EA011720B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ β-D-НУКЛЕОЗИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ β-D-НУКЛЕОЗИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA011720B1
EA011720B1 EA200600582A EA200600582A EA011720B1 EA 011720 B1 EA011720 B1 EA 011720B1 EA 200600582 A EA200600582 A EA 200600582A EA 200600582 A EA200600582 A EA 200600582A EA 011720 B1 EA011720 B1 EA 011720B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetyl
triphosphate
diphosphate
monophosphate
cyclopropyl
Prior art date
Application number
EA200600582A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600582A1 (ru
Inventor
Жан-Пьер Соммадосси
Пауло Лаколла
Original Assignee
Айденикс (Кайман) Лимитед
Университа Дельи Студи Ди Кальяри
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011720(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айденикс (Кайман) Лимитед, Университа Дельи Студи Ди Кальяри filed Critical Айденикс (Кайман) Лимитед
Publication of EA200600582A1 publication Critical patent/EA200600582A1/ru
Publication of EA011720B1 publication Critical patent/EA011720B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Предложенное изобретение относится к соединению формулы XVII или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или фосфату, где "основание" представляет собой пирролпиримидин; Rпредставляет собой Н, фосфат или С-Сацил; Rпредставляет собой С-Салкил; Rи Rнезависимо представляют водород, OR, гидрокси или -NH(C-Сацил), -N(С-Салкил), -N(C-Сацил); Rпредставляет собой Н, C-Салкил, хлор, бром или иод и X представляет собой О. Описано также лекарственное средство, содержащее предложенные соединения, и применение предложенных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения хозяина, инфицированного вирусом гепатита C.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, а в частности к соединению, способу и композиции для лечения вирусного гепатита С. В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 60/206585, поданной 23 мая 2000.
Предпосылки создания изобретения
Вирус гепатита С (НСУ) является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире. (Воуег, N. с1 а1., ТНера1о1. 32:98-112, 2000). НСУ вызывает медленно развивающуюся вирусную инфекцию и является главной причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (Όί Векседйе, А.М. & Васои, В.В., 8с1еиййс Ашепсап, Ос!.: 80-85, (1999); Воуег, N. е! а1., ТНера1о1. 32:98-112, 2000). По оценкам специалистов, вирусом НСУ инфицировано 170 миллионов человек во всем мире. (Воуег, N. е1 а1. ТНера1о1. 32:98112, 2000). В США от цирроза печени, вызываемого хронической инфекцией гепатита С, ежегодно умирает 8000-12000 человек и НСУ-инфекция является главным показанием к пересадке печени.
Известно, что вирус НСУ по крайней мере в 80% случаях вызывает посттрансфузионный гепатит, а в большинстве случаев, он вызывает спорадический острый гепатит. По предварительной оценке, НСУ во многих случаях также является причиной идиопатического хронического гепатита, криптогенного цирроза и, вероятно, гепатоцеллюлярной карциномы, не ассоциированных с другими вирусами гепатита, такими как вирус гепатита В (НВУ). Очевидно, что незначительное количество здоровых людей является носителями хронического НСУ, и число этих людей варьируется в зависимости от географических и других эпидемиологических факторов. Это число может значительно превышать число людей с НВУ, хотя эти данные являются пока предварительными, и еще неизвестно, сколько людей имеют субклиническое хроническое заболевание печени. (ТНе Мегск Маииа1, ск.69, р.901, 16111 еб., (1992)).
НСУ был классифицирован как член семейства Р1ау1ушбае, которое включает вирусы рода флавивирусов, пестивирусов и гепацивирусов, которые включают вирусы гепатита С (В1се, С.М., Р1ау1ушбае: ТНе У1ги8е8 аиб Лей герйсабои. 1и: Пе1б5 Уйо1оду, Ебйога: Р1е1б8, В.К, Кшре, Э.М., & НоМеу, Р.М., Ырршсой-Вауеи РиЬйЛега, РШ1абе1рШа, РА, Сйар!ег 30, 931-959, 1996). НСУ представляет собой вирус с оболочкой, содержащий позитивный геном одноцепочечной РНК, составляющий приблизительно 9,4 т.п.н. Вирусный геном состоит из 5'-нетранслируемой области (ИТВ), длинной открытой рамки считывания, кодирующей полипротеин-предшественник приблизительно из 3011 аминокислот, и короткой 3'ИТВ. 5'ИТВ представляет собой наиболее высококонсервативную часть генома НСУ и играет важную роль для инициации и регуляции трансляции полипротеина. Трансляция генома НСУ инициируется кэпнезависимым механизмом, известным как внутреннее включение рибосомы. Этот механизм заключается в связывании рибосомы с РНК-последовательностью, известной как внутренний сайт связывания с рибосомой (1ВЕ8). Недавно было установлено, что псевдоузловая структура РНК-последовательности является главным структурным элементом 1ВЕ8 НСУ. Вирусные структурные белки включают нуклеокапсидный коровый белок (С) и два оболочечных гликопротеина, Е1 и Е2. НСУ также кодирует две протеиназы, цинкзависимую металлопротеиназу, кодируемую Н82-Н83-областью и сериновую протеиназу, кодируемую в N83-области. Эти протеиназы необходимы для расщепления специфических областей полипротеина-предшественника с образованием зрелых пептидов. Карбоксильная половина неструктурного белка 5, №5В, содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу. Функции остальных неструктурных белков, Н84А и Н84В и белка Н85А (аминоконцевой половины неструктурного белка 5) пока не известны.
Современные исследования по противовирусной терапии направлены, главным образом, на разработку улучшенных способов лечения хронических НСУ-инфекций у человека (Όί ВекседНе, А.М. & Васои, В.В., 8с1еиЛгс Ашепсаи, Ос1.: 80-85, (1999)). В настоящее время имеются два главных протививирусных соединения, рибавирин и интерферон-альфа, которые используются для лечения хронических НСУ-инфекций у человека.
Лечение НСУ-инфекций рибавирином
Рибавирин (1-в-рибофуранозил-1-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) представляет собой синтетический не индуцирующий интерферон противовирусный нуклеозидный аналог широкого спектра, имеющийся в продаже под торговым знаком виразол (ТНе Мегск 1ибех, 11111 ебйюи, Ебйог: Вибауап, 8., Мегск & Со., 1ис., Вакгау, N1, р1304, 1989). В патенте США №3798209 и в ВЕ29835 описан и заявлен рибавирин. По своей структуре, рибавирин аналогичен гуанозину и обладает ш уйго активностью против нескольких ДНК- и РНК-вирусов, включая Р1ау1ушбае (Сагу Ь. Όηνίδ. 6айгоеи!его1оду 118:8104-8114, 2000).
У 40% пациентов рибавирин снижает сывороточные уровни аминотрансферазы до нормальных, но не снижает сывороточные уровни НСУ-РНК (Сагу Ь. Όηνίδ. Са8!гоеи!его1оду 118:8104-8114, 2000). Таким образом, рибавирин, взятый отдельно, не эффективен в снижении уровней вирусной РНК. Кроме того, рибавирин обладает значительной токсичностью, и известно, что он вызывает анемию.
Лечение НСУ-инфекций интерфероном
Интерфероны (ШИ) представляют собой соединения, которые являются коммерчески доступными и уже почти 10 лет используются для лечения хронического гепатита. ШЫ представляют собой гликопротеины, продуцируемые иммунными клетками в ответ на вирусную инфекцию. ШЛ ингибируют репликацию множества вирусов, включая НСУ, и при их использовании как единственного средства для лечения инфекций гепатита С, 1РН способствуют снижению сывороточной НС1-РНК до недетектируемых уров
- 1 011720 ней. Кроме того, ΙΡΝ нормализует уровни аминотрансферазы в сыворотке. К сожалению, действие ΙΡΝ является кратковременным, и продолжительный ответ наблюдается лишь у 8-9% пациентов с хронической НСУ-инфекцией (Сагу Ь. Эаузк. Оак!тоеп!его1оду 118:8104-8114, 2000).
Описано НСУ-лечение с использованием интерфероновой терапии у ряда пациентов. Так, например, в патенте США № 5980884, В1ай е! а1., описаны методы повторного лечения НСУ-инфицированных пациентов с использованием канонического интерферона. В патенте США № 5942223, Вахег е! а1., описана анти-НСУ-терапия с использованием овечьего или бычьего интерферона-тау. В патенте США № 5928636, А1йет е! а1., описана комбинированная терапия с использованием интерлейкина-12 и интерферона-альфа для лечения инфекционных заболеваний, включая НСУ. В патенте США № 5908621, С1ие е! а1., описано использование модифицированного полиэтиленгликолем интерферона для лечения НСУинфекций. В патенте США № 5849696, Сйтейтеп е! а1., описано использование тимозинов, взятых отдельно или в комбинации с интерфероном, для лечения НСУ-инфекций. В патенте США № 5830455, Уа1!иепа е! а1., описана комбинированная НСУ-терапия с использованием интерферона и акцептора свободных радикалов. В патенте США № 5738845, 1така^а, описано использование белков человеческого интерферона-тау для лечения НСУ-инфекций. Другие методы лечения НСУ-инфекций с использованием интерферона описаны в патенте США № 5676942, Тек!а е! а1., в патенте США № 5372808, В1а!! е! а1., и в патенте США № 5849696.
Комбинация интерферона и рибавирина
Сообщалось, что комбинация ΙΡΝ и рибавирина для лечения НСУ-инфекции эффективна для лечения пациентов, не подвергавшихся ранее лечению ΙΡΝ (Вайадйа, А.М. е! а1., Апп. Рйагтасо!йег. 34:487494, 2000). Лечение этой комбинацией дало многообещающие результаты в случае, когда она использовалась до развития гепатита или когда имелось гистологическое подтверждение заболевания (Ветепдиег, М. е! а1. АпЦуй. Тйег. 3(8ирр1. 3):125-136, 1998). Побочными эффектами комбинированной терапии являются гемолиз, симптомы, подобные гриппу, анемия и усталость.(Сагу Ь. Эау1к. Сак1гоеп1его1оду 118:8104-8114, 2000).
Дополнительное описание методов лечения НСУ-инфекций
Обзор ряда методов НСУ-терапии дан в работе Вутоск е! а1., Ап!Мта1 СйетЦйу & Сйето!йегару, 11:2; 79-95 (2000).
Описание нескольких субстратных ингибиторов протеаз Ν83, в которых расщепляемая амидная связь гидролизованного субстрата заменена электрофилом, который взаимодействует с каталитическим серином, можно найти в литературе. АШтооб е! а1. (1998) Апйу1та1 рерйбе бепуайуек, 98/22496; АШтооб е! а1. (1999), Ап!1У1та1 Сйет1к!ту апб Сйето!йегару 10.259-273; АШтооб е! а1. (1999) Ртерагайоп апб ике о£ атшо ас1б бепуайуек ак апйу1та1 адеп!к, публикация патента Германии ΌΕ 19914474; Типд е! а1. (1998) 1пй1Ы!огк о£ кеппе рго!еакек, рагйси1аг1у йерабйк С νίπικ N83 рго!еаке, \¥О 98/17679. Описанные ингибиторы в своем концевом положении имеют электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат. Ьйпак-Вгипе! е! а1. (1999) Нерайбк С шЫЫйот рерббе апа1одиек, \¥О 99/07734. Было описано два класса ингибиторов на основе электрофилов, таких как альфакетоамиды и гидразономочевины.
В литературе также описан ряд несубстратных ингибиторов. Так, например, была проведена оценка ингибирующего действия 2,4,6-тригидрокси-3-нитробензамидных производных на протеазу НСУ и другие сериновые протеазы. 8ибо К. е! а1., (1997) Вюсйетюа1 апб Вюрйукюа1 Векеатсй Соттцшсайопк, 238:643-647; 8ибо К. е! а1. (1998) Ап!1У1га1 Сйет1к!гу апб Сйето!йегару, 9:186. В анализе с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ были идентифицированы два наиболее эффективных соединения РЭ34082 и КЭ3-4078, где первое соединение замещено у амида с цепью из 14 атомов углерода, а второе имеет парафеноксифенильную группу.
В анализе, проводимом посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гибридного белка Ν83/4Λ и субстрата №5А/5В, были идентифицированы триазолидиновые производные как микромолярные ингибиторы. 8ибо, К. е! а1. (1996) Апйуйа Векеатсй 32:9-18. Соединение КЭ-1-6250, имеющее конденсированную циннамоильную группу, замещенную длинной алкильной цепью, обладало наиболее сильным действием против выделенного фермента. Двумя другими примерами активных соединений являются КЭ4-6205 и ΒΌ4-6193.
В других работах описан скрининг относительно небольшой библиотеки с использованием ЕЫ8Аанализа и идентификация трех соединений как сильных ингибиторов, тиазолидина и двух бензанилидов. КакшсЫ Ν. е! а1. 1. ЕВ8 Ье!!етк 421:217-220; Такекййа Ν. е! а1., Апа1уйса1 Вюсйет1к!ту 247:242-246, 1997. В нескольких патентах США описаны ингибиторы, используемые для лечения НСУ-инфекций. Так, например, в патенте США № 6004933, 8ргисе е! а1., описан класс ингибиторов цистеиновых протеаз, ингибирующих НСУ-эндопептидазу 2. В патенте США № 5990276, ΖΗηπ§ е! а1., описаны синтетические ингибиторы протеазы Ν83 вируса гепатита С. Этот ингибитор представляет собой подпоследовательность субстрата протеазы Ν83 или субстрата кофактора №4А. Использование рестриктирующих ферментов для лечения НСУ описано в патенте США № 5538865, Кеуек е! а1.
Выделенный из бульона ферментационной культуры 8!гер!отусек кр., 8сй 68631, фенан-тренехинон обладал микромолекулярной активностью против протеазы НСУ в анализе посредством электрофореза в ДСН-ПААГ и авторадиографии. Сйи М. е! а1., Те!гайебгоп Ьейетк 37:1229-7232, 1996. В другом примере
- 2 011720 тех же авторов, 8с1 351633, выделенный из грибов РешсШшт дгйеоГийшт обнаруживал микромолярную активность в сцинтилляционном проксимальном анализе. Сйи М. е! а1., Вюогдашс апб Мебюша1 СНетМгу Ье!!ег8 9:1949-1952. Наномолярная активность против фермента протеазы N83 НСУ была достигнута путем конструирования селективных ингибиторов на основе макромолекулярного эглина с. Эглин с, выделенный из пиявок, является сильным ингибитором нескольких сериновых протеаз, таких как протеазы 8. дгйенх А и В, α-химотрипсин, химаза и субтилизин. Оамт М.А. е! а1., ВюсНепнУгу 36:15981607, 1997.
Были также описаны ингибиторы геликазы НСУ. Патент США № 5633358, Э|апа Ο.Ό. е! а1.; публикация РСТ № АО 97/36554, Э|апа Ο.Ό. е! а1. Имеется несколько описаний ингибиторов полимеразы НСУ: некоторых нуклеотидных аналогов, глиотаксина и природного продукта, церуленина. Ееггап В. е! а1., 1оигпа1 оГ У1го1оду 73:1649-1654, 1999; Ьойтапп У. е! а1., У1го1оду 249:108-118, 1998.
Сообщалось, что антисмысловые фосфортиоат-олигодезоксинуклеотиды, которые комплементарны последовательности, находящейся в 5'некодирующей области НСУ, являются эффективными ингибиторами экспрессии гена НСУ при ίη уйго-трансляции и в системах клеточных культур с 11СУ-люциферазой 11срС2. А1! М. е! а1., Нера!о1оду 22:707-717, 1995. В недавно опубликованной работе было продемонстрировано, что нуклеотиды 326-348, содержащие 3'-конец ΝΟΚ, и нуклеотиды 371-388, локализованные в коровой кодирующей области РНК НСУ, являются эффективными мишенями для опосредованного антисмысловым олигонуклеотидом ингибирования трансляции вируса. А1! М. е! а1., АгсЫуек оГ Упо1оду 142: 589-599, 1997. В патенте США № 6001990, Аапбх е! а1., описаны олигонуклеотиды, ингибирующие репликацию НСУ. В публикации РСТ № АО 99/29350 описаны композиции и способы лечения инфекционного гепатита С, предусматривающие введение антисмысловых олигонуклеотидов, которые являются комплементарными НСУ-РНК и гибридизуются с нею. В патенте США № 5922857, Нап е! а1., описаны нуклеиновые кислоты, соответствующие последовательности области гомологии пестивируса, т.е. боксу 1У, регулирующей трансляцию НСУ. Недавно были также описаны антисмысловые олигонуклеотиды, используемые в качестве терапевтических агентов (6а1бепы и. е! а1., 1ошпа1 оГ Се11и1аг Р11у5ю1оду 181:251-257, 1999).
Были также описаны другие соединения, являющиеся ингибиторами 1ВЕ8-зависимой трансляции в НСУ. Публикация японского патента 1Р-08268890, 1кеба Ν. е! а1.; публикация Японского патента 1Р10101591, Ка1 Υ. е! а1.. Нуклеазо-резистентные рибозимы нацелены на 1ВЕ8 и, как недавно сообщалось, действуют как ингибиторы в анализе на образование бляшек химерой НСУ-полиовирус. Масдак Ό.Ι. е! а1., Нера!о1оду 30 аЬйгас! 995, 1999. Использование рибозимов для лечения НСУ также описано в патенте США № 6043077, ВагЬег е! а1. и в патенте США № 5869253 и 5610054, Игарег е! а1.
В других патентах описано использование соединений, стимулирующих иммунную систему, для лечения НСУ-инфекций. Так, например, в патенте США № 6001799, СНгейеп е! а1., описан метод лечения гепатита С у не восприимчивых к интерферону пациентов путем введения этим пациентам дозы тимозина или его фрагмента, стимулирующей иммунную систему. В патенте США № 5972347, Ебег е! а1., и в патенте США № 5969109, Вопа е! а1., описано лечение НСУ-инфекции с использованием антител.
В патенте США № 6034134, Со1б е! а1., описаны некоторые агонисты рецепторов NМ^А, обладающих иммуномодулирующей противомалярийной активностью, направленной против вируса Борна и против гепатита С. Описанные агонисты рецепторов NМ^А принадлежат к семейству 1-аминоалкилциклогексанов. В патенте США № 6030960, Могп5-№115с11ке е! а1., описано использование некоторых алкиллипидов для ингибирования продуцирования индуцируемых гепатитом антигенов, включая антигены, продуцируемые вирусом НСУ. В патенте США № 5922757, С1ю)1<1ег е! а1., описано использование витамина Е и других антиоксидантов для лечения заболеваний печени, включая НСУ-инфекции. В патенте США № 5858389, ЕкйегЫ е! а1., описано использование сквалена для лечения гепатита С. В патенте США № 5849800, 8тй11 е! а1., описано использование амантадина для лечения гепатита С. В патенте США № 5846964, Охек| е! а1., описано использование желчных кислот для лечения НСУ-инфекций. В патенте США № 5491135, В1оид11 е! а1., описано использование №(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновой кислоты для лечения инфекций, вызываемых флавивирусами, такими как НСУ.
Другими соединениями, предлагаемыми для лечения НСУ-инфекций, являются растительные экстракты (патент США № 5837257, Ткш е! а1., патент США № 5725859, Отег е! а1., и патент США № 6056961), пиперидины (патент США № 5830905, И1апа е! а1.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, И1апа е! а1.), производные полиадениловых кислот (патент США № 5496546, Аапд е! а1.), 2',3'-дидезоксиинозин (патент США № 5026687, Υητ^μη!·! е! а1.) и бензимидазолы (патент США № 5891874, Со1асшо е! а1).
Если принять во внимание тот факт, что вирус гепатита С вызывает инфекции, достигающие уровня эпидемий во всем мире, и приводит к трагическим последствиям для инфицированных пациентов, то крайняя необходимость в получении новых эффективных фармацевтических средств для лечения гепатита С, не обладающих токсичностью по отношению к хозяину, остается актуальной.
Поэтому, целью настоящего изобретения является получение соединения, способа и композиции для лечения хозяина, инфицированного вирусом гепатита С.
Краткое описание изобретения
Описаны соединения и композиции для лечения инфекционного гепатита С, где указанное лечение
- 3 011720 предусматривает использование эффективного для лечения гепатита С количества β-Ό-нуклеозида формул (Ι)-(ΧνΐΙΙ) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы XVII
Основана а’ к’ (ХУЛ) или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или фосфату где основание представляет собой пирролпиримидин;
В1 представляет собой Н, фосфат или Ц-С10ацил;
В6 представляет собой С1-С10алкил;
В7 и В9 независимо представляют водород, ОВ1, гидрокси или -ХН(С1-С10ацил), -Ы(С1-С4алкил)2, -И(С1-С1оацил)2;
В10 представляет собой Н, С1-С10алкил, хлор, бром или иод и
X представляет собой О.
В предпочтительном варианте В1 представляет собой Н или фосфат, предпочтительно Н; В6 представляет собой С1-С10алкил, предпочтительно метил; В7 и В9 независимо представляют собой ОВ1; В10 представляет собой Н и X представляет О.
В одном из вариантов предложенного изобретения соединение формулы XVII или его фармацевтически приемлемую соль или фосфат используют для изготовления лекарственного средства для лечения хозяина, инфицированного вирусом гепатита С, где хозяин предпочтительно представляет собой человека.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему соединение формулы XVII или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или фосфат.
В предпочтительном варианте соединение формулы XVII или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или фосфат представлены в виде стандартной лекарственной формы, которая предпочтительно содержит 10-1500 мг указанного соединения.
Указанная стандартная лекарственная форма может представлять собой таблетку или капсулу.
В предпочтительном варианте лекарственное средство может дополнительно содержать один или более других антивирусных агентов. Предпочтительно другой антивирусный агент представляет собой агент против вируса гепатита С, где указанный агент против вируса гепатита С выбирают из группы, включающей интерферон, рибавирин, ингибитор протеазы, производное тиазолидина, ингибитор полимеразы и ингибитор геликазы. Наиболее предпочтительно агент против вируса гепатита С представляет собой интерферон или рибавирин.
β-Ό-нуклеозиды настоящего изобретения могут ингибировать НСV-полимеразную активность. Нуклеозиды могут быть скринированы на их способность ингибировать НСV-полимеразную активность ίη νίΐτο в соответствии с методами скрининга, которые более конкретно описаны ниже. Спектр активности может быть легко определен путем оценки указанного соединения в анализах, описанных ниже, или в других подтверждающих анализах.
В одном из вариантов осуществления изобретения эффективность анти-НСV соединения измеряли по концентрации соединения, необходимой для снижения числа вирусных бляшек ίη νίίτο на 50% (т.е., Е§50 данного соединения), методами, более конкретно описанными ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, ЕС50 указанного соединения составляет менее чем 25, 15, 10, 5 или 1 мкмоль.
В другом варианте осуществления изобретения активное соединение может быть введено в комбинации или поочередно с другим анти-НСV агентом. При комбинированной терапии эффективную дозу двух или нескольких агентов вводят вместе, а при альтернативной терапии эффективную дозу каждого агента вводят поочередно. Указанные дозы зависят от абсорбции, инактивации и экскреции лекарственного средства, а также от других известных факторов. Следует отметить, что величины доз могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое подвергается лечению. Кроме того, следует отметить, что для любого конкретного индивидуума конкретные схемы приема и введения лекарственного средства должны быть скорректированы в зависимости от времени в соответствии с потребностью индивидуума и в соответствии с назначением врача, осуществляющего введение или наблюдение за введением данных композиций.
Неограничивающими примерами противовирусных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями, описанными в настоящей заявке, являются:
(1) интерферон и/или рибавирин (Вайадйа, А.М. с1 а1., Αηη. РйагшасоШег. 34:487-494, 2000; Вегепдиег, М. е1 а1. Αηΐίνίτ. Тйег. 3(§ирр1. 3):125-136, 1998);
- 4 011720 (2) ингибиторы протеазы N83 на основе субстрата (Ай^ооб е! а1. (1998) ΑηΙίνίΓαΙ рерйбе бегйшАек. РСТ АО 98/22496. 1998; АЦ\гооб е! а1. (1999). Αηίΐνπαΐ СНешМгу апб СйешоШегару 10.259-273. 1999; АШгооб е! а1. (1999) Ргерагайоп апб ике оГ атшо ас1б бегйшАек ак πηΐι-νίτηΙ адеп!к. публикация патента Германии ΌΕ 19914474; Типд е! а1. (1998) 1п1иЬНогк оГ кегше рго!еакек. рагйси1аг1у Ьера!й18 С νίιυδ N83 рго!еаке. РСТ АО 98/17679). включая альфакетоамиды и гидразиномочевины. и ингибиторы. которые в своем концевом положении имеют электрофил. такой как бороновая кислота или фосфонат. ЬНпак-Вгипе! е! а1. (1999) Нераййк С шЫЬбогк рерйбе апа1одиек. РСТ АО 99/07734;
(3) несубстратные ингибиторы. такие как производные 2.4.6-тригидрокси-3-нитробензамида (8ибо К. е! а1.. (1997) Вюсйетка1 апб Вюрйукюа1 Векеагсй Соттишсайопк. 238:643-647; 8ибо К. е! а1. (1998) Αηίίνίга1 СНетМгу апб СйетоШегару. 9:186. 1998). включая ВЭ3-4082 и ВЭ3-4078. где первое соединение было замещено у амида с цепью из 14 атомов углерода. а второе имеет парафеноксифенильную группу.
(4) тиазолидиновые производные. которые обладают соответствующим ингибирующим действием в анализе. проводимом обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гибридного белка Ν83/4Α и субстрата Ν85Α/5Β (8ибо. К. е! а1. (1996) ΑπΙίνίη1 Векеагсй 32:9-18. 1996). а в частности. соединение ΒΌ-16250. имеющее конденсированную циннамоильную группу. замещенную длинной алкильной цепью. ΒΌ4-6205 и ΡΌ4-6193;
(5) тиазолидины и бензанилиды. идентифицированные КакшсЫ N. е! а1. 1. ΕΒ8 Ьейегк 421:217-220; Такекййа N. е! а1.. Апа1уйса1 ВюскетМгу 247:242-246. 1997;
(6) фенан-тренехинон. обладающий активностью против НСУ-протеазы в анализе с использованием электрофореза в ДСН-ПААГ и авторадиографии и выделенный из бульона ферментационной культуры 8!гер!ошусек кр.. 8с1 68631 (С1и М. е! а1.. Тейайебгоп Ьейегк 37:7229-7232. 1996). и 8с1 351633. выделенный из грибов РешсШшт дпксоГи1иит. который обнаруживал активность в сцинтилляционном проксимальном анализе (С1и М. е! а1.. Вюогдашс апб Меб1с1па1 С1ет1к!гу Ьейегк 9:1949-1952);
(7) селективные ингибиторы протеазы N83 на основе макромолекулярного эглина с. выделенного из пиявок (Раит М.А. е! а1.. Вюсйет1к!гу 36:1598-1607. 1997);
(8) ингибиторы геликазы НСУ (Э1апа Ο.Ό. е! а1. Сотроипбк. сотрокйюпк апб тебюбк Гог 1геа1теп1 оГ йераййк С. патент США № 5633358; Э1апа Ο.Ό. е! а1.. Р1репбше бегКаШ'ек. Рйагшасеи!1са1к сотрокь йопк ШегеоГ апб Шей ике ш Не !геа!теп! оГ йераййк С. РСТ АО 97/36554);
(9) ингибиторы НСУ-полимеразы. такие как нуклеотидные аналоги. глиотоксин (Ееггап В. е! а1.. 1оигпа1 оГ Уйо1оду 73:1649-1654. 1999) и природный продукт церуленин (Ьойшапп У. е! а1.. Уйо1оду 249:108-118. 1998);
(10) антисмысловые фосфортиоат-олигодезоксинуклеотиды (8-ОЭХ). которые комплементарны последовательности. находящейся в 5'некодирующей области (N0^) НСУ (Α1! М. е! а1.. Нера!о1оду 22:707717. 1995). или нуклеотиды 326-348. содержащие 3'-конец ХСР. и нуклеотиды 371-388. локализованные в коровой кодирующей области РНК НСУ (Α1! М. е! а1.. АгсНАек оГ У1го1оду 142:589-599. 1997. Са1бепк1 и. е! а1.. 1оигпа1 оГ Се11и1аг Рйукю1оду 181:251-257. 1999);
(11) ингибиторы 1ВЕ8-зависимой трансляции (1кеба N. е! а1. Адеп!к Гог Ше р^еνеηйоη апб !геа!теп! оГ йераййк С; публикация Японского патента 1Р-08268890. Ка1 Υ. е! а1. Р^еνеη!^оη апб йеа!шеп! оГ \йа1 бйеакек. публикация японского патента ЭР-10101591);
(12) резистентные к нуклеазе рибозимы (Масдак Ό.Τ е! а1.. Нера!о1оду 30 айк!гас! 995. 1999); и (13) другие смешанные соединения. включая 1-аминоалкилциклогексаны (патент США № 6034134. Со1б е! а1.). алкиллипиды (патент США № 5922757. С1ю)к1ег е! а1.). витамин Е и другие антиоксиданты (патент США № 5922757. С1ю)к1ег е! а1). сквален. амантадин. желчные кислоты (патент США № 5846964. ОхеО е! а1.). Х-(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновая кислота (патент США № 5830905. Э1апа е! а1.). бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388. Э1апа е! а1.). производные полиадениловой кислоты (патент США № 5496546. Аапд е! а1.). 2'.3'-дидезоксиинозин (патент США № 5026687. Υа^сйоаη е! а1.) и бензимидазолы (патент США № 5891874. Со1асшо е! а1).
Краткое описание графического материала
На фиг. 1 представлены различные неограничивающие примеры структуры нуклеозидов настоящего изобретения. а также других известных нуклеозидов. Е1АИ и рибавирина. которые используются в настоящем описании в качестве сравнительных примеров.
На фиг. 2 представлены линейные кривые фармакокинетики (концентрации в плазме) в-О-2'-СН3рибоС. введенного шести собакоподобным обезьянам. в зависимости от времени введения.
На фиг. 3а и 3Ь представлены линейные кривые фармакокинетики (концентраций в плазме) β-Ό-2'СН3-рибоС. введенного внутривенно (3а) или перорально (3Ь) собакоподобным обезьянам. в зависимости от времени введения.
Подробное описание изобретения
Описанное здесь настоящее изобретение относится к соединениям и к композициям для лечения гепатита С у человека или других животных-хозяев. где указанное лечение предусматривает введение эффективного для лечения НСУ-инфекций количества β-Ό-нуклеозида. описанного в настоящей заявке. или его фармацевтически приемлемой соли. или пролекарства. необязательно в фармацевтически прием
- 5 011720 лемом носителе. Соединения настоящего изобретения обладают либо противовирусной (т.е. анти-НСУ) активностью, либо они подвергаются метаболизму с образованием соединения, обладающего указанной активностью.
I. Активное соединение и его физиологически приемлемые соли и пролекарства.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы ХУН
К’ к7 (XV П) или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или фосфату где основание представляет собой пирролпиримидин;
В1 представляет собой Н, фосфат или С1-Сюацил;
В6 представляет собой С1-С10алкил;
В7 и В9 независимо представляют водород, ОВ1, гидрокси или -ХН(С1-С10ацил), -Х(С1-С4алкил)2, -И(С1-С1оацил)2;
В10 представляет собой Н, С1-С10алкил, хлор, бром или иод и
X представляет собой О.
В предпочтительном варианте В1 представляет собой Н или фосфат, предпочтительно Н; В6 представляет собой С1-С10алкил, предпочтительно метил; В7 и В9 независимо представляют собой ОВ1; В10 представляет собой Н и X представляет О.
β-Ό-нуклеозиды настоящего изобретения ингибируют НСУ-полимеразную активность. Нуклеозиды могут быть скринированы на их способность ингибировать НСУ-полимеразную активность ίη νίίτο в соответствии с методами скрининга, которые более конкретно описаны ниже. Спектр активности может быть легко определен путем оценки указанного соединения в анализах, описанных ниже, или в других подтверждающих анализах.
В одном из вариантов осуществления изобретения эффективность анти-НСУ соединения определяли путем измерения концентрации соединения, необходимой для 50%-ного снижения числа вирусных бляшек ίη νίίτο (т.е. ЕС50 данного соединения), методами, более конкретно описанными ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, ЕС50 указанного соединения составляет менее чем 25, 15 или 10 мкмоль, как было измерено в анализе на полимеразную активность, описанном Ееттап В. с1 а1., 1η1 οί У1г. 73:1649-1654, 1999; ΙχΗίί еί а1., Нерай1о§у, 29:1227-1235, 1999; Ьойшапп еί а1., 1η1. οί Βίο. Скет., 274:10807-10815, 1999; или Уатахкйа с1 а1., 1η1. οί Βίο Скет., 273:15479-15486, 1998.
β-Ό-нуклеозиды настоящего изобретения могут ингибировать НСУ-полимеразную активность. Нуклеозиды могут быть скринированы на их способность ингибировать НСУ-полимеразную активность ίη νίίτο в соответствии с методами скрининга, которые более конкретно описаны ниже. Спектр активности может быть легко определен путем оценки указанного соединения в анализах, описанных ниже, или в других подтверждающих анализах.
В одном из вариантов осуществления изобретения эффективность анти-НСУ соединения измеряли по концентрации соединения, необходимой для снижения числа вирусных бляшек ίη νίίτο на 50% (т.е., ЕС50 данного соединения), методами, более конкретно описанными ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения ЕС50 указанного соединения составляет менее чем 25, 15, 10, 5 или 1 мкмоль.
В другом варианте осуществления изобретения активное соединение может быть введено в комбинации или поочередно с другим анти-НСУ агентом. При комбинированной терапии эффективную дозу двух или нескольких агентов вводят вместе, а при альтернативной терапии эффективную дозу каждого агента вводят поочередно. Указанные дозы зависят от абсорбции, инактивации и экскреции лекарственного средства, а также от других известных факторов. Следует отметить, что величины доз могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое подвергается лечению. Кроме того, следует отметить, что для любого конкретного индивидуума конкретные схемы приема и введения лекарственного средства должны быть скорректированы в зависимости от времени в соответствии с потребностью индивидуума и в соответствии с назначением врача, осуществляющего введение или наблюдение за введением данных композиций.
Неограничивающими примерами противовирусных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями, описанными в настоящей заявке, являются (1) интерферон и/или рибавирин (ВаИадйа. А.М. еί а1., Αηη. Ρка^тасοίке^. 34:487-494, 2000; Всгспдиег, М. еί а1. Αηίίνίτ. Ткег. 3(8ирр1. 3):125-136, 1998);
(2) ингибиторы протеазы N83 на основе субстрата (Αίίνοοά еί а1. (1998) ΑηίίνίΓπ1 рерййе йегшайуех, РСТ XV О 98/22496, 1998; Αίί\νοοά еί а1. (1999), ΑηύνπΏ1 СкетМгу амй Скетοίке^ару 10.259-273, 1999;
- 6 011720
ΛΐΕνοοά с! а1. (1999) Ргсрагайоп апй изе οί атшо ас1й йсгпШп'сз аз ηηΙί-νίΓαΙ адсп!з, публикация патента Германии ΌΕ 19914474; Типд с! а1. (1998) 1пй1Ьйогз οί зсппс рго!сазсз, рагйси1аг1у йсраййз С νίπ.13 N83 рго!сазс, РСТ XVО 98/17679), включая альфакетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые в своем концевом положении имеют электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат. тпаз-Вгипс! с! а1. (1999) Нсраййз С 1пй1Ьйогз рсрййс апа1одисз, РСТ νΟ 99/07734;
(3) несубстратные ингибиторы, такие как производные 2,4,6-тригидрокси-3-нитробензамида (8ийо К. с! а1., (1997) Вюсйсш1са1 апй Вюрйузюа1 Всзсагсй Соттишсайопз, 238:643-647; 8ийо К. с! а1. (1998) АпЦтГ га1 СйстМгу апй СйстоШегару, 9:186, 1998), включая ВЭ3-4082 и ВЭ3-4078, где первое соединение было замещено у амида с цепью из 14 атомов углерода, а второе имеет парафеноксифенильную группу;
(4) тиазолидиновые производные, которые обладают соответствующим ингибирующим действием в анализе, проводимом обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гибридного белка Ν83/4Α и субстрата Ν85Α/5Β (8ийо, К. с! а1. (1996) ΑπΙίνίπι1 Всзсагсй 32:9-18, 1996), а в частности, соединение ВЭ-16250, имеющее конденсированную циннамоильную группу, замещенную длинной алкильной цепью, ВИ4-6205 и ВИ4-6193;
(5) тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные КакшсЫ Ν. с! а1. 1. ΕΒ8 Ьсйсгз 421:217-220; Таксзййа Ν. с! а1., Апа1уйса1 Вюсйсш1з!гу 247:242-246, 1997;
(6) фенан-тренехинон, обладающий активностью против НСУ-протеазы в анализе с использованием электрофореза в ДСН-ПААГ и авторадиографии и выделенный из бульона ферментационной культуры 81гср!отуссз ер., 8сй 68631 (Сйи М. с! а1., ТсВайейгоп Ье!!сг8 37:7229-7232, 1996), и 8сй 351633, выделенный из грибов Рсшсййит дпзсоШиит, который обнаруживал активность в сцинтилляционном проксимальном анализе (Сйи М. с! а1., Вюогдашс апй Мсй1с1па1 Сйст1з!гу Ьсйсгз 9:1949-1952);
(7) селективные ингибиторы протеазы N83 на основе макромолекулярного эглина с, выделенного из пиявок (Оаз1ш М.А. с! а1., Вюсйст1з!гу 36:1598-1607, 1997);
(8) ингибиторы геликазы НСУ (Э1апа Ο.Ό. с! а1. Сотроипйз, сотрозйюпз апй тс!йойз йг 1гса1тсп1 οί йсраййз С, патент США № 5633358; Э1апа Ο.Ό. с! а1., Р1рспйшс йсгша!Ксз, Рйагтасси!1са1з сотрозь йопз 1йсп№ апй !йс1г изе ш !йс !гса!тсп! οί йсраййз С, РСТ νΟ 97/36554);
(9) ингибиторы НСУ-полимеразы, такие как нуклеотидные аналоги, глиотоксин (Геггап В. с! а1., 1оигпа1 οί У1го1оду 73:1649-1654, 1999) и природный продукт церуленин (Ъойшапп У. с! а1., Уио1оду 249:108-118, 1998);
(10) антисмысловые фосфортиоат-олигодезоксинуклеотиды (8-ΟΌΝ), которые комплементарны последовательности, находящейся в 5'некодирующей области (Νί,’Β) НСУ (А1! М. с! а1., Нсра!о1оду 22:707717, 1995), или нуклеотиды 326-348, содержащие 3'-конец NСВ и нуклеотиды 371-388, локализованные в коровой кодирующей области РНК НСУ (А1! М. с! а1., Агсйшсз οί Уно1оду 142:589-599, 1997, Са1йсг131 и. с! а1., 1оигпа1 οί Сс11и1аг Рйузю1оду 181:251-257, 1999);
(11) ингибиторы 1ВЕ8-зависимой трансляции (1ксйа Ν. с! а1. Адсп!з йг 1йс ргстспЦоп апй !гса!тсп! οί йсраййз С; публикация Японского патента 1Р-08268890, Ка1 Υ. с! а1. Ргстспйоп апй !геа!тсп! οί тйа1 йтзсазсз, публикация японского патента ЭР-10101591);
(12) резистентные к нуклеазе рибозимы (Масдак Ό.Ι. с! а1., Нсра!о1оду 30 аЬз!гас! 995, 1999) и (13) другие смешанные соединения, включая 1-амино-алкилциклогексаны (патент США № 6034134, Со1й с! а1.), алкиллипиды (патент США № 5922757, Сйо.)к1ег с! а1.), витамин Е и другие антиоксиданты (патент США № 5922757, Сйо.)к1ег с! а1), сквален, амантадин, желчные кислоты (патент США № 5846964, О/с1й с! а1.), №(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновая кислота (патент США № 5830905, Э1апа с! а1.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, Э1апа с! а1.), производные полиадениловой кислоты (патент США № 5496546, Χνηπβ с! а1.), 2',3'-дидезоксиинозин (патент США № 5026687, Υа^сйοаη с! а1.) и бензимидазолы (патент США № 5891874, Со1асшо с! а1).
Активное соединение может быть введено в виде любой соли или пролекарства, которые после введения реципиенту могут прямо или опосредованно превращаться в исходное соединение либо сами обладают нужной активностью. Неограничивающими примерами таких соединений являются фармацевтически приемлемые соли (иначе называемые физиологически приемлемыми солями) и соединения, которые были алкилированы или ацилированы в 5'-положении, либо у пуринового или пиримидинового основания (типа фармацевтически приемлемого пролекарства). Кроме того, указанные модификации могут влиять на биологическую активность данного соединения, а в некоторых случаях эта активность может быть увеличена по сравнению с исходным соединением. Это может быть легко проанализировано путем получения соли или пролекарства и тестирования их противовирусной активности методами, описанными в настоящей заявке, или другими методами, известными специалистам.
II. Определения.
Используемый здесь термин алкил, если это не оговорено особо, означает насыщенный прямой, разветвленный или циклический первичный, вторичный или третичный углеводород, обычно С1-С10углеводород, а в частности метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Этот термин включает как замещенные, так и незамещенные алкильные группы. Группы, которые могут замещать алкильную группу, выбирают из груп
- 7 011720 пы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, и могут быть, незащищенными или защищенными, если это необходимо, как очевидно каждому специалисту и как описано, например, в работе Сгееие с! а1., РгсИссОус Сгоирк ίη Огдаше ЗуШсА. ίοΐιη \УПсу & 8оик, 8сеоиб Εάίΐίοη, 1991, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Используемый здесь термин низший алкил, если это не оговорено особо, означает насыщенную, прямую, разветвленную или, если это необходимо, циклическую (например, циклопропильную) С1С4алкильную группу, включая как замещенные, так и незамещенные формы. В настоящем описании, если это не оговорено особо, в случае, когда подходящей группой является алкил, то предпочтительным является низший алкил. Аналогичным образом, если подходящей группой является алкил или низший алкил, то предпочтительным является незамещенный алкил или низший алкил.
Термин алкиламино или ариламино означает аминогруппу, которая имеет один или два алкильных или арильных заместителя, соответственно.
Используемый здесь термин защищенный относится, если это не оговорено особо, к группе, которая присоединяется к атомам кислорода, азота или фосфора для предотвращения их последующих реакций или в каких-либо других целях. Специалистам в области органического синтеза известен широкий ряд кислород- и азотзащитных групп.
Используемый здесь термин арил означает, если это не оговорено особо, фенил, бифенил или нафтил, а предпочтительно, фенил. Этот термин включает как замещенные, так и незамещенные группы. Арильная группа может быть замещена одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, которые могут быть, если это необходимо, незащищенными или защищенными, как очевидно каждому специалисту и как описано, например, в работе Сгееие с! а1., Рго1ссОус Сгоирк ίη Огдаше 8уи!с818, 1о1ш \УПсу & 8оик, 8сеоиб Εάίΐίοη, 1991.
Термин алкарил или алкиларил означает алкильную группу с арильным заместителем. Термин аралкил или арилалкил означает арильную группу с алкильным заместителем.
Используемый здесь термин галоген означает хлор, бром, иод и фтор.
Термин пуриновое или пиримидиновое основание означает, но не ограничивается ими, аденин, И6-алкилпурины, №-ацилпурины (где ацил представляет С(О) алкил, арил, алкиларил или арилалкил), Иб-бензилпурин, Ы6-галогенпурин, Ы6-винилпурин, Ы6-ацетиленпурин, Ы6-ацилпурин, Ν6гидроксиалкилпурин, А-тиоалкилпурин, №-алкилпурины, №-алкил-6-тиопурины, тимин, цитозин, 5фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5-галогенурацил, включая 5-фторурацил, С5-алкилпиримидины, С5-бензилпиримидины, С5галогенпиримидины, С5-винилпиримидин, С5-ацетиленпиримидин, С5-ацилпиримидин, С5гидроксиалкилпурин, С5-амидопиримидин, С5-цианопиримидин, С5-нитропиримидин, С5аминопиримидин, А-алкилпурины, А-алкил-6-тиопурины, 5-азацитидин, 5-азаурацил, тиазолпиримидин, имидазолпиридинил, пирролпиримидинил и пиразолпиримидинил. Пуриновыми основаниями являются, но не ограничиваются ими, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин. При необходимости или по желанию, функциональные кислородные и азотные группы на этом основании могут быть защищены. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам, и такими группами являются триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, тритил, алкильные группы и ацильные группы, такие как ацетил, пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил.
Термин ацил означает эфир карбоновой кислоты, в котором некарбонильная часть сложноэфирной группы выбрана из прямого, разветвленного или циклического алкила или низшего алкила, алкоксиалкила, включая метоксиметил, аралкила, включая бензил, арилоксиалкила, такого как феноксиметил, арила, включая фенил, необязательно замещенный хлором, бромом, фтором, иодом, С1-4алкилом или С1-4 алкокси; эфиры сульфоновой кислоты, такие как алкил- или аралкилсульфонил, включая метансульфонил; эфир моно-, ди- или трифосфорной кислоты, тритил или монометокситритил, замещенный бензил, триалкилсилил (например, диметил-трет-бутилсилил) или дифенилметилсилил. Арильные группы в указанных сложных эфирах могут, но необязательно, содержать фенильную группу. Термин низший ацил относится к ацильной группе, в которой некарбонильной частью является низший алкил.
Используемый здесь термин по существу, не содержащий или по существу, в отсутствии относится к нуклеозидной композиции, которая включает по крайней мере 85-90 мас.%, предпочтительно 9598 мас.% и даже более предпочтительно 99-100 мас.%, определенного энантиомера данного нуклеозида. В предпочтительном варианте способов и соединений настоящего изобретения, указанные соединения, по существу, не содержат энантиомеров.
Аналогичным образом, термин выделенный относится к нуклеозидной композиции, которая включает по крайней мере 85-90 мас.%, предпочтительно 95-98 мас.% и даже более предпочтительно, 99100 мас.% указанного нуклеозида, где остальное количество композиции составляют другие химические молекулы или энантиомеры.
Используемый здесь термин независимо указывает на то, что данный независимо используемый
- 8 011720 радикал независимо варьируется для каждого применения. Таким образом, в таком соединении, как ΚΧΥΚ, где Я независимо представляет углерод или азот, оба Я могут представлять углерод, оба Я могут представлять азот или один Я может представлять углерод, а другой Я может представлять азот.
Используемый здесь термин хозяин относится к одноклеточному или многоклеточному организму, в котором может реплицироваться данный вирус, включая клеточные линии и животных, а предпочтительно человека. Альтернативно, указанный хозяин может содержать часть генома вируса гепатита С, репликация или функция которого может быть изменена под действием соединений настоящего изобретения. В частности, термин хозяин относится к неинфицированным клеткам; клеткам, трансфецированным целым геномом НСУ или его частью, и к животным, в частности к приматам (включая шимпанзе) и к человеку. В большинстве применений настоящего изобретения хозяином является человек. Однако очевидно, что при некоторых показаниях настоящее изобретение может быть использовано в ветеринарии (для таких животных, как шимпанзе).
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль или пролекарство означает любую фармацевтически приемлемую форму (такую как сложный эфир, эфир фосфорной кислоты, соль сложного эфира или родственную группу) нуклеозидного соединения, которая при ее введении пациенту превращается в нуклеозидное соединение. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Подходящими солями, образованными из большого числа других кислот, применяемых в фармацевтической практике, являются соли щелочных металлов, таких как калий и натрий, и щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний. Термин фармацевтически приемлемое пролекарство означает соединение, которое подвергается метаболизму, например гидролизуется или окисляется в организме хозяина, с образованием соединения настоящего изобретения. Типичными примерами пролекарств являются соединения, которые имеют биологически лабильные защитные группы на функциональной части активного соединения. Пролекарствами являются соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, дезаминированы, гидроксилированы, дегидроксилированы, гидролизованы, дегидролизованы, алкилированы, дезалкилированы, ацилированы, деацилированы, фосфорилированы и дефосфорилированы с образованием активного соединения. Соединения настоящего изобретения обладают противовирусной активностью, направленной против НСУ, либо подвергаются метаболизму с образованием соединения, обладающего такой активностью.
III. Композиции, включающие соль нуклеотидов или их пролекарство.
В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислотными для образования стабильных нетоксических солей кислот или оснований, может оказаться необходимым введение указанного соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются кислотно-аддитивные соли, образованные органическими кислотами, образующими физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат. Могут быть также образованы подходящие соли неорганических кислот, включая сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со стандартными процедурами, хорошо известными специалистам, например посредством взаимодействия достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой с образованием физиологически приемлемого аниона. Могут быть также получены соли карбоновых кислот и щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочно-земельных металлов (например, кальция).
Для повышения активности, биологической доступности, стабильности или улучшения каких-либо других свойств указанного нуклеозида все описанные здесь нуклеозиды могут быть введены в качестве нуклеотидного пролекарства. Хорошо известен ряд лигандов нуклеотидного пролекарства. Вообще говоря, алкилирование, ацилирование или другая липофильная модификация моно-, ди- или трифосфата нуклеозида может повышать стабильность нуклеотида. Примерами групп-заместителей, которые могут замещать водород на фосфатной части, являются алкил, арил, стероиды, углеводы, включая сахара, 1,2диацилглицерин и спирты. Многие из этих групп описаны в работе Я. 1оиек & N. В1ксЬо1Ьегдет, Аибу1та1 Яекеагсй, 27 (1995) 1-17. Для достижения нужного эффекта многие из них могут быть использованы в комбинации с описанными нуклеозидами.
Активный нуклеозид может также представлять собой 5'-фосфоэфирный липид или 5'-эфирный липид, описанные в нижеследующих работах, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки: Кисета, Ь.8., N. 1уег, Е. Ьеаке, А. ЯаЬеи, Мобек! Е.К, О.С\У.. и С. Р|аЩабокк 1990. Νο\ό1 шешЬтаие1и1егасйуе е(Нег Ιίρίά аиа1одк И1а1 шЫЬй бйесбоик Н1У-1 ртобисбои аиб шбисе беГесбуе уиик Готтабои. ΑΙΌ8 Яек. Нит. Яе!го Упикек. 6:491-501; Р1аи1або81, С, I. Магаксо С.1, 8.Ь. Мотк-М-ИксИке, К.Ь. Меуег, Р. Ситик, ТЯ. 8иг1ек, К.8. 1кйад, Ь.8. Кисета, N. 1уег, С.А. ^а11еи, 8. Р1аи1абок1, аиб Е.Т Мобек!. 1991. 8уи1йек1к аиб еуа1иабои оГ иоуе1 е!йет Ир1б иис1еок1бе соищда1ек Гог аиб-Н1У асбуйу. I. Меб. Сйет. 34:1408.1414; Нок!е11ег, Κ..Υ., Ό.Ό. Яюйтаи, Ό.Α. Сагкои, Ь.М. 81ийтШег, С.М. Т. уаи ^ί|Κ, и Н. уаи беи Воксй. 1992. Сгеа!1у еийаисеб (иШЬИои оГ йитаи ттииобейшеису У1гик !уре 1 терйсабои ш СЕМ аиб НТ4-6С се11к Ьу 3'-беоху1йут1бше б1рйокрйа!е б1тубк1оу1д1усето1, а йр1б ргобгид оГ 3,-беоху1йут1бте. АибтюгоЬ. АдеШк Сйето!йег. 36:2025.2029; Нокебет, Κ..Υ., Ь.М. 81ийтШет, Н.В. Ьеибид, Н. уаи беи
- 9 011720
Во5с11, апб ЭЭ. Шсйшаи, 1990. ”§уп(11С818 апб апНгс1го\1га1 ηοϋνίΐν о£ ρΐιοφίιο Ιίρίά апа1о§5 о£ ηζίάο111упйб1пе апб о111сг апЦуйа! ппс1со51бс5. 1. ΒίοΙ. Сйст. 265:61127.
Неограничивающими примерами патентов США, где описаны подходящие липофильные заместители, которые могут быть введены в нуклеозид, предпочтительно в 5'-ОН-положении нуклеозидного или липофильного препаратов, являются патенты США № 5149794 (8ер.22, 1992, ΥηΙνίη с1 а1.); № 5194654 (Маг.16, 1993, Но51ебег е! а1.), 5223263 (1иие 29, 1993, Но51сбсг е! а1.); 5256641 (Ос1. 26, 1993, УаМи е! а1.); 5411947 (Мау 2, 1995, НойеИег е! а1.); 5463092 (Ос1. 31, 1995, НойеИег е! а1.); 5543389 (Аид. 6, 1996, УаМи е! а1.); 5543390 (Аид. 6, 1996, УаМи е! а1.); 5543391 (Аид. 6, 1996, УаМи е! а1.); и 5554728 (8ер. 10, 1996; Вакауа с1 а1), каждый из которых вводится в настоящее описание посредством ссылки. Иностранными патентными заявками, где описаны липофильные заместители, которые могут быть присоединены к нуклеозидам настоящего изобретения, или липофильные препараты, являются XVО 89/02733, XVО 90/00555, XV О 91/16920, XV О 91/18914, XV О 93/00910, XV О 94/26273, XV О 96/15132, ЕР 0350287, ЕР 93917054.4 и Х¥О 91/19271.
IV. Комбинированная и альтернативная терапия.
Следует отметить, что длительное лечение противовирусным агентом может приводить к появлению резистентности вариантов НСУ к лекарственному средству. Резистентность к лекарственному средству наиболее часто возникает в результате мутации в гене, кодирующем фермент, используемый при репликации вируса. Действие лекарственного средства против НСУ-инфекции может быть продлено, усилено или восстановлено путем введения соединения в комбинации или поочередно со вторым, а вероятно, и с третьим противовирусным соединением, которое индуцирует другую мутацию, вызываемую главным лекарственным средством. Альтернативно, фармакокинетика, биораспределение или другие параметры лекарственного средства могут быть изменены путем применения такой комбинированной или альтернативной терапии. В основном, комбинированная терапия является предпочтительной по сравнению с альтернативной терапией, поскольку она индуцирует множественные одновременные стрессовые воздействия на вирус.
Неограничивающими примерами противовирусных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с описанными здесь соединениями, являются:
(1) интерферон и/или рибавирин (ВайадНа, А.М. с1 а1., Аил. РйапиасоШет. 34:487-494, 2000; Ветеидиет, М. с1 а1. Αηΐίνίτ. Тйсг. 3(8ирр1. 3):125-136, 1998);
(2) ингибиторы протеазы N83 на основе субстрата (Ай\уооб с1 а1. (1998) ΑηΙίνί га1 рерйбе бспуа0ус5. РСТ XV О 98/22496, 1998; АЦ\\ооб с1 а1. (1999), Αηύνπηΐ Сйепйкйу апб СйешоШегару 10.259-273, 1999; АЦ\\оос1 с1 а1. (1999) Ртерагайоп апб ике о£ аийпо ас1б бспуабусх а§ апО-уйа! адеи15, публикация патента Германии ЭЕ 19914474; Тиид с1 а1. (1998) 1и1йЬйог5 о£ 5сппс рго1са5С5. ратйси1аг1у йераййк С νίπικ N53 рпйеаке, РСТ XVО 98/17679), включая альфакетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые в своем концевом положении имеют электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат. Ы1па8-Вгиие1 с1 а1. (1999) Нераййк С шЫЬйога рерйбе апа1одпс5. РСТ ΧΥΟ 99/07734;
(3) несубстратные ингибиторы, такие как производные 2,4,6-тригидрокси-З-нитробензамида (8ибо К. с1 а1., (1997) В1ос11епйса1 апб Вюр11у81са1 Векеагсй Сопнпишсайопк, 238:643-647; 8ибо К. с1 а1. (1998) Αηύνπηΐ Сйепййгу апб СйешоШегару, 9:186, 1998), включая КОЗ-4082 и КОЗ-4078, где первое соединение замещено у амида с цепью из 14 атомов углерода, а второе имеет парафеноксифенильную группу;
(4) тиазолидиновые производные, которые обнаруживали соответствующее ингибирующее действие в анализе, проводимом посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием гибридного белка Ν83/4Α и субстрата Ν85Α/5Β (8ибо, К. с1 а1. (1996) Αηύνπηΐ Вс5сагс1132:9-18, 1996), а в частности соединение КО-1-6250, имеющее конденсированную циннамоильную группу, замещенную длинной алкильной цепью, ШЭ4-6205 и ШЭ4-6193;
(5) тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные КакшсЫ Ν. с1 а1. I. ЕВ8 Ьейетк 421:217-220; Такс51Ша Ν. е!а1., Апа1убса1 Вюсйепййгу 247:242-246, 1997;
(6) фенан-тренехинон, обладающий активностью против протеазы НСУ в анализе с использованием электрофореза в ДСН-ПААГ и авторадиографии и выделенный из бульона ферментационной культуры 81гер1ои1усе5 §р., 8сй 68631 (С1шМ. е!а1., Тсйайсбгоп Ьейетк 37:7229-7232, 1996), и 8сй351633, выделенный из грибов РешсШшш дШсоГийшт. который обнаруживал активность в сцинтилляционном проксимальном анализе (С1ш М. с1 а1., Вюогдашс апб Меб1С1па1 Сйепййгу Ьейетк 9:1949-1952);
(7) селективные ингибиторы протеазы N83 на основе макромолекулярного элгина с, выделенного из пиявок (С)а8Ш1М.А. с1 а1., Вюсйепййгу 36:1598-1607, 1997);
(8) ингибиторы геликазы НСУ (ГИаиа С.Э. с1 а1. Сошроипбк, сотрокйюик апб шейюбз £ог 1теа1шеп1 о£ йераййз С, патент США № 5633358; О1аиа С.Э. с1 а1., йрепбше бспуаОус5. РйаппасспОсаЕ οοπιροδίΙίοιίδ 111сгсоГ апб ΐΐιείτ иве ίη Нле 1геа1шеп1 о£ йераййз С, РСТ ΧΥΟ 97/36554);
(9) ингибиторы НСУ-полимеразы, такие как нуклеотидные аналоги, глиотоксин (Тс г га п В. с1 а1., 1оитпа1 о£ Упо1оду 73:1649-1654, 1999) и природный продукт церуленин (Еойшаии V. с1 а1., Упо1оду 249:108-118, 1998);
(10) антисмысловые фосфортиоат-олигодезоксинуклеотиды (8-ΟϋΝ), которые комплементарны последовательности, находящейся в 5' некодирующей области (ИСК) НСУ (АН М. с1 а1., Нера1о1оду 22:707
-10011720
717, 1995), или нуклеотиды 326-348, содержащие З'-конец ΝΟΡ, и нуклеотиды 371-388, локализованные в коровой кодирующей области РНК НСУ (ЛИ М. е! а1., АгсЫуек οί Уйо1оду 142:589-599, 1997, Са1бегк| и. е! а1., 1оигла1 οί Се11и1аг Рйу8ю1оду 181:251-257, 1999);
(11) ингибиторы ΙΚΕδ-зависимой трансляции (1кеба Ν. е! а1. Адепк ίοτ !йе ргеуепйоп апб 1геа1теп1 οί йераШк С; публикация Японского патента 1Р-08268890, Ка1 Υ. е! а1. Ргеуеп1юп апб 1геа!теп! οί У1га1 бкеакек, публикация японского патента 1Р-10101591);
(12) резистентные к нуклеазе рибозимы (Масс)ак Ό.Ι. е! а1., НераЮкду 30 аййгас! 995, 1999); и (13) другие смешанные соединения, включая 1-амино-алкилциклогексаны (патент США № 6034134, Οο16 е! а1.), алкиллипиды (патент США № 5922757, С'1ю)к1ег е! а1.), витамин Е и другие антиоксиданты (патент США № 5922757, С’1ю)к1ег е! а1), сквален, амантадин, желчные кислоты (патент США № 5846964, Охек е! а1.), №(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновая кислота (патент США № 5830905, Э|апа е! а1.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, Э|апа е! а1.), производные полиадениловых кислот (патент США № 5496546, Аапд е! а1.), 2',3'-дидезоксиинозин (патент США № 5026687, Υа^сйοаη е! а1.) и бензимидазолы (патент США № 5891874, ^Ηαπο е! а1).
У. Фармацевтические композиции.
Хозяева, включая человека, инфицированные НСУ или его генным фрагментом, могут быть подвергнуты лечению путем введения пациенту эффективного количества активного соединения или его фармацевтически приемлемого пролекарства или соли в присутствии фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Активные материалы могут быть введены любым подходящим способом, например перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно в виде жидкой или твердой формы.
Предпочтительная доза соединения против НСУ составляет в пределах примерно от 1 до 50 мг/кг, предпочтительно 1-20 мг/кг массы тела в день, а обычно от 0,1 до около 100 мг на килограмм массы тела реципиента в день. Диапазон эффективных доз фармацевтически приемлемых солей и пролекарств может быть вычислен исходя из массы исходного нуклеозида, необходимого для доставки. Если соль или пролекарство сами обладают нужной активностью, то эффективная доза может быть определена как описано выше по массе соли или пролекарства, или другими способами, известными специалистам.
Данное соединение обычно вводят в виде подходящей разовой лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ею, форму, содержащую 7-3000 мг, предпочтительно 70-1400 мг активного ингредиента на одну разовую лекарственную форму. Подходящая пероральная доза обычно составляет 50-1000 мг.
В идеальном случае активный ингредиент должен быть введен так, чтобы максимальная концентрация активного соединения в плазме составляла примерно 0,2-70 мкМ, а предпочтительно примерно 1,0-10 мкМ. Это может быть достигнуто, например, путем внутривенной инъекции 0,1-5% раствора активного ингредиента, необязательно в физиологическом растворе, или путем введения болюса, содержащего активный ингредиент.
Концентрация активного соединения в лекарственной композиции зависит от абсорбции, инактивации и скорости экскреции лекарственного средства, а также от других известных факторов. Следует отметить, что величины доз могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, на которое направлено лечение. Кроме того, следует отметить, что для любого отдельного индивидуума, конкретные схемы введения лекарственного средства должны быть скорректированы в зависимости от времени, в соответствии с потребностью индивидуума и назначением врача, осуществляющего введение или наблюдение за введением данных композиций, и интервалы концентраций, указанные выше, приводятся лишь в целях иллюстрации и не ограничивают объема или практического применения заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен один раз или несколько раз в виде более мелких дробных доз, вводимых через разные интервалы времени.
Предпочтительным способом введения активного соединения является пероральное введение. Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть введено вместе с наполнителем и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или адъюванты могут включены как часть композиции.
Указанные таблетки, драже, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из нижеследующих ингредиентов или соединения аналогичной природы: связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; замасливатель, такой как стеарат магния или стероты; агент, увеличивающий скольжение, такой как коллоидальный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующий агент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка. Если разовая лекарственная форма представляет собой капсулу, то она, помимо ингредиентов вышеуказанного типа, может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, разовые лекарственные формы могут содержать другие различные ингредиенты, которые модифицируют физическую форму разовой лекарственной формы, например покрытия сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными веществами.
- 11 011720
Указанное соединение может быть введено как компонент эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Сироп, помимо активных соединений, может содержать сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители и подкрашивающие вещества и отдушки.
Соединение или его фармацевтически приемлемые пролекарство или соли могут быть также смешаны с другими активными веществами, которые не влияют на желаемый эффект, или с веществами, которые дополняют желаемый эффект, такими как антибиотики, противогрибковые средства, противовоспалительные средства или другие противовирусные средства, включая другие нуклеозидные соединения. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного введения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, в одноразовые шприцы или во флаконы для многократных доз, изготовленные из стекла или пластика.
При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения смешивают вместе с носителями, которые защищают указанное соединение от быстрого выведения из организма, например приготавливают в виде препарата с регулируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. При этом могут быть использованы биологически разлагаемые и биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Методы получения указанных композиций известны каждому специалисту. Указанные материалы могут быть также закуплены у Αίζα Согрогайои.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей также предпочтительными являются липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с помощью моноклональных антител против вирусных антигенов). Они могут быть получены методами, известными специалистам, например, как описано в патенте США № 4522811 (который во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки). Так, например, липосомные композиции могут быть получены путем растворения соответствующего липида(ов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, после чего на поверхности контейнера остается тонкая пленка осушенного липида. Затем в этот контейнер вводят водный раствор активного соединения или его монофосфатное, дифосфатное и/или трифосфатное производное. После этого контейнер встряхивают вручную для удаления со стенок контейнера липидного материала и диспергирования липидных агрегатов, в результате чего получают липосомную суспензию.
VI. Способ получения активных соединений.
Нуклеозиды настоящего изобретения могут быть синтезированы любым способом, известным специалистам. В частности, синтез нуклеозидов настоящего изобретения может быть достигнут путем алкилирования соответствующим образом модифицированного сахара с последующим гликозилированием, или путем гликозилирования с последующим алкилированием нуклеозида. Нижеследующие неограничивающие варианты иллюстрируют некоторые общие способы получения нуклеозидов настоящего изобретения.
А. Общий синтез 1'-С-разветвленных нуклеозидов.
1'-С-разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
где основание представляет пуриновое или пиримидиновое основание, определенное выше;
В7 и К9 независимо представляют водород, ОВ2, гидрокси, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), хлор, бром, иод, ΝΌ2, ΝΗ2, -ПН(низший алкил), -ПН(ацил), -Ы(низший алкил)2, -Щацил)2,
В8 и В10 независимо представляют Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или иод;
97 108 9 8 10 альтернативно, В и В, В и В , В и В или Ви В , взятые вместе, могут образовывать π-связь;
В1 и В2 независимо представляют Н, фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); эфир сульфоновой кислоты, включая алкил- или арилалкилсульфонил (включая метансульфонил и бензил), где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанны- 12 011720 ми выше при определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая, при введении ίη νίνο, способна обеспечивать образование соединения, где В1 или В2 независимо представляют Н или фосфат;
В6 представляет алкил, хлор-, бром-, фтор- или иодалкил (т.е. СЕ3), алкенил или алкинил (т.е. аллил) и X представляет О, 8, 8О2 или СН2, могут быть получены одним из нижеследующих общих методов.
1) Модификация лактона.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенный лактон. Этот лактон может быть закуплен, либо он может быть получен любым известным методом, включая стандартные методы эпимеризации, замещения и циклизации. Указанный лактон может быть, но необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно ацильной или силильной группой, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгсспс с1 а1., Рго1сс1й'с Сюирк ίη Огдашс 8уШек1к, ΙοΗη \УПсу & 8οηκ, 8есопб Εάίΐίοη, 1991. Затем, защищенный лактон может быть подвергнут реакции взаимодействия с подходящим агентом сочетания, таким как металлорганический С-нуклеофил, такой как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литийдиалкилмедь или В6-81Ме3 в ТВЛЕ в соответствующем апротонном растворителе при подходящей температуре, с получением 1'-алкилированного сахара.
Необязательно активированный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Το^ηкеηб, СйетМгу οί Шс^^бек апб ^с^йбек, Ркшт Ргекк, 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат в соответствующем растворителе при подходящей температуре.
Затем, указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Стене е1 а1., РгоЮсЩ'е Сюирк ίη Огдашс 8уШек1к, 6ο1ιη ^11еу & 8οηκ, 8есοηб Ε6ίΐίοη, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения предпочтительным является 1'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 1. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов, имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Стене е1 а1., Рго1ес1йе Сгоирк ίη Огдашс 8уШек1к, 6ο1ιη \УПеу & 8οηκ, 8есοηб Ε6ίΐίοη, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть, реакции восстановления Бартона.
Схема 1 н<
ОН он
2) необязательная активация
1) сочетание
2) необязательное снятие защиты
^необязательная защита
НО,
ВАЗЕ н<
2) необязательное восстановление
I необязательное снятие защиты
ОСНОВАНИЕ
I к он он
2. Альтернативный метод получения 1'-С-разветвленных нуклеозидов.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенная гексоза. Эта гексоза может быть закуплена либо она может быть получена любым известным методом, включая стандартный метод эпимеризации, такой как щелочная обработка, замещение и реакция сочетания. Указанная гексоза может быть селективно защищена с получением соответствующей гексафуранозы, как описано в работе Το^η^η6, Сйетщйу οί Шс^^бек апб ^с^йбек, Ркшт
Ргекк, 1994.
- 13 011720
1'-Гидрокси может быть, но необязательно, активирован с присоединением подходящей уходящей группы, такой как ацильная группа или хлор, бром, фтор, иод, посредством ацилирования или галогенирования, соответственно. Указанный необязательно активированный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе То\\'П5Спб. СйстЫгу о£ М.1с1со51бс5 апб Ыис1еоббе8, Р1епит Ргс55. 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат, в соответствующем растворителе при подходящей температуре. Альтернативно, галогенированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
1'-СН2-ОН, если он защищен, может быть подвергнут реакции селективного снятия защиты методами, хорошо известными специалистам. Полученный первичный гидроксил может быть функционализирован с получением различных С-разветвленных нуклеозидов. Так, например, первичный гидроксил может быть восстановлен до метила с использованием подходящего восстановителя. Альтернативно, гидроксил может быть активирован для облегчения реакции восстановления, т.е. восстановления Бартона. В альтернативном варианте осуществления изобретения, первичный гидроксил может быть окислен до альдегида, а затем подвергнут реакции взаимодействия с С-нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра, литийорганическим соединением, литийдиалкилмедью или К6-81Ме3 в ТВАР, с соответствующим апротонным растворителем при подходящей температуре.
В конкретном варианте осуществления изобретения предпочтительным является 1'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 2. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс ЗуШекщ, ίοΐιη \УПеу & 8оп§, 8есопб Ебйюп, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, т. е. реакции восстановления Бартона.
Схема 2 „ , щелочная обработка „ □ фруктоза----------------► □лейкоза защита
2) Гликозилирование нуклеооснования
Галогенирование
восстановление Бартона снятие защиты
селективное снятие защиты
Кроме того, Ь-энантиомеры, соответствующие соединению настоящего изобретения, могут быть получены теми же самыми общими методами (1 или 2), описанными ниже, с использованием соответствующего Ь-сахара или нуклеозидного Ь-энантиомера в качестве исходного материала.
В. Общий синтез 2'-С-разветвленных нуклеозидов.
2'-С-разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
где основание представляет пуриновое или пиримидиновое основание, определенное выше;
В7 и К9 независимо представляют водород, ОК2, гидрокси, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), хлор, бром, иод, ΝΌ2, ΝΗ2, -ПН(низший алкил), -ПН(ацил), -Ы(низший алкил)2, -^ацил)2,
К10 представляет Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или иод;
альтернативно, К7 и К9 или К7 и К10, взятые вместе, могут образовывать π-связь;
К1 и К2 независимо представляют Н, фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); эфир сульфоновой кислоты, включая алкил- или арилалкилсульфонил (включая метансульфонил и бензил), где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными выше при определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая, при введении ш утуо, спо
- 14 011720 собна обеспечивать образование соединения, где К1 или К2 независимо представляют Н или фосфат;
К6 представляет алкил, хлор-, бром-, фтор- или иодалкил (т.е. СГ3), алкенил или алкинил (т.е. аллил) и X представляет О, 8, 8О2 или СН2, могут быть получены одним из нижеследующих общих методов.
1. Гликозилирование нуклеооснования с использованием соответствующим образом модифициро ванного сахара.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является сахар, имеющий группы 2'-ОН и 2'-Н и соответствующим образом замещенный подходящей уходящей группой (ЬС), например ацильной группой или хлором, бромом, фтором или иодом. Этот сахар может быть закуплен либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартный метод эпимеризации, замещения, окисления и восстановления. Замещенный сахар может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Ст(У1)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, МпО2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12пиридин, молибдат Н2О2-аммония, ΝιΒιΌ^ΤΆΝ, №1ОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем, в результате реакции взаимодействия металлоорганического С-нуклеофила, такого как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литий-диалкилмедь или К6-81Ме3 в ТВАГ, с кетоном в соответствующем апротонном растворителе при подходящей температуре получают 2'-алкилированный сахар. Этот алкилированный сахар может быть, но необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно ацильной или силильной группой, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., РгсИесбуе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1ек1к, ίοΐιη \Уйеу & 8опк, 8есопй Εάίΐίοη, 1991.
Необязательно защищенный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе То^пкепй, СНетМгу οί Νυс1еок1йек апй №с1еоййек, Р1епит Ргекк, 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат, в соответствующем растворителе при подходящей температуре. Альтернативно, галогенированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
Затем указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рто1есйуе Сгоирк ш Отдашс 8уп1ек1к, 1ойп ^11еу & 8опк, 8есопй Еййюп, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения предпочтительным является 2'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 3. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рго1ес1ще Сгоирк ш Отдашс 8уп1ек1к, 1оЬп \Уйеу & 8опк, 8есопй Еййюп, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
Схема 3
защиты
I необязательное ; снятие защиты ί
ОСНОВАНИЕ
ОН
- 15 011720
2. Модификация предварительно полученного нуклеозида.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенный нуклеозид с группами 2'-ОН и 2'-Н. Этот нуклеозид может быть закуплен либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартные методы проведения реакций сочетания. Этот нуклеозид может быть, но необязательно, защищен подходящими защитными группами, предпочтительно ацильной или силильной группами, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., РгсИесРуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1е818, άοΐιη \УПеу & 8опз, 8есопй Εάίΐίοη, 1991.
Соответствующим образом защищенный нуклеозид может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Сг(Ш)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, МпО2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12пиридин, молибдат Н2О2-аммония, ЫаВгО2-САМ, ЫаОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Стене е1 а1., Рго1ес1Ае Сгоирз ίη Огдашс ЗугНеА. ίοΐιη ^11еу & δοηβ, Зе^вй Εάίΐίοη, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения предпочтительным является 2'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 4. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов имеющийся рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сше^ е! а1., Рго1есРуе Сгоир8 ίη Огдашс ЗуШе^Ь, ίοΕη ^11еу & 8οηδ, Зе^вй Εάίΐίοη, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
Схема 4
ОСНОВАНИЕ
окисление
к6-м
ОСНОВАНИЕ
ОСНОВАНИЕ необязательное снятие защиты
необязательное > снятие защиты ΐ
ОСНОВАНИЕ
ОСНОВАНИЕ ^необязательная защита
2) необязательное восстановление
ОН
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются Ь-энантиомеры. Поэтому указанные Ь-энантиомеры, соответствующие соединению настоящего изобретения, могут быть получены теми же самыми общими методами, описанными выше, с использованием соответствующего Ь-сахара или нуклеозидного Ь-энантиомера в качестве исходного материала.
С. Общий синтез 3'-С-разветвленных нуклеозидов.
3'-С-разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
где основание представляет пуриновое или пиримидиновое основание, определенное выше;
В7 и В9 независимо представляют водород, ОВ2, гидрокси, алкил (включая низший алкил), азидо, циано, алкенил, алкинил, Вг-винил, -С(О)О(алкил), -С(О)О(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), хлор, бром, иод, NО2, ΝΗ2, -NН(низший алкил), -№Н(ацил),
- 16 011720
-Ы(низший алкил)2, -И(ацил)2,
В8 представляет Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или иод;
альтернативно, В7 и В9 или В8 и В9, взятые вместе, могут образовывать π-связь;
В1 и В2 независимо представляют Н, фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (включая низший ацил); алкил (включая низший алкил); эфир сульфоновой кислоты, включая алкил- или арилалкилсульфонил (включая метансульфонил и бензил), где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными выше при определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую уходящую группу, которая при введении ίη νίνο способна обеспечивать образование соединения, где В1 или В2 независимо представляют Н или фосфат;
В6 представляет алкил, хлор-, фтор-, бром-, иодалкил (т.е. СГ3), алкенил или алкинил (т.е. аллил) и
X представляет О, 8, 8О2 или СН2, могут быть получены одним из нижеследующих общих методов.
1. Гликозилирование нуклеооснования с использованием соответствующим образом модифицированного сахара.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является сахар, имеющий группы 2'-ОН и 2'-Н и соответствующим образом замещенный подходящей уходящей группой (ЬС), например ацильной группой или хлором, бромом, фтором или иодом. Этот сахар может быть закуплен либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартный метод эпимеризации, замещения, окисления и восстановления. Замещенный сахар может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 3'модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Сг(^)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, МпО2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12пиридин, молибдат Н2О2-аммония, ХаВгОз-САН №1ОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем посредством реакции взаимодействия металлоорганического С-нуклеофила, такого как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литий-диалкилмедь или В6-81Ме3 в ТВАГ, с кетоном в соответствующем апротонном растворителе при подходящей температуре получают 3'-С-разветвленный сахар. Этот 3'-С-разветвленный сахар может быть, но необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно ацильной или силильной группой, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рго1ес1п'е Сгоирз ίη Огдатс 8уп1ез1з, ίοΐιη \Уйеу & 8опз, 8есопй Εάίΐίοη, 1991.
Необязательно защищенный сахар может быть затем подвергнут реакции взаимодействия с основанием в соответствии с процедурами, хорошо известными специалистам и описанными в работе То\\гпзепй, Сйетзйу оГ Хис1еоз1йез апй №с1еоййез, Р1епит Ргезз, 1994. Так, например, ацилированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат в соответствующем растворителе при подходящей температуре. Альтернативно, галогенированный сахар может быть подвергнут реакции взаимодействия с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
Затем, указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты способами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., РгсЛесйте Сгоирз ш Огдатс 8уп1ез1з, 1оЬп ^11еу & 8опз, 8есопй Еййюп, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения предпочтительным является 3'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 5. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен способами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгеепе е1 а1., Рго1ес1й'е Сгоирз ш Огдатс 8уп1ез1з, 1оЬп \Уйеу & 8опз, 8есопй Еййгоп, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'Гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
- 17 011720
Схема 5
2. Модификация предварительно полученного нуклеозида.
Ключевым исходным материалом, используемым в данном способе, является соответствующим образом замещенный нуклеозид с группами 3'-ОН и 3'-Н. Этот нуклеозид может быть закуплен либо он может быть получен любыми известными методами, включая стандартные методы сочетания. Этот нуклеозид может быть, но необязательно, защищен подходящими защитными группами, предпочтительно ацильной или силильной группами, методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгееие с! а1., Рго!ссБус Сгоирк ίη Огдаше 8уи!ск1к, 1оЬл ^11су & 8оик, 8сеоий Ебйои, 1991.
Соответствующим образом защищенный нуклеозид может быть затем окислен соответствующим окислителем в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'-модифицированного сахара. Возможными окислителями являются реактив Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реактив Коллинза (оксид Сг(У1)-дипиридина), реактив Корри (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, дихромат кислоты, перманганат калия, МиО2, тетроксид рутения, межфазные катализаторы, такие как хромовая кислота или перманганат, присоединенный к полимеру, С12-пиридин, молибдат Н2О2-аммония, NаΒ^О2-САN, №1ОС1 в НОАс, хромит меди, оксид меди, никелевый катализатор Ренея, ацетат палладия, реактив Мейервейна-Понндорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и Ν-бромсукцинимид.
Затем указанный нуклеозид может быть подвергнут реакции снятия защиты методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгссис с! а1., Рго!ссБус Сгоирк ίη Огдаше 8уи!ск1к, 1оЬи ^11су & 8оик, 8сеоий Ебйюи, 1991.
В конкретном варианте осуществления изобретения предпочтительным является 3'-Сразветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида описан в схеме 6. Альтернативно, предпочтительным является дезоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид может быть, но необязательно, защищен методами, хорошо известными специалистам и описанными в работе Сгссис с! а1., Рго!сс!1ус Сгоирк ίη Огдаше 8уи!ск1к, 1оЬи \МПсу & 8оик, 8сеоий Ебйюи, 1991, после чего группа 2'-ОН может быть восстановлена с использованием подходящего восстановителя. 2'гидроксил может быть, но необязательно, активирован для облегчения реакции восстановления, то есть реакции восстановления Бартона.
- 18 011720
Схема 6
необязательное снятие запиты к'о.
2)необязательнов восстановление основание 1) нийязательная ^8
ОК1
! необязательное : снятие заняты т
ОСНОВАНИЕ
ОН
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются Ь-энантиомеры. Поэтому указанные Ь-энантиомеры, соответствующие соединению настоящего изобретения, могут быть получены теми же самыми общими методами, которые были описаны выше, с использованием соответствующего Ь-сахара или нуклеозидного Ь-энантиомера в качестве исходного материала.
Примеры
Пример 1. Получение 1'-С-метилрибоаденина с использованием 6-амино-9-(1-дезокси-в-О-псикофуранозил)пурина.
Указанное в заголовке соединение может быть также получено другим альтернативными методом в соответствии с процедурой, описанной в литературе (I. Еагках & Ε.8ο™, МтсШс асй сοтрοηеηίx амй Ше1г ат^^иех. ХС1У. 8утикех1х οί 6-ат^ηο-9-(1-άеοxу-β-^-рx^сοίи^аηοxу1)ри^^ηе, Οο11№ΐ. Схеск. Скет. ^тти^ 1967, 32, 2663-2667. I. Еагках, ΟοΠ^. Схеск. Скет. С^ттил 1966, 31, 1535) (схема 7).
Схема 7
Аналогичным способом, но с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований были получены нижеследующие нуклеозиды формулы I
- 19 011720 где
К1 В2 л* ----5?---- х
Η Н Ή н н н
Η К и н н νη2
Η Н н н н ΝΗ-циклопропил
Η Н я я н ΝΗ-метил
Η Н н н н ΝΗ-этил
Η Н н н н МИ-ацетил
Η Н н н н ОН
Η Н н н я ОМе
Η Н и н я ОЕС
Η Н н н я О-циклопропил
Η Н н н н О-ацетил
Η Н н я н ЗН
Η н я н я ЗМе
Η н н н н ЗЁЁ
Η н я н и 3-циклопропил
Η н н н я Г
Η н н н н С1
Η н н н н Вг
Η и н и н I
монофосфат н я н я ын2
монофосфат я н н н ΝΗ-ацетил
монофосфат я н и н ΝΗ-циклопропил
монофосфат н н я я ΝΗ-метил
монофосфат н н н н ΝΗ-этил
монофосфат н я н я ОН
монофосфат н я н н О-ацетил
монофосфат н н н н ОМе
монофосфат н н н н 0Е1:
монофосфат и н н н О-циклопропил
монофосфат н н и н ЗН
монофосфат н н я я зме
монофосфат н и я н 5ЕС
монофосфат я н я н 3-циклопропил
монофосфат н н н н Е
монофосфат а н н н С1
монофосфат н н н я Вг
монофосфат и н я н I
дифосфат н н н н νη2
дифосфат я н н н ΝΗ-ацетил
дифосфат н н я н ΝΗ-циклопропил
дифосфат н н я н ΝΗ-метил
дифосфат н н я н ΝΗ-этил
дифосфат н н и н ОН
дифосфат н н я н О-ацетил
дифосфат н н и и ОМе
дифосфат и н я н ΟΕϊ.
дифосфат н н я н О-циклопропил
дифосфат я н я я ΞΗ
дифосфат я н н н ЗМе
дифосфат и н я н ΞΕΐ
- 20 011720
дифосфат Н Н Н н 3-циклопропил
дифосфат Н Н Н н Е
дифосфат Н Н Н я С1
дифосфат Н Н Н я Вг
дифосфат Н Н Н н I
трифосфат Я Н Н и ын2
трифосфат Н Н н н ΝΗ-ацетил
трифосфат Н Н н н ΝΗ-циклопропил
трифосфат н Н н н ΝΗ-метил
трифосфат н Н я н ΝΗ-этил
трифосфат н я н н ОН
трифосфат н н н н ОМе
трифосфат и н н я 0Е£
трифосфат я н я я О-циклопропил
трифосфат н н н н О-ацетил
трифосфат я н н и ΞΗ
трифосфат н я я н ЗМе
трифосфат н н я н 8ЕГ
трифосфат н н н я 5-циклопропил
трифосфат н я н н Г
трифосфат н н н н С1
трифосфат н н я я Вг
трифосфат н н н н I
монофосфат монофосфат монофосфат н н ’ кн2
вдонофосфат монофосфат монофосфат н в ΝΗ-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н н ОН
монофосфат монофосфат монофосфат н н Г
монофосфат монофосфат монофосфат н н С1
дифосфат дифосфат дифосфат н н νη2
дифосфат дифосфат дифосфат н я ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н я ОН
дифосфат дифосфат дифосфат н н Г
дифосфат дифосфат дифосфат н н С1
трифосфат трифосфат трифосфат н н νη2
трифосфат трифосфат трифосфат я н ЫН-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат н в ОН
трифосфат трифосфат трифосфат н н Г
трифосфат трифосфат трифосфат я я С1
Н Н Н г н ΝΗΖ
Н Н Н г я ΝΗ-циклопропил
И Я Я г я ОН
- 21 011720
Η Н Н Р н г
Η Н Н г н С1
Η н Н С1 н ын2
Η н н С1 н МН-циклопропил
Η н Е С1 н он
Η н Н С1 н г
Η н Н С1 н С1
Η н Н Вг н ΝΗ2
Η Е Н Вг н ΝΗ-циклопропил
Η н н Вг и ОН
Η и н Вг к г
Η н н Вг н С1
Η и н МН2 н ын2
Η н н н N Н-циклопропил
Η и н νη2 и ОН
Η н н νη2 н Г
Η и н νη2 н С1
Η н н зн н ин2
Η н н 5Η н ΝΗ-циклопропил
Η н н ЗН н он
Η и н 5Н и г
Η н н ΞΗ н С1
ацетил н н н н νη2
ацетил н н н н ΝΗ-ЦИКЛОПрОПИЛ
ацетил н н н н он
ацетил н н н н г
ацетил н н н н С1
ацетил н н г н νη2
ацетил н н г н ΝΗ-циклопропил
ацетил н н Е н он
ацетил н н г н г
ацетил н н г н С1
Н ацетил ацетил н н νη2
н ацетил ацетил н н ΝΗ-циклопропил
н ацетил ацетил н и ОН
н ацетил ацетил н н Г
н ацетил ацетил н н С1
ацетил ацетил ацетил н н νη2
ацетил ацетил ацетил н н ΝΜ-циклопропил
ацетил ацетил ацетил н н ОН
ацетил ацетил ацетил н н Г
- 22 011720
ацетил ацетил ацетил н н С1
монофосфат ацетил ацетил н н νη2
монофосфат ацетил ацетил я н ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н н он
монофосфат ацетил ацетил н н г
монофосфат ацетил ацетил н и С1
дифосфат ацетил ацетил н н νη2
дифосфат ацетил ацетил н н ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н н он
дифосфат ацетил ацетил н н г
дифосфат ацетил ацетил н н С1
трифосфат ацетил ацетил н н νη2
трифосфат ацетил ацетил и н ΝΗ-циклопропил
трифосфат ацетил ацетил н н ОН
трифосфат ацетил ацетил н н Г
трифосфат ацетил ацетил н н С1
Н Н Н н ын2 Н
Н Н н н νη2 нн2
Н Н н н νη2 ΝΗ-циклопропил
Е Н н н νη2 ΝΗ-метил
И н н я νη2 ΝΗ-этил
н н н н ΝΗ3 ΝΗ-ацетил
н н н и νη2 он
н н н н ΝΗ? ОМе
н н н н ΝΗ2 ОЕе
н в н н νη2 0-циклопропил
н н н а νη2 0-ацетил
н н я я ΝΗ2 5Н
и н н н νη2 5Ме
н н н а νη2 3Εΐ
н н н Е νη2 5-ци клопропил
н н и Я νη2 Г
н н . . .... .. - . н Н νη2 С1
н н Н νη2 Вг
н н н в νη2 I
монофосфат н н н νη2 ΝΗ3
монофосфат и н н νη2 ΝΗ-ацетил
монофосфат н н н νη2 ΝΗ-циклопропил
монофосфат н н и νη2 ΝΗ-метил
монофосфат н н н ΝΗ; ΝΗ-этил
монофосфат н н н νη2 ОН
- 23 011720
монофосфат Н н н νη2 О-ацетил
монофосфат И н н νη2 ОМе
монофосфат Н н я νη2 ОЕБ
монофосфат Н н я νη2 О-циклопропил
монофосфат Н н н νη2 ЗН
монсфосфат Н н н νη2 8Ме
монофосфат Я н н νη2 ЗЕБ
монофосфат Н н я νη2 5-циклопропил
монофосфат Н н н νη2 к
монофосфат Н н н νη2 С1
монофосфат Н я н νη2 Вг
монофосфат Я я н νη2 I
дифосфат Н н я νη2 ЯН2
дифосфат Н н я νη2 ЫН-ацетил
дифосфат И н н νη2 ΝΗ-циклопропил
дифосфат н я н νη2 ΝΗ-метил
дифосфат н н н νη2 КН-Этил
дифосфат н и н νη2 ОН
дифосфат н н н νη2 О-ацетил
дифосфат я н я κη2 ОМе
дифосфат и н я ΜΗ2 ОЕБ
дифосфат я н н νη2 О-циклопропил
дифосфат я н я νη2 £Н
дифосфат н н и νη2 ЯМе
дифосфат н я я νη2 ЗЕБ
дифосфат н я н νη2 3-циклопропил
дифосфат н я я νη2 Е
дифосфат н я н νη2 С1
дифосфат н н н νη2 Вг
дифосфат н я Е νη2 I
трифосфат н я я νη2 ыя2
трифосфат я н я νη2 ΝΗ-анетил
трифосфат н н я νη2 N Н-циклопропил
трифосфат н н н νη2 ΝΗ-метил
трифосфат и н к νη2 ЫИ-этил
трифосфат н н и νη2 ОН
трифосфат н н н νη2 ОМе
трифосфат н н н ΝΗΖ ОЕБ
трифосфат н н н νη2 О-циклопропил
трифосфат н н я νη2 О-ацетил
трифосфат н я н νη2 5Н
- 24 011720
трифосфат н н н ннг ЗМе
трифосфат н н н инг 5Εΐ
трифосфат н н н νη2 5-циклопропил
трифосфат н н н νη2 Ε
трифосфат н н н νη2 С1
трифосфат н н н νη2 Вг
трифосфат н н н νη2 I
монофосфат монофосфат монофосфат в νη2 νη2
монофосфат монофосфат монофосфат н ΝΗ2 ΝΗ-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н ΗΗ2 ОН
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 Ε
монофосфат монофосфат монофосфат н МЯ2 С1
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 νη2
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 ОН
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 Ε
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 С1
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 νη2
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 ΝΗ-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат в νη2 ОН
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 Ε
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 С1
И И Н г νη2 νη2
н н н к νε2 ΝΗ-циклопропил
н н н Е νη2 ОН
н н н Е νη2 Ε
н в н Е νε2 С1
н н н С1 νη2 νη2
н в н С1 νη2 ΝΗ-циклопропил
н н н С1 νε2 он
н н н С1 νη2 Ε
н н н С1 νη2 С1
к н н Вг νβ2 νη2
н н н Вг νη2 ΝΗ-ци клопропил
н н н Вг νη2 ОН
н н н Вг νη2 Ε
н н н Вт ΝΗ2 С1
н н н ΝΗ2 νη2 νη2
н н н ЫН2 νη2 ΝΗ-циклопропил
и н н νη2 νη2 он
н н н ын2 νη2 Ε
- 25 011720
Η Н Я ин2 С1
Ε н н ЗН ын2 νη2
Η н н ЗН ын2 ΝΗ-циклопропил
Η н н ЗН νη2 он
Η н н ЗН νη2 г
Η н и ЗН νη2 С1
ацетил и н н νη2 νη2
ацетил н н н νη2 ΝΗ-циклопролил
ацетил н н н ΝΗ3 он
ацетил н н н νη2 Е
ацетил н н н νη2 С1
ацетил и н г νη2 νη2
ацетил н я г νη2 ΝΗ-циклопропил
ацетил н н г νη2 он
ацетил и н г νη2 г
ацетил н н г νη2 С1
Н ацетил ацетил н νη2 νη2
н ацетил ацетил н νη2 ΝΗ-ЦИКЛОПрОПИЛ
н ацетил ацетил н νη2 он
н ацетил ацетил я νη2 Е
и ацетил ацетил н νη2 01
ацетил ацетил ацетил н νη2 νη2
ацетил ацетил ацетил н νη2 ΝΗ-циклопролил
ацетил ацетил ацетил н νη2 ОН
ацетил ацетил ацетил н νη2 г
ацетил ацетил ацетил н νη2 С1
монофосфат ацетил ацетил н νη2 νη2
монофосфат ацетил ацетил н νη2 ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н νη2 ОН
монофосфат ацетил ацетил н νη2 г
монофосфат ацетил ацетил н νη2 С1
дифосфат ацетил ацетил н νη2 νη2
дифосфат ацетил ацетил н νη2 ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н νη2 ОН
дифосфат ацетил ацетил н νη2 Г
дифосфат ацетил ацетил н νη2 01
трифосфат ацетил ацетил н νη2 ын2
трифосфат ацетил ацетил н νη2 ΝΗ-ЦИКЛОПрОПИЛ
трифосфат ацетил ацетил я νη2 он
трифосфат ацетил ацетил н νη2 Е
трифосфат ацетил ацетил н νη2 С1
- 26 011720
Η Я н н С1 н
Η н н н С1 н
Η н н н С1 ын2
Η н н н С1 ЫН-циклопропил
Η я н н С1 ЫН-метил
Η я н я С1 ΝΗ-этил
Η Е н я С1 ΝΗ-ацетил
Η н н и С1 ОН
Η н н н С1 ОМе
Η н н н С1 ОЕЪ
Η н н н С1 О-диклопропил
Η и н н С1 О-ацетил
Η и н н С1 ЗН
Η и н я С1 5Ме
Η н н н С1 ΞΕί
Η н н н С1 5-циклопропил
монофосфат н н н С1 ЫК2
монофосфат н н н С1 ЫН-ацетил
монофосфат н я н С1 ΝΗ-циклопропил
монофосфаг н н н С1 ЫН-метил
монофосфат н н н С1 ΝΗ-этил
монофосфат н н н С1 он
монофосфат н н н С1 О-ацетил
монофосфат н н н С1 ОМе
монофосфат н я н С1 ОЕС
монофосфат н н н С1 О-циклопропил
монофосфат н н н С1 ЗН
монофосфат н н н С1 ЗМе
монофосфат н н н С1 ЗЕС
монофосфат я н н С1 3-ци клопропил
дифосфат н н н С1 ЫН2
дифосфат и н н С1 ΝΗ-ацетил
дифосфат н н н С1 ΝΗ-циклопропил
дифосфат н н н С1 ΝΗ-метил
дифосфат н н н С1 ЫН-этил
дифосфат н н н С1 ОН
дифосфат н н я С1 О-ацетил
дифосфат н н я С1 ОМе
дифосфат н н н С1 ΟΕί
дифосфат н н н С1 О-циклопропил
дифосфат н н н С1 ЗН
- 27 011720
дифосфат н н н С1 ЗМе
дифосфат н н я С1 ЗЕР
дифосфат я н н С1 5-циклопр оп и л
трифосфат я я н С1 ын2
трифосфат н я н С1 ΝΗ-ацетил
трифосфат н н н С1 ΝΗ-циклопропил
трифосфат н н я С1 ΝΗ-метил
трифосфат н н я С1 ΝΗ-этил
трифосфат н н н С1 ОН
трифосфат н н в С1 ОМе
трифосфат н н н С1 ОЕР
трифосфат н н н С1 О-циклопропил
трифосфат я н н С1 О-ацетил
трифосфат н в н С1 ЗЯ
трифосфат н н я С1 5Ме
трифосфат Е н н С1 ЗЕР
трифосфат н н н С1 3 - ЦИ К Л О пр о пи л
монофосфат монофосфат монофосфат я С1 кнг
монофосфат монофосфат монофосфат н С1 ЫН-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н С1 оя
дифосфат дифосфат дифосфат н С1 νη2
дифосфат дифосфат дифосфат н сх ΝΗ-Циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н С1 ОН
трифосфат трифосфат трифосфат я 01 νη2
трифосфат трифосфат трифосфат я СХ ΝΗ-ци клопропил
трифосфат трифосфат трифосфат н С1 он
Н Н И г С1 νη2
Н Н н Е С1 ΝΗ-циклопропил
Н Я я г С1 он
Н Н н С1 С1 ИНг
н Я н С1 01 ΝΗ-циклопропил
н н н С1 С1 ОН
н н н Вг С1 νη2
н н н Вг 01 ΝΗ-циклопропил
н н н Вг С1 ОН
н я н νη2 01 νη2
н н н νη2 С1 ΝΗ-циклопропил
н н н νη2 01 ОН
н н н ЕН С1 νη2
н н я 5Н 01 ΝΗ-циклопропил
н я н ЗЯ С1 ОН
- 28 011720
ацетил н я н С1 мн2
ацетил н н н С1 ΝΗ-циклопропил
ацетил н н н С1 он
ацетил н н Е С1 νη2
ацетил н н Г С1 ΝΗ-циклопропил
ацетил н н Г С1 ОН
н ацетил ацетил н С1 νη2
н ацетил ацетил н С1 ΝΗ-циклопропил
н ацетил ацетил н С1 ОН
ацетил ацетил ацетил н С1 ЫН2
ацетил ацетил ацетил и С1 ΝΗ-циклопропил
ацетил ацетил ацетил н С1 ОН
монофосфат ацетил ацетил н С1 νη2
монофосфат ацетил ацетил н С1 ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил я С1 ОН
дифосфат ацетил ацетил н С1 ын2
дифосфат ацетил ацетил и С1 ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н С1 ОН
трифосфат ацетил ацетил н С1
трифосфат ацетил ацетил н С1 ΝΗ - ци клопропил
трифосфат ацетил ацетил я С1 он
н н Н н С1 νη2
н я Я н С1 ΝΗ-циклопропил
н н н н С1 ОН
я и н н Вг νη2
и н н н Вг ΝΗ-циклопропил
н н н н Вг ОН
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы ГУ
где
- 29 011720
к1 В* 1?--- Υ
Η н н н Е
Η н н н ын2
Η н я н ΝΗ-циклопропил
Η н н н ΝΗ-метил
Η н я я ΝΗ-этил
Η н н н ΝΗ-ацетил
Η н н н ОН
Η н н н ОМе
Η н н н ОЕ£
Η н н и О-циклопропил
Η н н я О-ацетил
Η н н н ЗН
Η н н н 5Ме
Η я я н 3Εΐ
Η я н я 3“циклопропил
монофосфат н н н νη2
моиофосфат и и я ЫН-ацетил
монофосфат н н н ΝΗ-ЦИКЛОПрОПИЛ
монофосфат н н н ΝΗ-метил
монофосфат н н Е ΝΗ-этил
монофосфат н н Н ОН
монофосфат н н я О-ацетил
монофосфат н я н оме
монофосфат н н я ОЕЪ
монофосфат н я н О-циклопропил
монофосфат и я н ΞΗ
монофосфат н н н ЗМе
монофосфат н н н ЗЕЪ
монофосфат н н н 3-циклопропия
дифосфат н н н ын2
дифосфат н н я ΝΗ-ацетил
дифосфат н я н ΝΗ-циклопропил
дифосфат н н н ΝΗ-метил
дифосфат н н я ΝΗ-этил
дифосфат н н я ОН
дифосфат н н н О-ацетил
дифосфат н н я ОМе
дифосфат н я н ОЕЪ
дифосфат н н н О-циклопропил
- 30 011720
дифосфат я н н ЗН
дифосфат н н н ЗМе
дифосфат н й н ЗЕЪ
дифосфат н н и 5-циклопропил
трифосфат н я я νη2
трифосфат н н н ΝΗ-ацетил
трифосфат н н н ΝΗ-циклспропил
трифосфат н н н ΝΗ-метил
трифосфат н я н ΝΗ-этил
трифосфат н я я он
трифосфат н я н ОМе
трифосфат н н я ОЕЬ
трифосфат н н н О-циклопропил
трифосфат я я н 0-ацетил
трифосфат н н н 5Н
трифосфат н я н ЗМе
трифосфат и н н ЗЕЬ
трифосфат н я н 5-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н ЫНг
монофосфат монофосфат монофосфат н ΝΗ-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат я ОН
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2
дифосфат дифосфат дифосфат н ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н он
трифосфат трифосфат трифосфат я νη2
трифосфат трифосфат трифосфат н ΝΗ-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат я ОН
Н Я Я Е ЫН2
н Н н Г ΝΗ-циклопропил
Н Н н Е он
н Н я С1 νη2
н н н С1 ΝΗ-цикл опр о пил
н н н С1 он
н н н Вг νη2
н н н Вг ΝΗ-циклопропил
н н н Вг он
н н н νη2 νη2
н н я νη2 ΝΗ-циклопропил
н н н νη2 он
н я я ЗН ын2
н н н ЗН ΝΗ-циклопропил
- 31 011720
н Н н зн он
ацетил Н н н ын2
ацетил Н н н ΝΗ-циклопропил
ацетил Н н н ОН
ацетил Н н г ын2
ацетил н н г ΝΗ-циклопропил
ацетил н н г он
Н ацетил ацетил н νη2
н ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
н ацетил ацетил н он
ацетил ацетил ацетил н νη2
ацетил ацетил ацетил н ΝΗ-Циклопропил
ацетил ацетил ацетил н он
монофосфат ацетил ацетил н νη2
монофосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н он
дифосфат ацетил ацетил н νη2
дифосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н он
трифосфат ацетил ацетил н νη2
трифосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
трифосфат ацетил ацетил
Альтернативно. с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы У11
где
к1 к3 к* X Основание
Η н н сн3 0 2,4-0- диа це тилурацил
Н н н СН О гипоксантин
Η н н СН3 0 2,4-0диацетилтимин
н н и СН3 О Тимин
- 32 011720
Η н н снэ О Цитозин
Η н н снэ О 4- (Νмоноацетил}цитозин
Η н н СНЭ О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
Η и н СНз О Урацил
Η в н сн, О 5-фторурацил
Η н н СН3 3 2,4-0- диаце тилурацил
Η н н сн3 3 гипоксантин
Η н н сн3 3 2,4-0- диацетилтимин
Η н н СН3 3 Тимин
Η в н СНЭ 3 Цитозин
Η н н сн3 Ξ 4- (Νмоноацетил)цитозин
Η н и СНЭ 3 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
Η и н сн3 3 Урацил
Η н н СН3 3 5-фторурацил
монофосфат н н СН3 О 2,4-0диацетилурацил
монофосфат и и ли VII) η V гипоксантин
монофосфат Н н сн3 О 2,4-0- диацетилтимин
монофосфат н н СНз О Тимин
монофосфат и н СНз О Цитозин
монофосфат н н СНз О 4- (Νмоноацетил)цитозин
монофосфат н н СН3 О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат н н СН3 0 Урацил
монофосфат н 9 СНз 0 5-фторурацил
монофосфат н н СН3 3 2,4-0- диацетилурацил
монофосфат н н СНз Ξ гипоксантин
монофосфат н н СНз 3 2,4-0- диацетилтимин
монофосфат н н СНз Ξ Тимин
монофосфат н н СНз 3 Цитозин
монофосфат н в СН3 3 4-(Νмоноацетил)цитозин
монофосфат н н СНз 3 4-(Ν,Ν- диацетил)цитозин
монофосфат н н СНз 3 Урацил
- 33 011720
монофосфат н Н СН3 3 5-фторурацил
дифосфат И Н СН3 О 2, 4-0диацетилурацил
дифосфат н Н СНз 0 гипоксантин
дифосфат н я СН3 О 2,4-0- ди а ц е тилтими н
дифосфат н я СН, О Тимин
дифосфат н я СНз О Цитозин
дифосфат я н Нз О 4- (Νмоноацетил)цитозин
дифосфат н н СНз 0 4-ίΝ,Νдиацетил)цитозин
дифосфат н н СНз 0 Урацил
дифосфат н и СН3 0 5-фторурацил
дифосфат н н СНЭ Ξ 2,4-0- д и а це т и л ур ацил
дифосфат н н СНЭ 5 гипоксантин
дифосфат н н СН3 3 2,4-0- диа цетилтимин
дифосфат н я СНз 3 Тимин
дифосфат н н СНз 3 Цитозин
трифосфат н н СНз 0 2,4-0- диацетилурацил
трифосфат н н СН О гипоксантин
трифосфат и я СНз О 2,4-0- диацетилтимин
трифосфат н н СН3 0 Тимин
трифосфат н н СНз О Цитозин
трифосфат н н СН3 О 4-(Ν- моноацетил)цитозин
трифосфат н н СН3 О 4-(Ν,Ν- диацетил)цитозин
трифосфат н и СНз О Урацил
трифосфат н к СНз 0 5-фторурацил
трифосфат н н СН3 3 2,4-0диацетилурацил
трифосфат н и СЯ3 Ξ гипоксантин
трифосфат н н СНз 3 2,4-0- диацетилтимин
трифосфат н н СНз 3 Тимин
трифосфат н н СНз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 2,4-0диацетилурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О гипоксантин
- 34 011720
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз О 2,4-0- диацетилтимин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 0 Тимин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 0 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 0 4-(Νмоноацетил)цитозин
монофосфаг монофосфат монофосфат СЕз О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат С?з О Урацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 0 5-фторурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 2,4-0- диаце тилурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 гипоксантин
монофосфат монофосфаг монофосфат СЕз 3 2,4-0диацетилтимин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 Тимин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 4- (Νмоноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз Ξ 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 5 Урацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 5-фторурацил
ацетил ацетил ацетил СЕз 0 4-ίΝ,Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил СЕ 3 4-{Ν,Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил 2-бром- винил 0 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил 2-бромвинил 3 4- (Ν,Νдиацетил)цито аин
н Н н снэ О 2-(Ы,Ыдиацетил}гуанин
н Н н СНЭ 0 6-0-ацетилгуанив
н Н н СНз 0 8-фторгуанин
н н н СНз 0 гуанин
н н н СНз О 6-(Ν,Νдиацетил}аденин
н н н СНЭ О 2-фтораденин
н н н СН3 О 8-фтораденин
н н н СНз О 2,8-дифтораденин
н н н СНз О аденин
н н н СН3 Ξ 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
н н н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
- 35 011720
Η И н СНз Ξ 6-фторгуанин
Η Н н СН3 3 гуанин
Η н н СНз 3 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
Η н н СНз 5 2-фтораденин
Η н н СНз 3 8-фтораденин
Η н н СН3 3 2,8-дифтораденин
Η н н СН3 3 аденин
монофосфат н н СНз 0 2-(Ν,Ν- диацетил}гуанин
монофосфат н н СНЭ О 6-О-аце тил гуанин
монофосфат н н СН3 О 8-фторгуанин
монофосфат н н СН3 О гуанин
монофосфат н н СНз О 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
монофосфат н н СИ, О 2-фтораденин
монофосфат н и СНз О 8-фтораденин
монофосфат н н СНз О 2,8-дифтораденин
монофосфат н н СН3 О аденин
монофосфат н н СНз 3 2-(Ν,Ν- диацетил)гуанин
монофосфат н н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
монофосфат н н СНз 3 8-фторгуанин
монофосфат н н СНз 3 гуанин
монофосфат н н СНз 3 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
монсфосфат н и СНз 3 2-фтораденин
монофосфат н н СН3 5 8-фтораденин
монофосфат н н СНз 3 2,8-дифтораденин
монофосфат н н сн3 5 аденин
дифосфат н н СНз 0 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
дифосфат ' н н СНз О 6-О-аце тилгуанин
дифосфат н н СНз О 8-фторгуанин
дифосфат н н СНз 0 гуанин
дифосфат н н СНз О 6-(Ν,Ν- диацетил}аденин
дифосфат н н сн3 0 2-фтораденин
дифосфат н н СНз О 8-фтораденин
дифосфат н н СНЭ О 2,8-дифтораденин
дифосфат н н СН3 О аденин
дифосфат н н СНз 3 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
- 36 011720
дифосфат И Н сн3 3 6-0-ацетилгуанин
дифосфат н Н сн3 5 8-фторгуанин
дифосфат н И сн3 3 гуанин
дифосфат н н сн3 3 6-(К,Νдиацетил)аденин
дифосфат н н сн3 3 2-фтораденин
дифосфат н н сн3 3 8-фтораденин
дифосфат н н сн3 5 2,8-дифтораденин
дифосфат н н сн. 3 аденин
трифосфат н н сн5 О 2-[Ν,Νдиацетил)гуанин
трифосфат н а сн3 0 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н н сн3 О 8-фторгуанин
трифосфат н н сн3 О гуанин
трифосфат н н СНз 0 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
трифосфат н н СНЭ О 2-фтораденин
трифосфат н н СН3 0 8-фтораденин
трифосфат н н СНз 0 2,8-дифтораденин
трифосфат н н СН3 О 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
трифосфат н в СНз Ξ 6-0-ацетил гуанин
трифосфат н н сн3 3 8-фторгуанин
трифосфат н н СНз 8 гуанин
трифосфат я н сн3 5 6-ίΝ,Νдиацетил)аденин
трифосфат н н СН3 3 2-фтораденин
трифосфат н н СН3 3 8-фтораденин
трифосфат н н сн3 5 2г8-дифтораденин
трифосфат н я СНз 3 аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 0 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат ыонофосфат СГз О 8-фторгуанин
ыонофосфат монофосфат монофосфат СГ3 О гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 6-(Ν,Ν- диацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГЭ О 2-фтораденин
монофосфат монофосфат ыонофосфат СГЭ О 8-фтораденин
монофосфат монофосфат ыонофосфат СГз О 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат ыонофосфат СГ3 О аденин
монофосфат монофосфат ыонофосфат СГз 3 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
- 37 011720
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 8 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГЭ 5 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 3 гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 8 6-(Ν,Νлиацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 2-фтораденин
монофосфат мояофосфат монофосфат СЕ3 5 8-фтораленин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 3 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 аденин
ацетил ацетил ацетил СГз О гуанин
ацетил ацетил ацетил СЕ, 3 гуанин
ацетил ацетил ацетил 2бромвини л 0 гуанин
ацетил ацетил ацетил 2бромвини л 3 гуанин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы УШ
где
К1 КЕ кв X Основание
н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
н н СН3 О гипоксантин
и н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
н н СНз О Тимин
н н СНз 0 Цитозин
н н СНз 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
н н СНз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
н н СНз 0 Урацил
н н СН3 0 5-фторурацил
н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
- 38 011720
Η н СНЭ 3 гипоксантин
Η н СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
Η и сн3 3 Тимин
Η н сн3 3 Цитозин
Η н сн3 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η н сн3 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Η н сн3 3 Урацил
Η н сн3 3 5-фторурацил
монофосфат н сн3 0 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат н СНз 0 гипоксантин
монофосфат н сн3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат н сн3 о Тимин
монофосфат н СН3 О Цитозин
монофосфат н сн3 О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат н сн3 О 4 - (Ν,К-диацетил)цитозин
монофосфат н сн3 О Урацил
монофосфат н СНз О 5-фторурацил
монофосфат н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат н СН3 3 гипоксантин
монофосфат н СНз 3 2,4-О-диацетилтимин
монофосфат н СНз 3 Тимин
монофосфат н СН3 3 Цитозин
монофосфат н СНз 3 4 -(N-моноа це тил)цитозин
монофосфат н СНз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат н СНз 3 Урацил
монофосфат н СНз 3 5-фторурацил
дифосфат н СНз 0 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н СН3 0 гипоксантин
дифосфат н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н СНз О Тимин
дифосфат н СНз 0 Цитозин
дифосфат н сн3 О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
дифосфат н СНз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
дифосфат н СНз О Урацил
дифосфат а СНз О 5-фторурацил
дифосфат н СН3 3 2,4-0-диацетилурацил |
- 39 011720
дифосфат н СН3 3 гипоксантин
дифосфат н СНЭ 3 2,4-0-диацетилтиыин
дифосфат н СН3 3 Тимин
дифосфат н СН3 3 Цитозин
дифосфат н СНз 3 4-(Ы-моноацетил)цитозин
дифосфат н СН3 3 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
дифосфат н СНЭ 3 Урацил
дифосфат н СНз 3 5-фторурацил
трифосфат н СНз 0 2,4-О-диацетилурацил
трифосфат н СНз О гипоксантин
трифосфат н СНз О 2,4-О-диацетилтимин
трифосфат н СНз О Тимин
трифосфат н СНЭ О Цитозин
трифосфат н СНз О 4-(Ы-моноацетил)цитозин
трифосфат н СН, О 4-(Ы,Ы-диацетил)цитозин
трифосфат н СНз 0 Урацил
трифосфат н СНз О 5-фторурацил
трифосфат н СН3 3 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н СНз 3 гипоксантин
трифосфат н СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н СНз 3 Тимин
трифосфат н СН3 3 Цитозин
трифосфат н СНз 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
трифосфат н СНз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
трифосфат в СНз 3 Урацил
трифосфат н СНз 3 5-фторурацил
монофосфат монофосфат СЕ3 О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат СЕз О гипоксантин
монофосфат монофосфат СГз О 2,4-О-диацетилтимин
монофосфат монофосфат СЕз О Тимин
монофосфат монофосфат СГз О Цитозин
монофосфат монофосфат СГз О 4-(Ы-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат СГз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат ыонофосфат СГз О Урацил
монофосфат монофосфат СГз О 5-фторурацил
монофосфат монофосфат СЕ, 3 2,4-0-диацетилурацил
- 40 011720
монофосфат монофосфат СЕ3 3 гипоксантин
монофосфат монофосфат СЕ3 5 2г4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат СЕэ 3 Тимин
монофосфат монофосфат СЕ3 3 Цитозин
монофосфат монофосфат СЕ3 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат СЕ, 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат монофосфат СЕ3 3 Урацил
монофосфат монофосфат СЕ3 3 5-фторурацил
ацетил ацетил СЕз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил СЕ3 3 4-(NгΝ-диацетил)цитозин
ацетил ацетил 2-бромвинил О 4 -(N,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил 2-бромвинил 3 4 -(Ν,Ν-диацетил)цитозин
н Н снэ О 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
н Н СНз О 6-0-ацетилгуанин
н Н сн3 О 8-фторгуанин
н Н СНз О гуанин
н Н сн3 О 6-{Ν,Ν-диацетил)аденин
н Н СНз О 2-фтораденин
н Н СНз О 8-фтораденин
н Н СН3 О 2,8-дифтораденин
н Н СН3 О аденин
н И СНз 3 2- (Ν,Νдиацетил)гуанин
н н сн3 3 6-0-ацетилгуанин
н н СНз 3 8-фторгуанин
н н СНз 3 гуанин
н н СНз 5 6- (Ν, Ν-диацетил) аденин
н н СН3 3 2-фтораденин
н н си3 3 8-фтораденин
н н СН3 3 2,8-дифтораденин
н н СНз 3 аденин
монофосфат н СНз О 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат н СН, О б-О-ацетилгуанин
монофосфат н СНз О 8-фторгуанин
монофосфат н СНз О гуанин
- 41 011720
монофосфат н СН3 О б-(Ν,Ν-диацетил)аденин
монофосфат н СНз 0 2-фтораденин
монофосфат н СН3 О 8-фтораденин
монофосфат н СН3 О 2,8-дифтораденин
монофосфат н СНЭ О аденин
монофосфат н СНз 5 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат н СН3 3 6-0-ацетилгуанин
монофосфат н СНз 2 8-фторгуанин
монофосфат н СН3 3 гуанин
монофосфат н СНЭ 3 6-(Ν,Ν-диацетил)аденин
монофосфат н СНз Ξ 2-фтораденин
монофосфат н СНз 3 8-фтораденин
монофосфат н СНз 3 2,8-дифтораденин
монофосфат н СНз 3 аденин
дифосфат н СНз О 2-{Ν,Νдианетил)гуанин
дифосфат н СНз О 6-0-ацетилгуанин
дифосфат и СНз О 8-фторгуанин
дифосфат н СНз О гуанин
дифосфат н СНз О б-(Ν,Ν-диацетил)аденин
дифосфат н СН3 О 2-фтораденин
дифосфат н СНз 0 8-фтораденин
дифосфат н сн3 О 2,8-дифтораденин
дифосфат н СН3 О аденин
дифосфат н СНз 3 2-(Ν,Ν- диацетил)гуанин
дифосфат н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
дифосфат н СНз 3 8-фторгуанин
дифосфат н СН3 3 гуанин
дифосфат н СН3 3 6-ί N гК-диацетил)аденин
дифосфат и СНз 8 2-фтораденин
дифосфат н СНз 3 8-фтораденин
дифосфат н СНз 3 2,8-дифтораденин
дифосфат н СЕ3 3 аденин
трифосфат н СНз О 2- (Ν,Νдиацетил)гуанин
- 42 011720
трифосфат н СНз О 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н СН3 0 8-фторгуанин
трифосфат н СНз О гуанин
трифосфат и СНз 0 6- (Ν,И-диацетил)аденин
трифосфат н СНЭ О 2-фтораденин
трифосфат н СН3 О 8-фтораденин
трифосфат н СН3 0 2,8-дифтораденин
трифосфат н СН3 О аденин
трифосфат н СНз 5 2- (Ν,Ν- диацетил)гуанин
трифосфат н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н СН3 3 8-фторгуанин
трифосфат н СНз 8 гуанин
трифосфат н СН3 3 6-(Ν,Ν-диацетил)аденин
трифосфат н СН3 8 2-фтораденин
трифосфат н СНЭ 5 8-фтораденин
трифосфат н СНз 3 2,8-дифтораденин
трифосфат н СН3 3 аденин
монофосфат монофосфат СЕЧ 0 2-(Ν,Ν- диацетил)гуанин
монофосфат монофосфат СГэ О 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат СР3 О 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат СЕЧ О гуанин
монофосфат монофосфат СЕЧ О 6-(Ν,Ν-диацетил)аденин
монофосфат монофосфат СЕЧ О 2-фтораденин
монофосфат монофосфат СЕ3 О 8-фтораденин
монофосфат монофосфат СГ3 О 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат СЕ3 0 аденин
монофосфат монофосфат СЕз 3 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат монофосфат СЕ3 3 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат СЕз 8 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат СЕз 3 гуанин
монофосфат монофосфат СЕз 3 6-(Ν,Ν-диацетил)аденин
монофосфат монофосфат СЕз 3 2-фтораденин
монофосфат монофосфат СЕз 3 8-фтораденин
монофосфат монофосфат СЕ3 3 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат СЕз 3 аденин
ацетил ацетил СЕз О гуанин
ацетил ацетил СЕз 3 гуанин
ацетил ацетил 2-бромвинил 0 гуанин
ацетил ацетил 2-бромвинил 3 гуанин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы IX
- 43 011720
где
к1 X Основание
Η сн3 О 2,4-0-диацетилурацил
Η СНз О Гипоксантин
Η СНЭ О 2,4-0-диацетилтимин
Η СН3 О Тимин
Η СНз О Цитозин
Η сн3 о 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η СН3 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Η СН3 О Урацил
Η СН3 О 5-фторурацил
Η сн3 8 2,4-О-диацетилурацил
Η СНЭ 8 гипоксантин .
Η СН3 8 2/4-0-диацетилтимин
Η СН3 5 Тимин
Η СНз 3 Цитозин
Η СН3 8 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η сн3 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Η СН3 3 Урацил
Η СНз 3 5-фторурацил
монофосфат СНз О 2,4-О-диацетилурацил
- 44 011720
монофосфат СНЭ О гипоксантин
монофосфат сн3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат сн3 0 Тимин
монофосфат СНз О Цитозин
монофосфат снэ О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СНз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СН3 О Урацил
монофосфат СН3 0 5-фторурацил
монофосфат СН3 5 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат СН3 3 гипоксантин
монофосфат СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СН3 Ξ Тимин
монофосфат СНз 3 Цитозин
монофосфат СН3 5 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СН3 8 4 - (Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат сн3 8 Урацил
монофосфат сн3 3 5-фторурацил
дифосфат сн3 0 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат СНз 0 гипоксантин
дифосфат СНз О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат СН3 О Тимин
дифосфат СНз О Цитозин
дифосфат СН3 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
дифосфат СНз 0 4- (М,М-диацетил}цитозин
дифосфат СН3 о Урацил
дифосфат СНз О 5-фторура цил
дифосфат СНз 3 2Г4-0-диацетилурацил
дифосфат СНЭ 3 гипоксантин
дифосфат СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат СН3 3 Тимин
дифосфат снэ 3 Цитозин
трифосфат СНз О 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат СНз О гипоксантин
трифосфат СНз 0 2г4-О-диацетилтимин
трифосфат СНз О Тимин
трифосфат СНз О Цитозин
- 45 011720
трифосфат СНз 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
трифосфат СНЭ О 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
трифосфат СН3 0 Урацил
трифосфат СИ3 О 5-фторурацил
трифосфат СНз 3 2,4-О-диацетилурацил
трифосфат СН3 5 гипоксантин
трифосфат СН, : 3 2,4-О-диадетилтимин
трифосфат СНз 3 Тимин
трифосфат СНз 3 Цитозин
монофосфат СГэ 0 2,4-О-диацетилурацил
монофосфат СЕз О гипоксантин
монофосфат СГ3 0 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СЕз О Тимин
монофосфат СЕ, 0 Цитозин
монофосфат СЕз О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СЕз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СЕз 0 Урацил
монофосфат СЕз О 5-фторурацил
монофосфат СГ3 Ξ 2,4-О-диацетилурацил
монофосфат СЕз Ξ гипоксантин
монофосфат СЕз Ξ 2,4-О-дианетилтимин
монофосфат СЕз 3 Тимин
монофосфат ск3 Ξ Цитозин
монофосфат СЕз Ξ 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СЕз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СЕз 5 Урацил
монофосфат СЕ3 3 5-фторурацил
ацетил СЕ, 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил СЕз 5 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил 2-бромвинил О 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил 2-бромвинил 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XVI
где
- 46 011720
к1 К7 яа X Основание к10 к9
Η СН3 И н О 2,4-0-диацетилурацил он Ме
Η СНЭ н н О гипоксантин он Ме
Η СНз н н О 2 г 4 -О-диацетилтимин он Ме
Η снэ н н О Тимин он Ме
Η СНз н н О Цитозин он Ме
Η СНз н н О 4- (Ν-моноацетил) цитозин он Ме
Η СНз н н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
Η СНз н н О Урацил он Ме
Η СН3 н н О 5-фторурацил он Ме
Η СН3 н н Ξ 2,4-О-диацетил урацил он Ме
Η СНЭ н н 5 гипоксантин он Ме
Η СНз н н 5 2,4-0-диацетилтимин он Ме
я СНз н н 5 Тимин он Ме
Η СНз н н 5 Цитозин он Ме
. ... .
СП; л η о ч-ι,ίΊ моноацетилι цитозин ϋΓί Не
Η СНз Η Н 3 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин ОН Ме
Η СНз И Н 3 Урацил ОН Ме
Η СН3 Н Н 3 5-фторурацил он ме
монофоефат СНз Η н 0 2,4-О-диацетилурацил он Ме
монофосфат СН3 н н О гипоксантин он Ме
монофосфат СНз н н 0 2,4-0-диацетилтимин он Ме
монофосфат СН3 н н О Тимин он Ме
монофосфат СН3 я н О Цитозин он Ме
монофосфат СН3 н н О 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
монофосфат СНз н н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
монофосфат СН3 н н О Урацил он Ме
монофосфат СНз н н О 5-фторурацил он Ме
монофосфат СНз н н 3 2,4-0-диацетилурацил он Ме
монофосфат СНз н н 3 гипоксантин он Ме
монофосфат СН3 н н 3 2,4-0-диацетилтимин он Ме
- 47 011720
монофосфат СН3 Н н 5 Тимин он Ме
монофосфат СН3 Н н 3 Цитозин он Ме
монофосфат СНз Н н 5 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
монофосфат сн3 н н 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
монофосфат СНз н н 3 Урацил он Ме
монофосфат сн3 н н 3 5-фторурацил он Ме
дифосфат СНз н н О 2, 4-0-диацетилурацил он Ме
дифосфат СН3 н н 0 гипоксантин он Ме
дифосфат СН3 н н О 2г 4-0-диацетилтимин он Ме
дифосфат СНЭ н н О Тимин он Ме
дифосфат СНз н н О Цитозин он Ме
дифосфат СН3 н н 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
дифосфат СН3 н н О 4 - (Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
дифосфат СНз н н 0 Урацил он Ме
дифосфат СНз н н 0 5-фторурацил он Ме
дифосфат СНз н н 3 2,4-0-диацетилурацил он Ме
дифосфат СН3 н н 3 гипоксантин он Ме
дифосфат СН3 н н 3 2,4-0-диадетилтимин он Ме
дифосфат СН3 н н 3 Тимин он Ме
дифосфат СНз н н 5 Цитозин он Ме
трифосфат СНЭ н н 0 2,4-0-диацетилурацил он Ме
трифосфат СНз н н О гипоксантин он Ме
трифосфат СНз н н О 2 г4-О-диацетилтимин он Ме
трифосфат СНз н н 0 Тимин он Ме
трифосфат СНз н н 0 Цитозин он Ме
трифосфат СН3 н н 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
трифосфат СН3 н н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин он Ме
трифосфат СНз н н О Урацил он Ме
трифосфат СНз н н О 5-фторурацил он Ме
трифосфат СНз н н 5 2,4-0-диацетилурацил он Ме
трифоофат СНз н н 3 гипоксантин он Ме
трифосфат снэ н н 3 2,4-0-диацетилтимин он Ме
трифосфат СН3 н н 3 Тимин он Ме
трифосфат СНз н н 3 Цитозин он Ме
монофосфат СГз н н О 2,4-0-диацетилурацил он Ме
монофосфат СГ3 н н О гипоксантин он Ме
монофосфат СГз н н О 2,4-0-диацетилтимин он Ме
монофосфат СР3 н н О Тимин он Ме
монофосфат СГз н н 0 Цитозин он Ме
монофосфат СГ3 н н О 4- (Ν-моноацетил)цитозин он Ме
- 48 011720
монофосфат сгэ Н н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ОН Ме
монофосфат СЕ3 Н н О Урацил ОН Ме
монофосфат сг3 н н 0 5-фторурацил ОН Ме
монофосфат СЕз н н 5 2,4-0-диацетилурацил ОН Ме
монофосфат СГз н н 8 гипоксантин он Ме
монофосфат СЕ3 н н 5 2,4-0-диацетилтимин он Ме
монофосфат СЕз н н 3 Тимин он Ме
монофосфат СГз н н 5 Цитозин он Ме
монофосфат СЕ3 н н 5 4-(Ν-моноацетил)цитозин он Ме
мокофосфат СЕ3 н н 5 4-(Ν,Ν-диаиетил)цитозин он Ме
монофосфат СЕ3 и н 5 Урацил он Ме
монофосфат СЕз н н £ 5-фторурацил он Ме
ацетил СН3 н н О 4-(Ν,Ν-диаиетил)цитозин н Вг
ацетил СНз н н 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Вг
ацетил СН3 он и 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Вг
ацетил СН3 он н 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Вг
Пример 2. Получение 2'-С-метилрибоаденина.
Указанное в заголовке соединение может быть также получено в соответствии с процедурой, описанной в литературе (В.Е. Наггу-О'киги, !М. 8ιηίί1ι & М.8. '^ΥοΠΥ, А х1юг1 Дех1Ые гоШе ίονπΓά 2'СЬ^аηскей Γώοηπ^οχ^χ, I. Огд. Скет. 1997, 62, 1754-1759) (схема 8).
Схема 8
(a) периодинан Десс-Мартина;
(b) МеМдВг/Т1С14;
(c) ΒζΟ, ОМАР, Εί3Ν;
(й) бис(триметилсилил)ацетамид, ^-бензоиладенин, ТМ8ОТГ;
(е) Ν^/МеОН.
Аналогичным способом, но с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований были получены нижеследующие нуклеозиды формулы II
где
- 49 011720
а1 К* нэ X1 X2 Υ
Η Н н н н н
Η н н н н νη2
Η н н н н ΝΗциклопропил
Η н и н н ΝΗ-метил
Η н н н н ΝΗ-этил
Η н н н н ΝΗ-ацетил
Η н в н н ОН
Η н н н н ОМе
Η н н н н ΟΕξ
Η н и я н 0циклопропил
Η н н н и 0-ацетил
Η н н н н ЗН
Η н н н н 3Εί
Η н н и н Ξииклопропил
Η н н н н г
Η н н и н С1
Η н н и н Вг
Η и и в н I
монофосфат н н н н НН2
ыонофссфат н н н н ЫН-ацетил
монофосфат н н н н ΝΗциклопропил
монофосфат н н н н ΝΗ-метил
монофосфат н н н н ΝΗ-этил
монофосфат н н н н он
монофосфат н н н н 0-ацетил
- 50 011720
монофосфат Н я н н ОМе
монофосфат Н я н н ОБИ
монофосфат н н н н 0циклопролил
монофосфат н н н н 8Н
монофосфат н н н н 8Ме
мснофосфат н я н н 8ЕЪ
монофосфат н н н н Ε- ΠΗ клопропил
монофосфат н н я н г
монофосфат н н н н С1
монофосфат н н н н Вг
монофосфат н н н я I
дифосфат н н н н νη2
дифосфат н н и и ΝΗ-ацетил
дифосфат н и н н ΝΗциклопропил
дифосфат н н и н ΝΗ-метил
дифосфат н н я н ΝΗ-этил
дифосфат н н н н ОН
дифосфат н а и и О-ацетил
дифосфат н н . н я ОМе
дифосфат н в н н ОЕС
дифосфат н н я я 0циклопропил
дифосфат н н н я 5Н
дифосфат н н н я 5Ме
дифосфат н н н и 8ЕС
дифосфат н н н я 5циклопропил
дифосфат н я н я г
дифосфат н н и н С1
дифосфат н н н я Вг
дифосфат н я н н I
трифосфат н н н н νη2
трифосфат н н н я ΝΗ-ацетил
трифосфат н и н н ΝΗциклопропил
трифосфат н н н н ΝΗ-метил
трифосфат н н н н ΝΗ-этил
трифосфат н я и и ОН
трифосфат н н н н ОМе
трифосфат н я н н 0ΕΪ
- 51 011720
трифосфат н н н н 0- ЦИКЛОЛрОПИЛ
трифосфат и н н н 0-ацетил
трифосфат н в в н ЗН
трифосфат н н н н ЗМе
трифосфат н н н в ЗЕ1:
трифосфат н н н и 3циклопропил
трифосфат н и н н г
трифосфат н н н н С1
трифосфат н н н н Вг
трифосфат н н н н I
монофосфат монофосфат монофосфат н н νη2
монофосфат монофосфат монофосфат н н ΝΗциклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат в н он
монофосфат монофосфат монофосфат н н Е
монофосфат монофосфат монофосфат н н С1
дифосфат дифосфат дифосфат в н ын2
дифосфат дифосфат дифосфат н н ΝΗциклолропил
дифосфат дифосфат дифосфат н Е ОЕ
дифосфат дифосфат дифосфат н Я Е
дифосфат дифосфат дифосфат н Н С1
трифосфат трифосфат трифосфат н Н νη2
трифосфат трифосфат трифосфат н н ΝΗциклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат и н он
трифосфат трифосфат трифосфат н н г
трифосфат трифосфат трифосфат н н С1
Н н н г н νη2
Н н н г н ΝΗциклопропил
Н н н г н он
Н и н г н Г
н н н г н С1
н и н С1 н νη2
н н н С1 н ΝΗциклопропил
н н н С1 н он
н н н С1 1 н г
н н н С1 н С1
н н н Вг 1 н ын2
- 52 011720
Η Н В Вг Η ΝΗциклопропил
Η Н Н Вг Η ОН
Η Н Н Вг Η Ε
Η Н Н Вг Η С1
Η Н Н ИН2 Η ЫНг
Η В И νη2 Η ΝΗциклопропил
Η Н н νη2 Η он
Η Н и νη2 Η Ε
Η н и νη2 Η С1
Η н н ΞΗ Η νη2
Η н н 3Η Η ΝΗциклопропил
Η н н 3Η Η ОН
Η н н ΞΗ Η Γ
в в в 5Η Η С1
ацетил н н Η Η νη2
ацетил в н Η Η ΝΗциклопропил
ацетил н н Η Η он
ацетил н н Η Η Ε
ацетил н н Η Η С1
ацетил н н Ε Η νη2
ацетил н в Ε Η ΝΗциклопропил
ацетил в н Ε Μ он
ацетил в н Γ Η г
ацетил н н Ε Η С1
И ацетил ацетил Η Η νη2
Н ацетил ацетил Η Η ΝΗциклопропил
Н ацетил ацетил Η Η ОН
Н ацетил ацетил Η Η Г
Н ацетил ацетил Η Η С1
ацетил ацетил ацетил Ε Η ын2
ацетил ацетил ацетил Η Η ΝΗциклопропил
ацетил ацетил ацетил Η Η он
ацетил ацетил ацетил Η Η г
ацетил ацетил ацетил Η Η С1
монофосфат ацетил ацетил Η Η νη2
монофосфат ацетил ацетил Η Η ΝΗ-
- 53 011720
циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н н он
монофосфат ацетил ацетил н н Ε
монофосфат ацетил ацетил н н С1
дифосфат ацетил ацетил н н νη2
дифосфат ацетил ацетил н н ΝΗциклопропил
дифосфат ацетил ацетил н н он
дифосфат ацетил ацетил н н г
дифосфат ацетил ацетил н н С1
трифосфат ацетил ацетил н и ын2
трифосфат ацетил ацетил н н ΝΗциклопропил
трифосфат ацетил ацетил н н он
трифосфат ацетил ацетил н н Е
трифосфат ацетил ацетил и н С1
в Н Н н νη2 н
в Н н н νη2 ЫНг
н Н н н νη2 ΝΗцикпопропил
н н н н νη2 ΝΗ-метил
н н н н ΝΗ2 ΝΗ-этил
н н н н ын2 ЫН-ацетил
н н н н νη2 он
н н н н νη2 ОМе
н н н н νη2 ОЕС
н н н н νη2 0- циклопропил
н н н н νη2 0-ацетил
н н н н νη2 ЗН
н н н н νη2 ЗМе
н н н н νη2 ΞΕ1Ζ
в в н н νη2 £циклопропил
н н и н νη2 г
н н н н νη2 С1
н н н в νη2 Вг
н н н в νη2 I
монофосфат н н н νη2 νη2
монофосфат н н н νη2 ΝΗ-ацетил
монофосфат н н н νη2 ΝΗциклопропил
монофосфат н н . н νη2 ΝΗ-метил
- 54 011720
монофосфат Н и н ын2 ΝΗ-этил
монофосфат я н н ΝΗ2 он
монофосфат н н в νη2 О-ацетил
монофосфат н н н νη2 ОМе
монофосфат н н в νη2 ΟΕί
монофосфат н н н νη2 0циклолропил
монофосфат н н н νη2 зн
монофосфат н в н νη2 зме
монофосфат н н н νη2 ЗЕ!
монофосфат н я н νη2 5циклопропил
монофосфат н я н νη2 г
мокофосфат н я н νη2 С1
монофосфат н н н νη2 Вг
монофосфат и н н νη2 I
дифосфат н в н νη2 νβ2
дифосфат н н н νη2 ын-ацетил
дифосфат н н н νη2 ΝΗциклопропил
дифосфат н в н νη2 ΝΗ-метил
дифосфат н в н νη2 ΝΗ-этил
дифосфат н в и νη2 ОН
дифосфат н н н νη2 0-ацетил
дифосфат н н н νη2 ОМе
дифосфат н н в νη2 ОЕЪ
дифосфат н н н νη2 0циклопропил
дифосфат н н и νη2 зн
дифосфат н н н νη2 ЗМе
дифосфат я н в νη2 3Εΐ
дифосфат в н н νη2 зциклопропил
дифосфат н я н νη2 г
дифосфат н н я ΝΗ3 С1
дифосфат н н и νη2 Вг
дифосфат н н н νη2 I
трифосфат и я и νη2 ΝΗ2
трифосфат н н н νη2 ΝΗ-ацетил
трифосфат й н и νη2 ΝΗциклопропил
трифосфат я н н νη2 ΝΗ-метил
трифосфат н н н νη2 ΝΗ-этил
- 55 011720
трифосфат н н н νη2 он
трифосфат н н н νη2 оме
трифосфат н я н νη2 0Ε£
трифосфат н н и νη2 0циклопропил
трифосфат н н н νη2 0-ацетил
трифосфат н н н νη2 зн
трифосфат н н н νη2 5Ме
трифосфат н н н νη2 ΞΕ5
трифосфат н и н νη2 3’ циклопропил
трифосфат и н н νη2 г
трифосфат н н н νη2 С1
трифосфат н н н νη2 Вг
трифосфат н н н νη2 I
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 νη2
монофосфат монофосфат монофосфат я νη2 ΝΗциклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 он
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 Е
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 С1
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 ын2
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 ΝΗциклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 ОН
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 г
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 С1
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 νη2
трифосфат трифосфат грифосфат н νη2 ΝΗциклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 ОН
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 Е
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 С1
н Н Н г ннг νη2
н н н г νη2 ΝΗциклопропил
в н н Е νη2 ОН
н н н Е νη2 Г
н н н г νη2 С1
н н н С1 νη2 ΝΗΖ
н н и С1 νη2 ΝΗциклопропил
н н н С1 νη2 он
- 56 011720
Η Н н С1 νη2 Γ
Η н н С1 νη2 С1
Η н н Вг νη3 νη2
Η н н Вг νη2 ΝΗциклопропил
Η н и Вг νη2 он
Η н н Вг νη2 г
Η в н Вх νη2 С1
Η н н НН2 βη2 νη2
Η в я . ΝΗ2 νη2 ΝΗциклопропил
Η н н νη2 νη2 ОН
Η н в νη2 νη2 г
к н н ΝΗ3 νη2 С1
Η н н 5Н νη2 νη2
Η н н зн νη2 ΝΗциклопропил
Η н н зн νη2 он
Η н н ΞΗ νη2 г
Η н в ЗН ынг С1
ацетил в н н νη2 ΝΗ2
ацетил н н в νη2 ЫНциклопропил
ацетил в н и νη2 он
ацетил н н н ΝΗ3 Е
ацетил н н в νη2 С1
ацетил н н Е νη2 мн2
ацетил н н Е νη2 ΝΗциклопропил
ацетил н н Г он
ацетил я н Е νη2 г
ацетил н н Г νη2 С1
н ацетил ацетил н νη2 ЙН2
н ацетил ацетил н νη2 ΝΗциклопропил
я ацетил ацетил н νη2 он
н ацетил ацетил в νη2 г
н ацетил ацетил в νη2 С1
ацетил ацетил ацетил в νη2 νη2
ацетил ацетил ацетил в νη2 ΝΗциклопропил
ацетил ацетил ацетил н он
ацетил ацетил ацетил н νη2 Е
- 57 011720
ацетил ацетил ацетил н νη2 С1
монофосфат ацетил ацетил н ΝΗ2 νη2
монофосфат ацетил ацетил н νη2 ΝΗциклопропил
монофосфат ацетил ацетил н νη2 он
монофосфат ацетил ацетил н νη2 Γ
монофосфат ацетил ацетил н νη2 С1
дифосфат ацетил ацетил и ΝΗ3 νη2
дифосфат ацетил ацетил н νη2 ΝΗциклопропил
дифосфат ацетил ацетил и νη2 он
дифосфат ацетил ацетил н νη2 Ε
дифосфат ацетил ацетил н νη2 С1
трифосфат ацетил ацетил н νη2 νη2
трифосфат ацетил ацетил н ΝΗ? ΝΗциклопропил
трифосфат ацетил ацетил н νη2 он
трифосфат ацетил ацетил н νη2 Ε
трифосфат ацетил ацетил н νη2 С1
Н Н И н С1 Η
н н Н н С1 Η
н н Н н С1 ΜΗ2
н н н н С1 ΝΗциклопропил
н и н и С1 МН-метил
н н н и С1 ΝΗ-этил
н н н н С1 ΝΗ-ацетил
н н н н С1 он
н и н н С1 ОМе
н н н н С1 ΟΕΐ
и н н н С1 0циклопропил
н н н н С1 О-ацетил
н н н н С1 зн
н н н н С1 ЗМе
н н н н С1 5ЕЪ
н н н н С1 3циклолропил
монофосфат Н н н С1 νη2
монофосфат н н н С1 ΝΗ-ацетил
монофосфат н н н С1 ΝΗциклопропил
монофосфат н н н С1 ΝΗ-метил
- 58 011720
монофосфат н н н С1 ЫН-эгил
монофосфат н н и С1 он
монофосфат н н н С1 О-ацетил
монофосфат н н н С1 ОМе
монофосфат н н н С1 ΟΕΐ
монофосфат и я я С1 0- циклопропил
монофосфат н н н С1 ЗН
монофосфат н н н С1 ЗМе
монофосфат н я н С1 ЗЕР
монофосфат н я н С1 5циклопропил
дифосфат н н н С1 νη2
дифосфат и н н С1 ΝΗ-ацетил
дифосфат н н н С1 ΝΗциклопропил
дифосфат н и н С1 ΝΗ-метил
дифосфат н н н С1 ΝΗ-этил
дифосфат Ή н н С1 он
дифосфат н и н С1 0-ацетил
дифосфат н н н С1 ОМе
дифосфат и н н С1 ОЕР
дифосфат н н н С1 0- циклопропил
дифосфат н н н С1 ЗН
дифосфат н н н С1 ЗМе
дифосфат и н и С1 ЗЕР
дифосфат н н н С1 5циклопропил
трифосфат н и н С1 ЫН2
трифосфат н н н С1 ΝΗ-ацетил
трифосфат н н и С1 ΝΗциклопропил
трифосфат н н н С1 ΝΗ-метил
трифосфат н н н С1 ΝΗ-этил
трифосфат н н н С1 ОН
трифосфат н н и С1 ОМе
трифосфат н н н С1 ОЕР
трифосфат н н н С1 0циклопропил
трифосфат н н н С1 0-ацетил
трифосфат н н н С1 ЗН
трифосфат н н н С1 ЗМе
- 59 011720
трифосфат н н н С1 5 ЕР
трифосфат н н н С1 5- циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н С1 νη2
монофосфат монофосфат монофосфат н С1 ΝΗциклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н С1 он
дифосфат дифосфат дифосфат н С1 ΝΗ,
дифосфат дифосфат дифосфат н С1 ΝΗциклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н С1 он
трифосфат трифосфат трифосфат н С1 νη2
трифосфат трифосфат трифосфат Я С1 ΝΗциклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат в С1 он
Н Н Я Е С1 νη2
Н И Н Г С1 ΝΗ- ЦИКЛОПРОПИЛ
Н н И Г С1 он
Я н н С1 С1 нн2
н н н С1 С1 ЫНцик л о пр О пил
н и н С1 С1 он
н я н Вг С1 νη2
н н н Вг С1 ΝΗ- цикл опро пил
н н н Вг С1 он
н н н ын2 С1 кн2
н н н ΝΗ2 С1 ΝΗцикл опропил
н н н νη2 С1 он
н я н 5Н С1 νη2
н я н ΞΗ С1 мнциклопропил
н н н ЗН С1 он
ацетил н н Е С1 νη2
ацетил н н Е С1 ΝΗ- циклопропил
ацетил я и Е С1 он
н ацетил ацетил н С1 нн2
н ацетил ацетил н С1 ЫНциклопропил
н ацетил ацетил в С1 он
н ацетил ацетил н С1 νη2
- 60 011720
н ацетил ацетил Н С1 ΝΗциклопропил
н ацетил ацетил Н С1 ОН
ацетил ацетил ацетил Н С1 νη2
ацетил ацетил ацетил Н С1 ΝΗциклопропил
ацетил ацетил ацетил Н С1 он
монофосфат ацетил ацетил н С1 ын2
монофосфат ацетил ацетил н С1 ΝΗциклопропил
монофосфат ацетил ацетил н С1 ОН
дифосфат ацетил ацетил н С1 νη2
дифосфат ацетил ацетил н С1 ΝΗциклопропил
дифосфат ацетил ацетил н С1 ОН
трифосфат ацетил ацетил н С1 νη2
трифосфат ацетил ацетил н С1 ΝΗциклопропил
трифосфат ацетил ацетил н С1 он
н Н Н н С1 нн2
н Ή Н н С1 ΝΗциклопропил
н Н Н н С1 он
н В Н и Вг ЫН2
н Н Н н Вг ΝΗциклопропил
н Н Ή н Вг он
Альтернативно. с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы У
- 61 011720
Η Н н н νη2
Η Н в н ΝΗ-циклопропил
Η Н в в ΝΗ-метил
Η Н в в ΝΗ-ЭТИЛ
Η И н н ΝΗ-ацетил
Η н н н ОН
Η н н н ОМе
Η н н н СЕТ
Η н н н О-циклопропил
Η в н в О-ацетил
Η н н н ЗН
Η я н н ЗМе .... . .
Η н и н 5Εΐ
Η н н н 3-циклопропил
монофосфат н н н ннг
монофосфат н н н ΝΗ-ацетил
монофосфат н н н ΝΗ-циклопропил
монофосфат н н н ΝΗ-метил
монофосфат н н н ΝΗ-этил
монофосфат н н н ОН
монофосфат н н н О-ацетил
монофосфат н н в ОМе
монофосфат н н н ΟΕΪ
ыонофосфат н н в О-циклопропил
ыонофосфат к н н ЗН
ыонофосфат н н в ЗМе
ыонофосфат н н н 3ΕΪ:
ыонофосфат н н и 3-циклопропил
дифосфат н н н ЫНг
дифосфат и н в ΝΗ-ацетил
дифосфат н н н ΝΗ-циклопропил
дифосфат н н н ΝΗ-метил
дифосфат н н в ΝΗ-этил
дифосфат н н в ОН
дифосфат н н в О-ацетил
дифосфат н н н ОМе
дифосфат н в в ОЕЪ
дифосфат в в в О-циклопропил
дифосфат н в н ЗН
дифосфат н в н ЗМе
- 62 011720
дифосфат и я Н ЗЕС
дифосфат н н н 3-циклопропил
трифосфат н н я νη2
трифосфат н н я ΝΗ-ацетил
трифосфат н н н ΝΗ-циклопропил
трифосфат н Я ' я ΝΗ-метил
трифосфат я я н ΝΗ-этил
трифосфат н я н ОН
трифосфат н н н ОМе
трифосфат н н н ОЕР
трифосфат н н й О-циклопропил
трифосфат н я н 0-ацетил
трифосфат н н н ЗН
трифосфат н н н ЗМе
трифосфат и н я ЗЕС
трифосфат я я я 3-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н ΝΗ3
монофосфат монофосфат монофосфат н ΝΗ-циклопропил
монсфосфат монофосфат монофосфат я ОН
дифосфат дифосфат дифосфат н ЫН2
дифосфат дифосфат дифосфат н ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н ОН
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2
трифосфат трифосфат трифосфат н ΝΗ-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат н ОН
н н н Г ΝΗ2
н н н Г ΝΗ-циклопропил
н н н Г ОН
н я и С1 νη2
н я н С1 ΝΗ-циклопропил
Ή н н С1 ОН
и я н ВГ νη2
я н н Вг ΝΗ-циклопропил
н я н Вг ОН
я н н νη2 νη2
н а н νη2 ΝΗ-циклопропил
я н н ΝΗ2 ОН
н н н ЗН νη2
н н н ЗН ΝΗ-циклопропил
н н н ЗН он
- 63 011720
ацетил Н н Н
ацетил Н н Н ΝΗ-циклопропил
ацетил Н н Н ОН
ацетил Н н Г νη2
ацетил Н н Р ΝΗ-циклопропил
ацетил Н н г он
н ацетил ацетил н
н ацетил ацетил н ΝΗ-циклолропил
н ацетил ацетил н ОН
ацетил ацетил ацетил н ЫНг
ацетил ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
ацетил ацетил ацетил н ОН
монофосфат ацетил ацетил н ЫН2
монофосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н он
дифосфат ацетил ацетил н ΝΗ,
дифосфат ацетил ацетил н ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н он
трифосфат ацетил ацетил н
трифосфат ацетил ацетил н ΝΗ - ци к л о лр о пил
трифосфат ацетил ацетил н ОН
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы X
где
К1 к2 кэ н6 X Основание
н н н СН3 0 2, 4-0-диацетилурацил
н н н СНЭ О гипоксантин
н н н СНз 0 2,4-0-диацетилтимин
н н н СН3 О Тимин
н н н СНз 0 Цитозин
- 64 011720
Η Н н СНз О 4- (Ν- моноацетил)цитозин
Η Н н СНз О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
Η И н СНз О Урацил
Η н н СНЭ 0 5-фторурацил
Η н н СНз 3 2, 4-0-диацетилурацил
Η и н СНз 3 гипоксантин
Η я н СН3 3 2, 4-0-диацетилтимин
Η н н СНз 3 Тимин
Η и н СН3 3 Цитозин
Η н н СН3 3 (Ν- моноацетил)цитозин
Η н н СН3 3 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
Η н н СНз 3 Урацил
Η я н СНз 3 5-фторурацил
монофосфат н н снэ 0 2, 4-0-диацетилурацил
монофосфат Η н СНз О гипоксантин
монофосфат н н СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат н н СН3 О Тимин
монофосфат н н СНз О Цитозин
монофосфат н н СНз О 4-(Νмоноацетил)цитозин
монофосфат н н СНз О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат н н СНз О Урацил
монофосфат н н СНз О 5-фторурацил
монофосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат н н СНз 3 гипоксантин
монофосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат н н СНз 3 Тимин
монофосфат н н СН3 3 Цитозин
монофосфат н н СНз 3 4-(Ν- моноацетил)цитозин
монофосфат н н СН3 3 4-(»,Ы- диацетил)цитозин
монофосфат н и СНз 3 Урацил
монофосфат н я СНз 3 5-фторурацил
дифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н н СН3 О гипоксантин
дифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н н СНз О Тимин
- 65 011720
дифосфат н н СН3 О Цитозин
дифосфат и н СН3 О 4- (Νмоноацетил)цитозин
дифосфат а н СН3 О 4- (Ν, Νдиацетил)цитозин
дифосфат н и СНз 0 Урацил
дифосфат н н СН3 0 5-фторурацил
дифосфат н н СНз 5 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н н СН3 3 гипоксантин
дифосфат н н СН3 3 2Г4-0-диацетилтимин
дифосфат н н СНз 3 Тимин
дифосфат н н СНз 5 Цитозин
трифосфат н н СН3 0 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат и н СНЭ О гипоксантин
трифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
трифоофат н н СНЭ О Тимин
трифосфат н н . СН3 О Цитозин
трифосфат н н СНз О 4- (Ν- моноацетил(цитозин
трифосфат н и СНз О 4- (Ν,Νдиацетил)цитозин
трифосфат и н СНз О Урацил
трифосфат н н СНз 0 5-фторурацил
трифосфат н н СНз Б 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н и СН3 5 гипоксантин
трифосфат н н СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н н СНз 5 Тимин
трифосфат н н СНз Б Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О гипоксантин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О Тимин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГа 0 4- (Ν- моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфаг СГ, О Урацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 5-фторурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз Б 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СГз Б гипоксантин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 2г4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 5 Тимин
- 66 011720
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 Ξ 4- (Ν- моноаиетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 3 4-(Ν,Νди ацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГЭ 3 Урацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 5-фторурацил
ацетил ацетил ацетил СЕ, О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил СЕЧ 5 4-(Ν, Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил 2бромвинил О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил 2- бромвинил 3 4-<Ы,Ν- диацетил)цитозин
Н Н Н СН3 0 2- (Ν,Νдиацетил)гуанин
н н н СНз 0 6-О-ацетилтуанин
н н н СНз 0 8-фторгуанин
н н н СНз 0 гуанин
н н н СНз О 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
н н н СН3 О 2-фтораденин
н н н СН3 О 8-фтораденин
н н н СН3 О 2,8-дифтораденин
н н н СНз О аденин
н н н СН3 3 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
н н н СНз 5 6-0-ацетилгуанин
н н н СН, 5 8-фторгуанин.
н н н СН, 8 гуанин
н н н СНз 3 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
н н н СНз 3 2-фтораденин
н н н СНз 3 8-фтораденин
н н н СНз 5 2,8-дифтораденин
н н н СНз 3 аденин
монофосфат н н СН3 О 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат н н СНз О б-О-ацетилгуанин
монофосфат н н СНз О 8-фторгуанин
монофосфат н н СНз О гуанин
монофосфат н н СН3 О 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
монофосфат н н СНз О 2-фтораденин
- 67 011720
монофосфат н н СНз О 8-фтораденин
монофосфаг н н СН3 0 2,8-дифтораденин
монофосфат н н СНЭ О аденин
монофосфат я н СНз 3 2-(Ν, Νдиацетил)гуанин
монофосфат н н СН3 3 6-0-ацетилгуанин
монофосфат н н СН3 3 8-фторгуанин
монофосфат я н СНЭ 3 гуанин
монофосфат н н СН3 3 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
монофосфат н и СН, 3 2-фторадекин
монофосфат н я СНз 3 8-фтораденин
монофосфат н н СНз 3 2,8-дифтораденин
монофосфат н я СНз 8 аденин
дифосфат н н СНз О 2-(Ν,Νдиа цетил)гуанин
дифосфат н я СНз О 6-0-ацетилгуанин
дифосфат н я СНз О 8-фторгуанин
дифосфат я я СНз О гуанин
дифосфат н я СНз О 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
дифосфат Ή н СНз О 2-фтораденин
дифосфат н н СН3 О 8-фтораденин
дифосфат н я СНз О 2,8-дифтораденин
дифосфат н я СНз О аденин
дифосфат н н СНз 3 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
дифосфат н я СНз 3 6-0-ацетилгуанин
дифосфат н н СНз 3 8-фторгуанин
дифосфат н н СНЭ Ξ гуанин
дифосфат н н СН3 3 6-{Ν,Νдиацетил)аденин
дифосфат н н СНз 3 2-фтораденин
дифосфат н н СНз 3 8-фтораденин
дифосфат н н СНз 3 2,8-дифтораденин
дифосфат и я СН3 3 аденин
трифосфат н н СНЭ 0 2-(Ν,Ν- диацетил)гуанин
трифосфат н н СН3 О 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н н снэ О 8-фторгуанин
трифосфат н н СНЭ 0 гуанин
трифосфат н н СН3 о 6-(Ν,Ν- диацетил)аденин
- 68 011720
трифосфат я н сн3 0 2-фтораденин
трифосфат н н СНз 0 8-фтораденин
трифосфат н н СН3 О 2,8-дифтораденин
трифосфат н н СН3 О 2- (Ν,Νдиацетил)гуанин
трифосфат н н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н н СН3 3 8-фторгуанин
трифосфат н н сн3 3 гуанин
трифосфат н н СНз 3 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
трифосфат н н СНз 3 2-фтораденин
трифосфат Е н СН3 3 8-фтораденин
трифосфат Н н СН3 3 2,8-дифтораденин
трифосфат Н н СНз 3 аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 0 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О б-(Ы,Ыдиацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 2-фтораденин
монофосфат монофосфат· монофосфат СГз О 8-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 аденин
монофосфат монофосфат монофосфат сг3 5 2- (Ν, Νдиацетил)гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 6-0-а це тилгуа нин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 5 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 5 гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГ3 3 6-(Ν,Νдиацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 2-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 8-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГЭ 3 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 3 аденин
ацетил ацетил ацетил СГз О гуанин
ацетил ацетил ацетил СГз 3 гуанин
ацетил ацетил ацетил 2бро^винил О гуанин
ацетил ацетил ацетил 2бромвинил 3 гуанин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XI
где
- 69 011720
к1 К2 в? кв X Основание
Η н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
Η н н СНз 0 гипоксантин
Η я н СНз 0 2,4-0-диацетилтимин
Η н н СНз О Тимин
Η н н СНз 0 Цитозин
Η н н СН3 О 4-(Ымоноацетил!цитозин
Η н и СНз О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
Η н н СН3 О Урацил
Η н н СНз О 5-фторурацил
Η н Ή СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
Η н Н СНз 3 гипоксантин
Η н я СНз 3 2,4-О-диацетилтимин
Η н н СН3 5 Тимин
Η н н СНз 3 Цитозин
Η н н сн3 3 4-(Ν- моноацетил)цитозин
Η н я СНз 3 4-(Ν,Ν- диацетил)цитозин
Η н и СН3 3 Урацил
Η н н СН3 3 5-фторурацил
СНз
монофссфат н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат н н СНз О гипоксантин
монофосфат н н СНз О 2,4-О-диацетилтимин
монофосфат н н СНз О Тимин
монофосфат я н СНз О Цитозин
монофосфат н я СНз 0 4-(Ν- моноацетил)цитозин
- 70 011720
монофосфат н н СН3 О 4- (Ν,Ν- диацетил)цитозин
монофосфат н н СНз О Урацил
монофосфат н н СНз О 5-фторурацил
монофосфат н н СНз 3 2,4-О-диацетилурацил
монофосфат н н СНз 3 гипоксантин
монофосфат н н СНз 5 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат н н СНз 3 Тимин
монофосфат н н СНз 3 Цитозин
монофосфат н н СНз 3 4-(Ν- моноацетил)цитозин
монофосфат н и СНз 3 4-(Ν,Κдиацетил)цитозин
монофосфат Ή н СНз 8 Урацил
монофосфат н н СНз 3 5-фторурацил
дифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н н СНз О гипоксантин
дифосфат н н СНз о 2,4-О-диацетилтимин
дифосфат н н СНЭ О Тимин
дифосфат н н СНз О Цитозин
дифосфат н н СНз О 4-(Ν- моноацетил)цитозин
дифосфат н н СНз О 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
дифосфат н н СНз 0 Урацил
дифосфат н н СНз О 5-фторурацил
дифосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н н СНз 3 гипоксантин
дифосфат н н СНз 3 2, 4-0-диацетилтимин
дифосфат н н СНз 3 Тимин
дифосфат н н СНз 3 Цитозин
трифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н н СНз О гипоксантин
трифосфат н н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н н СНз О Тимин
трифосфат н н СНз О Цитозин
трифосфат н н СНз О 4- (Ν- моноацетил) цитозин
трифосфат н н СНз О 4-(В, В- диацетил)цитозин
трифосфат н и СНз О Урацил
трифосфат н я СНз О 5-фторурацил
трифосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
- 71 011720
трифосфат Н н СН3 5 гипоксантин
трифосфаι н н СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н н СН3 3 Тимин
трифосфат н н СН3 3 Цитозин
монофосфат монофосфат Вг СРз 0 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 гипоксантин
монофосфат монофосфат Вг СГз 0 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат ВГ СРз 0 Тимин
монофосфат монофосфат Вг СРЭ 0 Цитозин
монофссфат монофосфат Вг СРз 0 4-(Νмоноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СГ3 0 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СРз 0 Урацил
монофосфат монофосфат Вг СЕ3 0 5-фторурацил
монофосфат монофосфат вг СРз 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат вг СРз 3 гипоксантин
монофосфат монофосфат Вг СРз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат Вг СРз 5 Тимин
монофосфат монофосфат Вг СРз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат Вг СРз 5 4-(Ν- моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СРз 3 4-(Ν, Νдиацетил)цитозин
монофосфат монофосфат Вг СРз 3 Урацил
монофосфат монофосфат Вт СРз 3 5-фторурацил
ацетил ацетил N02 СРз 0 4-(Ν, Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил N02 СРз 3 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил N02 2- бромвинил 0 4- (Ν,Νдиацетил)цитозин
ацетил ацетил N02 2бромвинил 3 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XII
где
- 72 011720
в1 К6 X Основание
Η сщ 0 2,4-0-диацетилурацил
Η СН3 О гипоксантин
Η СНЭ О 2,4-О-диацетилтимин
Η СН3 0 Тимин
Η СНз О Цитозин
Η СНз 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η СНз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Η СНз 0 Урацил
Н СНа О 5-фторурацил
Η СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
Η СНз 3 гипоксантин
Η СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
Η СН3 5 Тимин
Η СНз 3 Цитозин
Η СНз 5 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η СНз 3 4-(Ν, Ν-диацетил)цитозин
Η СН3 3 Урацил
Η СНз 5 5-фт орурацил
монофосфат СН: О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат СНз О гипокс а нтин
монофосфат СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СН3 О Тимин
монофосфат СНз 0 Цитозин
монофосфат СНз О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СНз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СН3 О Урацил
монофосфат СНЭ О 5-фторурацил
монофосфат СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат СНЭ 3 гипоксантин
монофосфат СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СНЭ 5 Тимин
монофосфат СНз 5 Цитозин
- 73 011720
монофосфат СН3 5 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СНЭ 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СНЭ 3 Урацил
монофосфат СНз 3 5-фторурацил
дифосфат СНз О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат СН3 0 гипоксантин
дифосфат СНЭ О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат СНЭ О Тимин
дифосфат СНз 0 Цитозин
дифосфат СН3 О 4- (Ν-моноацетил)цитозин
дифосфат СН3 0 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
дифосфат СН3 О Урацил
дифосфат СН3 О 5-фторурацил
дифосфат СНз 3 2,4-О-диацетилурацил
дифосфат СН3 3 гипоксантин
дифосфат СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат СН, 3 Тимин
дифосфат сн3 3 Цитозин
трифосфат сн3 0 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат СНз О гипоксантин
трифосфат СНз О 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат СНз О Тимин
трифосфат СНз О Цитозин
трифосфат СНз О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
трифосфат СН3 О 4 -(Ν,Ν-диацетил)цитозин
трифосфат СНз О Урацил
трифосфат СНз О 5-фторурацил
трифосфат СНз 5 2,4-О-диацетилурацил
трифосфат СН3 3 гипоксантин
трифосфат СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат СН3 3 Тимин
трифосфат СН3 3 Цитозин
монофосфат СР3 О 2, 4-0-диацетилурацил
монофосфат СГ3 0 гипоксантин
монофосфат СЕ3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СР3 О Тимин
монофосфат СЕ3 О Цитозин
монофосфат СЕ3 О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СЕ3 О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СЕ3 О Урацил
- 74 011720
монофосфат СГз 0 5-фторурацил
монофосфат СГз 2 2,4-0-даацетилурацил
монофосфат СГз 3 гипоксантин
монофосфат СЕз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СГз 3 Тимин
монофосфат СГз 5 Цитозин
монофосфат СГз 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СГз 5 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СГз 8 Урацил
монофосфат СГз 3 5-фторурацил
ацетил СГз 0 4 -(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил СГз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил 2-бромвинил О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил 2-бромвинил 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XVII Л Основана
к» к7 (ХУП) где
К1 к6 к’ X Основание К* В10
Н СНз н О 2г4-0-диацетилурацил МНАс Ме
И СНЭ н О гипоксантин ΝΗ2 Ме
н СН3 Н О 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
н СНз Н 0 Тимин ' ΝΗ2 Ме
н СНЭ н 0 Цитозин ΝΗ2 Ме
н СН3 Н 0 4-(Ν-моноацетил)цитозин ЫНАс Ме
н СН3 я О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
н СНз Н 0 Урацил ΝΗ2 Ме
н СНз н 0 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
н СНз н 3 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
н СНз н 3 гипоксантин . ΝΗ2 Ме
н СН, .н 3 2,4-О-диацетилтимин ЦНАс Ме
н СНз н Ξ Тимин ΝΗ2 Ме
- 75 011720
Η СН3 н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
Η СН3 Н 3 4-(Ν-ыоноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
Η СН3 н 5 Урацил ΝΗ2 Ме
Η СНз н 3 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат сн3 н О 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н О гипоксантин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н О 2,4-0-диацетилтиыин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н О Тимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н О Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н О 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
монофосфат сн3 н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН, н 0 Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 0 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СНз н δ 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
ыонофосфат сн} н δ гипоксантин ΝΗ2 Ме
ыонофосфат СН3 н Ξ 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н 3 Тиыин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СН3 н Ξ 4 - (Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
монофосфат СН3 н δ 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
ыонофосфат СНз н 3 Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СНз н 5 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СНз н 0 2,4-О-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
дифосфат СНз н 0 гипоксантин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н 0 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
дифосфат СНз н 0 Тимин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н ο Цитозин ΝΗ2 Ме
дифосфат СНз н 0 4- (Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
дифосфат СНз н 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗΑο Ме
дифосфат СНз н 0 Урацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СНз н 0 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СНз н 3 2,4-0-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
дифосфат СНз н 3 гипоксантин ΝΗ2 Ме
дифосфат СН3 н 8 2,4-0-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
дифосфат СНз н δ Тимин ΝΗ2 Ме
дифосфат СНз н δ Цитозин ΝΗ2 Ме
трифосфат СН} н 0 2,4-0-диацетилурацил ΝΗΑο Ме
трифосфат СН3 н 0 гипоксантин 1 ΝΗΑο Ме
трифосфат СНз н 0 2,4-О-диацетилтимин ΝΗΑο Ме
- 76 011720
трифосфат СНз н О Тимин ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз н О Цитозин ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз н О 4- (Ν-моноацетил)цитозин ΝΗΑΟ Ме
трифосфат сн3 н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
трифосфат СНЭ н О Урацил ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз н О 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз н 5 2,4-0-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз я 3 гипоксантин ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз я 3 2 г4-О-диацетилтимин ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз н 3 Тимин ΝΗ2 Ме
трифосфат СНз н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н О 2г4-0-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н О гипоксантин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н О 2,4-0-диацетилтимин ΝΗ2 Ме
монофосфаг СЕэ н О Тимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕ3 н О Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СГз н О 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфа т СГ3 н О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н О Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СР3 н О 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 2,4-О-диацетилурацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕэ н 3 гипоксантин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 2,4-О-диацетилтиыин ΝΗ2 Ме
монофосфат СГ3 н 3 Тимин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 Цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕз н 3 4- (Ν,Ν-диацетил}цитозин ΝΗ2 Не
монофосфат СЕз н 3 Урацил ΝΗ2 Ме
монофосфат СЕэ н 3 5-фторурацил ΝΗ2 Ме
ацетил СН3 н О 4- (Ν,Ν-диацетил}цитозин Η Вг
ацетил СНз н 3 4- (Ν, Ν-диацетил} цитозин Η Вг
ацетил СНз он О 4 - (Ν,Ν-диацетилI цитозин я Вг
ацетил СНз он 3 4-{Ν, Ν-диацетил}цитозин Η Вг
Пример 3. Получение З'-С-метилрибоаденина.
Указанное в заголовке соединение может быть также получено в соответствии с процедурой, описанной в литературе (В.Р. Νπΐΐ, М. I. Ό^Εί^οη, Р.^. ΗοΙΚ & Е. \ν;·ι11οη Βηικ1κ6-Ηι;·ιίη кидаг ηис1еοк^бек. III. 3'С-теίЬу1абешηе, I. Огд. С1ет. 1968, 33, 1789-1795) (схема 9).
Схема 9
(a) ВиО2^аЮ4;
(b) МеМд1/Т1С14;
(c) НС1/МеОН/Н2О;
(б) В/С’1/пиридин;
(е) АсВг, НВг/АсОН;
(ί) хлорртуть-6-бензамидопурин;
(д) Ν^/МеОН.
- 77 011720
Аналогичным способом, но с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований были получены нижеследующие нуклеозиды формулы III.
где
Я1 я2 я3 X1 X2 X
н н н н н н
н н н н н ин2
н н н н н ΝΗ-циклопропил
в н н н н ΝΗ-метил
н н н и н МН-этил
и н н и н НН-ацетил
н н н н н ОН
н н н в н ОМе
н н н и н ОЕС
н н н н н 0 - ци к л опр о пил
н н и н н О-ацетил
- 78 011720
Η В в н н ЗВ
Η н в в я ЗМе
Η н н н в ЗЕГ
Η н в н в 5-циклолропил
Η и в н н Е
Η н н в н С1
Η и н н н Вг
Η н н н н I
монофосфат н н в н КН2
монофосфат н в н н ΝΗ-ацетил
монофосфат н н в н ΝΗ-циклопропил
монофосфат н н н н ΝΗ-метил
монофосфат и н н н ЫН-этил
монофосфат н н н н ОН
монофосфат н н н к О-ацетил
монофосфат н н н в ОМе
монофосфат н н н и ΟΕί
монофосфат н н н в 0-циклопропил
монофосфат н н н н зн
монофосфат в н н н ЗМе
монофосфат к н н и ЗЕЬ
монофосфат н в в н 3-циклопропил
монофосфат н н н и Е
монофосфат н н н н С1
монофосфат н н н н Вг
монофосфат н н н в I
дифосфат н н н н νη2
дифосфат и н н н ЫН-ацетил
дифосфат н н н н ΝΗ-циклопропил
дифосфат н н н и ΝΗ-метил
дифосфат н н н н ΝΗ-этил
дифосфат в в в н ОН
дифосфат н н в н 0-ацетил
дифосфат в н и . н ОМе
дифосфат н н и н 0Е£
дифосфат н в н н О-циклопропил
дифосфат н н н н ЗН
дифосфат н н н н ЗМе
дифосфат н н н н ЗЕГ
дифосфат н н н н З-циклопропил
- 79 011720
дифосфат н Ή н н г
дифосфат и Н н н С1
дифосфат н Н н и Вг
дифосфат н в н н I
трифосфат н н н н ын2
трифосфат н н в н ΝΗ-ацетил
трифосфат н н н н ЫН-циклопрспил
трифосфат н н н и МН-метил
трифосфат н н в в ΝΗ-этил
трифосфат н н н н ОН
трифосфат н и и и оме
трифосфат н н н н ΟΕΐ
трифосфат в н в н 0-циклопропил
трифосфат н н н н 0-ацетил
трифосфат н н н и ЗН
трифосфат н н н н 5Ме
трифосфат в в н н ЗЕЬ
трифосфат н н н н 3-циклопропил
трифосфат н н и н Е
трифосфат н н н н С1
трифосфат н и и и Вг
трифосфат н в в и I
монофосфат монофосфат монофосфат н н νη2
монофосфат монофосфат монофосфат н н МН-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат и н он
монофосфат монофосфат монофосфат н н г
монофосфат монофосфат монофосфат н н С1
дифосфат дифосфат дифосфат н н МНг
дифосфат дифосфат дифосфат н н ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н н он
дифосфат дифосфат дифосфат н н г
дифосфат дифосфат дифосфат н н С1
трифосфат трифосфат трифосфат н н мнг
трифосфат трифосфат трифосфат н н ΝΗ-циклопролил
трифосфат трифосфат трифосфат н н он
трифосфат трифосфат трифосфат и н Е
трифосфат трифосфат трифосфат н н С1
н И Н г в νη2
н н Н Р н ΝΗ-циклопропил
н н н г и ОН
- 80 011720
Η н н г н г
Η н н г н С1
Η н н С1 н νη2
Η и н С1 н ΝΗ-циклопропил
Η н н С1 н он
Η н н С1 н Г
Η н н С1 н С1
Η н н Вг н ын2
Η н н Вг н ΝΗ-циклопропил
Η н н Вг н ОН
Η н н Вг н Р
Η н и Вг н С1
Η н н ынг н ын2
Η н н ынг н ΝΗ-циклопропил
Η я н ын2 н ОН
Η н н ΝΗ2 н Г
Η н н ын2 н С1
Η н н 5Н н νη2
Η н и ЗН н ΝΗ-циклопропил
Η к н ЗН н ОН
Η н н ЗН н Р
Η н н ЗН н С1
ацетил н н н н νη2
ацетил н н н н ΝΗ-циклопропил
ацетил н н н н ОН
ацетил н н н н Р
ацетил н н н н С1
ацетил н н Р н νη2
ацетил н в г н ΝΗ-циклопропил
ацетил н н г н ОН
ацетил н н г н Г
ацетил н н г я С1
Н ацетил ацетил н н ΝΗ2
н ацетил ацетил н н ΝΗ-циклопропил
н ацетил ацетил н н ОН
н ацетил ацетил н н Е
н ацетил ацетил н н С1
ацетил ацетил ацетил н н νη2
ацетил ацетил ацетил н н ЫН-циклопропил
ацетил ацетил ацетил н н он
- 81 011720
ацетил ацетил ацетил в н Γ
ацетил ацетил ацетил н я С1
монофосфат ацетил ацетил н н νη2
монофосфат ацетил ацетил н н ΝΗ-ЦИКЛОПрОПИЛ
монофосфат ацетил ацетил н н ОН
монофосфат ацетил ацетил н я ?
монофосфат ацетил ацетил н н С1
дифосфат ацетил ацетил я н νη2
дифосфат ацетил ацетил н н ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил в я он
дифосфат ацетил ацетил а я г
дифосфат ацетил ацетил в н С1
трифосфат ацетил ацетил в я νη2
трифосфат ацетил ацетил н я ΝΗ-циклопропил
трифосфат ацетил ацетил н н ОН
трифосфат ацетил ацетил н и Г
трифосфат ацетил ацетил н я С1
Н н н н νη2 я
Н н в н νη2 νη2
И в н в νη2 ΝΗ-циклопропил
н н н н νη2 ΝΗ-метил
н н н н νη2 ΝΗ-этил
н н н н νη2 ΝΗ-ацетил
н н н н νη2 ОН
н н н н ΝΗ2 ОМе
н н. и н νη2 ОЕЪ
н и н н νη2 0-циклопропил
я н н н νη2 0-ацетил
н н н н νη2 ЗН
н и в н νη2 ЗМе
н н н н νη2 5ΕΪ
в н и я νη2 З-циклопропил
н н и и νη2 г
н н н н νη2 С1
и я и в νη2 Вг
и н н н νη2 I
монофосфат н я в νη2 ын2
монофосфат н н и νη2 ΝΗ-ацетил
монофосфат в в н νη2 ΝΗ-циклопропил
монофосфат н н н νη2 ΝΗ-метил
- 82 011720
монофосфат Я н н ын2 МН-этил
монофосфат Н н н ын2 ОН
монофосфат Н н н νη2 О-ацетил
монофосфат Н я н νη2 ОМе
монофосфат н и и νη2 ОЕР
монофосфат н я я νη2 О-циклопропил
монофосфат н н я νη2 ЗН
монофосфат я в я νη2 5Ме
монофосфат н я н ΝΗ; 5ЕР
монофосфат н н н νη2 5-циклопропил
монофосфат я н н ΝΗ; Е
монофосфат н я н ΝΗ; С1
монофосфат н я н νη2 Вг
монофосфат н н н νη2 I
дифосфат я н в νη2 ЫН 2
дифосфат н н в νη2 ЫН-ацетил
дифосфат н н в νη2 ЫН-циклолропил
дифосфат н н н νη2 ΝΗ-метил
дифосфат я н н νη2 ЫН-этил
дифосфат н н н νη2 ОН
дифосфат н н и νη2 О-ацетил
дифосфат н н н ΝΗ; ОМе
дифосфат н н н νη2 ОЕС
дифосфат н н в ΚΗ2 О-циклопропил
дифосфат я я н νη2 ЗН
дифосфат н в н ΝΗ; ЗМе
дифосфат я в н ΝΗ; ЗЕР
дифосфат и н н νη2 3-циклопропил
дифосфат н в н ΝΗ; Е
дифосфат н н и ΝΗ; С1
дифосфат н н н νβ2 Вг
дифосфат я в в νη2 I
трифосфат н н я νη2 ын2
трифосфат я н н νη2 ΝΗ-ацетил
трифосфат я н н νη2 ΝΗ-циклопропил
трифосфат я н н νη2 ЫН-метил
трифосфат я н н νη2 ΝΗ-этил
трифосфат я н н νη2 он
трифосфат я н я νη2 ОМе
трифосфат я в н ΜΗ2 ОЕР ]
- 83 011720
трифосфат н н в ннг О-циклопропил
трифосфат н н н νη2 О-ацетил
трифосфат н н н νη2 ЗН
трифосфат н н н νη2 ЗМе
трифосфат н н и νη2 3Εΐ
трифосфат н н н νη2 3-циклопропил
трифосфат н н н νη2 Г
трифосфат н в н νη2 С1
трифосфат н н в νη2 Вг
трифосфат н н н νη2 I
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 νη2
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 ΝΗ-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 он
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 Е
монофосфат монофосфат монофосфат н νη2 С1
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 νη2
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 ОН
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 Г
дифосфат дифосфат дифосфат н νη2 С1
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 мн2
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 ΝΗ-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 он
трифосфат трифосфат трифосфат н ΝΗ3 Г
трифосфат трифосфат трифосфат н νη2 С1
Н н Н г νη2 ΝΗ3
н н В . г νη2 ΝΗ-циклопропил
н н Н г νη2 ОН
н н Я г ынг Е
н н н г νη2 С1
и н н С1 νη2 νη2
н н н С1 νη2 ΝΗ-циклопропил
н н н С1 ΝΗ? он
н н н С1 νη2 Г
н н н С1 νη2 С1
н н н . Вг νη2 νη2
н н н Вг νη2 ΝΗ-циклопропил
н н н Вг νη2 он
н и в Вг νη2 Г
н н н Вг νη2 С1
- 84 011720
Η Я н νη2 νη2 νη2
Η Н н ΝΗ2 νη2 ΝΗ-циклопропил
Η Н н νη2 νη2 ОН
Η н н νη2 νη2 Г
Η н. н νη2 νη2 С1
Η н н 5Н νη2 νη2
Η н н ЗН νη2 ΝΗ-циклопропил
Η н н 5Н νη2 ОН
Η н н зн νη2 Г
Η н и зн νη2 С1 ....... .
ацетил н я я νη2 νη2
ацетил н я н νη2 ΝΗ-циклопропил
ацетил н н н νη2 ОН
ацетил н я н νη2 Г
ацетил н н н νη2 С1
ацетил н н г νη2 νη2
ацетил н н г νη2 ΝΗ-циклопропил
ацетил н н г νη2 он
ацетил н я г νη2 Г
ацетил н н г νη2 С1
н ацетил ацетил я νη2 νη2
н ацетил ацетил я νη2 ΝΗ-циклопропил
н ацетил ацетил н νη2 ОН
н ацетил ацетил н νη2 Г
и ацетил ацетил н νη2 С1
ацетил ацетил ацетил н νη2 ЙН2
ацетил ацетил ацетил н νη2 ΝΗ-циклопропил
ацетил ацетил ацетил н νη2 он
ацетил ацетил ацетил ‘ н νη2 Е
ацетил ацетил ацетил н νη2 С1
монофосфат ацетил ацетил н νη2 ΝΗ2
монофосфат ацетил ацетил и νη2 ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н νη2 он
монофосфат ацетил ацетил я νη2 г
монофосфат ацетил ацетил н νη2 С1
дифосфат ацетил ацетил н νη2 νη2
дифосфат ацетил ацетил н νη2 ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н νη2 ОН
дифосфат ацетил ацетил н νη2 Г
дифосфат ацетил ацетил я νη2 С1
- 85 011720
трифосфат ацетил ацетил я ын2 νη2
трифосфат ацетил ацетил я νη2 ΝΗ-циклопропил
трифосфат ацетил ацетил я νη2 он
трифосфат ацетил ацетил я νη2 Γ
трифосфат ацетил ацетил н νη2 С1
а н и я С1 Η
я н н я С1 Η
н н н н С1 ΝΗ2
н н и н С1 ΝΗ-циклопропил
н н н н С1 ΝΗ-метил
в н н я С1 ΝΗ-этил
н н я н С1 ΝΗ-ацетил
я н н я С1 ОН
н н н н С1 ОМе
н н н н С1 ОЕЬ
н н н н С1 О-циклопропил
н н Н — н С1 О-ацетил
н н н н С1 ЗН
н н я н С1 ЗМе
н н н я — С1 ЗЕ+
я н н н С1 3-циклопропил
монофосфат н н я С1 ΝΗ2
ыонофосфат н н я С1 ΝΗ-ацетил
монофосфат я н н С1 ΝΗ-циклопропил
монофосфат н н н С1 ΝΗ-метил
монофосфат н н н С1 ΝΗ-этил
монофосфат н н я С1 ОН
монофосфат н н н С1 О-ацетил
монофосфат н н и С1 ОМе
монофосфат н н н С1 0Е+
монофосфат н н н С1 0-циклопропил
монофосфат и н н С1 8Н
монофосфат н н н С1 ЗМе
монофосфат н н н С1 ЗЕГ
монофосфат я н н С1 3-циклопропил
дифосфат н н н С1 νη2
дифосфат н н н С1 ΝΗ-ацетил
дифосфат н н я С1 ЫН-циклопропил
дифосфат н н н С1 ЫН-метил
дифосфат я н н С1 ΝΗ-этил
- 86 011720
дифосфат н * н н С1 он
дифосфат и н н С1 О-ацетил
дифосфат н н н С1 ОМе
дифосфат и н н С1 ΟΕί.
дифосфат н н н С1 О-циклопропил
дифосфат н н я С1 ЗН
дифосфат и н и С1 ЗМе
дифосфат н н н С1 ЗЕС
дифосфат н н н С1 3-циклопропил
трифосфат я н н С1 ЫН2
трифосфат н н н С1 ΝΗ-ацетил
трифосфат н н н С1 ΝΗ-циклопропил
трифосфат н н н С1 ΝΗ-метил
трифосфат н н н С1 ΝΗ-этил
трифосфат н н и С1 он
трифосфат и я н С1 ОМе
трифосфат н н н С1 0Е6
трифосфат н н н 01 О-циклопропил
трифосфат н н н 01 О-ацетил
трифосфат н н н С1 БИ
трифосфат н н н 01 БМе
трифосфат н н н С1
трифосфат и я я С1 3-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат и С1 кн2
монофосфат мокофосфат монофосфат н С1 N Н-цикло пропил
монофосфат монофосфат монофосфат н С1 он
дифосфат дифосфат дифосфат н С1 ΝΗ2
дифосфат дифосфат дифосфат н 01 ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н С1 ОН
трифосфат трифосфат трифосфат я С1 МН2
трифосфат трифосфат трифосфат н С1 ΝΗ-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат н С1 ОН
Н Н Н г С1
Н Н Н Е С1 NН-циклопропил
Н Н н г С1 ОН
Н Н я С1 С1 νη2
н И н С1 С1 ΝΗ-циклопропил
н н и С1 С1 ОН
н н н Вг С1 МНг
н н я Вг С1 ΝΗ-циклопропил
- 87 011720
н н н Вг С1 ОН
н н н νη2 01 νη2
н н и ын2 С1 ΝΗ-циклопрОЛИЛ
н н и νη2 С1 ОН
н н н ΞΗ С1 νη2
н н н ЗН с1 ΝΗ-циклопропил
н н н ЗН С1 ОН
ацетил н н н С1 ΝΗ2
ацетил н н β С1 ΝΗ-циклопропил
ацетил н н н С1 ОН
ацетил н н г С1 νη2
ацетил н н г С1 ΝΗ-циклопропил
ацетил н н г С1 ОН
Н ацетил ацетил н С1 νη2
Н ацетил ацетил н С1 ΝΗ-циклопропил
Н ацетил ацетил н 01 ОН
ацетил ацетил ацетил н С1 νη2
ацетил ацетил ацетил н 01 ΝΗ-циклопропил
ацетил ацетил ацетил н С1 ОН
монофосфат ацетил ацетил н С1 νη2
монофосфат ацетил ацетил н 01 ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил н С1 ОН
дифосфат ацетил ацетил н С1 мн2
дифосфат ацетил ацетил н С1 ΝΗ-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил н С1 ОН
трифосфат ацетил ацетил н С1 νη2
трифосфат ацетил ацетил н 01 ΝΗ-циклопропил
трифосфат ацетил ацетил н С1 он
И Н Н н С1 νη2
Н н Н н С1 ΝΗ-циклопропил
И и И н С1 ОН
н н Н н Ег νη2
н и н н Вг ΝΗ-циклопропил
н н н н Вг он
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы VI
где
- 88 011720
к1 Я2 к3 3? У
Η н и н н
Η н н н νη2
Η н н н ΝΗ-циклопропил
Η н н н ΝΗ-метил
Η н н н ΝΗ-этил
Η и н и ΝΗ-ацетил
Η н н н ОН
Η н н н ОМе
Η н н н ОЕ6
Η н н н О-циклопропил
Η н н н О-ацетил
Η н н н ЗН
Η н и в ЗМе
Η н н н ЗЕб
Η н и н 3-циклопропил
монофосфат н н н νη2
монофосфат н н н ΝΗ-ацетил
монофосфат н н н ΝΗ-циклопропил
монофосфат н н н ΝΗ-метил
монофосфат н н н ΝΗ-этил
монофосфат н н н ОН
монофосфат н н н О-ацетил
монофосфат н н н ОМе
монофосфат н н н ОЕб
монофосфат и н н О-циклопропил
монофосфат н н ' н ЗН
монофосфат н н н ЗМе
монофосфат н н н ЗЕб
монофосфат и н н 3-циклопропил
дифосфат н н н ΝΗ2
- 89 011720
дифосфат н н н ΝΗ-ацетил
дифосфат и н и ΝΗ-циклопропил
дифосфат в н н ΝΗ-метил
дифосфат н н и ΝΗ-этил
дифосфат н н в ОН
дифосфат н н н О-ацетил
дифосфат н и н ОМе
дифосфат н и н ΟΕί
дифосфат н н н О-циклопропил
дифосфат и и н ЗН
дифосфат н н н ЗМе
дифосфат н н н ЗЕР
дифосфат н н н 8-циклопропил
трифосфат н н н ΝΗ;.
трифосфат н н в ΝΗ-ацетил
трифосфат н н н ΝΗ-циклопропил
трифосфат н н н ЫН-метил
трифосфат н н н ΝΗ-этил
трифосфат н н н ОН
трифосфат н в н ОМе
трифосфат н в н ОЕЬ
трифосфат н и н О-циклопропил
трифосфат и н н О-ацетил
трифосфат в н н ЗН
трифосфат н н н ЗМе
трифосфат в н н ЗЕё
трифосфат н н н 3-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат и ЫНг
монофосфат монофосфат монофосфат в ΝΗ-циклопропил
монофосфат монофосфат монофосфат н ОН
дифосфат дифосфат дифосфат в ΝΗ2
дифосфат дифосфат дифосфат н ΝΗ-циклопропил
дифосфат дифосфат дифосфат н ОН
трифосфат трифосфат трифосфат в νη2
трифосфат трифосфат трифосфат н ΝΗ-циклопропил
трифосфат трифосфат трифосфат в ОН
Н Н Н Е νη2
Н Н Н г ΝΗ-циклопропил
Н н н Е ОН
Н н н С1 νη2
Н н н С1 ΝΗ-циклопропил
- 90 011720
я Н я С1 он
н Н н Вг ΝΗ;
н н я Вг ЫН-циклспропил
н н н Вг ОН
н н я ын2 ΝΗ2
н н я ΝΗ; ΝΗ-циклопропил
н н в ΝΗ; он
н н н ЗН ын2
н н н 5Η ΝΗ-циклопропил
н я я зн ОН
ацетил н н Η ΝΗ;
ацетил н н Η ЫН-циклопропил
ацетил н н Η он
ацетил н н Γ ΝΗ;
ацетил и н Γ ΝΗ-циклопропил
ацетил н я Γ он
н ацетил ацетил Η νη2
и ацетил ацетил Η ΝΗ-циклопропил
н ацетил ацетил Η он
ацетил ацетил ацетил Η ын2
ацетил ацетил ацетил Η ΝΗ-циклопропил
ацетил ацетил ацетил Η он
монофосфат ацетил ацетил Η ΝΗ;
монофосфат ацетил ацетил Η ΝΗ-циклопропил
монофосфат ацетил ацетил Η он
дифосфат ацетил ацетил Η ΝΗ;
дифосфат ацетил ацетил Η ЫН-циклопропил
дифосфат ацетил ацетил Η он
трифосфат ацетил ацетил Η ын2
трифосфат ацетил ацетил Η ЫН-циклопропил
трифосфат ацетил ацетил Η ОН
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XIII
где
- 91 011720
в1 Βζ н/ н6 X Основание
Η И я СНз О 2,4-0-диацетилурацил
Η я я СНз О гипоксантин
Η н я СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
Η н я СНз О Тимин
Η н я СНз О Цитозин
Η н я СНз О 4-{Ы- моноацетил)цитозин
Η я н СН} О 4-(ΝχΝ- диацетил}цитозин
Η н н СНз О Урацил
Η я я СН3 О 5-фторурацил
Η н я СНз 8 2,4-0-диацетилурацил
и н н СНз 8 гипоксантин
Η н н СНз 5 2г4-0-диацетилтимин
Η н я СН3 5 Тимин
Η н я СНз 8 Цитозин
Η н я СНз 5 4“(Ν- моноацетил)цитозин
Η и н СЯ3 8 4-(Ν,Ν- диацетил)цитозин
Η н н СНз 3 Урацил
Η и в СНз 8 5-фторурацил
монофосфат я н СНз О 2,4-О-диацетилурацил
монофосфат я н СНз О гипоксантин
ыонофосфат н н СНз О 2Г 4-0-диацетилтимин.
монофосфат я н СНз О Тимин
монофосфат я я СНз О Цитозин
монофосфат я н СН3 О 4- (Ν- моноацетил}цитозин
монофосфат я я СНз О 4-<Ν,Ν- диацетил)цитозин
монофосфат я н СНз О Урацил
монофосфат я н СНз О 5-фторурацил
монофосфат н н СНз Ξ 2, 4-0-диацетилурацил
монофосфат я н СН, 5 гипоксантин
монофосфат я н СНз 3 2,4 -О-диацетилтимин
монофосфат н я СНЭ 8 Тимин
монофосфат я я СН3 3 Цитозин
- 92 011720
монофосфат Н Я СН3 5 4- (Ν- моноацетил)цитозин
монофосфат Н Н сн3 3 4-(Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат Н Н СН3 ε Урацил
монофосфат Н Н СН3 5 5-фторурацил
дифосфат Я Н СН3 О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат Н К СНз О гипоксантин
дифосфат Я Я СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат Н Я СНз О Тимин
дифосфат Я Я СНз О Цитозин
дифосфат Я Н СН3 О 4- (Ν- моноацетил) цитозин
дифосфат Н Я СЯ3 0 4- (Ν,Νдиацетил)цитозин
дифосфат Н Н СН3 О Урацил
дифосфат Н Я СНз О 5-фторурацил
дифосфат Н н СНз 5 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат Н и СН3 5 гипоксантин
дифосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н я СНз 5 Тимин
дифосфат н я СНз 5 Цитозин
трифосфаг н я СНз О 2,4-О-диацетилуранил
трифосфат н н СНз О гипоксантин
трифосфат н и СНз О 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н н СН3 О Тимин
трифосфат я н СНЛ О Цитозин
трифосфат я н СНз О 4-(Ν- моноацетил)цитозин
трифосфат н н СНз О 4-(Ν,Ν- диацетид)цитозин
трифосфат н н СНз О Урацил
трифосфат н я СН3 О 5-фторурацил
трифосфат н н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н н СН3 3 гипоксантин
трифосфат я я СНз 3 2/4-0-диацетилтимин
трифосфат н я СНз 5 Тимин
трифосфат н н СН3 5 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз О гипоксантин
ыонофосфат ыонофосфат ыонофосфат СЕз О 2,4-0-диацетилтимин
- 93 011720
монофосфат мснофосфат монофосфат СГ3 О Тимин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 0 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз О 4-|Ν- моноацетил) цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз О 4- (Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз О Урацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз О 5-фторурацил
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 2,4-О-диацетилурацил
монофосфат монофосфат монсфосфат СГ3 5 гипоксантин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 5 Тимин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕЭ 3 Цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 4-(Ν- моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 3 4- (Ν,Νдиацетил)цитозин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 3 Урацил
монофосфас монофосфат монофосфат СРз 3 5-фторурацил
ацетил ацетил ацетил СЕЭ О 4- (Ν,Ν- диацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил СЕз 3 4-(Ν,Ν- даацетил}цитозин
ацетил ацетил ацетил 2бромвинил О 4- (Ν, Ν- диацетил)цитозин
ацетил ацетил ацетил 2- бромвинил 3 4-<Ν,М- диацетил)цитозин
и н н СНз О 2-ΐΝ,Νдиацетил)гуанин
н н н СН3 0 6-0-ацетилгуанин
н н н СНз О 8-фторгуанин
н н н СНз О гуанин
н н н СН3 О 6-(Я,Я- диацетил)аденин
н н и СНз О 2~фтораденин
к н н СНз О 8-фтораденин
н н н СНз О 2,8-дифтораденин
н н н СНз О аденин
н н н СН3 3 2- (Ν, Νдиацетил)гуанин
н н н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
- 94 011720
Η н н СНз 3 б-фторгуанин
Η н н СНз 3 гуанин
Η н н СН3 3 6-(Ν,Νдиацетил) аденин
Η н н СН3 3 2-фтораденин
Η н и СНз 3 8-фтораденин
Η н н СН3 3 2,8-дифтораденин
Η н н СНз Ξ аденин
монофосфат н н СНз О 2-ίΝ,Νдианетил)гуанин
монофосфат н в СН3 О 6-0-ацетилгуанин
монофосфат н н СНз О 8-фторгуанин
монофосфат н н СНЭ О гуанин
монофосфат н н сн3 О 6-(Ν,Ν- диацетил)аденин
монофосфат н 8 СНз О 2-фтораденин
монофосфат н н СН3 О 8-фтораденин
монофосфат н н СНз О 2,8-дифтораденин
монофосфат н н СНз О аденин
монофосфат и н СН3 3 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат н н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
монофосфат н н СНз 5 8-фторгуанин
монофосфат н и СН3 3 гуанин
монофосфат н н СНз 5 6-(Ν,Ν- диацетил)аденин
монофосфат н н сн3 3 2-фтораденин
монофосфат в н СНз 3 8-фтораденин
монофосфат н н СН3 5 2,8-дифтораленин
монофосфат н н СНз 3 аденин
дифосфат н н СН3 О 2-(Η,Ν- диацетил)гуанин
дифосфат н н СНз О 6-0-ацетилгуанин
дифосфат н н СНз О 8-фторгуанин
дифосфат н н си3 О гуанин
дифосфат и н СН3 О 6-ίΝ,Νдиацетил)аденин
дифосфат н н сн3 О 2-фтораденин
дифосфат н н СНз О 8-фт ораденин
дифосфат и н СН3 0 2,8-дифтораденин
дифосфат н н СН3 О аденин
- 95 011720
дифосфат Н н СНз 3 2-(Ν,Ν- диацетил)гуанин
дифосфат Н н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
дифосфат Н я СНз 5 8-фторгуанин
дифосфат Н н СНЭ 3 гуанин
дифосфат Н н СНз 3 6-(Μ,Ν- диацетил}аденин
дифосфат Н н СНз 3 2-фтораденин
дифосфат Н н СН3 3 8-фтораденин
дифосфат Н я СНз 3 2,8-дифтораденин
дифосфат Н н сн3 3 аденин
трифосфат Н н СНз О 2-(Ν,Ν- диацетил)гуанин
трифосфат Н н СНз О б-О-ацетилгуанин
трифосфат Н я СН3 О 8-фторгуанин
трифосфат Н н СНз о гуанин
трифосфат н я СНз о δ- (Ν,Νдиацетил}аденин
трифосфат н н СНз О 2-фтораденин
трифосфат н н СНз О 8-фтораденин
трифосфат н н СНЭ О 2,8-дифтораденин
трифосфат н н СН3 0 2- (Ν,Ν- диацетил)гуанин
трифосфат н н СНз 3 6-0-ацетилгуанин
трифосфат н н СНз 3 8-фторгуанин
трифосфат я и СНз 3 гуанин
трифосфат н я СНз 8 6-(Ν,Ν- диацетил)аденин
трифосфат н н СНз 3 2-фтораденин
трифосфат н и СНз 3 8-фтораденин
трифосфат н н СНз 8 2,8-дифтораденин
трифосфат н н СН3 3 аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 б-О-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз о 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз 0 гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 6- (Ν,Νдиацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 2-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СГз О 8-фтораденин
- 96 011720
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 0 2/8-дифтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат сг3 О аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 2-(Ν,Νдиацетил)гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 3 6-0-ацетилгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 8-фторгуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 гуанин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕ3 5 б-(Ν,Νдиацетил)аденин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 2-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 8-фтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕЭ 5 2,8-дифтораденин
монофосфат монофосфат монофосфат СЕз 3 аденин
ацетил ацетил ацетил СЕ3 0 гуанин
ацетил ацетил ацетил СЕ3 3 гуанин
ацетил ацетил ацетил 2- бромвинил 0 гуанин
ацетил ацетил ацетил 2бромвинил 3 гуанин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы Х1У.
(XIV)
К1 к2 въ X Основание
Н н СНз 0 2,4-0-диацетилурацил
н н сн3 О гипоксантин
н н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
н и СНз О Тимин
н я СНз О Цитозин
н н сн3 О 4-(Ν-мсноацетил)цитозин
н н СН3 0 4-(Н,Н-даацегил)цитозин
н н снэ 0 Урацил
н н _ сн3 О 5-фторурацил
- 97 011720
Η Н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
Η Н СНз 3 гипоксантин
Η Н СНз 3 2, 4-0-диацетилтимин
Η н СНз 3 Тимин
Η н СНз 3 Цитозин
Η н СНз 5 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η н СНз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Η н СНз 3 Урацил
Η н СНз 3 5-фторурацил
монофосфат н СН3 О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат н СН3 О гипоксантин
монофосфат н СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат н СНз О Тимин
монофосфат н СНз О Цитозин
монофосфат н СН, О 4-(Ν-моноацегил)цитозин
монофосфат н СНз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат н СНз О Урацил
монофосфат н СНз О 5-фторурацил
монофосфат н СНз 3 2,4-0-даацетилурацил
монофосфат н СНз 3 гипоксантин
монофосфат н СН3 5 2.4-О—диацетилтимин
монофосфат н СНз е Тимин
монофосфат н СН3 3 Цитозин
монофосфат н СН, 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат н СН3 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат н СНз 3 Урацил
монофосфат н СНз 3 5-фторурацил
дифосфат и СНз О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н СН3 о гипоксантин
дифосфат н СНз О 2,4-О-диацетилгимин
дифосфат н СНз О Тимин
дифосфат н СНз О Цитозин
дифосфат н СНЭ О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
дифосфат н СН3 О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
дифосфат н СНз О Урацил
дифосфат н СНз О 5-фторурацил
дифосфат н СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат н СНз 3 гипоксантин
дифосфат н СНз 3 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат н СН3 3 Тимин
дифосфат н СНз 3 Цитозин
- 98 011720
трифосфат -- СНз О 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н СНз О гипоксантин
трифосфат н СНз О 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н СНз О Тимин
трифосфат н СНз О Цитозин
трифосфат н СН3 О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
трифосфат н СНз 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
трифосфат н СНз 0 Урацил
трифосфат и СНз О 5-фторурацил
трифосфат н СНз 5 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат н СНз 5 гипоксантин
трифосфат н СНз 5 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат н СНз 5 Тимин
трифосфат н СНз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат СГ3 О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат СЕ3 О гипоксантин
монофосфат монофосфат СГЭ О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат СЕэ О Тимин
монофосфат монофосфат СГЭ О Цитозин
монофосфат монофосфат СЕ3 О 4-(Н-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат СГз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат монофосфат СГ3 О Урацил
монофосфат монофосфат СГз О 5-фторурацил
монофосфат монофосфат СЕ3 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат монофосфат СГз 3 гипоксантин
монофосфат монофосфат СГз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат монофосфат СЕЭ 3 Тимин
монофосфат монофосфат СГз 3 Цитозин
монофосфат монофосфат СГ3 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат монофосфат СГз 3 4-{N,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат монофосфат СГз 3 Урацил
монофосфат монофосфат СГ3 5 5-фторурацил
ацетил ацетил СГз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил СГз 3 4-(N,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил 2-бромвинил О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил ацетил 2-бромвинил 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы ХУ
- 99 011720
где
1?-------- V X Основание
Η СНз О 2,4-0-диацетилурацил
Η СНз О гипоксантин
Η СН3 0 2,4-0-дианетилтимин
Η СНз О Тимин
Η СНЭ О Цитозин
Η СНз О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η СНз О 4- (Ν,Ν-диацетил) цитозин
Η СНз О Урацил
Η СН, О 5-фторурацил
Η СНз 3 2,4-О-диацегилурацил
Η СНз 3 гипоксантин
Η СНз 3 2,4-О-диацетилтимин
Η СН3 3 Тимин
Η СНз 3 Цитозин
Η СНз 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
Η СН3 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
Η СН3 Б Урацил
Η СНз 3 5-фторурацил
монофосфат СНз О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат СНз О гипоксантин
монофосфат СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СНз О Тимин
монофосфат СН3 О Цитозин
монофосфат СН, о 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СНз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монафосфат СНз о Урацил
монофосфат СНз О 5-фторурацил
монофосфат СН3 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат СНз 3 гипоксантин
монофосфат СНЭ 5 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СНз 3 Тимин
монофосфат СН3 3 Цитозин
- 100 011720
монофосфат СНз 5 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СНз 3 4-(Ν,Ν-диацетил}цитозин
монофосфат СНз 3 Урацил
монофосфат снэ 3 5-фторурацил
дифосфат СНз О 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат СН3 о гипоксантин
дифосфат СН3 О 2,4-0-диацетилтимин
дифосфат СН; О Тимин
дифосфат СН3 О Цитозин
дифосфат СН3 О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
дифосфат СН, О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
дифосфат СН; О Урацил
дифосфат СНз О 5-фторурацил
дифосфат СН3 3 2,4-0-диацетилурацил
дифосфат СНз 3 гипоксантин
дифосфат СН; 3 2,4-0-диацетилтиыин
дифосфат СН3 3 Тимин
дифосфат СНз 3 Цитозин
трифосфат СНз 0 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат СН3 0 гипоксантин
трифосфат СНз 0 2.4’0-диацетилтимин
трифосфат СНз О Тимин
трифосфат СНз 0 Цитозин
трифосфат СИ; О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
трифосфат СНз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
трифосфат СНз О Урацил
трифосфат СН; О 5-фторурацил
трифосфат СНз 3 2,4-0-диацетилурацил
трифосфат СН3 5 гипоксантин
трифосфат СН3 3 2,4-0-диацетилтимин
трифосфат СНз 8 Тимин
трифосфат СН; 3 Цитозин
монофосфат СРз О 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат СРз О гипоксантин
монофосфат СРз О 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СРз О Тимин
монофосфат СРз О Цитозин
монофосфат СНз О 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СРз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СРз 0 Урацил
монофосфат СРз О 5-фторурацил
- 101 011720
монофосфат СГЭ 3 2,4-0-диацетилурацил
монофосфат СГз 3 гипоксантин
монофосфат СГз 3 2,4-0-диацетилтимин
монофосфат СГ3 3 Тимин
монофосфат СЕ, 3 Цитозин
монофосфат ег. 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин
монофосфат СГз 3 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
монофосфат СГз 5 Урацил
монофосфат СГЭ 3 5-фторурацил
ацетил СГз О 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил СГз 3 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил 2-бромвинил О 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин
ацетил 2-бромвинил 3 4 - (N, N-диацетил)ци тоэин
Альтернативно, с использованием соответствующего сахара и соответствующих пиримидиновых или пуриновых оснований получали нижеследующие нуклеозиды формулы XVIII.
где
К1 к® X Основание К® к5
В СНз ОН о 2,4-0-диацетилурацил н Ме
н сн3 он О гипоксантин н Ме
н СН3 он О 2,4-О-диаиетилтимин н Ме
н СНз он 0 Тимин н Ме
н СН3 он 0 Цитозин н Ме
н сн3 он О 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
н СНз он 0 4- (Ы,Ν-диацетил) цитозин н Ме
н сн3 он О Урацил н Ме
н СНз он 0 5-фторурацил н Ме
н СНз он 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
н СНз он 3 гипоксантин н Ме
н СНз он 3 2,4-0-диацетилтимин н Ме
н СН3 СН 3 Тимин н Ме
н СН3 он 3 Цитозин н Ме
н СН3 он 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
- 102 011720
Η СН3 он 3 4-(Ν гΝ-диацетил)цитозин Н Ме
Η СНз он 3 Урацил н Ме
Η СНз он 8 5-фторурацил н Ме
монофосфат СНз он 0 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СНз он О гипоксантин н Ме
монофосфат СН3 он О 2,4-О-диацетилтимин н Ме
монофосфат СН3 он О Тимин н Ме
монофосфат СНз он О Цитозин н Ме
монофосфат СНз он О 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат СН3 он О 4- (Ν, Ν-диацетил) цитозин н Ме
монофосфат СНз он 0 Урацил н Ме
монофосфат СНз он 0 5-фторурацил н Ме
монофосфат СНз он 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СНз он 5 гипоксантин н Ме
монофосфат СНз он 5 2,4-0-диацетилтимин н Ме
монофосфат СНз он 3 Тимин н Ме
монофосфат СНз он 3 Цитозин н Ме
монофосфат СНз он 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат СНз он 3 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
монофосфат СН3 он 3 Урацил н Ме
монофосфат СНз он 3 5-фторурацил н Ме
дифосфат СНз он О 2,4-0-диацетилурацил н Ме
дифосфат СН3 он о гипоксантин н Ме
дифосфат СНз он о 2,4-0-диацетилтимин н Ме
дифосфат СНз ОН О Тимин н Ме
дифосфат СНз он о Цитозин н Ме
дифосфат СНз он о 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
дифосфат СН5 он о 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
дифосфат СН3 он О Урацил н Ме
дифосфат СНз он О 5-фторурацил н Ме
дифосфат СНз он 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
дифосфат СНз он 3 гипоксантин н Ме
дифосфат СНз он 3 2,4-0-диацетилтимин н Ме
дифосфат СНз он 3 Тимин н Ме
дифосфат СНз он 3 Цитозин н Ме
трифосфат СНз он о 2,4-0-диацетилурацил н Ме
трифосфат СНз он О гипоксантин н Ме
трифосфат СНз он о 2,4-0-диацетилтимин н Ме
трифосфат сн3 он О Тимин н Ме
трифосфат СНз он О Цитозин н Ме
трифосфат сн3 он о 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
- 103 011720
трифосфат СН3 ОН о 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин Η Ме
трифосфат СНз он о Урацил Н Ме
трифосфат СНз он О 5-фторурацил Н Ме
трифосфат СНз он 3 2,4-О-диацетилурацил Н Ме
трифосфат СНз он 3 гипоксантин н Ме
трифосфат СНз он 3 2,4-0-диацетилтимин Ή Ме
трифосфат СНз он 3 Тимин Н Ме
трифосфат СНз он 3 Цитозин н Ме
монофосфат СГз он о 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СЕ3 он о гипоксантин н Ме
монофосфат СГз он 0 2,4-О-диацетилтимин н Ме
монофосфат СГ3 он о Тимин н Ме
монофосфат СГз он О Цитозин н Ме
монофосфат СГз он О 4-(я-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат СГз он О 4 - (Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
монофосфат сг3 он о Урацил н Ме
монофосфат СГЭ он О 5-фторурацил н Ме
монофосфат СГз он 3 2,4-0-диацетилурацил н Ме
монофосфат СГз он 3 гипоксантин н Ме
монофосфат СГз он 3 2,4-0-диацетилтимин н Ме
монофосфат СГ3 он 3 Тимин н Ме
монофосфат СЕз он 3 Цитозин н Ме
монофосфат СЕ, он 3 4-(Ν-моноацетил)цитозин н Ме
монофосфат СГз он 5 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Ме
монофосфат СГз он 3 Урацил н Ме
монофосфат СГз он 5 5-фторурацил н Ме
ацетил СНз он 0 4-(Ν,Ν-диацетил)цитозин н Вг
ацетил СНз он 3 4- (Ν,Ν-диацетил)цитозин н Вг
УП. Активность против гепатита С.
Указанные соединения могут обладать активностью против гепатита С и действовать путем ингибирования НСУ-полимеразы путем ингибирования других ферментов, необходимых для цикла репликации вируса, или другими путями. Для оценки этих активностей разработан ряд анализов, которые описаны в литературе. Общий метод, который позволяет оценивать значительное увеличение уровня вируса НСУ в культуре, описан в патенте США № 5738985, М11ех еί а1. Ш νίίΓο-анализы были описаны Реггап В. с! а1., 1η1 οί У1г. 73:1649-1654, 1999; ккл с! а1., Нераййду, 29:1227-1235, 1999; ^οктаηη У. с! а1., ίη1. οί Βίο. Скет., 274:10807-10815, 1999; и Уатахкка е! а1., ίη1. οί Βίο Скет., 273:15479-15486, 1998.
В заявке XVО 97/12033, которая была подана заявителями Наде^т & А. Ве^ηο1άиχ, Εтο^у иштегХ11у, 1ίχίίη§ С. 27 сентября, 1996 и в которой испрашивается приоритет заявки США рег. № 60/004383, поданной в сентябре 1995 г., описан анализ на НСУ-полимеразу, который был использован для оценки активности описанных здесь соединений. Другой анализ на НСУ-полимеразу был описан Β;·ΐΓί1ιο1οιικιιχζ е! а1., Нераййх С νίιυχ (НСУ) ВNΑ рο1уте^аχе аххау ихшд сйней НСУ ηοη-χίΓΐ.κίιΐΓ;·ι1 рго!ешх; А1Штйа1 Ткегару 1996:1(8ирр.4), 18-24.
Скрининг, в котором было измерено снижение киназной активности под действием лекарственного средства против НСУ, был описан в патенте США № 6030785, К^е е! а1., в патенте США № 6010848, Пекесскш е! а1., и в патенте США № 5759795, 1иЬш е! а1. Скрининг, в котором была измерена активность предлагаемых лекарственных средств против НСУ в отношении ингибирования протеазы, был описан в патенте США № 5861267, 8и е! а1., в патенте США № 5739002, Эе Ρ^аηсеχсο е! а1., и в патенте США № 5597691, ^^Ιίοη е! а1.
Пример 4. Анализ на фосфорилирование нуклеозида с получением активного трифосфата.
Для определения клеточного метаболизма данных соединений из Американской коллекции типовых культур (Вοскν^11е, МО) были получены клетки НерО2, которые культивировали в 225 см2-колбах для культивирования тканей в минимальной поддерживающей среде, в которую были добавлены заменимые аминокислоты, 1% пенициллина-стрептомицина. Через каждые три дня среду обновляли и клетки субкультивировали еще одну неделю. После отделения прилипшего монослоя посредством 10-минутной
- 104 011720 обработки 30 мл трипсина-ЕОТА и трех последовательных промывок средой, конфлюентные клетки НерС2 высевали с плотностью 2,5х106 клеток на лунку в 6-луночном планшете и обрабатывали 10 мкМ 3[Н]-меченного активного соединения (500 брт/пмоль)(брт-число распадов в минуту) в течение определенных периодов времени. Клетки выдерживали при 37°С в атмосфере 5% СО2. Через выбранные промежутки времени клетки три раза промывали охлажденным на льду забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8). Соединение с внутриклеточной активностью и его соответствующие метаболиты экстрагировали путем инкубирования клеточного осадка в течение ночи при -20°С с 60% метанолом, а затем экстрагировали еще 20 мкл холодного метанола в течение одного часа в ледяной бане. Затем экстракты объединяли, сушили в потоке слегка отфильтрованного воздуха и хранили при -20°С вплоть до проведения ВЭЖХ-анализа. Предварительные результаты ВЭЖХ-анализа систематизированы в табл.
1.
Таблица 1
[пмоль/миллион клеток]
Время (ч) Р-О_2'-СН3- β-ϋ-г'-СНз- р-О-2'-СНз- р-Ц-2'-СНз-
ггЬоА-ТР гхЬои-ТР гНэоС-ТР г1Ьоб-ТР
2 33,1 0,40 2,24 Νϋ
4 67,7 1,21 3, 99 Νϋ
8 147 1,57 9,76 2, 85
24 427 6,39 34,9 0,91
30 456 7,18 36,2 3,22
48 288 9,42 56,4 6,26
Пример 5. Анализ на биологическую активность у собакоподобных обезьян.
За неделю до начала исследования собакоподобным обезьянам хирургически имплантировали постоянный венозный катетер и подкожный порт доступа в вену (УАР) для облегчения сбора крови и подвергали физическому обследованию, включая гематологический и биохимический анализ сыворотки, а также регистрировали массу тела. Каждой обезьяне (всего шесть обезьян) вводили каждую дозу активного соединения, меченного приблизительно 250 мкКи 3Н, а именно в-Э-2'-СН3-г1ЬоС в дозе 100 мг/кг при концентрации 5 мг/мл либо внутривенно в виде болюса (3 обезьяны, ΐ.ν.), либо перорально через желудочный зонд (3 обезьяны, п.о.). Перед введением дозы каждый шприц с дозой взвешивали для гравиметрического определения количества вводимой композиции. Мочу собирали в кювету-сборник через определенные интервалы времени (приблизительно за 18-0 ч до введения дозы, через 0-4, 4-8 и 8-12 ч после введения дозы) и обрабатывали. Брали также пробы крови (до введения дозы и через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы) через постоянный венозный катетер и УАР или из периферического сосуда, если нельзя проводить процедуру с использованием постоянного венозного катетера. Образцы крови и мочи анализировали на максимальную концентрацию (Стах), время, за которое достигается максимальная концентрация (Ттах), площадь под кривой (ППК), время полужизни данной концентрации дозы (Т1/2), выведение лекарственного средства из организма (СЬ), стационарный объем и распределение (Укк) и биологическая доступность (Р), и все эти параметры были систематизированы в табл. 2 и 3 и графически проиллюстрированы на фиг. 2 и 3 соответственно.
Таблица 2. Биологическая доступность при пероральном введении обезьянам
Доза (мт) ППК (нг/мл X ч) Норм. ППК (нг/мл х ч/мг) Среднее норм. ППК (нг/мл х ч/мг) К (4)
Обезьяна 1, ί.ν. 46, 44 13614 293,2
Обезьяна 2, ΐ.ν. 24,53 6581 268,3
Обезьяна 3, ί.ν. 20,72 6079 293,4 284,9
Обезьяна 1, п.о. 29, 04 758 26,1
Обезьяна 2, п.о. 30,93 898 29,0
Обезьяна 3, п.о. 30,04 1842 61,3 38,8 13,6
- 105 011720
Таблица 3. Экспериментальная фармакокинетика β-ϋ-Σ'^^ΓΛοβ у собакоподобных обезьян
1 . V, п.о.
Доза/путь (мг/кг) 10 10
Стах (НГ/МЛ) 6945, 6 + 1886,0 217,7 ± 132,1
Тщах (Ч) 0,25 ± 0,00 2,00 + 1,00
ППК (нг/мл х ч) 8758,0 ± 4212,9 1166,0 ± 589,6
11/2 (Ч) 7,9 ± 5,4 10,3 ± 4,1
СЬ (л/ч/кг) 1,28 + 0,48
ν33 (л/кг) 2,09 ± 0,54
Г (%) 13, 8
Пример 6. Анализ на токсичность для костного мозга.
У нормальных здоровых волонтеров брали клетки костного мозга и выделяли мононуклеарные клетки путем центрифугирования в градиенте Фиколл-Гипак, как описано 8οттабοкк^ ГР., Саг11к1е В. Τοχκ^ οί 3'-аζ^бο-3'-беοxуίЬут^б^ηе апб 9-(1,3-б^Нуб^οxу-2-р^οрοxу-теίЬу1)диап^ηе ίοΓ гюгта1 Нитам Нетаΐοрο^еΐ^с рюде^^т се11к ίη νίΐτο, Аη1^т^с^οЬ^а1 Адеп1к апб СНептоФегару 1987; 31:452-454; и 8 ο ттабοкк^ ГР., 8сНта/1 В.Р., СНи СК, Х1е М-Υ. Сοтра^^кοη οί суЮЮ-хюНу οί 1Не (-) апб (+)-еηаπ1^οте^ οί 2',3'-б^беοxу-3'-1Н^асу1^б^ηе ίη 1тогта1 Нитап Ьοηе тагго\\· рюдет^^ се11к ВюсНе1тса1 РНагтато^ду 1992; 44:1921-1925. Анализы культур на СРИ-СМ и ВРИ-Ε проводили с использованием двухслойного мягкого агара или метилцеллюлозы. Лекарственные средства разводили в среде для культивирования ткани и фильтровали. После выдерживания в течение 14-18 дней при 37°С в атмосфере 5% СО2-воздуха с повышенной влажностью колонии, имеющие более, чем 50 клеток, подсчитывали под инвертированным микроскопом. Результаты представлены в табл. 4 как процент ингибирования образования колоний в присутствии лекарственного средства по сравнению с контрольными культурами в растворителе.
Таблица 4. Клоногенный анализ токсического действия СРИ-СМ и ВРИ-Ε на костный мозг человека
Пример 7. Анализ на токсичность митохондрий.
Клетки НерС2 культивировали в 12-луночных планшетах, как описано выше, и обрабатывали различными концентрациями лекарственных средств, как описано Рап^^и Х-В, Сш Ь, Ζ^ι.! Х-ί, 8 ο ттабοкк^ ί-Р, Иаг1еу-иктег УМ. О1ГГегеп11а1 еПсс(к οί апНге1гоу1га1 ηис1еοк^бе апаЬдк οη т^1οсНοηб^^а1 Гипсΐίοη ίη НерС2 се11к АпйткгоЬ Адеп1к СНеюНег 2000; 44:496-503. Через 4 дня после обработки измеряли уровни молочной кислоты в культуральной среде с использованием набора ВοеН^^ηде^ для анализа молочной кислоты. Уровни молочной кислоты нормализовали по числу клеток, измеренному в гемоцитометре. Предварительные результаты этого анализа представлены в табл. 5.
Таблица 5. Исследования митохондриальной токсичности (анализ на Ь-молочную кислоту)
Конц. (мкМ) Лактат (мг/10ь клеток) % от контроля
Контроль 2,18
10 3,73 170,4
β-ϋ-2'-СНз-ггЬоС 1 2,52 115,3
10 2,36 107,9
50 2,26 103, 4
100 2,21 101,2
- 106 011720
А Μ
ОН
НАС Р-О-2’-СНз-пЪоС
Настоящее изобретение описано со ссылками на его предпочтительные варианты. В настоящее изобретение могут быть внесены изменения и модификации, которые, исходя из вышеприведенного подробного описания изобретения, очевидны для любого специалиста.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы XVII:
    к’ я’ (XVII) или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или фосфат, где основание представляет собой пирролпиримидин;
    К1 представляет собой Н, фосфат или С1-Сюацил;
    К6 представляет собой С1-Сюалкил;
    К7 и К9 независимо представляют водород, ОК1, гидрокси или -ЫНЩ-Сюацил), -Ы(С1-С4алкил)2, М(С1-Сюацил)2;
    К10 представляет собой Н, Щ-Сюалкил, хлор, бром или иод и
    X представляет собой О.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или фосфат, где К1 представляет собой Н или фосфат;
    К6 представляет собой С1-Сюалкил;
    К7 и К9 независимо представляют собой ОК1;
    К10 представляет собой Н;
    X представляет О.
  3. 3. Соединение по и. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или фосфат, где X означает О.
  4. 4. Соединение по и. 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или фосфат, где К1 означает водород.
  5. 5. Соединение по любому из пи. 2-4 или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или фосфат, где К6 означает метил.
  6. 6. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или фосфат.
  7. 7. Лекарственное средство по п.6, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или фосфат представлены в виде стандартной лекарственной формы.
  8. 8. Лекарственное средство по п.7, где указанная стандартная лекарственная форма содержит ΙΟΙ 500 мг указанного соединения.
  9. 9. Лекарственное средство по и.7, где указанной стандартной лекарственной формой является таблетка или капсула.
  10. 10. Лекарственное средство по любому из пп.6-8, дополнительно содержащее один или более других антивирусных агентов.
  11. 11. Лекарственное средство по и. 10, где другой антивирусный агент представляет собой агент против вируса гепатита С.
  12. 12. Лекарственное средство по и. 11, где агент против вируса гепатита С выбран из группы, включающей интерферон, рибавирин, ингибитор протеазы, производное тиазолидина, ингибитор полимеразы и ингибитор геликазы.
  13. 13. Лекарственное средство по и. 11, где агент против вируса гепатита С представляет собой интерферон.
    -107011720
  14. 14. Лекарственное средство по п.12, где агент против вируса гепатита С представляет собой рибавирин.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемой соли, или фосфата для изготовления лекарственного средства для лечения хозяина, инфицированного вирусом гепатита С.
  16. 16. Применение по п.15, где хозяин представляет собой человека.
EA200600582A 2000-05-23 2001-05-23 ПРОИЗВОДНЫЕ β-D-НУКЛЕОЗИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ EA011720B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600582A1 EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
EA011720B1 true EA011720B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=22767031

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201279A EA007178B1 (ru) 2000-05-23 2001-05-23 Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина
EA200600582A EA011720B1 (ru) 2000-05-23 2001-05-23 ПРОИЗВОДНЫЕ β-D-НУКЛЕОЗИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201279A EA007178B1 (ru) 2000-05-23 2001-05-23 Производные beta-d-нуклеозида в качестве лекарственного средства для лечения инфекции вируса гепатита c у хозяина

Country Status (27)

Country Link
US (10) US6914054B2 (ru)
EP (3) EP2319856B1 (ru)
JP (6) JP2004533401A (ru)
KR (3) KR20070036806A (ru)
CN (3) CN100402545C (ru)
AP (2) AP1782A (ru)
AR (1) AR035336A1 (ru)
AU (5) AU2001274906B2 (ru)
BR (1) BR0111127A (ru)
CA (3) CA2910995C (ru)
CZ (1) CZ301169B6 (ru)
EA (2) EA007178B1 (ru)
ES (2) ES2531011T3 (ru)
IL (3) IL152934A0 (ru)
MA (1) MA27292A1 (ru)
MX (1) MXPA02011635A (ru)
MY (1) MY164523A (ru)
NO (3) NO325352B1 (ru)
NZ (2) NZ540755A (ru)
PE (2) PE20100363A1 (ru)
PL (3) PL409123A1 (ru)
RS (2) RS52394B (ru)
SG (5) SG10201710373RA (ru)
TW (4) TWI317735B (ru)
UY (2) UY26724A1 (ru)
WO (1) WO2001090121A2 (ru)
ZA (2) ZA200210101B (ru)

Families Citing this family (316)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI9912896B8 (pt) * 1998-08-10 2021-05-25 Centre Nat Rech Scient ß-l-2' -desoxinucleosídeos para tratamento de hepatite b
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
AU2001245575A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
EP1284741B1 (en) 2000-04-13 2008-11-19 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2001092282A2 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP2360166A1 (en) 2001-01-22 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US20070032448A1 (en) * 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
EP1476169B1 (en) * 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
JP2005530843A (ja) * 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
JP2006512288A (ja) * 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
CA2489552A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
PL374831A1 (en) * 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
WO2004003000A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
JP2005533108A (ja) * 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
WO2004009020A2 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
DE60326961D1 (de) 2002-07-26 2009-05-14 Novartis Vaccines & Diagnostic Modifizierte kleine irns moleküle und methoden zu deren anwendung
AU2003257157C1 (en) 2002-08-01 2010-03-18 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1] nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
CA2499253A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
BR0315795A (pt) 2002-10-31 2005-09-13 Metabasis Therapeutics Inc Pró-medicamentos de monofosfato de citarabina
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
AU2003298658A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
KR20050109918A (ko) * 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
KR20050110611A (ko) * 2002-12-23 2005-11-23 이데닉스 (케이만) 리미티드 3'-뉴클레오사이드 프로드럭의 생산 방법
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
CN1980678A (zh) * 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1633766B1 (en) 2003-05-30 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
CN1798740A (zh) 2003-06-04 2006-07-05 健亚生物科技公司 含氮的杂芳基衍生物
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
CN1852915A (zh) * 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
EP1651631A1 (en) 2003-08-01 2006-05-03 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
DE602004029904D1 (de) 2003-08-27 2010-12-16 Biota Scient Management Neue tricyclische nukleoside oder nukleotide als therapeutische mittel
ES2342069T4 (es) * 2003-09-05 2011-01-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c.
JP5379347B2 (ja) * 2003-09-18 2013-12-25 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
WO2005030194A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibitiing sulfonamides
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7144868B2 (en) 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
NZ546201A (en) 2003-10-27 2009-05-31 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509939A (ja) 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
EA013207B1 (ru) 2004-02-20 2010-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы вирусной полимеразы
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006000922A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
EP1773355B1 (en) * 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
DE602005027466D1 (de) 2004-07-27 2011-05-26 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
PL3109244T3 (pl) 2004-09-14 2019-09-30 Gilead Pharmasset Llc Wytwarzanie 2'fluoro-2'-alkilo-podstawionych lub innych ewentualnie podstawionych rybofuranozylopirymidyn i puryn oraz ich pochodnych
US7414031B2 (en) 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CN101142226A (zh) 2005-02-28 2008-03-12 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的三环核苷化合物
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP1879879B1 (en) 2005-05-13 2013-03-27 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR20080033274A (ko) 2005-06-17 2008-04-16 노파르티스 아게 Ｈｃｖ에서 상글리페린의 용도
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
CA2615896C (en) 2005-08-01 2012-11-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
US20070185063A1 (en) * 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
JP2009521480A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
US7915411B2 (en) 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2378473T3 (es) 2005-12-21 2012-04-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
WO2007075876A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US7879815B2 (en) * 2006-02-14 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007113159A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
CN101466727B (zh) 2006-04-11 2012-10-17 诺瓦提斯公司 Hcv/hiv抑制剂及其用途
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
NZ575889A (en) 2006-10-10 2011-09-30 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
MX2009003795A (es) 2006-10-10 2009-06-18 Pharmasset Inc Preparacion de pirimidinas ribofuranosil nucleosidos.
WO2008051477A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309488B2 (en) 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057208A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
MY164469A (en) 2006-10-27 2017-12-15 Msd Italia Srl Hcv ns3 protease inhibitors
ATE517097T1 (de) 2006-11-09 2011-08-15 Hoffmann La Roche Thiazol- und oxazolsubstituierte arylamide
SI2104674T1 (sl) 2006-11-15 2013-09-30 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Tiofenski analogi za zdravljenje ali preprečevanje flavivirusnih infekcij
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
US8148349B2 (en) * 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8071568B2 (en) * 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP2121717A4 (en) * 2007-01-17 2013-05-29 Inst Rech S Cliniques De Montreal NUCLEOSIDIC AND NUCLEOTIDE ANALOGS WITH QUATERNARY CARBON CENTERS AND METHODS OF USE THEREOF
CA2696053A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CA2693537C (en) 2007-07-17 2013-06-25 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
US8178548B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-15 Abbott Laboratories Anti-infective agents and uses thereof
JP5734654B2 (ja) 2007-09-17 2015-06-17 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｃ型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体
CN104628654A (zh) 2007-09-17 2015-05-20 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
CN101903359B (zh) 2007-12-17 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
PL2234976T3 (pl) 2007-12-17 2013-09-30 Hoffmann La Roche Nowe aryloamidy podstawione pirazolem
CN101903362B (zh) 2007-12-17 2013-07-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009115927A2 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CN102088969B (zh) 2008-06-09 2013-06-12 西克拉塞尔有限公司 沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CA2729168A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
CA2731177C (en) 2008-07-22 2013-10-29 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
MX2011006890A (es) 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
JP2012514657A (ja) * 2009-01-09 2012-06-28 ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP2012517443A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 アールエフエス ファーマ，エルエルシー 癌及びウイルス感染の治療のためのプリンヌクレオシド一リン酸プロドラッグ
PT2396340E (pt) 2009-02-10 2014-03-26 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
CN102421293A (zh) * 2009-03-20 2012-04-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸类似物
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
JP5639155B2 (ja) 2009-05-13 2014-12-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスインヒビターとしての大環状化合物
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
SG176640A1 (en) 2009-06-22 2012-01-30 Hoffmann La Roche Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides
ES2450891T3 (es) 2009-06-22 2014-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifenilamidas útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3
JP5540087B2 (ja) 2009-06-22 2014-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
AR077712A1 (es) 2009-08-05 2011-09-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de serina proteasa macrociclica
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2480559B1 (en) 2009-09-21 2013-07-03 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-cyano-carbanucleoside analogs
NZ599402A (en) 2009-09-21 2014-02-28 Gilead Sciences Inc 2’ -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CA2780044A1 (en) 2009-11-14 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2507636A1 (en) 2009-12-02 2012-10-10 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
WO2011075615A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
EP2515902A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
US20130102652A1 (en) * 2010-03-23 2013-04-25 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
AU2011232331A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550278A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
PT2552930E (pt) 2010-03-31 2015-11-17 Gilead Pharmasset Llc 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropilo cristalino
JP2013523765A (ja) * 2010-04-01 2013-06-17 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物及び医薬組成物
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
US20130157258A1 (en) 2010-06-15 2013-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
MX2012014918A (es) 2010-06-28 2013-04-08 Vertex Pharma Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
EP2593226B1 (en) 2010-07-16 2018-11-14 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
CA2805748A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Shashank Shekhar Process for preparing n-(6-(3-tert-butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-(2h)-yl)-2-methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methanesulfonamide
KR20200052384A (ko) 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
EP2595980B1 (en) 2010-07-22 2014-09-03 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
EP2619206A1 (en) 2010-09-20 2013-07-31 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
SG188618A1 (en) 2010-09-21 2013-04-30 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
AP3584A (en) 2010-09-22 2016-02-09 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
MX2013003945A (es) 2010-10-08 2013-06-05 Novartis Ag Formulaciones de vitamina e como inhibidoras de sulfamida ns3.
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
EP2658857B1 (en) * 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2014511875A (ja) * 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8877733B2 (en) * 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2696878B1 (en) 2011-04-14 2019-07-10 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
KR20140033446A (ko) * 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016492A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013086133A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
KR20140129019A (ko) 2012-02-14 2014-11-06 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 플라비비리다에 감염의 치료를 위한 스피로[2.4]헵탄
CN104321333A (zh) * 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
CN104603146B (zh) 2012-09-29 2018-01-02 诺华股份有限公司 环肽类化合物及其作为药物的用途
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SI2935303T1 (sl) 2012-12-21 2021-08-31 Janssen Biopharma, Inc. 4'-fluoro-nukleozidi, 4'-fluoro-nukleotidi in njihovi analogi za zdravljenje HCV
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20160002896A (ko) 2013-04-12 2016-01-08 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ를 치료하는데 유용한 중수소화 뉴클레오시드 전구약물
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
JP6762873B2 (ja) * 2013-09-11 2020-09-30 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) * 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US9718851B2 (en) 2014-11-06 2017-08-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
AU2015363042B2 (en) 2014-12-15 2021-02-25 Emory University Phosphoramidates for the treatment of Hepatitis B virus
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
EP3261644B1 (en) * 2015-02-26 2021-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
CN107427530B (zh) 2015-03-06 2020-09-08 阿堤亚制药公司 用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸
JP6743135B2 (ja) * 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
PT3349758T (pt) 2015-09-16 2022-07-13 Gilead Sciences Inc Métodos para o tratamento de infeções pelo vírus arenaviridae
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
KR20190057277A (ko) 2016-06-24 2019-05-28 에모리 유니버시티 B형 간염 바이러스 치료용 포스포아미데이트
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
JP2019526596A (ja) 2016-09-07 2019-09-19 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒｎａウイルス治療に対する２’−置換−ｎ６−置換プリンヌクレオチド
KR102335193B1 (ko) 2017-02-01 2021-12-03 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
TW201836615A (zh) 2017-03-14 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 治療貓冠狀病毒感染之方法
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
EP3645836A4 (en) 2017-06-26 2021-04-07 HRL Laboratories, LLC SYSTEM AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF INERTIAL BOTTOM-OF-HOLE MEASUREMENT UNIT OUTPUT
TW201919648A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
EP3737676B1 (en) 2018-01-09 2024-03-06 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US11535645B2 (en) 2018-10-17 2022-12-27 Xibin Liao 6-mercaptopurine nucleoside analogues
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
TW202309061A (zh) 2020-03-12 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
AU2021251689B2 (en) 2020-04-06 2024-06-13 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
KR20230057419A (ko) 2020-08-24 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인지질 화합물 및 이의 용도
WO2022047065A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
FR2662165A1 (fr) * 1990-05-18 1991-11-22 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use

Family Cites Families (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
DE140254C (ru)
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (ru) 1965-11-15 1968-01-10
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
JPS4621872Y1 (ru) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
JPS4848495A (ru) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) * 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) * 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
AU2526188A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Regents Of The University Of California, The Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6599887B2 (en) * 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
IE911129A1 (en) 1990-04-04 1991-10-09 Chiron Corp Hepatitis c virus protease
CA2079912C (en) 1990-04-06 2000-07-11 Gregory Reyes Hepatitis c virus epitopes
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) * 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
JP3479068B2 (ja) 1991-03-06 2003-12-15 エモリー・ユニバーシティ ５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH07500573A (ja) 1991-07-12 1995-01-19 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性リポヌクレオシド：ｂ型肝炎の治療
JPH0525152A (ja) * 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (ru) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5606048A (en) 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
AU4508493A (en) * 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
DK0662157T3 (da) 1992-09-10 2001-08-27 Isis Pharmaceuticals Inc Præparater og fremgangsmåde til behandling af Hepatitis C-virus-associerede sygdomme
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6057093A (en) 1992-09-28 2000-05-02 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
CA2156394A1 (en) 1993-02-24 1994-09-01 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
US5738985A (en) 1993-04-02 1998-04-14 Ribogene, Inc. Method for selective inactivation of viral replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
AU701574B2 (en) 1993-05-12 1999-02-04 Karl Y. Hostetler Acyclovir derivatives for topical use
DE69431596D1 (de) 1993-06-10 2002-11-28 Wake Forest University Winston (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
AU688344B2 (en) 1993-07-19 1998-03-12 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
EP0759979A4 (en) 1994-05-10 1999-10-20 Gen Hospital Corp ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES INHIBITION OF HEPATITIS C VIRUS
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
JP3142874B2 (ja) 1994-12-13 2001-03-07 彰 松田 ３´−置換ヌクレオシド誘導体
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
AU709345B2 (en) 1995-09-07 1999-08-26 Emory University Therapeutic azide compounds
WO1997012033A1 (en) 1995-09-27 1997-04-03 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
CA2278158A1 (en) 1997-01-14 1998-07-16 Guangyi Wang Cytokine related treatments of disease
ATE271063T1 (de) * 1996-10-16 2004-07-15 Icn Pharmaceuticals Purin-l-nukleoside, deren analoga und verwendungen
DE69721339T2 (de) * 1996-10-16 2004-01-22 Ribapharm, Inc., Costa Mesa Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen
MXPA05003026A (es) 1996-10-18 2005-06-15 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, particularmente proteasas ns3 del virus de hepatitis c.
NZ335000A (en) * 1996-10-28 2000-12-22 Univ Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
IL131730A (en) 1997-03-05 2004-06-20 Univ Washington Screening methods to identify factors that selectively inhibit hepatitis C virus replication
EA005097B1 (ru) 1997-03-19 2004-10-28 Эмори Юниверсити Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, обладающих активностью против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
JP3963488B2 (ja) 1997-06-30 2007-08-22 メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツンク ウント コンパニー コマンディゲゼルシャフト アウフ アクチェン １−アミノ−アルキルシクロヘキサンｎｍｄａ受容体拮抗薬
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
EP1136075B1 (en) 1997-09-21 2003-01-15 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
CA2307002C (en) 1997-10-30 2008-07-29 Raymond W. Klecker Antitumour uridine analogues
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
ES2401070T3 (es) 1998-03-06 2013-04-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Nuevos profármacos para compuestos que contienen fósforo
KR100389853B1 (ko) 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
JP5281726B2 (ja) 1998-05-15 2013-09-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
ATE307597T1 (de) * 1998-06-08 2005-11-15 Hoffmann La Roche Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
BRPI9912896B8 (pt) 1998-08-10 2021-05-25 Centre Nat Rech Scient ß-l-2' -desoxinucleosídeos para tratamento de hepatite b
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
ES2262366T3 (es) 1998-11-05 2006-11-16 Centre National De La Recherche Scientifique Derivados azido de beta-l-2'-desoxi-nucleosidos para el tratamiento de la infeccin por vih.
ATE315574T1 (de) 1998-11-05 2006-02-15 Centre Nat Rech Scient Nukleoside mit anti-hepatitis b virus wirkung
EP1140143A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
DE60001218D1 (de) * 1999-02-22 2003-02-20 Shire Biochem Inc [1,8]-naphthyridinderivate derivate mit antiviraler wirkung
WO2000052015A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001018013A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
US6566365B1 (en) * 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
KR100875335B1 (ko) 1999-12-22 2008-12-22 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
US20020061896A1 (en) 1999-12-30 2002-05-23 Arshad Siddiqul Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-HIV activity
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
EP1284741B1 (en) * 2000-04-13 2008-11-19 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
US6924270B2 (en) * 2000-04-20 2005-08-02 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
WO2001092282A2 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6596700B2 (en) 2000-05-26 2003-07-22 Idenix Pharmaceuticals Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2'-deoxy-nucleosides
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
JP2004522695A (ja) 2000-09-01 2004-07-29 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド ヌクレオシド，ヌクレオシド誘導体および非ヌクレオシド誘導体を合成する方法
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
NZ575481A (en) * 2000-10-18 2010-10-29 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
HUP0301444A3 (en) 2000-10-18 2007-05-29 Schering Corp The use of ribavirin-pegylated interferon alfa for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hcv infection
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP2360166A1 (en) 2001-01-22 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1363927A2 (en) 2001-03-01 2003-11-26 Pharmasset Limited Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB0112617D0 (en) * 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
ES2399323T3 (es) * 2001-07-16 2013-03-27 Genzyme Corporation Síntesis de inhibidores de la UDP-glucosa:N-acilesfingosina glucosiltransferasa
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
WO2003063771A2 (en) * 2001-12-14 2003-08-07 Pharmasset Ltd. N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral iinfections
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US20070032448A1 (en) 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1476169B1 (en) 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
EP1480982A4 (en) 2002-02-14 2007-08-01 Pharmasset Inc MODIFIED FLUORINATED NUCLEOSIDE ANALOGUES
JP2005525358A (ja) 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
JP2005530843A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
JP2006512288A (ja) 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
WO2004003000A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 1’-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
CA2489552A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
PL374831A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004023921A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Kyeong Ho Kim Decoration band
CA2499253A1 (en) 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004041203A2 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2004043977A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2’-fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
AU2003298658A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
KR20050109918A (ko) * 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
KR20050110611A (ko) 2002-12-23 2005-11-23 이데닉스 (케이만) 리미티드 3'-뉴클레오사이드 프로드럭의 생산 방법
WO2004065398A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Ribapharm Inc. Synthesis and use of 2'-substituted-n6-modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
CN1980678A (zh) 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP1633766B1 (en) 2003-05-30 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
KR20060026426A (ko) * 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DE602004029904D1 (de) 2003-08-27 2010-12-16 Biota Scient Management Neue tricyclische nukleoside oder nukleotide als therapeutische mittel
EP1689439A2 (en) 2003-09-22 2006-08-16 Acidophil LLC Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
NZ546201A (en) 2003-10-27 2009-05-31 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509939A (ja) * 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2006000922A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
EP1773355B1 (en) 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
KR101235548B1 (ko) 2004-07-21 2013-02-21 길리어드 파마셋 엘엘씨 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-Ｃ-메틸-β-Ｄ-리보퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조 방법
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
DE602005027466D1 (de) 2004-07-27 2011-05-26 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
ES2327252T3 (es) * 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
US20080280850A1 (en) 2004-09-24 2008-11-13 Jean-Pierre Sommadossi Methods and Compositions for Treating Flaviviruses, Pestiviruses and Hepacivirus
JP2008515816A (ja) 2004-10-06 2008-05-15 ミジェニックス インコーポレイテッド カスタノスペルミンを含有する、併用抗ウイルス組成物およびその使用方法
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7414031B2 (en) * 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
MX2007009561A (es) 2005-02-09 2008-01-14 Migenix Inc Composiciones y metodos para tratar o evitar infecciones de flaviviridae.
JP2008535932A (ja) 2005-03-09 2008-09-04 イデニクス（ケイマン）リミテツド 抗ウィルス剤としての非天然塩基を有するヌクレオシド
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
US8163744B2 (en) 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
SMAP200700061A (it) 2005-05-31 2007-12-28 Novartis Ag Trattamento delle malattie epatiche in cui il ferro svolge un ruolo nella patogenesi
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP2009504677A (ja) 2005-08-12 2009-02-05 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 新規２’−ｃ−メチル及び４’−ｃ−メチルヌクレオシド誘導体
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
NZ609146A (en) 2005-09-26 2014-08-29 Gilead Pharmasset Llc Modified 4’-nucleosides as antiviral agents
CN101336247B (zh) 2005-12-09 2013-01-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒核苷
WO2007075876A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US7879815B2 (en) 2006-02-14 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
MX2009003795A (es) 2006-10-10 2009-06-18 Pharmasset Inc Preparacion de pirimidinas ribofuranosil nucleosidos.
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US8148349B2 (en) 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101784557A (zh) 2007-05-14 2010-07-21 Rfs制药公司 用于治疗病毒感染的叠氮基嘌呤核苷
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
MX2011006890A (es) 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP2012517443A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 アールエフエス ファーマ，エルエルシー 癌及びウイルス感染の治療のためのプリンヌクレオシド一リン酸プロドラッグ
PT2396340E (pt) 2009-02-10 2014-03-26 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
JP5779799B2 (ja) 2009-11-16 2015-09-16 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ２’−フルオロ−６’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びウイルス感染の治療法
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
PT2552930E (pt) 2010-03-31 2015-11-17 Gilead Pharmasset Llc 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropilo cristalino
JP2013523765A (ja) 2010-04-01 2013-06-17 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物及び医薬組成物
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
TW201211047A (en) 2010-06-10 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Methods for treating HCV
KR20200052384A (ko) 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20140033446A (ko) 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
CN103906759A (zh) * 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) * 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2014204831A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
GB1209654A (en) * 1967-07-03 1970-10-21 Merck & Co Inc Substituted ribofuranosyl pyrimidine nucleosides
FR2662165A1 (fr) * 1990-05-18 1991-11-22 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
WO1999043691A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides

Non-Patent Citations (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. GROUILLER ET AL.: "Novel p-toluenesulfonylation and thiocarbonylation of unprotected thymine nucleosides", SYNLETT, 1993, pages 221-222, XP002189351, comound 1 *
A. MATSUDA ET AL.: "Alkyl addition reaction of pyrimidine 2'-ketonucleosides: synthesis of 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides'', CHEH. PHARM. BULL., vol. 36, 1988, pages 945-953, XP002189356, compounds 13a, b, 19a, b, 20a, b *
A. MATSUDA ET AL.: "Radical deoxygenation of tert-alcohols in 2'-branched-chain sugar pyrimidine nucleosides: synthesis and antileukemic activity of 2'-deoxy-2'(S)-methylcytidine", CHEM. PHARM. BULL., vol. 35, 1987, pages 3967-3970, XP002189355, compounds 3b, 7, 15 *
A. ROSENTHAL, S.N. MIKHAILOV: "Branched-chain sugar nucleosides. Synthesis of 3'-C-ethyl (and 3'-C-butyl)uridine", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 79, 1980, pages 235-242, XP002189368, compounds 12-15 *
AKIRA MATSUDA ET AL.: "NUCLEOSIDES AND NUCLEOTIDES 104. RADICAL AND PALLADIUM-CATALYZED DEOXYGENATION OF THE ALLYLIC ALCOHOL SYSTEMS IN THE SUGAR MOIETY OF PYRIMIDINE NUCLEOSIDES", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, DEKKER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 2/4, 1992, pages 197-226, XP000573757, ISSN: 0732-8311, compounds 28, 31 *
ALTMANN ET AL.: "The effects of 2'- and 3'-alkyl substituents on oligonucleotide hybridization and stability", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 4, no. 16, 1994, pages 1969-1974, XP002105090, ISSN: 0960-894X, compounds 2, 9, 10 *
ALTMANN ET AL: "The synthesis of 1'-methyl carbocyclic thymidine and its effect on nucleic acid duplex stability", SYNLETT, THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, no. 10, October 1994 (1994-10), pages 853-855, XP002105092, ISSN: 0936-5214, compound 1 *
BERENGUER M. ET AL.: "HEPATITIS B AND C VIRUSES: MOLECULAR IDENTIFICATION AND TARGETED ANTIVIRAL THERAPIES", PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS, BLACKWELL SCIENCE, INC, CAMBRIDGE, MA, US, vol. 110, no. 2, 1998, pages 98-112, XP000885891, ISSN: 1081-650X, abstract *
C.R. JOHNSON, D.R. BHUMRALKAR: ''3'-C-Trifluoromethyl ribonucleosides", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 14, 1995, pages 185-194, XP002189363, compounds 7, 9, 11, 12 *
E. ROGERS ET AL.: "2'C-alkylribonucleosides: design, synthesis, and conformation", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 16, 1997, pages 1457-1460, XP002189347, compounds 8a-f, page 1457, paragraph 1 *
E. WALTON ET AL.: "Branched-chain sugar nucleosides. V. Synthesis and antiviral properties of several branched-chain sugar nucleosides", J. MED. CHEM., vol. 12, 1969, pages 306-309, XP002189353, compounds 5, 6, 10, 12, 14, 16-18 *
FAIVRE-BUET V. ET AL.: "SYNTHESIS OF 1'-DEOXYPSICOFURANOSYL-DEOXYNUCLEOSIDES AS POTENTIAL ANTI-HIV AGENTS", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, DEKKER, NEW YORK, NY, US, vol. 11, no. 7, 1992, pages 1411-1424, XP001025527, ISSN: 0732-8311, compounds 1-3 *
H. HATTORI ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 175", J. MED. CHEM., vol. 41, 1998, pages 2892-2902, XP002189367, compounds 14-17d *
H. HREBABECKY ET AL.: "Nucleic acid components and their analogues. CXLIX. Synthesis of pyrimidine nucleosides derived from 1-deoxy-D-psicose", COLLECTION CZECHOSLOV. CHEM. COMM., vol. 37, 1972, pages 2059-2065, XP002176338, compound I, II, III, page 2060 *
H. HREBABECKY, J. FARKAS: "Synthesis of 7- and 9-beta-D-psicofuranosylguanine and their 1'-deoxy derivatives", COLLECTION CZECHOSLOV. CHEM. COMM., vol. 39, 1974, pages 2115-2123, XP002176340, compound VIII, page 2116 *
H. USUI, T. UEDA: "Synthesis of 2'-deoxy-8,2'-ethanoadenosine and 3'-deoxy-8,3'-ethanoadenosine (Nucleosides and nucleotides. LXIV)", CHEM. PHARM. BULL., vol. 34, 1986, pages 15-23, XP002189371, compound 23 *
HARAGUCHI K. ET AL.: "PREPARATION AND REACTIONS OF 2'- AND 3'-VINYL BROMIDES OF URACIL-NUCLEOSIDES: VERSATILE SYNTHONS FOR ANTI-HIV AGENTS", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 32, no. 28, 1991, pages 3391-3394, XP001041740, ISSN: 0040-4039, compounds 14, 21 *
I.I. FEDEROV ET AL.: "3'-C-Branched 2'-deoxy-5-methyluridines: Synthesis, enzyme inhibition, and antiviral properties", J. MED. CHEM., vol. 35, 1992, pages 4567-4575, XP002189365, compounds 12-14, 16, 17, 19 *
J. FARKAS, F. SORM: "Nucleic acids components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(1-deoxy-beta-D-psicofuranosyl)purine". COLLECTION CZECHOSLOV. CHEM. COMM., vol. 32, 1967, pages 2663-2667, XP001016337, cited in the application, structure I and III *
J.-C. WU, J. CHATTOPADDYAYA: "A new stereospecific synthesis of '3.1.0! bicyclic cyclopropano analog of 2',3'-dideoxyuridine'', TETRAHEDRON, vol. 46, 1990, pages 2587-2592, XP002189360, compound 16 *
K. HARAGUCHI ET AL.: "Stereoselective synthesis of 1'-C-branched uracil nucieosides from uridine", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 14, 1995, pages 417-420, XP002189369, compounds 17, 18 *
K. WALCZAK, E.B. PEDERSEN: "Synthesis of l-(3-alkyl-2,3-dideoxy-D-pentofuranosyl)uracils with potential anti-HIV activity", ACTA CHEM. SCAND., vol. 45, 1991, pages 930-934, XP002189370, compound 10c *
L.N. BEIGELMAN ET AL.: "A general method for synthesis of 3'-alkylnucleosides", NUCLEIC ACIDS SYMP. SER., vol. 9, 1981, pages 115-118, XP001059721, page 116 *
L.N. BEIGELMAN ET AL.: "Epimerization during acetolysis of 3-O-acetyl-5-O-benzoyl-1,2-O-isopropyliden e-3-C-methyl-alfa-D-ribofuranose." CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 181, 1988, pages 77-88, XP002189350 *
LEYSSEN P. ET AL.: "PERSPECTIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH FLAVIVIRIDAE", CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, WASHINGTON, DC, US, vol. 13, no. 1, January 2000 (2000-01), pages 67-82, XP000889854, ISSN: 0893-8512, page 71, right-hand column, page 72, left-hand column *
M. KAWANA ET AL.: "The deoxygenations of tosylated adenosine derivatives with Grignard reagents", NUCLEIC ACIDS SYMP. SER., vol. 17, 1986, pages 37-40, XP001059719, compound 13 *
MATSUDA A. ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 94. Radical deoxygenation of tert-alcohols in 1-(2-C-alkylpentafuranosyl)pyrimidines: Synthesis of (2'S)-2'-deoxy-2'-C-methylcytidine, an antileukemic nucleoside", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 34, 1991, pages 234-239, XP002178370, ISSN: 0022-2623, compounds 1i, j, 4a, b, 7, 8, 13, 17 *
OIVANEN M. ET AL.: "ADDITIONAL EVIDENCE FOR THE EXCEPTIONAL MECHANISM OF THE ACID-CATALYSED HYDROLYSIS OF 4-OXOPYRIMIDINE NUCLEOSIDES: HYDROLYSIS OF 1-(1-ALKOXYALKYL)URACILS, SECONUCLEOSIDES, 3'-C-ALKYL NUCLEOSIDES AND NUCLEOSIDE 3',5'-CYCLIC MONOPHOSPHATES", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, vol. 2, 1994, pages 309-314, XP000886596, ISSN: 1472-779X, compounds 14a-c *
P. FRANCHETTI ET AL.: ''2'-C-Methyl analogues of selective adenosine receptor agonists: Synthesis and binding studies", J. MED. CHEM., vol. 41, 1998, pages 1708-1715, XP002189348, compounds 4-9, 12, 13 *
S. CZERNECKI, A. EZZITOUNI: "Synthesis of various 3'-branched 2',3'-unsaturated pyrimidine nucleosides as potential anti-HIV agents", J. ORG. CHEM., vol. 57, 1992, pages 7325-7328, XP002189366, compound 1 *
S. LAVAIRE ET AL.: "3'-Deoxy-3'-C-trifluoromethyl nucleosides: synthesis and antiviral evaluation", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 17, 1998, pages 2267-2280, XP002189364, compound 11 *
S.N. MIKHAILOV ET AL.: "Hydrolysis of 2'-and 3'-c-methyluridine 2',3'-monophosphates and interconversion and dephosphorylation of the resulting 2'-and 3'-monophosphates: Comparison with the reactions of uridine monophosphates", J. ORG. CHEM., vol. 57, 1992, pages 4122-4126, XP002189352, compounds 2-5 *
S.N. MIKHAILOV ET AL.: "Substrate properties of C'-methylnucleoside and C'-methyl-2'-deoxynucleoside 5'-triphosphates in RNA and DNA synthesis reactions catalysed by RNA and DNA polymerases", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 10, 1991, pages 339-343, XP001059775, compounds 3b, d, 4b, d *
S.N. MIKHAILOV ET AL.: "Synthesis and properties of 3'-C-methylnucleosides and their phosphoric esters", CARBOHYDRATE RESEARCH , vol. 124, 1983, pages 75-96, XP002189357, compounds 9, 12, 14, 20, 21 *
SERAFINOWSKI P.J. ET AL.: "NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF SOME 2'- AND 3'-TRIFLUOROMETHYL-2',3'-DIDEOXYURIDINE DERIVATIVES", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 56, no. 2, 1999, pages 333-339, XP001050335, ISSN: 0040-4020, Scheme 1 *
SHARMA P. K. ET AL.: "SYNTHESIS OF 3'-TRIFLUOROMETHYL NUCLEOSIDES AS POTENTIAL ANTIVIRAL AGENTS", NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, MARCEL DEKKER, ANN HARBOR, MI, US, vol. 19, no. 4, 2000, pages 757-774, XP001050475, ISSN: 1525-7770, compounds 17, 19 *
T. IINO ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 139. Stereoselective synthesis of (2'S)-2'-C-alkyl-2'-deoxyuridines", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 15, 1996, pages 169-181, XP002189359, compound 9b *
TRITSCH D. D. ET AL.: "3'-beta-ethynyl and 2'-deoxy-3'-beta-ethynyl adenosines: first 3'-beta-branched-adenosines substrates of adenosine deaminase", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 10, no. 2, January 2000 (2000-01), pages 139-141, XP004188802, ISSN: 0960-894X, compound 3 *
V. SAMANO, M.J. ROBBINS: "Synthesis and radical-induced ring-opening reactions of 2'-deoxyadenosine-2'-spirocyclopropane and its uridine analogue. Mechanistic probes for ribonucleotide reductases", J. AM. CHEM. SOC., vol. 114, 1992, pages 4007-4008, XP002189361, compounds 8 and 10 *
V. SAMANO, M.J. ROBINS: "Nucleic acid related compounds. 77", CAN. J. CHEM., vol. 71, 1993, pages 186-191, XP002189362, compounds 7, 14 *
V.L. TUNITSKAYA ET AL.: "Substrate properties of C'-methyl UTP derivatives in T7 RNA polymerase reactions. Evidence for N-type NTP conformation", FEBS LETTERS, vol. 400, 1997, pages 263-266, XP002189354, compounds 3 and 4 *
WOLFE M. S. ET AL.: "A Concise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 36, no. 42, 16 October 1995 (1995-10-16), pages 7611-7614, XP004027097, ISSN: 0040-4039, compounds 5a-d, SMDC, SMIU *
X. MARTIN ET AL.: "Intramolecular hydrogen bonding in primary hydroxyl of thymine 1-(1-deoxy-beta-D-psicofuranosyl) nucleoside", TETRAHEDRON, vol. 50, 1994, pages 6689-6694, XP002176339, page 6689, introduction figure 1 *
Y. ITOH ET AL.: "Divergent stereocontrolled approach to the synthesis of uracil nucleosides branched at the anomeric position", J. ORG. CHEM., vol. 60, 1995, pages 656-662, XP002189358, compounds 22, 23, 31 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
US7169766B2 (en) 2007-01-30
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
US7608597B2 (en) 2009-10-27
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
IL152934A0 (en) 2003-06-24
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
BR0111127A (pt) 2003-06-24
AP1782A (en) 2007-09-28
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
CN100402545C (zh) 2008-07-16
UY26724A1 (es) 2001-06-29
TWI331528B (en) 2010-10-11
TW200925164A (en) 2009-06-16
CA2910995C (en) 2019-03-05
AU7490601A (en) 2001-12-03
SG189556A1 (en) 2013-05-31
ZA200404305B (en) 2008-04-30
IL196301A0 (en) 2009-09-22
RS20120201A2 (en) 2012-12-31
US6914054B2 (en) 2005-07-05
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
NO332750B1 (no) 2013-01-07
PL227118B1 (pl) 2017-10-31
PL366159A1 (en) 2005-01-24
NO20073151L (no) 2003-01-06
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
US10758557B2 (en) 2020-09-01
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
CA2409613C (en) 2010-11-16
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
TWI335334B (en) 2011-01-01
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
AR035336A1 (es) 2004-05-12
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
YU92102A (sh) 2006-01-16
UY35542A (es) 2014-05-30
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
TW200602350A (en) 2006-01-16
SG192287A1 (en) 2013-08-30
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
TWI317735B (en) 2009-12-01
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
TW200730537A (en) 2007-08-16
CN101469009A (zh) 2009-07-01
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
SG193778A1 (en) 2013-10-30
US10363265B2 (en) 2019-07-30
US7157441B2 (en) 2007-01-02
SG156517A1 (en) 2009-11-26
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
CN1443191A (zh) 2003-09-17
CN101367856A (zh) 2009-02-18
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
IL152934A (en) 2010-12-30
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
MY164523A (en) 2017-12-29
NZ522863A (en) 2005-07-29
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
NZ540755A (en) 2007-09-28
NO20025627L (no) 2003-01-06
US8299038B2 (en) 2012-10-30
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
PL389775A1 (ru) 2005-01-24
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
RS52394B (en) 2013-02-28
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
ZA200210101B (en) 2004-06-14
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
RS53722B1 (en) 2015-06-30
NO20121146L (no) 2003-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011720B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ β-D-НУКЛЕОЗИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US9085599B2 (en) 2′allene-substituted nucleoside derivatives
TWI333956B (en) Modified fluorinated nucleoside analogues and the preparation and uses thereof
AU2011349278C1 (en) Cyclic nucleotide analogs
JP5230052B2 (ja) フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US10011629B2 (en) Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
US20140212382A1 (en) Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
JP2005504087A (ja) ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
US20140128339A1 (en) 2&#39;-methyl substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20140309164A1 (en) Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
TW201429983A (zh) 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
WO2004013300A2 (en) Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
TW201217392A (en) Substituted nucleotide analogs
US10683321B2 (en) 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
EP3212658A1 (en) 2&#39;,2&#39;-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
US20170037078A1 (en) 2&#39; -disubstituted nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR20140129019A (ko) 플라비비리다에 감염의 치료를 위한 스피로[2.4]헵탄
CA2529311A1 (en) Compounds for the treatment of flaviviridae infections
NZ625342B2 (en) 2&#39;,4&#39;-difluoro-2&#39;-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
TW201215395A (en) Substituted nucleotide analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU