (m, 11 H) , 2,45-3, 00 (m, 5H) , 3,33-3,44 (m, 1H) , 3,40 (s, 3H) , 3,60 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 4,27-4,33 (m, 2H) , 4,97 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1 H) , 5,05 (dd, J = 17,2, 1,7 Hz, 1 H) , 5,28 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 5,56 (d, J = 10,7 Hz, 1 H) , 5,73-5,87 (m, 2H) , 6,03 (d, J = 17,6 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6, 66-6, 82 (m, 4H) , 7,04-7,10 (m, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H) . LCMS (m/z) 778 [M+H], Tr = 5,78 min.

Exemplo 17, Composto 17 (E)-(IS,14R,15R,18S,21S)-21-(3-Hidroxi-benzil)-18-isopropil-14-metoxi -15-metil-3-oxa-6,17,20,23,27-pentaaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-5,7,9(28),10-tetraeno- 2,16,19,22-tetraona

Catalisador Hoveyda-Grubbs de 2a geração (22 mg, 0,035 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de éster 4-vinil-piridin-2-ilmetílico do ácido (S)—1—{ (S)— 3 — [3 — (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (276 mg, 0,35 mmol) em 1,2- dicloroetano (130 ml) e a mistura de

reação foi aquecida a 80 °C sob azoto durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, sílica gel foi adicionada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo puro para dar (E)- (IS,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzi1]-18-isopropil-14-metoxi-15-metil-3-oxa-6,17,20,23,27-pentaaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-5 (28),6,8,10-tetraeno-2,16,19,22-tetraona (160 mg, 61 %) como um sólido branco. LCMS (m/z) 750 [M+H], Tr = 5,58 min.

Uma solução de (E)-(IS,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(terc-but il-dimet il-silaniloxi) -benzil]-18-isopropil-14-metoxi-15-metil-3-oxa-6,17,20,23,27-pentaaza- triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-5(28),6,8,10-tetraeno- 2,16,19,22- tetraona (160 mg, 0,21 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi agitada a 0 °C sob azoto. Uma solução de fluoreto de tetra-W-butilamónio (1 M em tetrahidrofurano, 0,34 ml, 0,34 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e então a temperatura ambiente durante 15 minutos. Sílica gel foi adicionada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/acetona 9:1 para dar o composto do título (88 mg, 65 %) como um sólido branco. RMN (300 MHz, CD3CN) δ 0,97 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,32 (d, J= 7,4 Hz, 3H) , 1, 60-2,20 (m, 9H) , 2,55-2, 89 (m, 4H) , 3,28- 3,34 (m, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 3, 62-3, 69 (m, 1H) , 4,19-4,41 (m, 3H) , 5,19 (d, J = 14,5 Hz, 1H) , 5,35 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 5,58-5, 65 (m, 1 H) , 5,83 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 6,30- 6,39 (m, 1 H) , 6,51 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,75-6,81 (m, 1H) , 7,01-7,07 (m, 3H) , 7,22-7,28 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LCMS (m/z) 636 [M+H], Tr = 4,18 min.

Exemplo 18, Composto 18 (E)-(IS,14R,15R,18S,21S)-21-(3-Hidroxi-benzil)-18-isopropil-14-metoxi-15-metil-3-oxa-8,17,20,23,27- pentaaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-,7,9(28),10-tetraeno- 2,16,19,22-tetraona

Composto 18a: (2-Bromo-piridin-4-il)-metanol.

O Composto 18a foi preparado da mesma maneira como o composto 17a, utilizando éster metilico do ácido 2-bromo-isonicotinico em vez de éster metilico do ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico, em 87 % de rendimento. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 2, 00-2,30 (s 1, 1H) , 4,76 (s, 2H) , 7,26 (dd, J= 5,0, 0,6 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J= 0,6 Hz, 1 H) , 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) .

Composto 18b: (2-Vinil-piridin-4-il)-metanol.

0 Composto 18b foi preparado da mesma maneira como o composto 17b, utilizando composto 18a em vez de composto 17a, em 72 % de rendimento. ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,53 (d, J= 5,8 Hz, 2H) , 5,41-5,47 (m, 2H) , 6,21 (dd, J= 17,4, 1,6 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 17,4, 10,7 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LCMS (m/z) 136 [M+H], Tr = 0,75 min.

Composto 18c: éster2-vinil-piridin-4-ilmetílico do ácido (S)—1—{(S)-2-((S)-2-fert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico.

O Composto 18c foi preparado da mesma maneira como o composto 17c, utilizando o composto 18b em vez do composto 17b, em 44 % de rendimento. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,18 (s, 6H) , 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 0,97 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 1,50-2, 60 (m, 7H) , 2,80- 3,05 (m, 3H) , 3,48-3, 52 (m, 1 H) , 3, 94-3, 98 (m, 1 H) , 4,20- 4,28 (m, 1 H) , 5,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 5,10 (d, J = 13,4

Hz, 1H) , 5,19 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,54 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 5,75-5, 83 (m, 1 H) , 6,25 (d, J = 17,6 Hz, 1 H) , 6,52 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6, 67-6, 90 (m, 4H) , 7,05-7,14 (m, 2H) , 8,60 (d, J= 4,9 Hz, 1 H). LCMS (m/z) 724 [M+H], Tr = 5,30 min.

Composto 18d: éster 2-vinil-piridin-4-ilmetílico do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3- metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico.

0 Composto 18d foi preparado da mesma maneira como o composto 17d, utilizando o composto 18c em vez do composto 17c, em 84 % de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,17 (s, 6H) , 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0, 94-0, 97 (m, 12H) , 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,45-2,20 (m, 11 H) , 2,45-3,01 (m, 5H) , 3,31-3,37 (m, 1 H) , 3,41 (s, 3H) , 3,51 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 4,20-4,33 (m, 2H) , 4,95-5,21 (m, 4H) , 5,54 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 5,73-5, 90 (m, 2H) , 6,26 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) , 6,50-6,55 (m, 1 H) , 6,69 (s 1, 2H) , 6, 80-6, 90 (m, 2H) , 7,04-7,13 (m, 2H) , 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) . LCMS (m/z) 778 [M+H], Tr = 5,65 min.

Exemplo 18, Composto 18 (E)-(1 S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-Hidroxi-benzil)-18- isopropil-14-metoxi-15-metil-3-oxa-8,17,20,23,27-pentaaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-,7,9(28),10-tetraeno- 2,16,19,22-tetraona.

0 composto 18 foi preparado da mesma maneira como o composto 17 utilizando o composto 18d em vez do composto 17d em 32 % de rendimento. ΤΗ RMN (300 MHz, CD3CN) δ 0,97 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 3H) , 1,32 (d, J = 7,4 Hz, 3H) , 1, 60-2,20 (m, 9H) , 2,55-2, 90 (m, 4H) , 3,28- 3,34 (m, 1 H) , 3,47 (s, 3H) , 3, 60-3, 66 (m, 1 H) , 4,20-4,40 (m, 3H) , 5,16 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 5,30 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 5,57-5, 65 (m, 1 H) , 5,92 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,61-6,71 (m, 2H) , 6,77-6, 82 (m, 1 H) , 7, 00-7,06 (m, 4H) , 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 8,04 (s, 1 H) , 8,41 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) . LCMS (m/z) 636 [M+H],

Tr = 3,20 min.

Exemplo 19. Composto 19,

Composto 19a: (R)-6-Bromo-indan-l-ol

0 Composto 19a foi preparado da mesma maneira como o composto 14c utilizando 3-bromoindanona em vez de l—(3— cloro-isoquinolin-6-il)-etanona 14b em 95 % de rendimento. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,76 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 1,97 (dddd, J = 5,6, 6,9, 8,5, 12,7 Hz, 1 H) , 2,53 (dddd, J = 4,4, 6,9, 8,0, 12,9 Hz, 1H) , 3,01 (ddd, J= 4,5, 8,7, 16,0

Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 5,24 (app q, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,39 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).

Composto 19b: (R)-6-Vinil-indan-l-ol

O Composto 19b foi preparado da mesma maneira como composto 14d utilizando (R)-6-bromo-indan-l-ol (19a) em vez de (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-i1)—etanol (14c) em 30 % de rendimento. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,65 (s 1, 1 H) , 1,98 (dddd, J= 5,4, 6,7, 8,5, 13,8 Hz, 1H), 2,53 (dddd, J = 4,7, 6.7, 8,2, 13,1 Hz, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 3,06 (ddd, J = 4,7, 8.7, 16,0 Hz, 1H) , 5,30 (m, 2H) , 5,75 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J = 10,7, 17,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H).

Composto 19c: éster (R)-β-vinil-indan-l-ílico do ácido (S)- 1—{(S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(fert-butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico

Uma solução de ácido (S)-1-{ (S)-2-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (658 mg, 1,086 mmol) 2f, preparado como descrito anteriormente, (R)-6-vinil-indan-l-ol (208,7 mg, 1,303 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (132,7 mg, 1,086 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) foi tratada com l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (340,6 mg, 1,738 mmol). Após agitação durante a noite a temperatura ambiente os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel utilizando um cartucho de 50 g de Isolute eluído com um gradiente contínuo de iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 1:1 para dar o composto do título (762 mg, 95 %) como um sólido branco. RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,13-0,22 (m, 6H) , 0,86- 0,99 (m, 15H), 1,47 (s, 10H), 1,72-1,91 (m, 3H), 1,99-2,20 (m, 2H) , 2,43-2, 60 (m, 2H) , 2, 66-2,78 (m, 1H) , 2,81-3,01 (m, 3H) , 3,04-3,17 (m, 1H) , 3,91-4,01 (m, 1H) , 4,33 (dl, J = 12,7 Hz, 1 H) , 5,03-5,11 (m, 1 H) , 5,22-5,33 (m, 1 H) , 5, 70-5, 82 (m, 2H) , 6,21 (dd, J = 3,6, 6,9 Hz, 1 H) , 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,57-6, 65 (m, 2H) , 6, 68-6, 74 (m, 1H) , 6, 75-6, 85 (m, 2H) , 6,92 (app t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,26 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H). LCMS (m/z) 771,4 [M+Na], Tr = 6,05 min.

Composto 19d: éster (R)-6-vinil-indan-l-ílico do ácido (S)- 1— {(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)- 2- ((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico

Uma solução arrefecida (0 °C) de éster (R)-6-vinil-indan-l-ílico do ácido (S)-1-{ (S)-2-((S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)- 3-[3-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (761,6 mg, 1,017 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) foi tratada com trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (370 μΐ, 2, 033 mmol) . Após 1 h a 0 °C, a mistura de reação foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (710 μΐ, 4,068 mmol) e os voláteis foram removidos a vácuo para dar a amina correspondente como um sólido amarelo. A estas amina bruta foi adicionado ácido (2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoico lOd (175,1 mg, 1,017 mmol), N,N-diisopropiletilamina (710 μΐ, 4, 068 mmol) e acetonitrilo (20 ml) . A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e tratada com 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilo hexafluorofosfato metanaminio (541,4 mg, 1,424 mmol). Após agitação durante a noite a temperatura ambiente os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um cartucho de 50 g de Isolute eluído com um gradiente contínuo de iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 1:2 para dar o composto do título (507 mg, 62 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,14-0,21 (m, 6H) , 0, 89-1, 00 (m, 15H) , 1,18 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,34-1,56 (m, 2H) , 1,62-1,91 (m, 4H) , 2,10-2,23 (m, 3H) , 2,40-2,61 (m, 3H) , 2, 63-2,77 (m, 1 H) , 2,84-3,01 (m, 4H), 3,03-3,17 (m, 1 H), 3,32-3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H) , 3,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 5,6, 8,9 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5,05 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,27 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5, 69-5, 90 (m, 3H) , 6,21 (dd, J = 3,6, 6,9 Hz, 1 H), 6,50 (app t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 6,60 (s, 1 H) , 6, 67-6,74 (m, 1 H) , 6,75-6,81 (m, 2H) , 6,91 (app t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,41 (dd, J= 1,6, 7,8 Hz, 1 H) , 7,48 (s, 1 H). LCMS (m/z) 825,4 [M+Na], Tr = 6,08 min.

Exemplo 19, Composto 19

Uma solução de éster (R)-6-vinil-indan-l-ílico do ácido (S)—1—{ (S)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)- fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6- enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (507 mg, 0,631 mmol) em dicloroetano (200 ml) foi tratado com catalisador Hoveyda-Grubbs de 2a geração (40 mg, 0,063 mmol). Após agitar durante 2 h a refluxo, mais catalisador (40 mg, 0,063 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 4 h a refluxo, a mistura foi arrefecida até temperatura ambiente. Algumas colheres de sílica gel foram adicionadas e os voláteis foram removidos a vácuo. 0 macrociclo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando um cartucho de 25 g de Isolute eluído com um gradiente contínuo de iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 1:2 para dar o macrociclo numa mistura que foi imediatamente dissolvida em anidro tetrahidrofurano (10 ml), arrefecida até 0 °C e tratada com fluoreto de tetra-JV-but ilamónio (1 M em tetrahidrofurano, 1,1 ml, 1,066 mmol). Após 1,5 h os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica utilizando um cartucho de 25 g de Isolute eluído com um gradiente contínuo de iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 0:1 para dar o composto do título (60 mg, 14 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, ds-DMSO) δ 0,74-0,91 (m, 10H) , 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,25-1,45 (m, 2H) , 1,50-1,76 (m, 5H) , 1,84-2,12 (m, 2H) , 2,17-2,32 (m, 1 H) , 2,54-2, 65 (m, 3H) , 2,68-3,04 (m, 5H) , 4,11-4,25 (m, 2H) , 5,14 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5,59-5,73 (m, 1 H), 6,09-6,24 (m, 2H), 6,30-6,48 (m, 5H), 6,99 (d, J= 9,1 Hz, 1 H) , 7,21-7,37 (m, 3H) , 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 9,04 (s, 1 H). LCMS (m/z) 661,4 [M+H], 684,4 [M+Na], Tr = 5,26 min.

Exemplo 20, Composto 20 (2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18-metoxi-2,17-dimetil-3-oxa-9,12,15,28- tetraaza- triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1 (27),23,25-trieno- 4,10,13,16-tetraona

Uma solução de (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-hidroxi-benzil)-14-isopropil-18-metoxi-2,17-dimetil-3- oxa- 9.12.15.28- tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa- 1 (27), 21,23,25-tetraeno-4,10,13,16-tetraona (12 mg, 0,0185 mmol) em acetato de etilo (2 ml) contendo 10 % paládio em carbono (10 mg) foi hidrogenada a temperatura ambiente e pressão durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de auxiliar de filtro e a almofada de filtro foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 4:6 para dar o composto do título (5,6 mg, 47 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CD3CN) δ 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 1,28 (d, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,54 (d, J = 6,7

Hz, 3H), 1,30-2,30 (m, 13H), 2,55-2,60 (m, 1 H), 2,75-2,91 (m, 3H), 3,26-3,32 (m, 1 H), 3,44 (s, 3H), 3,50-3,57 (m, 1 H) , .4,00 (d, J = 11,4 Hz, 1 H) , 4,17-4,30 (m, 2H) , 5,48- 5,56 (m, 1 H), 5,77 (q, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 7,02-7,15 (m, 7H) , 7,22 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 7, 95-8,05 (s 1, 1 H) . LCMS (m/z) 651 [M+H], Tr = 5,20 min.

Exemplo 22, Composto 22: (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-

Hidroxi-benzil)-14- isopropil-18-metoxi-2-metil-3-oxa- 9.12.15.28- tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(26) , 21,23(27),24- tetraeno-4,10,13,16-tetraona

Composto 22a: éster metílico do ácido (R)—3—Metoxi—hept—6— enoico

Uma solução agitada de ácido (R) -3-hidroxi-hept-6-enoico (J.C.S. Chem.Commun. 1983, 599-600, 0,4 g,

2,77 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) foi tratada com tetrafluoroborato de trimetiloxónio (1,64 g, 11,08 mmol) e 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (3,56 g, 16,62 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas então tratada com ácido clorídrico a 2 M (30 ml) e acetato de etilo (50 ml) . A mistura foi filtrada para retirar um sólido insolúvel antes de separar as duas camadas. A camada aguosa foi extraída com acetato de etilo adicional (30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para dar uma goma amarela gue foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 17:3 para dar o composto do título (225 mg, 47 %) como um óleo incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,51-1,75 (m, 2H) , 2, 07-2,25 (m, 2H) , 2,38-2, 62 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 3,58-3,75 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) 4,91-5,10 (m, 2H), 5,73-5,90 (m, 1 H).

Composto 22b: ácido (R)-3-Metoxi-hept-6-enoico

Uma solução agitada de éster metílico do ácido (R)-3-metoxi-hept-6-enoico (224 mg, 1,3 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi preparada. Uma solução de hidróxido de lítio (62 mg, 2,6 mmol) em água (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas então ácido clorídrico a 2 M foi adicionado. A mistura foi extraída acetato de etilo (15 ml x 2) . 0 extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado para dar o produto de título (263 mg, 100 %) como um óleo incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,55-1, 80 (m, 2H) , 2,09-2,21 (m, 2H) , 2,46-2, 65 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 3,61-3,72 (m, 1 H) , 4,96-5,11 (m, 2H) , 5, 74-5, 90 (m, 1 H) .

Composto 22c: éster (R)-1-(3-vinil-fenil)-etílico do ácido (S)—1—{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]—2— [(S)-2-((R)-3-metoxi-hept-6- enoilamino)-3-metil- butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico

Uma solução agitada de éster (R)-1-(3-vinil-fenil)-etílico do ácido (S)-1-{(S)-2-((S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina- 3-carboxílico (367 mg, 0,50 mmol) em diclorometano anidro (10 ml) foi arrefecida até 0 °C então tratada com trimetanosulfonato de trimetilsililo (135 μΐ, 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas, então N,N-diisopropiletilamina (350 μΐ, 2,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (5 ml) e ácido (R)-3-metoxi-hept-6-enoico foi adicionado seguido por l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (134 mg, 0,70 mmol) e hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,50 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. Foi então evaporada até a secura antes de dividir entre acetato de etilo (20 ml) e água (20 ml) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional (20 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel utilizando acetato de etilo/isohexanos 13:7 para dar o composto do título (123 mg, 32 %) como um sólido incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,16 (s, 6H) , 0, 80-1, 00 (m, 17H) , 1,34-1, 94 (m, 12H) , 2,00-2,20 (m, 5H) , 2,34-2,53 (m, 3H) , 2, 63-3, 03 (m, 3H) , 3,38 (s, 3H), 3,52-3, 70 (m, 2H), 4,27-4,38 (m, 2H) , 4,92-5,10 (m, 2H) , 5,29 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5, 64-5, 98 (m, 2H) , 6,52-6, 99 (m, 4H) , 7,22-7,42 (m, 2H). LCMS (m/z) 777,0 [M+H] Tr = 5,96 min.

Composto 22d: (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-(terc-Butil- dimetil-silaniloxi)-benzil]-14-isopropil-18-metoxi-2-metil-3-oxa-9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16- tetraona

Uma solução agitada de éster (R)-1-(3-vinil-fenil)-etílico do ácido (S)-l-{ (S)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[ (S)-2-((R)-3-metoxi-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (123 mg, 0,158 mmol) e catalisador Hoveyda-Grubbs de 2a geração (10 mg, 0,0158 mmol) em 1,2-dicloroetano (60 ml) foi aquecida a 80 °C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida antes de adicionar sílica gel. A mistura foi evaporada então purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo para dar o composto do título (54 mg, 46 %) como um sólido castanho pálido. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,16 (s, 6H) , 0, 80-1, 00 (m, 17H) , 1,34- 1,94 (m, 12H), 2,00-2,20 (m, 5H), 2,34-2,53 (m, 3H), 2,63-3,03 (m, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 3,52-3,70 (m, 2H) , 4,27-4,38 (m, 2H) , 4,92-5,10 (m, 2H) , 5,29 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 5, 64-5, 98 (m, 2H) , 6,52-6, 99 (m, 4H) , 7,22-7,42 (m, 2H) . LCMS (m/z) 749,3 [M+H] Tr = 5,91 min.

Exemplo 22, Composto 22: (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-

Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18- metoxi-2-metil- 3-oxa- 9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno- 4,10,13,16-tetraona

Uma solução de (E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-{terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzil]-14-isopropil-18-metoxi-2-metil-3-oxa-9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1 *5,9*]octacosa-l (26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16- tetraona (54 mg, 0,072 mmol) em anidro tetrahidrofurano (10 ml) foi arrefecido sobre um banho de gelo antes de adição de fluoreto de tetra- JV-butilamónio (1 M, 108 μΐ, 0,108 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas e então solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 15 ml) . O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado para dar uma goma castanha (56 mg) . A goma foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo/iso-hexanos 3:1 para dar uma goma incolor (23 mg) que cristalizou em repouso. O sólido foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia de camada fina preparativa em placas sílica utilizando acetato de etilo para render o composto do título (12 mg, 26 %) como um sólido incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,66-1,82 (m, 5H), 1,85-2,04 (m, 3H), 2,16-2,35 (m, 1 H) , 2,53-2,73 (m, 3H) , 2,88 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 3,47-3, 60 (m, 3H) , 4,24-4,33 (m, 1 H) , 4,56 (d, J = 11,6 Hz, 1 H) , 5, 59-5,70 (m, 1 H) , 5,79-5, 95 (m, 2H) , 5,98- 6,12 (m, 1H) , 6, 69-6, 85 (m, 3H) , 6,97 (s, 1H) , 7,02-7,36 (m, 6H) , 8,18 (s, 1 H) . LCMS (m/z) 635, 3 [M+H] Tr = 5,42 min .

Composto 24: (E)—(5S,11S,14S,17R,18R)—18—Etoxi—11—(3— hidroxi—benzil)-14-isopropil-17-metil-3-oxa- 9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16-tetraona

Composto 24a: (2R,3R)-1-((IR,5S)-10,10-Dimetil-3,3-dioxo- 31ambda*6*-tia-4-aza-triciclo[5,2.1,0*1,5*]dec-4- il)-3-etoxi-2-metil-hept-6-en-l-ona

Uma solução de (2R,3R)-1-((IR,5S)-10,10-dimetil-3,3-dioxo-3lambda* 6*-tia-4-aza-triciclo[5,2.1,0*l,5*]dec-4-il)-3-hidroxi-2-metil-hept-6-en-l-ono 10b (1,04 g, 2,92 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) foi preparado e 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (1,88 g, 8,76 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de tetrafluoroborato de trietiloxónio (1 M em diclorometano, 5,85 ml, 5,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas. Uma quantidade adicional de tetrafluoroborato de trietiloxónio (1 M em diclorometano, 5,85 ml, 5,85 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante mais 16 horas a temperatura ambiente. Uma quantidade adicional de tetrafluoroborato de trietiloxónio (1 M em diclorometano, 5,85 ml, 5,85 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 24 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com ácido clorídrico a 2 M (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para dar uma pasta laranja (1,56 g). A pasta foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-

hexanos/acetato de etilo 3:1 para dar o composto do título (245 mg, 22 %) como um pale amarelo sólido. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0, 86-0, 98 (m, 1 H) , 0,99 (s, 3H) , 1,09-1,31 (m, 5H) , 1,21 (s, 3H) , 1,32-1,47 (m, 2H) , 1,50-1,62 (m, 3H) , 1,83-2,29 (m, 6H) , 3,34-3,58 (m, 5H) , 3,60-3,70 (m, 1 H) , 3, 87-3, 95 (m, 1 H) , 4,91-5,08 (m, 2H) , 5,72-5,88 (m, 1 H). LCMS (m/z) 384,1 [M+H] Tr = 3,62 min.

Composto 24b: ácido (2R,3R)-3-Etoxi-2-metil-hept-6-enoico

A uma solução de (2R,3R)-1-((IR,5S)-10,10-dimetil-3,3-dioxo-3lambda* 6*-tia-4-aza-triciclo[5,2.1,0*1,5*]dec- 4- il)-3-etoxi-2-metil-hept-6-en-l-ona (245 mg, 0,64 mmol) em tetrahidrofurano (12 ml) foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio (2 M aquosa, 5 ml). A mistura foi aquecida até refluxo durante 16 horas então arrefecida até temperatura ambiente e acidificada até pH 1 com ácido clorídrico a 2 M (15 ml) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado para dar uma goma incolor, que foi purificada por meio de cromatograf ia em sílica gel utilizando iso-hexanos/éter 1:1 para dar o composto do

título (78 mg, 65 %) como uma goma incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,55-1, 65 (m, 2H) , 2,05-2,30 (m, 2H) , 2,72- 2,83 (m, 1 H), 3,52-3,62 (m, 3H), 4,95-5,10 (m, 2H), 5,75- 5, 90 (m, 1 H) .

Composto 24c: éster 3-vinil-benzílico do ácido (S)—1—{(S) — 3-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2— ((2R,3R)-3-etoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3-metil- butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico

Uma solução de éster 3-vinil-benzílico do ácido (S)—1 — { (S) -2-((S) -2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (300 mg, 0,42 mmol) em diclorometano anidro (9 ml) foi tratado com trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (114 μΐ, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas então N,N-diisopropiletilamina (293 μΐ, 1,68 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi evaporada para dar a amina bruta como um sólido incolor. Uma solução de ácido (2R,3R)-3-etoxi-2- metil-hept-6-enoico (78 mg, 0,42 mmol) em diclorometano anidro (8 ml) foi arrefecido até 0 °C antes de adicionar N,N-diisopropiletilamina (293 μΐ, 1,68 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(7-aza-l H-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurónio (160 mg, 0,42 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos antes de adicionar uma solução da amina bruta em diclorometano (8 ml) . A mistura de reação foi deixada a aquecer até temperatura ambiente e foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura de reação foi evaporada e purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para render o composto do título (200 mg, 60 %) como um sólido incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,17 (s, 6H) , 0, 88-0, 99 (m, 6H) , 0,97 (s, 9H) , 1,08-1,30 (m, 8H) , 1,34-1, 60 (m, 3H) , 1,61-1,87 (m, 4H) , 2,09-2,26 (m, 3H) , 2,38-2,55 (m, 2H) , 3,39-3,72 (m, 4H) , 4,24-4,36 (m, 2H) , 4,91-5,19 (m, 4H) , 5,30 (d, J= 10,9 Hz, 1H) , 5,70- 5,90 (m, 3H) , 6, 53-6, 84 (m, 6H) , 6, 97-7,50 (m, 1 H) , 7,21-7,44 (m, 4H). LCMS (m/z) 791,4 [M+H] Tr = 6,01 min.

Composto 24d: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(terc-Butil- dimetil-silaniloxi)-benzil]-18-etoxi-14-isopropil-17-metil-3-oxa-9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16- tetraona

Uma solução de éster 3-vinil-benzílico do ácido (S)—1 — { (S) -3-[3-(teuc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2- [ (S)-2-((2R,3R)-3-etoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-metil- butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (200 mg, 0,253 mmol) em 1,2-dicloroetano (100 ml) foi preparado e catalisador Hoveyda-Grubbs de 2a geração (16 mg, 0,025 mmol) foi adicionado. A solução agitada foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas então arrefecida até temperatura ambiente antes de adicionar silica gel. A mistura foi evaporada até a secura e o sólido resultante foi extraído com acetato de etilo (6 x 15 ml) . O extrato foi evaporado para dar uma goma castanha que foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo iso-hexanos 1:1, então acetato de etilo iso-hexanos 3:1 para render o composto do título (128 mg, 66 %) como um sólido castanho. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,14 (s, 3H) , 0,15 (s, 3H) , 0,91-1,01 (m, 5H) , 0,94 (s, 9H) , 1,20- 1,37 (m, 6H) , 1,30-1,57 (m, 3H) , 1, 63-2, 00 (m, 5H) , 2,10- 2,40 (m, 4H), 2,44-2,75 (m, 3H), 2,77-2,99 (m, 2H), 3,34- 3,49 (m, 1H) , 3,53-3, 78 (m, 3H), 4,02-4,14 (m, 2H), 4,43- 4,57 (m, 1H) , 5, 05-5, 33 (m, 2H) , 5,81-5,95 (m, 1 H) , 6,23- 6,53 (m, 2H) , 6, 57-6, 72 (m, 3H) , 6,76-6, 86 (m, 1 H) , 6,99- 7,13 (m, 3H). LCMS (m/z) 763,4 [M+H] Tr = 5,95 min.

Exemplo 24, Composto 24: (E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-18-Etoxi- 11-(3-hidroxibenzil)-14-isopropil-17-metil- 3-oxa- 9,12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1 (26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16-tetraona

Uma solução de fluoreto de tetra-iV-butilamónio (1 M, 0,25 ml, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (E)-(5 S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzil]-18-etoxi-14-isopropil-17-metil-3-oxa-9, 12,15,28-tetraaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1 (26), 21,23 (27), 24-tetraeno-4,10,13,16-tetraona (128 mg, 0,168 mmol) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) .A mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a temperatura ambiente durante 1 hora então diluído com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (30 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 15 ml) . O extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado para dar uma goma castanha (122 mg) que foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo/iso-hexanos 1:1 então acetato de etilo/iso-hexanos 3:1 para render o composto do título (58 mg, 53 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0, 80-0, 95 (m, 3H) , 1.00 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,36 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,51-1,96 (m, 6H), 1,98-2,12 (m, 2H), 2,13-2,30 (m, 1 H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,75-2,89 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 1 H), 3,32-3,42 (m, 1 H) , 3,45-3, 63 (m, 1 H) , 4,26-4,35 (m, 1 H) , 4,57 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 5, 75-5, 86 (m, 1 H) , 6,09-6,15 (m, 1 H) , 6,42 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6, 60-6,72 (m, 2H) , 6,92 (s, 1 H) , 7.08 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,21-7,35 (m, 3H) , 7,58 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8,32 (s 1, 1H) . LCMS (m/z) 649,3 [M+H] Tr = 5.00 min.

Exemplo 25, Composto 25 : (5S, US, 14S, 17R, 18R, 19S, 20S)-11- (3-Hidroxibenzil)-14-isopropil-18,20-dimetoxi-17,19-dimetil-3,9,12,15,28-pentaaza-triciclo[21,3.1,1*5,9*] octacosa-1(27),23,25-trieno-4,10,13,16- tetraona.

Exemplo 25a: éster terc-butílico do ácido ((S)—1—{(S)—1—[3— (terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-benzil]-2-[(S)-3-(3-iodo-benzilcarbamoil)-tetrahidro-piridazin-l-il]-2-oxo-etilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbámico

Uma solução de (S)-1-{ (S)-2-((S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico ácido 2,2,2-tricloro-etilo éster (987 mg, 1,337 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi tratado com bicarbonato de sódio (337 mg, 4,011 mmol) e 3-Iodo- benzilamina (467 mg, 2,005 mmol). Após agitação durante a noite, acetato de etilo e sílica foram adicionados e os voláteis removidos a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo, 1:0 então 1:2 para dar o composto do título (374 mg, 34 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,17 (s, 3H) , 0,18 (s 3H) , 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,86 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 0,97 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 1,61-1,70 (m, 2H) , 1,73-1,83 (m, 1H) , 1,84-1,94 (m, 1H) , 1, 96-2,05 (m, 1H) , 2,53-2, 66 (m, 1H) , 2,81-3,01 (m, 3H) , 3,34-3,45 (m, 1 H) , 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) , 3,98-4,09 (m, 1 H), 4,31-4,51 (m, 2H), 4,79-4,88 (m, 1 H), 5,75 (q, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,38-6,49 (m, 1 H) , 6,67-6,73 (m, 1 H) , 6,74-6,78 (m, 1 H) , 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,03-7,15 (m, 2H) , 7,31 (s, 1 H) , 7,33-7,43 (m, 1 H) , 7,60 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 7,67 (s, 1 H) .

Exemplo 25b: (S)-l-{(S)-3-[3-(terc-Butil-dimetil- silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R, 5R)-3,5-dimetoxi- 2,4-dimetil-7-tributilestanil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico ácido 3-iodo-benzilamida

O Composto 25b foi preparado da mesma maneira como o 3d substituindo 3a por 25a (374 mg, 0,46 mmol) e 3c com 5b (292 mg, 0,40 mmol) para dar o composto do título (150 mg, 27 %, 2 etapas). LCMS (m/z) 1210,5 [M+H], Tr = 7,02 min. Exemplo 25, Composto 25: (5S, US, 14S, 17R, 18R, 19S, 20S)-11- (3-Hidroxi-benzil)-14-isopropil-18,20-dimetoxi-17,19-dimetil-3,9,12,15,28-pentaaza- triciclo[21,3.1,1*5,9*]octacosa-1(27),23,25-trieno- 4,10,13,16- tetraona

Uma solução de 3-iodo-benzilamida do ácido (S)—1—{ (S) — 3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[ (S)-2- ( (E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-dimetoxi-2,4-dimetil-7-tributilestanil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3- carboxílico (150 mg, 0,124 mmol) em anidro N,N-dimetilformamida (62 ml) a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, foi tratado com N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol), trifenilarsina (28 mg, 0,09 mmol) e aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (26 mg, 0,02 mmol). A reação foi desgaseifiçada três vezes por congelamento descongelamento sob vácuo. O balão de reação foi coberto com folha de alumínio e agitado a temperatura ambiente durante 2 dias, após os quais os voláteis foram removidos a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo, 2:1 então acetato de etilo/2 % metanol para dar o composto do título (32 mg) como um óleo vermelho. LCMS (m/z) 792,61 [M+H] 814,54 [M+Na], Tr = 5,66 min. O óleo foi dissolvido em anidro etanol (1 ml) a temperatura ambiente e tratado com 10 % paládio em carbono (30 mg) . O balão de reação foi purgado com hidrogénio e a reação agitada vigorosamente durante 8 h. A reação foi filtrada através de celite. 0 filtrado foi tratado com hidróxido de paládio (30 mg) e o balão foi purgado com hidrogénio. Após mais 30 minutos de agitação a reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para render um óleo viscoso (30 mg). LCMS (m/z) 794,60 [M+H] 816,55 [M+Na], Tr = 5,76 min. O óleo posterior foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (0,2 ml), arrefecido até 0 °C e tratado com 1,0 M solução de fluoreto de tetra-JV-butilamónio em tetrahidrofurano (0,2 ml, 0,2 mmol). Após agitar a 0 °C durante 1 hora a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos, antes de ser extinta com uma solução de cloreto de amónio saturada. A reação foi extraída duas vezes com diclorometano, os orgânicos foram secos através de uma frita hidrófoba e concentrados a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo puro então acetato de etilo/metanol 98:2 para dar o composto do título (8 mg, 10 %, 3 etapas) como um óleo incolor viscoso. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0, 94-1,03 (m, 9H), 1,37 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,48-1, 96 (m, 9H) , 2,13-2,24 (m, 1 H) , 2,61-2,74 (m, 1 H) , 2,74-2, 94 (m, 5H) , 2,94-3,15 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,35-3,42 (m, 1 H), 3,42-3,48 (m, 1 H) , 3,55 (s, 3H) , 4,28 (dd, J = 15,0, 4,9 Hz, 1 H) , 4,44- 4,56 (m, 2H) , 6,00-6,13 (m, 1 H) , 6,22 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) , 6,35-6,44 (m, 1 H) , 6, 62-6,75 (m, 2H) , 6, 89-6, 99 (m, 1 H) , 7, 07-7,26 (m, 3H) , 7,31-7,38 (m, 1 H) , 8,13 (s 1, 1 H) , 9,06 (s 1, 1 H) . LCMS (m/z) 680,5 [M+H], 702,48 [M+Na], Tr = 4,89 min.

Exemplo 26, Composto 26: (E)-(IS,13R,14R,17S, 20S)-20-(3-

Hidroxi-benzil)-17-isopropil-13-metoxi-14-metil-3-oxa-27-tia-16,19,22,26-tetraaza-triciclo[20,3.1,1*5,8*]heptacosa-5,7,9-trieno-2,15,18,21-tetraona.

Exemplo 26a: 5-Vinil-tiofeno-2-carbaldeído

Uma solução de 5-bromo-tiofeno-2-carbaldeído (1 g, 5,23 mmol) em tolueno anidro (20 ml), a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, foi tratada com tetrakis (trifenilfosfino)paládio(0) (121 mg, 0,1 mmol) e tributilvinilestanho (2,3 ml, 7,85 mmol). A reação foi aquecida até refluxo durante 1 hora, após a qual foi arrefecida e os voláteis removidos a vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 10:1 para dar o composto do título (623 mg, 85 %) como um óleo amarelo. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 5,42 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 5,84 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 6,84 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) , 7,66 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) , 9,88 (s, 1 H) .

Exemplo 26b: (5-Vinil-tiofen-2-il)-metanol

Uma solução de 5-vinil-tiofeno-2-carbaldeído (900 mg, 6,4 mmol) em metanol anidro (20 ml) foi arrefecida até 0 °C sob uma atmosfera de azoto e tratada com borohidreto de sódio (268 mg, 7,1 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e então a temperatura ambiente durante 5 minutos, antes de ser extinta com água e concentrada a vácuo. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secas através de uma frita hidrófoba e concentradas a vácuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando iso-hexanos/acetato de etilo 7:1 então 2:1 para dar o composto do título (800 mg, 88 %) como um óleo incolor. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,76 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) , 4,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5, 15 (d, J= 10,7 Hz, 1H) , 5,55 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 17,4, 10,7 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J= 3,6 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J= 3,6 Hz, 1 H) .

Exemplo 26c: éster 5-vinil-tiofen-2-ilmetílico do ácido (S)—1—{(S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxílico

O composto 26c foi preparado da mesma maneira como o 3a substituindo álcool alílico com 26b (317 mg, 2,23 mmol) para dar o composto do título (600 mg, 41 %) como um óleo viscoso transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,16-0,22 (m, 6H) , 0, 86-0, 92 (m, 6H) , 0,98 (s, 9H) , 1,42-1,46 (m, 1H) , 1,46 (s, 9H) , 1, 69-1, 89 (m, 3H) , 2,08-2,19 (m, 1H) , 2,41-2,54 (m, 1 H), 2,73-3,04 (m, 3H), 3,39-3,58 (m, 1 H), 3, 90-4,03 (m, 1 H) , 4,19-4,32 (m, 1 H) , 4,48 (dq, J= 11,8, 6.2 Hz, 1H) , 5,04-5,15 (m, 1 H) , 5,18 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 5.2 4 (ABq, Δδ AB = 0,04, JAB = 12,9 Hz, 2H) , 5,58 (d, J = 17.2 Hz, 1 H) , 5,71-5,83 (m, 1 H) , 6,54-6, 64 (m, 1 H) , 6, 64-6,73 (m, 2H) , 6,75-6, 84 (m, 2H) , 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 6,96 (d, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,05 (t, J= 7,6 Hz, 1 H) . LCMS (m/z) 729,41 [M+H], Tr = 5,93 min.

Exemplo 26d: éster 5-vinil-tiofen-2-ilmetilico do ácido (S)-l-{(S)-3-[3-(fert-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil- hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazina-3-carboxilico

O composto 26d foi preparado da mesma maneira como 10e substituindo 10a com 26c (500 mg, 0,69 mmol) para dar o composto do título (160 mg, 30 % 2 etapas) como um óleo viscoso transparente. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,19 (2 x s, 6H) , 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,97-1,01 (m, 9H) , 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,39-1,59 (m, 2H) , 1, 60-1, 88 (m, 4H) , 2,10-2,24 (m, 3H) , 2,41-2,55 (m, 2H), 2,74-3,03 (m, 3H), 3,30-3,39 (m, 1 H), 3,39-3,45 (m, 3H) , 3,46-3,56 (m, 1 H) , 4,26-4,36 (m, 1 H) , 4,48 (dq, J = 11,8, 6,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 17,2, 1,3 Hz, 1H) , 5,19 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5,24 (ABq, Ηδ ab = 0,04 JAB = 12,9 Hz, 2H) , 5,58 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) , 5,70-5,91 (m, 2H) , 6,49-6,74 (m, 4H) , 6,76-6, 84 (m, 2H) , 6.86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 7,01- 7,17 (m, 1 H). LCMS (m/z) 783,42 [M+H], 806,48 [M+Na], Tr = 5.86 min.

Exemplo 26, Composto 26: (E)-(IS,13R,14R,17S,20S)-20-(3-

Hidroxi-benzil)-17-isopropil-13-metoxi-14-metil-3-oxa- 6- tia-16,19,22,26-tetraaza-triciclo[20,3.1,1*5,8*]heptacosa-5(27),7,9-trieno- 2,15,18,21-tetraona

0 composto 26 foi preparado da mesma maneira como o 10 substituindo lOe com 26d (150 mg, 0,19 mmol) para dar o composto do titulo (5 mg, 4 % 2 etapas) como um óleo castanho claro viscoso. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,82-0,89 (m, 6H) , 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 3H) , 1, 62-1,78 (m, 4H) , 1,92- 2,10 (m, 4H), 2,19-2,38 (m, 2H), 2,58-2,83 (m, 3H), 3,13-

3,30 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 3,51 (s, 3H), 3,72 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) , 4,18-4,27 (m, 1 H) , 4,51-4,62 (m, 1 H) , 5,40 (ABq, Asab = 0,15 JAB = 12,1 Hz, 2H) , 5, 64-5, 85 (m, 2H) , 6,34 (d, J= 16,3 Hz, 1 H) , 6,39 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) , 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 6, 63-6,73 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H). LCMS (m/z) 641,41 [M+H], 663,36 [M+Na], Tr = 4,74 min. Exemplos biológicos

Inibição de Atividade de Peptidil-Prolilo Isomerase (PPlase) O ensaio PPlase foi baseado em o procedimento relatado por Janowski et al. (Anal. Biochem. 1997, 252, 299). Tampão de ensaio (1980 μΐ de uma solução contendo HEPES a 35 mM pH 7,8, 50 μΜ DTT, e 0,01 % NP40) foi pré-equilibrada a 10 °C numa cubeta de quartzo equipado com um agitador superior. A esta solução foi adicionado 10 μΐ de composto em DMSO (concentração final: 0,5 % de DMSO), seguido por 5 μΐ de uma solução stock a 2 μΜ de ciclofilina A (concentração final: 5 nM). A reação foi iniciada com a adição de 5 μΐ de 40 mM do tetrapéptido Succ-AAPF-pNA (concentração final de 100 μΜ) dissolvido numa solução de LiCl s 0,5 M em trifluoroetanol. Após o início da reação, a absorvância do substrato de péptido foi monitorizada a 330 nm durante cinco minutos utilizando um espetrofotómetro Beckman Coulter DU800. As curvas de progresso foram ajustadas com um modelo de decaimento exponencial simples para calcular as taxas. Os valores de IC50 foram calculados com um ajuste logístico de quatro parâmetros utilizando o software GraphPad Prism.

Ensaio de ligação competitiva de Ciclofilina A TR-FRET A potência de inibidor foi medida utilizando um ensaio de ligação competitiva com uma leitura de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). A um tampão de reação que consiste em HEPES a 35 M pH 7,8, NaCl a 100 M, 0,01 % de NP- 40 (Pierce), DTT a 1 M, e 1 % de DMSO foram adicionados o seguinte: 5 nM de ciclofilina A modificada na terminação N com uma etiqueta de afinidade de histidina 8x (CypA); 150 nM de ciclosporina A modificada com um ligante unido a um fluoróforo Cy5 (CsA-Cy5) ; 1 nM de anticorpo anti-(6xHis) marcado com Eu (Perkin-Elmer); e composto de teste a uma de várias concentrações. O volume total da solução de ensaio foi de 100 μΐ. Após uma incubação de duas horas, a TR-FRET foi medida utilizando um leitor de placa Perkin Elmer Envision (excitação a 340 nm, emissão medida a 590 nm e 665 nm) . O sinal foi calculado como a razão da emissão a 665 nm até a 590 nm. Um valor de IC50 foi calculado utilizando um ajuste logístico de quatro parâmetros.

Quando testados, certos compostos desta invenção foram encontrados que inibem a ligação de ciclofilina como listado no Quadro 1 a seguir. Os IC50 são apresentados como intervalos em que A é d 100 nM, B é de 101 a 1000 nM e C é de 1001 a 10.000 nM.

Atividade Antiviral

Um outro aspeto da invenção refere-se a de utilização em métodos de inibir infeções virais, cujo método compreende a etapa de tratar uma amostra ou indivíduo suspeito de necessitar tal inibição com uma composição da invenção.

Dentro do contexto da invenção amostras suspeitas de conter um vírus incluem materiais naturais ou artificiais tais como organismos vivos: culturas de tecido ou células; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro urina, fluido cerebrospinal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e semelhantes); amostras de laboratório; alimentos, água, ou amostras de ar; amostras de bioprodutos tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam um glicoproteína desejada; e semelhantes. Tipicamente a amostra será suspeita de conter um organismo que induz uma infeção virai, frequentemente um organismo patogénico tal como um vírus de tumor. As amostras podem ser contidas em qualquer meio incluindo água e misturas de solvente orgânicoXágua. Amostras incluem organismos vivos tal como seres humanos, e materiais artificiais tal como culturas de células.

Se for desejado, a atividade anti-virus de um composto da invenção após a aplicação da composição pode ser observada por meio de qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detetar tal atividade. Os métodos quantitativo, qualitativo, e semiquantitativo de determinar tal atividade de HCV polimerase são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de rastreio descritos acima são aplicados, no entanto, qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicáveis. A atividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida utilizando protocolos de rastreio padrão que são conhecidos. Por exemplo, a atividade antiviral de um composto pode ser medida utilizando os seguintes protocolos gerais.

Ensaio de imunodeteção de Flavivirus baseado em célula

Células BHK21 ou A549 são tripsinizadas, contadas e diluídas até 2xl05 células/ml em meio Hams F-12 (células A549) ou meio RPMI-1640 (células BHK21) suplementado com 2 % de soro bovino fetal (FBS) e 1 % penicilina/estreptomicina. 2xl04 células são dispensadas placas de cultura de tecido de 96 poço transparente por poço e colocadas a 37° C, 5 % de C02 durante a noite. No dia seguinte, as células são infetadas com vírus na multiplicidade de infeção (MOI) de 0,3 na presença de concentrações variadas de compostos de teste durante 1 hora a 37° C e 5 % de C02 durante outras 48 horas. As células são lavadas uma vez com PBS e fixas com metanol frio durante 10 min. Após lavar duas vezes com PBS, as células fixadas são bloqueadas com PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 1 hora a temperatura ambiente. A solução de anticorpo primário (4G2) é então adicionada a uma concentração de 1:20 a 1:100 em PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 3 horas. As células são então lavadas três vezes com PBS seguido por uma hora incubação com peroxidase de rábano (HRP)-IgG anti-ratinho conjugado (Sigma, diluição 1:2000). Após lavar três vezes com PBS, 50 microlitros de solução de substrato de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) (Sigma) é adicionado a cada poço durante dois minutos. A reação é detida pela de 0,5 M de ácido sulfúrico. As placas são lidas a 450 nm de abosorbância quantificação de carga virai. Após a medição, as células são lavadas três vezes com PBS seguido pela incubação com iodeto de propidio durante 5 min. A placa é lida num leitor Tecan Safire™ (excitação 537 nm, emissão 617 nm) para quantificação de número de células. Curvas de resposta à dose são plotadas a partir da absorbância média versus o log da concentração de compostos de teste. A EC50 é calculada por meio de análise de regressão não linear. Um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina pode ser utilizado.

Ensaio de efeito citopático de Flavivirus baseado em células

Para testar contra o vírus West Nile vírus ou vírus da encefalite japonesa, células BHK21 são tripsinizadas e diluídas a uma concentração de 4 x 105 células/ml em meio RPMI-1640 suplementado com 2 % de FBS e 1 % de penicilina/estreptomicina. Para testar contra vírus da dengue, células Huh7 são tripsinizadas e diluídas a uma concentração de 4 x 105 células/ml em meio DMEM suplementado com 5 % de FBS e 1 % de penicilina/estreptomicina. Um 50 microlitros de suspensão de células (2 x 104 células) é dispensada por poço em placas baseadas em polímero PIT de fundo óptico de 96 poços (Nunc). As células são crescidas durante a noite em meio de cultura a 37° C, 5 % de CO2, e então infetadas com vírus

West Nile (por exemplo, estirpe B956) ou vírus de enfecalite japonesa (por exemplo, estirpe Nakayama) a MOI = 0.3, ou com vírus da dengue (por exemplo, estirpe DEN-2 NGC) a MOI = 1, na presença de diferentes concentrações de compostos de teste. As placas contendo o vírus e os compostos são ainda incubados a 37°C, 5 % de C02 durante 72 horas. No final da incubação, 100 microlitros de reagente CellTiter-Glo™ é adicionado em cada poço. Os conteúdos são misturados durante 2 minutos num agitador orbital para induzir a lise celular. As placas são incubadas a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente. A leitura de luminescência é registada utilizando um leitor de placa. Um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina pode ser utilizado.

Atividade Antiviral num Modelo de Ratinho de Infeção da Dengue.

Compostos são testados in vivo num modelo de ratinho de infeção do vírus da dengue (Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74) . Ratinhos AG129 de seis a dez semanas de idade (B&K Universal Ltd, HII, RU) são alojados em gaiolas ventiladas individualmente. Os ratinhos são injetados intraperitonealmente com 0,4 mL de suspensão de vírus da dengue 2 TSV01. Amostras de sangue são tomadas por punção retro orbital sob anestesia de isoflurano. Amostras de sangue são recolhidas em tubos contendo citrato de sódio até uma concentração final de 0,4 %, e imediatamente centrifugadas durante 3 minutos a 6000 g para obter plasma. Plasma (20 microlitros) é diluído em 780 microlitros de meio RPMI-1640 e rapidamente congelado em azoto líquido para análise de ensaio em placa. O plasma restante é reservado para determinação do nível de citocina e proteína NS1. Os ratinhos desenvolveram viremia da dengue crescendo durante vários dias, com pico no dia 3 após a infeção.

Para testar a atividade antiviral, um composto da invenção é dissolvido em veículo fluido, por exemplo, 10 % de etanol, 30 % de 300 e 60 % de D5W (5 % de dextrose em água; ou 6 N HC1 (1,5 eq):1 N NaOH (pH ajustado a 3,5): 100 mM de tampão citrato pH 3,5 (0,9 % v/v:2,5 % v/v: 96,6 % v/v). Trinta e seis ratinhos AG129 de 6-10 semanas de idade são divididos em seis grupos de seis ratinhos cada. Todos os ratinhos são infetados com vírus da dengue como descrito acima (dia 0) . O grupo 1 é dosado por sonda oral de 200 ml/ratinho com 0,2 mg/kg de um composto da invenção duas vezes ao dia (uma vez no inicio na manhã e uma vez no final da tarde) durante três dias consecutivos começando no dia 0 (primeira dose logo antes da infeção por dengue). Os grupos 2, 3 e 4 são dosados da mesma forma com 1 mg/kg, 5 mg/kg e 25 mg/kg do composto, respetivamente. Um controlo positivo pode ser utilizado, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il)-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, dosado por sonda oral de 200 microlitros/ratinho do mesmo modo que os grupos anteriores. Um grupo adicional é tratado apenas com veículo fluido.

No dia 3 após a infeção amostras de sangue de aproximadamente 100 microlitros (anticoaguladas com citrato de sódio) são tomadas dos ratinhos por meio de punção retro-orbital sob anestesia com isoflurano. O plasma é obtido a partir de cada amostra de sangue por centrifugação e congelamento rápido em azoto líquido para análise de ensaio em placa. As amostras de plasma colhidas são analisadas ensaio em placa como descrito em Schul et al. As citocinas são também analisadas como descrito por Schul. Os níveis de proteína NS1 são analisados utilizando um kit Platelia™ (BioRad Laboratories). Um efeito anti-viral é indicado por uma redução nos níveis de citocina e/ou níveis de proteína NS1.

Tipicamente, reduções em viremia de cerca de 5-100 vezes, mais tipicamente 10-60 vezes, o mais tipicamente 20-30 vezes, são obtidas com dosagens de 5-50 mg/kg bid dos compostos da invenção.

Protocolo Ensaio de HCV A atividade anti-HCV dos compostos desta invenção foi testada numa linha celular de hepatoma Huh-7 humano portando um HCV replicon. 0 ensaio compreendeu as seguintes etapas:

Etapa 1: preparação do composto e diluição em série. A diluição em série foi realizada em 100 % de DMSO num placa de 384 poços. Uma solução contendo um composto numa concentração de 225 vezes da concentração de partida da diluição em série final foi preparado em 100 % de DMSO e 15 ui adicionado aos poços pré-especifiçados na coluna 3 ou 13 de uma placa de polipropileno de 384 poços. O resto da placa de 384 poços foi preenchido com 10 ui de 100 % de DMSO exceto pelas colunas 23 e 24, onde 10 ul de 500 uM de um inibidor de protease HCV (ITMN-191) em 100 % DMSO foi adicionado. O inibidor de HCV protease foi utilizado um controlo de 100 % inibição de replicação HCV. a placa foi então colocada num Biomek FX Workstation para começar a diluição em série. A diluição em série foi realizada por dez ciclos de diluição de 3 vezes da coluna 3 a 12 ou da coluna 13 a 22.

Etapa 2: preparação da placa de cultura de células e adição do composto A cada poço de um placa de polipropileno negra de 384 poços, 90 μΐ de meio celular contendo 1600 células Huh-7 HCV replicon suspensas foi adicionado com uma Biotek uFlow Workstatio. Um volume de 0,4 μΐ da solução de composto foi transferrido da placa de diluição em série à placa de cultura de células num Biomek FX Workstation. A concentração de DMSO na condição de ensaio final foi 0,44 %. As placas foram incubadas durante 3 dias a 37 °C com 5 % de C02 e 85 % de humidade.

Etapa 3: deteção de citotoxicidade e inibição de replicação virai a) Avaliação de citotoxicidade: O meio na placa de cultura de células de 384 poços foi aspirado com um lavador de placa Biotek EL405. Um volume de 50 μΐ de uma solução contendo 400 nM de Calceína AM em 100 % de PBS foi adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada durante 30 minutos a temperatura ambiente antes do sinal de fluorescência (emissão 490 nm, exitação 520 nm) ser medido com um leitor de placa Perkin Elmer Envision, b) Avaliação de inibição de replicação virai: A solução de calceína-PBS na placa de cultura de células de 384 poços foi aspirada com um lavador de placa Biotek EL405. Um volume de 20 μΐ de tampão de luciferase Dual-Glo (Promega, Reagente de Ensaio de Luciferase Dual-Glo, n° de cat. E298B) foi adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Um volume de 20 μΐ de uma solução contendo mistura 1:100 de Dual-Glo Stop & Glo substrato (Promega, Dual-Glo Luciferase Ensaio Reagent, cat. #E313B) e Dual-Glo Stop & Glo tampão (Promega, Reagente de Ensaio de Luciferase Dual-Glo, n° de cat. E314B) foi então adicionado a cada poço da placa com um Biotek uFlow Workstation. A placa foi incubada a temperatura ambiente durante 10 minutos antes do sinal luminescência ser medido com um Leitor de placa Perkin Elmer Envision.

Etapa 4: cálculo A percentagem de citotoxicidade foi determinada pela de conversão de calceína AM a produto fluorescente. O sinal fluorescente médio sinal dos poços de controlo de DMSO foi definido como 100 % não tóxico. O sinal fluorescente individual do poço tratado com composto de teste foi dividido sinal médio de poços de controlo de DMSO e então multiplicado por 100 % para obter a percentagem de viabilidade. A percentagem de atividade de replicação anti- HCV foi determinada pelo sinal de luminescência do poço de teste em comparação com os poços de controlo de DMSO. 0 sinal de fundo foi determinado pelo sinal de luminescência médio dos poços tratados com inibidor de HCV protease e foi subtraído do sinal dos poços de teste bem como dos poços de controlo de DMSO. Seguindo diluições em série de 3 vezes, os valores de EC50 e CC50 foram calculados ajustando a % de inibição em cada concentração à seguinte equação: % de inibição = 100%/[ (EC50/ [I])b + 1

Onde b é o coeficiente de Hill. Veja-se, para referência, Hill, A. V., The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40: iv-vii. (1910) .

Valores de % de inibição numa concentração específica, por exemplo, 2 μΜ, podem também ser derivados da fórmula acima.

Quando testados, certos compostos desta invenção foram encontrados que inibem a replicação virai como listado no Quadro 2. Os EC50 são apresentados como intervalos em que A é < 1 μΜ, B é de 1,1 a 10 μυ e C é 10,1 a 100 μΜ.

Quando testados, certos compostos desta invenção foram encontrados que inibem a replicação virai como listado no Quadro 3. Os EC50 são apresentados como um % de inibição.

Compostos não limitativos, mas preferidos da invenção incluem 5.

As respostas farmacológicas e bioquímicas específicas observadas podem variar de acordo com e depender do composto ativo particular selecionado ou se estão presentes veículos farmacêuticos, bem como o tipo de formulação e o modo de administração utilizado, e tais variações esperadas ou diferenças nos resultados são contemplados de acordo com a prática da presente invenção.

Embora formas de realização específicas da presente invenção sejam no presente documento ilustradas e descritas em detalhe, a invenção não é limitada às mesmas. As descrições detalhadas acima são fornecidas como exemplares da presente invenção e não devem ser interpretadas como constituindo qualquer limitação da invenção.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 9702285 A [0005] • WO 9807743 A [0005] • WO 2006138507 A, Lin [0005]

Documentos de não patente citados na descrição • CALISHER et al. J. Gen. Virol., 1993, vol. 70, 37-43 [0002] • MOENNIG, V. et al. Adv. Vir. Res., 1992, vol. 48, 53-98 [0002] • BOYER, N. et al. J Hepatol., 2000, vol. 32, 98-112 [0003] • Dl BESCEGLIE, A.M. ; BACON, B. R. Scientific American, October 1999, 80-85 [0003] • GORDON, C. P. et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 1-20 [0003] • MARADPOUR, D. et al. Nat. Rev. Micro., 2 0 07, vol. 5 (6), 453-463 [0003] • DYMOCK et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2000, vol. 11 (2), 79-95 [0003] • NEUMANN et al. Science, 1998, vol. 282, 103-7 [0003] • FUKIMOTO et al. Hepatology, 1996, vol. 24, 1351-4 [0003] • DOMINGO et al. Gene, 1985, vol. 40, 1-8 [0003] • MARTELL et al. J. Virol., 1992, vol. 66, 3225-9 [0003] • SCOTT, L. J. et al. Drugs, 2002, vol. 62, 507-556 [0004] • J. Am. Chem. Soc, 2003, vol. 125, 3849-3859 [0005] • J. Org. Chem., 2000, vol. 65, 9255-9260 [0005] • Angew. Chem. Int. Ed., 1999, vol. 38, 2443-2446 [0005] • PAQUETTE, LEO A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. W.A. Benjamin, 1968 [0063] • The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of

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Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994, 1-20 [0105] • Hydroxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 21-94 [0105] • Diol Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 95-117 [0105] • Carboxyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 118-154 [0105] • Carbonyl Protecting Groups. PROTECTING GROUPS. 155-184 [0105] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986 [0108] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0110] • J. Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, 3849 [0150] • PATERSON, I et al. J. Amer. Chem. Soc., 19 94, vol. 116, 11287-11314 [0165] • SCHUL et al. J. Infectious Dis., 2007, vol. 195, 665- 74 [0329] • HILL, A. V. The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves. J. Physiol., 1910, vol. 40, iv-vii [0338]

Lisboa, 6 de Maio de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é 0, S, ou NR1; cada R1 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquenilo opcionalmente substituído ou (C2-C4)alquinilo opcionalmente substituído; cada R2 ou R3 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4) alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C4) alquinilo opcionalmente substituído, halogéneo, ciano, C(0)R4, C (0) OR1 ou CON (R1) 2; ou R2 e R3 quando tomados juntamente com o carbono ao qual são ambos unidos formam -C (=0)-, -C ( = S) - ou -C (=NR4) A é 0, S (0)n, NR4 ou (C1-C2)alquileno opcionalmente substituído; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquinilo opcionalmente substituído, ciano, C (0) R7, C (0) 0R7, CON(R7)2, S(0)R16, S(0)2R16, S (0) 2OR7 ou S(0)2n(R')2; R5 é aril (C0-C4) alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(C0-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C0-C4)alquilo opcionalmente substituído ou (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído em que cada aril (C0-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C0-C4)alquilo opcionalmente substituído ou (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído é opcionalmente substituído com um ou mais R6; cada R6 é independentemente halo, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S (0) R15, S(0)2R15, N(R4)2, NHCOR1, NHC(0)0R\ NHC (0) N (R1) 2, NHC (NR1) R1, NHC (NR1) N (R1) 2, C(0)R4, C(0)N(R4)2, C02R4, S(0)20R4, S(0)2n(R4)2, NHS (0) 2OR4, NHS (0) 2r16, NHS (0) 2 n (R1) 2, P (0) (OR1) 2, P (0) OR1) (N (R1) 2) , P (0) (R7) (OR1) , OP (0) (OR1) 2, OP (0) (OR1) (N (R1) 2) , NHP (0) (OR1) 2 ou NHP (0) (OR1) (N (R1) 2) ; cada R7 é H, (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2- C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído ou heterociclil(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído; cada R16 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2 — C8) alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril (Cl- C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído ou heterociclil (Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído; cada R8, R8b, R9, ou R9b são, cada um, independentemente H, (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído, (C2- C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril (Cl- C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído, heterociclil(Cl- C4) alquilo opcionalmente substituído, OR4, SR4, S(0)R16, S (O) 2R16 ou N (R4) 2; com a condição de que cada R8, R8b, R9 e R9b não seja H; e com a condição de que quando R9 é OH e ambos R8b e R9b são H, então R8 não é

A1 é (C2-C5)alquileno opcionalmente substituído, (C2-C5)alquenileno opcionalmente substituído ou (C2- C5)alquinileno opcionalmente substituído, aril (C0- C2)alquileno opcionalmente substituído, cicloalquil (C0-C2)alquileno opcionalmente substituído ou heterociclil(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído; em que um átomo de carbono sp3 do dito (C2-C5) alquileno opcionalmente substituído, (C2-C5)alquenileno opcionalmente substituído, (C2-C5)alquinileno opcionalmente substituído, aril(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído, cicloalquil(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído ou heterociclil(C0-C2)alquileno opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 0, S (0) n ou NR4; A2 é arileno opcionalmente substituído, heteroarileno opcionalmente substituído, heterociclono opcionalmente substituído ou cicloalquileno opcionalmente substituído; R12 é H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2 — C4)alquenilo opcionalmente substituído ou (C2-C4)alquinilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, arilo, heterociclilo, aril (Ci-C8) alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil (C2-C8) alquilo e em que quando R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R8b, R9b, R12, R16, A, A1 ou A2 é substituído, o substituinte é, independentemente, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, CN, CF3, N3, N(Ra)2, SRa, 0Ra, Ra, NHCORa, NHC (0) 0R% NHC (0) N (Ra) 2, NHC (NRa) Ra, NHC (NRa) N (Ra) 2, C (0) Ra, C(0)N(Ra)2, C02Ra, S (0) 20Ra, S (0) 2N (Ra) 2, NHS (0) 20Ra, NHS (0) 2N (Ra) 2, OP (0) (0Ra) 2, OP (0) (0Ra) (N (Ra) 2) , NHP (0) (0Ra) 2 e NHP (0) (0Ra) (N (Ra) 2) · 2. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, representado pela Formula II

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3. 0 composto, de acordo com a reivindicação 2, em que cada R8b e R9b é H. 4. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R8 é metilo. 5. 0 composto, de acordo com a reivindicação 2, em que R7 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído. 1 1 0 composto, de acordo com a reivindicação 2, em que R7 é isopropilo e R5 é

7. 0 composto, de acordo com a reivindicação 6, em que R9 é 0 (C1-C4) alquilo . 8. 0 composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R8 é (C1-C4) alquilo. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é 0 ou NR1; cada R1 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquenilo opcionalmente substituído ou (C2-C4)alquinilo opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente H, (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C4)alquinilo opcionalmente substituído, ciano, C (0) R7, C (0) OR7, CON(R7)2, S(0)R16, S(0)2R16, S (0) 2OR7 ou S(0)2N(R7)2; R5 é aril (C0-C4) alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais R1; cada R1 é independentemente halo, CF3, OR4, CH2OR4, SR4, S(0)R16, S(0)2R16, N(R4)2, NHCOR1, NHC(0)0R4, NHC (0) N (R1) 2, NHC (NR1) R1, NHC (NR1) N (R1) 2, C(0)R4, C(0)N(R4)2, C02R4, S(0)20R1, s (0) 2n (r1) 2, NHS(0)20R1, nhs (0) 2R16, NHS (0) 2n (R1) 2, P (0) (OR1) 2, P (0) (OR1) (N (R1) 2) , P (0) (R7) (OR1) , OP (0) (OR1) 2, OP (0) (OR1) (N (R1) 2) , NHP (0) (OR1) 2 ou NHP (0) (OR1) (N (R1^) ; cada R16 é (C1-C8) alquilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquenilo opcionalmente substituído, (C2-C8)alquinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, aril (Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído, cicloalquil(C1— C4)alquilo opcionalmente substituído ou heterociclil(Cl-C4)alquilo opcionalmente substituído; cada R7 é (C1-C8)alquilo opcionalmente substituído ou aril(C1-C4)alquilo opcionalmente substituído; cada R8, 1 R8b, R9, ou R9b são, cada um, independentemente H, (Cl-C8)alquilo opcionalmente substituído, ou OR4; A1 é (C2-C5)alquileno opcionalmente substituído, (C2-C5)alquenileno opcionalmente substituído ou aril (C0-C2)alquileno opcionalmente substituído; A2 é arileno opcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído; R12 é H ou (C1-C4)alquilo opcionalmente substituído; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, arilo, heterociclilo, aril(Ci-C8)alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil(C2- C8) alquilo; e em que quando R1, R4, R7, R8, R9, R8b, R9b, R12, R16, A1 ou A2 é substituído, o substituinte é, independentemente, um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, CN, CF3, N3, N(Ra)2, SRa, 0Ra, Ra, NHCORa, NHC (0) 0Ra, NHC (0) N (Ra) 2, NHC (NRa) Ra, NHC (NRa) N (Ra) 2, C (0) Ra, C (0) N (Ra) 2, C02Ra, S (0) 20Ra, S(0)2N(Ra)2, NHS (0) 20Ra, NHS (0) 2N (Ra) 2, OP (0) (0Ra) 2 OP (0) (0Ra) (N (Ra) 2) , NHP (0) (0Ra) 2 e NHP (0) (0Ra) (N (Ra) 2) . 10. 0 composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é 0 ou NH; R5 é

cada R7 é (C1-C4) alquilo ou

cada R8, R8b, R9, ou R9b são, cada um, independentemente H, (C1-C4) alquilo, OH ou 0 (C1-C4) alquilo; A1 é (C2-C5) alquileno, (C2-C5) alquenileno ou fenileno, em que os grupos alquileno ou alquenileno são, cada um, opcionalmente substituídos com OH ou 0(C1-C4)alquilo; A2 é fenileno, piridinileno ou tienileno; e R12 é H ou (C1-C4) alquilo.
11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo que consiste em

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um farmaceuticamente aceitável veículo ou excipiente.
13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS5a, inibidores nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleósido de HCV NS5B polimerase, e agonista de TLR-7; ou misturas dos mesmos.
14. Um composto de de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo para utilização num método para o tratamento de uma infeção virai por F1 aviviridae. 15. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 14 em que a infeção virai é causada por um vírus da Hepatite C. 16. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15 em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS5a, inibidores nucleósido ou nucleótido de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleósido de HCV NS5B polimerase, e agonista de TLR-7; ou misturas dos mesmos. Lisboa, 6 de Maio de 2015