JP3479068B2 - ５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用 - Google Patents
５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１−（２−ヒドロキシメチル）−1,3−オ
キサチオラン−５−イル）−シトシン誘導体およびそれ
らの生理学的機能性誘導体の、Ｂ型肝炎ウィルス感染へ
の治療への使用に関する。
キサチオラン−５−イル）−シトシン誘導体およびそれ
らの生理学的機能性誘導体の、Ｂ型肝炎ウィルス感染へ
の治療への使用に関する。
Ｂ型肝炎ウィルス（HBV）は、世界的に非常に重要な
病原ウィルスである。HBVは、アジア諸国においては非
常に一般的で、アフリカのサハラ周辺［sub−Saharan A
frica］においてはよくみられる。このウィルスは、病
因学的には、主要な肝細胞カルシノーマと関連してお
り、世界の肝臓癌の８割を引き起こしていると考えられ
ている。合衆国においては、毎年１万人以上の人々が、
HBV疾病のために入院しており、平均250人の人々が劇痛
を伴う疾病で亡くなっている。現在、感染性保菌者は、
合衆国に50万人から100万人存在するものと見積もられ
ている。慢性活動型肝炎は、保菌者の25％以上の人々に
みられ、しばしば硬変症へと進行する。合衆国では、毎
年、HBV関連の硬変症で5000もの人々が、そしておそら
く1000人がHBV関連の肝臓癌で死去しているものと見ら
れている。普遍的なHBVワクチンが存在したとしても、
効果的な抗HBV化合物の必要性はなくならないであろ
う。世界中で２億２千万人と見積もられている、感染持
続性保菌者の大きなレザバーは、予防接種からは何ら益
を受けず、HBV誘発肝臓疾病に対し高い危険性を負い続
けている。この保菌者の集団は、感受性の高い人々の感
染源となる。そしてそれは特に特定の地域内に住む人々
やホモセクシャルもしくは静注薬物濫用者のような高い
危険性を有する集団における症例を永続的なものとす
る。
病原ウィルスである。HBVは、アジア諸国においては非
常に一般的で、アフリカのサハラ周辺［sub−Saharan A
frica］においてはよくみられる。このウィルスは、病
因学的には、主要な肝細胞カルシノーマと関連してお
り、世界の肝臓癌の８割を引き起こしていると考えられ
ている。合衆国においては、毎年１万人以上の人々が、
HBV疾病のために入院しており、平均250人の人々が劇痛
を伴う疾病で亡くなっている。現在、感染性保菌者は、
合衆国に50万人から100万人存在するものと見積もられ
ている。慢性活動型肝炎は、保菌者の25％以上の人々に
みられ、しばしば硬変症へと進行する。合衆国では、毎
年、HBV関連の硬変症で5000もの人々が、そしておそら
く1000人がHBV関連の肝臓癌で死去しているものと見ら
れている。普遍的なHBVワクチンが存在したとしても、
効果的な抗HBV化合物の必要性はなくならないであろ
う。世界中で２億２千万人と見積もられている、感染持
続性保菌者の大きなレザバーは、予防接種からは何ら益
を受けず、HBV誘発肝臓疾病に対し高い危険性を負い続
けている。この保菌者の集団は、感受性の高い人々の感
染源となる。そしてそれは特に特定の地域内に住む人々
やホモセクシャルもしくは静注薬物濫用者のような高い
危険性を有する集団における症例を永続的なものとす
る。
すなわち、慢性感染の制御と肝細胞カルシノーマへの
進行の減少との両者に有効な抗ウィルス剤に対する多大
な要求が存在する。
進行の減少との両者に有効な抗ウィルス剤に対する多大
な要求が存在する。
HBV感染による臨床的な影響は、頭痛、発熱、不定愁
訴、悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛にわたる。ウィルスの
複製は、通常免疫反応により制御されており、人におい
ては数週間もしくは何ヵ月にもわたる回復期をともな
う。しかしながら、上に概略述べたように、感染は永続
的な慢性肝疾患につながるより厳しいものであり得る。
「人のウィルス感染［Viral Infections of Humans］」
（第２版、Ed.Evans,A.S.,（1982）Plenum Publishing
Corporation、New York）の12章には、ウィルス性肝炎
感染の病因についての記述がある。ヨーロッパ特許明細
書0 382 526は、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）の複製阻
害に効果的である特定の1,3−オキサチオランヌクレオ
シド・アナログを開示している。
訴、悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛にわたる。ウィルスの
複製は、通常免疫反応により制御されており、人におい
ては数週間もしくは何ヵ月にもわたる回復期をともな
う。しかしながら、上に概略述べたように、感染は永続
的な慢性肝疾患につながるより厳しいものであり得る。
「人のウィルス感染［Viral Infections of Humans］」
（第２版、Ed.Evans,A.S.,（1982）Plenum Publishing
Corporation、New York）の12章には、ウィルス性肝炎
感染の病因についての記述がある。ヨーロッパ特許明細
書0 382 526は、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）の複製阻
害に効果的である特定の1,3−オキサチオランヌクレオ
シド・アナログを開示している。
我々は、今回、驚くべきことに、式（Ｉ）に示す１−
（２−（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−
５−イル）−シトシン誘導体、すなわち、１−（２−
（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−５−フルオロシトシン並びにそれらの生理学的機
能性誘導体が、HBVに対する強力な活性を有することを
見出した。
（２−（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−
５−イル）−シトシン誘導体、すなわち、１−（２−
（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−５−フルオロシトシン並びにそれらの生理学的機
能性誘導体が、HBVに対する強力な活性を有することを
見出した。
式（Ｉ）に示す化合物は２つのキラル中心を有し、そ
のため２対の光学異性体（例えば鏡像体）並びにラセミ
化合物を含むそれらの混合物の形で存在することに留意
すべきである。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、シスも
しくはトランス異性体かそれらの混合物のいずれかであ
り得る。シスおよびトランス異性体の各々は、２つの鏡
像体の１つとしてか、ラセミ化合物を含むそれらの混合
物として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のそのような異
性体、ラセミ化合物を含む混合物および互変体は、本発
明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物のシス異性体が好
ましい。
のため２対の光学異性体（例えば鏡像体）並びにラセミ
化合物を含むそれらの混合物の形で存在することに留意
すべきである。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、シスも
しくはトランス異性体かそれらの混合物のいずれかであ
り得る。シスおよびトランス異性体の各々は、２つの鏡
像体の１つとしてか、ラセミ化合物を含むそれらの混合
物として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のそのような異
性体、ラセミ化合物を含む混合物および互変体は、本発
明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物のシス異性体が好
ましい。
本発明の１つの特徴に従い、我々は、Ｂ型肝炎ウィル
ス感染の治療もしくは予防に用いられる、式（Ｉ）の化
合物およびそれらの生理学的機能性誘導体を提供する。
本発明のさらなる詳細に従い、我々は、Ｂ型肝炎ウィル
ス感染の治療もしくは予防のための医薬の製造における
式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的機能性誘導体
の使用を提供する。本発明のさらなる側面においては、
宿主、例えば人のような哺乳動物、におけるＢ型肝炎ウ
ィルス感染を治療もしくは予防する方法が含まれる。そ
してこの方法は、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物
もしくはそれらの生理学的機能性誘導体で宿主を治療す
ることを具備する。
ス感染の治療もしくは予防に用いられる、式（Ｉ）の化
合物およびそれらの生理学的機能性誘導体を提供する。
本発明のさらなる詳細に従い、我々は、Ｂ型肝炎ウィル
ス感染の治療もしくは予防のための医薬の製造における
式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的機能性誘導体
の使用を提供する。本発明のさらなる側面においては、
宿主、例えば人のような哺乳動物、におけるＢ型肝炎ウ
ィルス感染を治療もしくは予防する方法が含まれる。そ
してこの方法は、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物
もしくはそれらの生理学的機能性誘導体で宿主を治療す
ることを具備する。
「生理学的機能性誘導体」とは、式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容しうる塩、アミド、エステルもしくはエステ
ルの塩を意味する。またそれは、患者に対して投与した
際に、（直接的もしくは間接的に）前記式（Ｉ）の化合
物またはそれらの活性型代謝物もしくは残基を提供し得
る他の化合物をも意味する。
医薬上許容しうる塩、アミド、エステルもしくはエステ
ルの塩を意味する。またそれは、患者に対して投与した
際に、（直接的もしくは間接的に）前記式（Ｉ）の化合
物またはそれらの活性型代謝物もしくは残基を提供し得
る他の化合物をも意味する。
本発明による望ましいエステルには、カルボン酸エス
テルである。エステル基のカルボン酸部分の非カルボニ
ル部が直鎖もしくは分岐鎖アルキル、例えば、ｎ−プロ
ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル
（例えばメトキシメチル）、アリールアルキル（例えば
ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキ
シメチル）およびアリール（例えばフェニル）から選ば
れるカルボン酸エステル；アルキル−もしくはアリール
アルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）の様な
スルホン酸エステル；アミノ酸エステル（例えばＬ−バ
リル、Ｌ−イソロイシル）；ジカルボン酸エステル（例
えばヘミスクシネート）；および５′−モノ、ジもしく
はトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、
例えばC1-20アルコールもしくはそれらの反応性誘導
体、または2,3−ジ（C6-24）アシルグリセロールによ
り、さらにエステル化することもできる。それらのエス
テルに含まれる如何なるアルキル部分も、１ないし18個
の炭素原子、特に１ないし４個の炭素原子を有利に含
む。それらのエステルに含まれる如何なるアリール部分
も、例えばハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル
もしくはニトロで任意に置換されたフェニル基を有利に
含む。
テルである。エステル基のカルボン酸部分の非カルボニ
ル部が直鎖もしくは分岐鎖アルキル、例えば、ｎ−プロ
ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル
（例えばメトキシメチル）、アリールアルキル（例えば
ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキ
シメチル）およびアリール（例えばフェニル）から選ば
れるカルボン酸エステル；アルキル−もしくはアリール
アルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）の様な
スルホン酸エステル；アミノ酸エステル（例えばＬ−バ
リル、Ｌ−イソロイシル）；ジカルボン酸エステル（例
えばヘミスクシネート）；および５′−モノ、ジもしく
はトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、
例えばC1-20アルコールもしくはそれらの反応性誘導
体、または2,3−ジ（C6-24）アシルグリセロールによ
り、さらにエステル化することもできる。それらのエス
テルに含まれる如何なるアルキル部分も、１ないし18個
の炭素原子、特に１ないし４個の炭素原子を有利に含
む。それらのエステルに含まれる如何なるアリール部分
も、例えばハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル
もしくはニトロで任意に置換されたフェニル基を有利に
含む。
上に述べた医薬上許容しうる式（Ｉ）の化合物のアミ
ドには、シトシンアミノ基がアミドの形態、例えば、Ｒ
がC1-6アルキルもしくはアリール（例えば、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニトロもしくはヒドロ
キシルで任意に置換されたフェニル）である−NHCOR、
で存在する誘導体が含まれる。
ドには、シトシンアミノ基がアミドの形態、例えば、Ｒ
がC1-6アルキルもしくはアリール（例えば、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニトロもしくはヒドロ
キシルで任意に置換されたフェニル）である−NHCOR、
で存在する誘導体が含まれる。
本発明による医薬上許容しうる塩の例には、例えばア
ルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属
（例えばマグネシウム）塩、アンモニウムおよびNX
4 +（ここでＸはC1-4アルキル）のような適当な塩基から
誘導される塩基性塩が含まれる。医薬上許容しうる酸付
加塩には、酢酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン
酸、ラクトビオン酸および琥珀酸のような有機カルボン
酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸；並びに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミ
ン酸ような無機酸の塩が含まれる。
ルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属
（例えばマグネシウム）塩、アンモニウムおよびNX
4 +（ここでＸはC1-4アルキル）のような適当な塩基から
誘導される塩基性塩が含まれる。医薬上許容しうる酸付
加塩には、酢酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン
酸、ラクトビオン酸および琥珀酸のような有機カルボン
酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸；並びに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミ
ン酸ような無機酸の塩が含まれる。
薬物治療において所望の効果を達成するために要求さ
れる、式（Ｉ）の化合物（以下「活性成分」と称する）
もしくはそれらの生理学的機能性誘導体の量は、多くの
因子、特に、特定の用途、使用する特定の化合物の特
性、投与の様式、患者の状態に依存する。一般的に、適
切な投与量は、一日につき患者の体重kg当り3.0ないし1
20mgの範囲、望ましくは、一日につき患者の体重kg当り
６ないし90mgの範囲、最も望ましくは一日につき患者の
体重kg当り15ないし60mgの範囲にある。所望の一日投与
量は、好ましくは、一日を通して適切な間隔で投与され
る、２、３、４、５、６もしくはそれ以上のサブ投与量
として提供される。これらのサブ投与量は、例えば、10
ないし1500mg、望ましくは20ないし1000mg、最も望まし
くは50ないし700mgの活性成分を含有する投与剤形単位
で投与することができる。
れる、式（Ｉ）の化合物（以下「活性成分」と称する）
もしくはそれらの生理学的機能性誘導体の量は、多くの
因子、特に、特定の用途、使用する特定の化合物の特
性、投与の様式、患者の状態に依存する。一般的に、適
切な投与量は、一日につき患者の体重kg当り3.0ないし1
20mgの範囲、望ましくは、一日につき患者の体重kg当り
６ないし90mgの範囲、最も望ましくは一日につき患者の
体重kg当り15ないし60mgの範囲にある。所望の一日投与
量は、好ましくは、一日を通して適切な間隔で投与され
る、２、３、４、５、６もしくはそれ以上のサブ投与量
として提供される。これらのサブ投与量は、例えば、10
ないし1500mg、望ましくは20ないし1000mg、最も望まし
くは50ないし700mgの活性成分を含有する投与剤形単位
で投与することができる。
理想的には、この活性成分は、活性成分の血漿濃度ピ
ークが約１ないし75μＭ、望ましくは約２ないし50μ
Ｍ、最も望ましくは約３ないし30μＭの濃度に達するよ
うに投与されるべきである。これは、例えば、活性成分
を任意に生理食塩水に溶解した0.1ないし５％溶液の静
脈注射、または約１ないし100mg/kgの活性成分を含有す
る丸剤としての経口投与により達成することができる。
望しい血液レベルは、活性型成分が約0.01ないし5.0mg/
kg/時間になるような連続注入、もしくは活性成分約0.4
ないし15mg/kgを含む断続的な注入により維持すること
ができる。
ークが約１ないし75μＭ、望ましくは約２ないし50μ
Ｍ、最も望ましくは約３ないし30μＭの濃度に達するよ
うに投与されるべきである。これは、例えば、活性成分
を任意に生理食塩水に溶解した0.1ないし５％溶液の静
脈注射、または約１ないし100mg/kgの活性成分を含有す
る丸剤としての経口投与により達成することができる。
望しい血液レベルは、活性型成分が約0.01ないし5.0mg/
kg/時間になるような連続注入、もしくは活性成分約0.4
ないし15mg/kgを含む断続的な注入により維持すること
ができる。
本発明による医薬（以下、「製剤」と称する）の製造
において、ここで「活性成分」と称される式（Ｉ）の化
合物もしくはそれらの生理学的機能性誘導体は、典型的
には、とりわけ１種もしくはそれ以上の医薬上許容しう
る担体や賦形剤、および任意に他の治療剤と混合され
る。
において、ここで「活性成分」と称される式（Ｉ）の化
合物もしくはそれらの生理学的機能性誘導体は、典型的
には、とりわけ１種もしくはそれ以上の医薬上許容しう
る担体や賦形剤、および任意に他の治療剤と混合され
る。
この製剤には、経口、直腸、鼻腔、（経皮、頬、舌下
を含む）局所、膣内もしくは（皮下、筋肉内、静脈内お
よび皮内を含む）非経口投与に適したものが含まれる。
この製剤は、便宜上投与剤形単位で提供されてもよく、
薬学分野でよく知られる方法によって調製してもよい。
そのような方法には、活性成分と１種もしくはそれ以上
の補助成分を構成する担体とを関連付ける工程が含まれ
る。一般的には、この製剤は、活性成分を液体担体もし
くは細かく粉砕された固体担体もしくはその両方と均一
にかつ緊密に関連付け、その後、必要ならば、その生成
物を成型することにより調製される。
を含む）局所、膣内もしくは（皮下、筋肉内、静脈内お
よび皮内を含む）非経口投与に適したものが含まれる。
この製剤は、便宜上投与剤形単位で提供されてもよく、
薬学分野でよく知られる方法によって調製してもよい。
そのような方法には、活性成分と１種もしくはそれ以上
の補助成分を構成する担体とを関連付ける工程が含まれ
る。一般的には、この製剤は、活性成分を液体担体もし
くは細かく粉砕された固体担体もしくはその両方と均一
にかつ緊密に関連付け、その後、必要ならば、その生成
物を成型することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、各規定量の活性成
分を含有するカプセル、カシャ剤、錠剤のような別個の
単位として；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非
水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または油中水液
体乳剤、水中油水液体乳剤として提供することができ
る。本活性成分は、丸薬、舐剤またはペーストとして提
供されてもよい。
分を含有するカプセル、カシャ剤、錠剤のような別個の
単位として；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非
水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または油中水液
体乳剤、水中油水液体乳剤として提供することができ
る。本活性成分は、丸薬、舐剤またはペーストとして提
供されてもよい。
錠剤は、随意に１種またはそれ以上の補助成分を伴
い、加圧もしくは成型により作製することができる。圧
縮錠は、適当な装置内において、粉末もしくは顆粒のよ
うな自由流動形態の活性成分を圧縮することにより調製
することができる。その際活性成分は、結合剤（例えば
ポビドン，ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例え
ば、デンプンナトリウムグリコラート、架橋ポビドン、
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活
性剤または分散剤と任意に混合されている。成型錠は、
適当な装置において、不活性希釈液で湿らせた粉末化合
物の混合物を型にいれて作ってもよい。この錠剤は、任
意に被覆し、もしくは刻み目を入れることができ、さら
にそこに含まれる活性成分の溶出を遅らせ、もしくは制
御するように製剤することもできる。例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを種々の割合で用い、望ま
しい溶出特性を付与するようにする。錠剤は、任意に、
胃の他に腸の各部分で溶出するように腸溶性コーティン
グを施して提供することができる。
い、加圧もしくは成型により作製することができる。圧
縮錠は、適当な装置内において、粉末もしくは顆粒のよ
うな自由流動形態の活性成分を圧縮することにより調製
することができる。その際活性成分は、結合剤（例えば
ポビドン，ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例え
ば、デンプンナトリウムグリコラート、架橋ポビドン、
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活
性剤または分散剤と任意に混合されている。成型錠は、
適当な装置において、不活性希釈液で湿らせた粉末化合
物の混合物を型にいれて作ってもよい。この錠剤は、任
意に被覆し、もしくは刻み目を入れることができ、さら
にそこに含まれる活性成分の溶出を遅らせ、もしくは制
御するように製剤することもできる。例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを種々の割合で用い、望ま
しい溶出特性を付与するようにする。錠剤は、任意に、
胃の他に腸の各部分で溶出するように腸溶性コーティン
グを施して提供することができる。
上述の経口使用に適した製剤は、胃酸過多を中和する
ように設計された緩衝剤を含んでも良い。そのような緩
衝剤は、各々の共役塩と混合した弱酸もしくは塩基のよ
うな種々の有機もしくは無機剤から選択することができ
る。
ように設計された緩衝剤を含んでも良い。そのような緩
衝剤は、各々の共役塩と混合した弱酸もしくは塩基のよ
うな種々の有機もしくは無機剤から選択することができ
る。
口内の局所的な投与に適した製剤には、風味付けした
基材、通常、ショ糖、アカシアもしくはトラガカントゴ
ム中に活性成分を含有するロゼンジ；ゼラチンとグリセ
リン、もしくはショ糖とアカシアゴムのような不溶性基
材中に活性成分を含有する香剤；および適当な溶液担体
中活性成分を含有する口内洗浄剤が含まれる。
基材、通常、ショ糖、アカシアもしくはトラガカントゴ
ム中に活性成分を含有するロゼンジ；ゼラチンとグリセ
リン、もしくはショ糖とアカシアゴムのような不溶性基
材中に活性成分を含有する香剤；および適当な溶液担体
中活性成分を含有する口内洗浄剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバターもしく
はサリチル酸塩を含有する適当な基材を備えた坐剤とし
て提供することができる。
はサリチル酸塩を含有する適当な基材を備えた坐剤とし
て提供することができる。
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、この分
野で適切であることが公知の担体を含むペッサリー、タ
ンポン、クリーム、ゲル、ペースト、噴霧製剤として提
供することができる。
野で適切であることが公知の担体を含むペッサリー、タ
ンポン、クリーム、ゲル、ペースト、噴霧製剤として提
供することができる。
非経口投与に適した製剤には、血液成分もしくは１種
以上の器官を化合物の標的とするように設計されたリポ
ソームもしくは他の微粒子系と同様に、酸化防止剤、緩
衝剤、静菌剤、そして製剤を投与対象とする患者の血液
と等張にする溶質を含有してもよい、水性もしくは非水
性の等張滅菌注入溶液；懸濁剤もしくは増粘剤を含んで
もよい水性もしくは非水性の滅菌懸濁液が含まれる。製
剤は、単位用量もしくは複数用量密封容器、例えば、ア
ンプルおよびバイアルの形で提供することができ、使用
直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要す
る凍結乾燥［freeze−dried］（lyophilized）状態で保
存することができる。即座に使う注射溶液や懸濁液は、
前述の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することがで
きる。
以上の器官を化合物の標的とするように設計されたリポ
ソームもしくは他の微粒子系と同様に、酸化防止剤、緩
衝剤、静菌剤、そして製剤を投与対象とする患者の血液
と等張にする溶質を含有してもよい、水性もしくは非水
性の等張滅菌注入溶液；懸濁剤もしくは増粘剤を含んで
もよい水性もしくは非水性の滅菌懸濁液が含まれる。製
剤は、単位用量もしくは複数用量密封容器、例えば、ア
ンプルおよびバイアルの形で提供することができ、使用
直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要す
る凍結乾燥［freeze−dried］（lyophilized）状態で保
存することができる。即座に使う注射溶液や懸濁液は、
前述の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することがで
きる。
望ましい投与製剤単位は、上に列記したように、活性
成分の一日投与量もしくは単位、一日サブ投与量、もし
くはそれらの適当な画分を含んでいる。
成分の一日投与量もしくは単位、一日サブ投与量、もし
くはそれらの適当な画分を含んでいる。
本発明の製剤は、特に上で言及した成分に加えて、問
題の型の製剤に関連を有する分野においては通常の他の
剤を含み得ることを理解すべきである。例えば、経口投
与に適した製剤は、甘味料、増粘剤および矯味矯臭剤を
含み得る。
題の型の製剤に関連を有する分野においては通常の他の
剤を含み得ることを理解すべきである。例えば、経口投
与に適した製剤は、甘味料、増粘剤および矯味矯臭剤を
含み得る。
式Ｉの化合物は、例えば、
ａ）任意に保護されている５−Ｆ−シトシン化合物を式
II Aの1,3,−オキサチオランと反応させ、 ここで、R1は水素もしくはヒドロキシ保護基であり、Ｌ
は遊離基であり；または、 ｂ）式II Bの化合物 （ここで、R1は上で定義された通りであり、かつR1 aは
アミノ保護基である）を、シトシン環の５−位にフッ素
原子を導く働きをするフッ素化剤と反応させ；または、 ｃ）式II Cの化合物の化合物 （ここで、R1は上で定義された通りである）を、ウラシ
ル環の４−位のオキソ基をアミノ基に転換させる剤と反
応させ；残余の保護基は、例えば、酸性もしくは塩基性
加水分解により除去して所望の生成物を生成させる、 ことにより調整することができる。
II Aの1,3,−オキサチオランと反応させ、 ここで、R1は水素もしくはヒドロキシ保護基であり、Ｌ
は遊離基であり；または、 ｂ）式II Bの化合物 （ここで、R1は上で定義された通りであり、かつR1 aは
アミノ保護基である）を、シトシン環の５−位にフッ素
原子を導く働きをするフッ素化剤と反応させ；または、 ｃ）式II Cの化合物の化合物 （ここで、R1は上で定義された通りである）を、ウラシ
ル環の４−位のオキソ基をアミノ基に転換させる剤と反
応させ；残余の保護基は、例えば、酸性もしくは塩基性
加水分解により除去して所望の生成物を生成させる、 ことにより調整することができる。
プロセスａ）に関して、ヒドロキシ保護基には、アシ
ル（例えばアセチル）、アリールアシル（例えばベンゾ
イルもしくは置換ベンゾイル）、トリチルもしくはモノ
メトキシトリチル、ベンジルもしくは置換ベンジル、ト
リアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリ
ル）またはジフェニルメチルシリルのような保護基が含
まれる。５−Ｒ−シトシン化合物は、例えばトリメチル
シリルのようなシリル基で任意に保護することができ
る。そのような基は、通常の方法で除去することができ
る。遊離基Ｌは、ヌクレオシド化学の分野で知られてい
る典型的な遊離基、例えば、臭素や塩素のようなハロゲ
ン、メトキシもしくはエトキシのようなアルコキシ、あ
るいはアセチルもしくはベンゾイルのようなアシルであ
る。
ル（例えばアセチル）、アリールアシル（例えばベンゾ
イルもしくは置換ベンゾイル）、トリチルもしくはモノ
メトキシトリチル、ベンジルもしくは置換ベンジル、ト
リアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリ
ル）またはジフェニルメチルシリルのような保護基が含
まれる。５−Ｒ−シトシン化合物は、例えばトリメチル
シリルのようなシリル基で任意に保護することができ
る。そのような基は、通常の方法で除去することができ
る。遊離基Ｌは、ヌクレオシド化学の分野で知られてい
る典型的な遊離基、例えば、臭素や塩素のようなハロゲ
ン、メトキシもしくはエトキシのようなアルコキシ、あ
るいはアセチルもしくはベンゾイルのようなアシルであ
る。
プロセスａ）における反応は、塩化スズまたはトリメ
チルシリルトリフレートのようなルイス酸の存在下で、
有機溶媒（例えば1,2−ジクロロエタンまたはアセトニ
トリル）中で達成することができる。
チルシリルトリフレートのようなルイス酸の存在下で、
有機溶媒（例えば1,2−ジクロロエタンまたはアセトニ
トリル）中で達成することができる。
式II Aの化合物は、Can.J.Reseach,8,129（1933）お
よび欧州特許明細書0 382 526に記載されているよう
に、R1が上で定義されている、適当に保護された式III
の２−ヒドロキシアセトアルデヒド R1OCH2CHO （III） から得られる。式IIIの化合物を、この分野で公知（Che
m.Ber.85:924−932,1952））のメルカプトアセタール HSCH2CH（OR）２ （ここで、Ｒは、HSCH2CH（OC2H5）２のようなC1-4アル
コシル基である）と反応させることにより、ＬがOR（ア
ルコキシ）、例えば、メトキシもしくはエトキシである
式II Aの化合物が得られる。代わりに、Ｌがアルコシル
である式II Aの化合物を、炭化水素化学の分野において
公知の方法により、Ｌがハロゲンもしくはアシルである
式II Aの化合物に転換してもよい。
よび欧州特許明細書0 382 526に記載されているよう
に、R1が上で定義されている、適当に保護された式III
の２−ヒドロキシアセトアルデヒド R1OCH2CHO （III） から得られる。式IIIの化合物を、この分野で公知（Che
m.Ber.85:924−932,1952））のメルカプトアセタール HSCH2CH（OR）２ （ここで、Ｒは、HSCH2CH（OC2H5）２のようなC1-4アル
コシル基である）と反応させることにより、ＬがOR（ア
ルコキシ）、例えば、メトキシもしくはエトキシである
式II Aの化合物が得られる。代わりに、Ｌがアルコシル
である式II Aの化合物を、炭化水素化学の分野において
公知の方法により、Ｌがハロゲンもしくはアシルである
式II Aの化合物に転換してもよい。
式IIIの化合物は、R1（例えば三置換シリル、ベンジ
ルもしくはトリチル）を導入し、アセトニトリル中で穏
和な酸（例えばギ酸もしくは酢酸水溶液）または臭化亜
鉛でイソプロピリデンを除去し、続いて過ヨウ素塩酸水
溶液でアルコール基を酸化することにより、1,2−０−
イソプロピルリデングリセロールから調製することがで
きる。
ルもしくはトリチル）を導入し、アセトニトリル中で穏
和な酸（例えばギ酸もしくは酢酸水溶液）または臭化亜
鉛でイソプロピリデンを除去し、続いて過ヨウ素塩酸水
溶液でアルコール基を酸化することにより、1,2−０−
イソプロピルリデングリセロールから調製することがで
きる。
プロセスｂ）に関して、この分野で公知の方法（M.J.
RobinsらNucleic acid Chemistry,part2,L.B.Townsend
and R.S.Tipson,editors,J.Wiley and Sons,New York 8
95−900（1978）、R.Duschinsky,Nucleic acid Chemist
ry,part1,L.B.Townsend and R.S.Tipson,editor,J.Wile
y and Sons,New York 43−46（1978））によって、５−
フルオロ置換基を導入することができる。フッ素化剤
は、例えばフルオロトリクロロメタン中のトリメチルヒ
ポフルオライトでもよい。
RobinsらNucleic acid Chemistry,part2,L.B.Townsend
and R.S.Tipson,editors,J.Wiley and Sons,New York 8
95−900（1978）、R.Duschinsky,Nucleic acid Chemist
ry,part1,L.B.Townsend and R.S.Tipson,editor,J.Wile
y and Sons,New York 43−46（1978））によって、５−
フルオロ置換基を導入することができる。フッ素化剤
は、例えばフルオロトリクロロメタン中のトリメチルヒ
ポフルオライトでもよい。
プロセスｃ）に関して、式II Cの化合物は、対応する
４−（1,2,4−トリアゾイル）化合物を形成させるため
に、有利には４−クロロフェニルジクロロリン酸と共
に、有利には1,2,4−トリアゾールで処理する。そして
その後、例えばメタノールと反応させることにより、望
ましい４−アミノ（シチジン）化合物に転換する。
４−（1,2,4−トリアゾイル）化合物を形成させるため
に、有利には４−クロロフェニルジクロロリン酸と共
に、有利には1,2,4−トリアゾールで処理する。そして
その後、例えばメタノールと反応させることにより、望
ましい４−アミノ（シチジン）化合物に転換する。
式II BおよびII Cの出発原料は、例えば、プロセス
ａ）に記載された方法に類似の方法で、適当な（任意に
保護された）塩基と式II Aの化合物とを反応させること
により調製することができる。５−フルオロウラシルと
５−フルオロシトシンは、Aldrich Chemical Co.,Milwa
ukee,WI 53233,USAから市販されている。
ａ）に記載された方法に類似の方法で、適当な（任意に
保護された）塩基と式II Aの化合物とを反応させること
により調製することができる。５−フルオロウラシルと
５−フルオロシトシンは、Aldrich Chemical Co.,Milwa
ukee,WI 53233,USAから市販されている。
例えば保護された形態の（±）−シス、（±）−トラ
ンス異性体の分離は、酢酸エチル／メタノール、酢酸エ
チル／ヘキサンもしくはジクロロメタン／メタノールの
ような有機溶媒の混合物を用いる、シリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより達成することができる。次いで、
如何なる保護基も、各基に適した試薬を用いることによ
り除去することができる。
ンス異性体の分離は、酢酸エチル／メタノール、酢酸エ
チル／ヘキサンもしくはジクロロメタン／メタノールの
ような有機溶媒の混合物を用いる、シリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより達成することができる。次いで、
如何なる保護基も、各基に適した試薬を用いることによ
り除去することができる。
式（Ｉ）の化合物は、適当なアシル化剤、例えば、
５′−OH、４−NH2基をアシル化する酸ハライドもしく
は無水物を用いる反応により、医薬上許容しうるエステ
ルもしくはアミドに転換することができる。その後、ア
シル基は、１種もしくは他の５′−OHおよび４−NH2基
から選択的に除去することができる。例えば、ジアシル
化化合物をアルカリ条件下、例えばナトリウムメトキシ
ドを用いて処理することにより、５′−OHアシル基が除
去されて対応する4N−アミドが生成するのに対し、酸性
条件下、例えばメタノール中での臭化亜鉛のようなルイ
ス酸存在下でジアシル化化合物を処理することにより、
4N−アシル基が除去されて対応する５′−OHエステルが
生じる。アシル基は、市販の酵素であるエステラーゼや
リパーゼ、例えば、ブタの肝臓エステラーゼやすい臓リ
パーゼを用いる処理により、または米国特許明細書No 5
071983に記載された方法に従う処理により、選択的に除
去することもできる。式（Ｉ）の化合物は、通常の方
法、例えば適当な塩基での処理により、それらの医薬上
許容しうる塩に転換することができる。式（Ｉ）の化合
物のエステルもしくは塩は、例えば加水分解により、も
との化合物に転換することもできる。
５′−OH、４−NH2基をアシル化する酸ハライドもしく
は無水物を用いる反応により、医薬上許容しうるエステ
ルもしくはアミドに転換することができる。その後、ア
シル基は、１種もしくは他の５′−OHおよび４−NH2基
から選択的に除去することができる。例えば、ジアシル
化化合物をアルカリ条件下、例えばナトリウムメトキシ
ドを用いて処理することにより、５′−OHアシル基が除
去されて対応する4N−アミドが生成するのに対し、酸性
条件下、例えばメタノール中での臭化亜鉛のようなルイ
ス酸存在下でジアシル化化合物を処理することにより、
4N−アシル基が除去されて対応する５′−OHエステルが
生じる。アシル基は、市販の酵素であるエステラーゼや
リパーゼ、例えば、ブタの肝臓エステラーゼやすい臓リ
パーゼを用いる処理により、または米国特許明細書No 5
071983に記載された方法に従う処理により、選択的に除
去することもできる。式（Ｉ）の化合物は、通常の方
法、例えば適当な塩基での処理により、それらの医薬上
許容しうる塩に転換することができる。式（Ｉ）の化合
物のエステルもしくは塩は、例えば加水分解により、も
との化合物に転換することもできる。
本発明をより理解するために、以下の例を説明として
挙げる。
挙げる。
例 1:シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−1,3−オ
キサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン 方法A:（±）−シスおよび（±）−トランス ２−ベ
ンゾイルメチル−５−（N4−アセチル−シトシン−１−
イル）−1,3−オキサチオランを、ヨーロッパ特許（E
P）明細書0 382 526に記載されているように調製し、
（±）−シスおよび（±）−トランス異性体に分離す
る。（±）−シス異性体を、Robinsら、Nucleic Acisd
Chemistry,part 2,895−900,1978に従って、−78℃で、
フルオロトリクロロメタン（CCI3F）およびクロロホル
ム中において、トリフルオロメチルヒポフルオライトを
用いてフッ素化する。エタノール中において、ジメチル
アミンを用いて、N4−アセチルおよび２−ベンゾイル基
を除去し、その生成物である（±）−シス−１−（２−
（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−５−フルオロシトシンを単離する。
キサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン 方法A:（±）−シスおよび（±）−トランス ２−ベ
ンゾイルメチル−５−（N4−アセチル−シトシン−１−
イル）−1,3−オキサチオランを、ヨーロッパ特許（E
P）明細書0 382 526に記載されているように調製し、
（±）−シスおよび（±）−トランス異性体に分離す
る。（±）−シス異性体を、Robinsら、Nucleic Acisd
Chemistry,part 2,895−900,1978に従って、−78℃で、
フルオロトリクロロメタン（CCI3F）およびクロロホル
ム中において、トリフルオロメチルヒポフルオライトを
用いてフッ素化する。エタノール中において、ジメチル
アミンを用いて、N4−アセチルおよび２−ベンゾイル基
を除去し、その生成物である（±）−シス−１−（２−
（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−５−フルオロシトシンを単離する。
方法B:（±）−シスおよび（±）−トランス ２−ベ
ンゾイルオキシメチル−５−（ウラシル−１−イル）−
1,3−オキサチオランを、EP 0 382 526に記載されたよ
うに調製する。メタノール性飽和アンモニアで２−水酸
基を脱保護基化した後、これらの異性体を、溶出液とし
て酢酸エチル／メタノールを用い、シリカゲルで分離す
る（EP 0 382 526）。この（±）−シス異性体を、ピリ
ジン中において無水酢酸と室温で反応させ、２−アセテ
ートを得る。30℃未満にて、減圧下で溶媒を除去する。
次いで、２−アセテートをCHCl3に溶解し、重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄する。分離した有機層を乾燥させ、
減圧下でCHCl3を留去する。（±）−シス−２−アセチ
ルオキシメチル−５−（ウラシル−１−イル）−1,3−
オキサチオランを、上記（方法Ａ）のように、Robinsら
の方法によりフッ素化する。５−Ｆ−ウラシル塩基の５
−Ｆ−シトシン塩基への転換は、大気温度で、乾燥ピリ
ジン中において、1,2,4−トリアゾールおよび２当量の
４−クロロフェニルジクロロリン酸を用いて４−（1,2,
4−トリアゾイル−１−イル）誘導体を調製することに
より行なわれる。この方法は、C.B.Reese,J.Chem.Soc.,
Perkins I、1171（1984）とW.L.Sung,Nucleic Acids Re
s,9:6139,（1981）による。この転換に続き、０℃で、
予めアンモニアで飽和されたメタノールと反応させ、２
−アセテートを加水分解して（±）−シス−１−（２−
（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−５−フルオロシトシンを得る。
ンゾイルオキシメチル−５−（ウラシル−１−イル）−
1,3−オキサチオランを、EP 0 382 526に記載されたよ
うに調製する。メタノール性飽和アンモニアで２−水酸
基を脱保護基化した後、これらの異性体を、溶出液とし
て酢酸エチル／メタノールを用い、シリカゲルで分離す
る（EP 0 382 526）。この（±）−シス異性体を、ピリ
ジン中において無水酢酸と室温で反応させ、２−アセテ
ートを得る。30℃未満にて、減圧下で溶媒を除去する。
次いで、２−アセテートをCHCl3に溶解し、重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄する。分離した有機層を乾燥させ、
減圧下でCHCl3を留去する。（±）−シス−２−アセチ
ルオキシメチル−５−（ウラシル−１−イル）−1,3−
オキサチオランを、上記（方法Ａ）のように、Robinsら
の方法によりフッ素化する。５−Ｆ−ウラシル塩基の５
−Ｆ−シトシン塩基への転換は、大気温度で、乾燥ピリ
ジン中において、1,2,4−トリアゾールおよび２当量の
４−クロロフェニルジクロロリン酸を用いて４−（1,2,
4−トリアゾイル−１−イル）誘導体を調製することに
より行なわれる。この方法は、C.B.Reese,J.Chem.Soc.,
Perkins I、1171（1984）とW.L.Sung,Nucleic Acids Re
s,9:6139,（1981）による。この転換に続き、０℃で、
予めアンモニアで飽和されたメタノールと反応させ、２
−アセテートを加水分解して（±）−シス−１−（２−
（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−５−フルオロシトシンを得る。
医薬製剤
以下の製剤例において、「活性成分」はシス−１−
（２−（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−
５−イル）−５−フルオロシトシンである。
（２−（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−
５−イル）−５−フルオロシトシンである。
例 ２
錠剤製剤
以下の製剤Ａ、ＢおよびＣは、顆粒状成分をポビドン
溶液で湿らせ、次いでステアリン酸マグネシウムを添加
して圧縮することにより調製する。
溶液で湿らせ、次いでステアリン酸マグネシウムを添加
して圧縮することにより調製する。
製剤Ａ
mg/錠剤 mg/錠剤
（ａ）活性成分 250 250
（ｂ）ラクトースB.P. 210 26
（ｃ）ポビドンB.P. 15 9
（ｄ）デンプンナトリウム
グリコラート 20 12
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム 5 3
500 300
製剤Ｂ
mg/錠剤 mg/錠剤
（ａ）活性成分 250 250
（ｂ）ラクトース 150 −
（ｃ）アビセルPH 101 60 26
（ｄ）ポビドンB.P. 15 9
（ｅ）デンプンナトリウム
グリコラート 20 12
（ｆ）ステアリン酸マグネシウム 5 3
500 300
製剤Ｃ
mg/錠剤
活性成分 100
ラクトース 200
デンプン 50
ポビドン ５
ステアリン酸マグネシウム 4
359
以下の製剤ＤおよびＤは、混合した成分の直打により
調製する。製剤Ｅのラクトースは、直打型のものである
（Dairy Crest−「ゼパロックス［Zeparox］」）。
調製する。製剤Ｅのラクトースは、直打型のものである
（Dairy Crest−「ゼパロックス［Zeparox］」）。
製剤Ｄ
mg/錠剤
活性成分 250
予めゲル状にしたデンプンNF15 150
400
製剤Ｅ
mg/錠剤
活性成分 250
ラクトース 150
アビセル 100
500
製剤Ｆ（放出を制御された製剤）
この製剤は、顆粒状成分（下記）をポビドン溶液で湿
らせ、次いでステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮
することにより調製する。
らせ、次いでステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮
することにより調製する。
mg/錠剤
（ａ）活性成分 500
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112
（メトセルK4Mプレミアム
［Methocel K4M premium］）
（ｃ）ラクトースB.P. 53
（ｄ）ポビドンB.P. 28
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7
700
薬剤の放出は、約６−８時間にわたって起こり、12時
間後に完了する。
間後に完了する。
例 ３
カプセル製剤
製剤Ａ
カプセル製剤は、上記例２における製剤Ｄの成分を混
合し、２分割硬ゼラチンカプセルに充填することにより
調製する。製剤Ｂ（下記）は、同様の方法で調製する。
合し、２分割硬ゼラチンカプセルに充填することにより
調製する。製剤Ｂ（下記）は、同様の方法で調製する。
製剤Ｂ
mg/カプセル
（ａ）活性成分 250
（ｂ）ラクトースB.P. 143
（ｃ）デンプンナトリウムグリコラート 25
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2
420
製剤Ｃ
mg/カプセル
（ａ）活性成分 250
（ｂ）マクロゴール4000B.P. 350
600 600
製剤Ｄ
mg/カプセル
活性成分 250
レシチン 100
落花生油 100
450
製剤Ｄのカプセルは、レシチンおよび落花生油に活性
成分を分散させ、この分散物を、軟らかい、弾性ゼラチ
ンカプセル内に充填することにより調製する。
成分を分散させ、この分散物を、軟らかい、弾性ゼラチ
ンカプセル内に充填することにより調製する。
製剤Ｅ（放出が制御されたカプセル）
以下の徐放性カプセル製剤は、押出成形機を用いて成
分ａ、ｂおよびｃ成分を押出し、次いでこの押出物を急
浄化［spheronization］して乾燥することにより調製す
る。その後、この乾燥ペレットを、放出制御膜（ｄ）で
被覆し、２分割硬ゼラチンカプセルに充填する。
分ａ、ｂおよびｃ成分を押出し、次いでこの押出物を急
浄化［spheronization］して乾燥することにより調製す
る。その後、この乾燥ペレットを、放出制御膜（ｄ）で
被覆し、２分割硬ゼラチンカプセルに充填する。
mg/カプセル
（ａ）活性成分 250
（ｂ）微結晶セルロース 125
（ｃ）ラクトースB.P. 125
（ｄ）エチルセルロース 13
513
例 ４
注入製剤
薬剤Ａ
活性成分 0.200g
pH4.0−7.0とするに十分な量の塩酸溶液、0.1Mまたは
水酸化ナトリウム溶液、0.1M 滅菌水 10mlとするに十分な量 活性成分を大部分の水（35℃ないし40℃）に溶解し、
塩酸もしくは水酸化ナトリウムで適当に、4.0ないし7.0
にpHを調製する。次いで、このバッチを水でボリューム
アップし、滅菌済みの微孔性フィルターを通して滅菌済
みの琥珀色の10ml容ガラスバイアル（タイプ１）に入
れ、滅菌済みのクロージャー［closures］およびオーバ
ーシール［overseals］で密閉する。
水酸化ナトリウム溶液、0.1M 滅菌水 10mlとするに十分な量 活性成分を大部分の水（35℃ないし40℃）に溶解し、
塩酸もしくは水酸化ナトリウムで適当に、4.0ないし7.0
にpHを調製する。次いで、このバッチを水でボリューム
アップし、滅菌済みの微孔性フィルターを通して滅菌済
みの琥珀色の10ml容ガラスバイアル（タイプ１）に入
れ、滅菌済みのクロージャー［closures］およびオーバ
ーシール［overseals］で密閉する。
製剤Ｂ
活性成分 0.125
滅菌したパイロジェンフリーの
pH7リン酸緩衝液 25mlとするに十分な量
例 ５
筋肉内注入
活性成分 0.20g
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75［Glycofurol 75］ 1.45g
ベンジルアルコール 3.00mlとするに十分な量
活性成分をグリコフロールに溶解する。次いで、ベン
ジルアルコールを添加して溶解し、3mlまで水を加え
る。その後、この混合物を滅菌済みの微孔性フィルター
に通し、滅菌済みの3ml容の琥珀色のガラスバイアル
（タイプ１）内に密閉する。
ジルアルコールを添加して溶解し、3mlまで水を加え
る。その後、この混合物を滅菌済みの微孔性フィルター
に通し、滅菌済みの3ml容の琥珀色のガラスバイアル
（タイプ１）内に密閉する。
例 ６
シロップ
活性成分 0.25g
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
フレーバー、ピーチ17.42.316 9 0.0125ml
精製水 5.00mlとするに十分な量
活性成分をグルセロールおよび大部分の水の混合物に
溶解する。その後、この溶液に安息香酸ナトリウム水溶
液を添加し、次いでソルビトール溶液を添加して、最後
にフレーバーを加える。精製水を加え体積を合わせ、よ
く混ぜ合わせる。
溶解する。その後、この溶液に安息香酸ナトリウム水溶
液を添加し、次いでソルビトール溶液を添加して、最後
にフレーバーを加える。精製水を加え体積を合わせ、よ
く混ぜ合わせる。
例 ７
坐剤
mg/坐剤
活性成分 250
硬脂、B.P.（ワイテプソールH15
［Witepsol H15］−Dynamit Nobel） 1770
2020
ワイテプソールH15の５分の１を、最高45℃で、蒸気
ジャケットパンにおいて溶解する。活性成分を200Mのふ
るいに通し、カッティングヘッドを備えたシルバーソン
［silverson］を用いて滑らかに分散されるまで、撹拌
しつつ溶融基材に加える。混合物を45℃に維持し、残っ
たワイテプソールH15をこの懸濁液に加えて均一な混合
が確かなものとなるよう撹拌する。この懸濁液の全てを
250Mステンレス鋼スクリーンに通し、連続的に撹拌しな
がら40℃になるまで冷す。38℃ないし40℃の温度で、こ
の混合物2.02gを適切な2mlの容のプラスチック型に充填
する。坐薬を室温まで冷却する。
ジャケットパンにおいて溶解する。活性成分を200Mのふ
るいに通し、カッティングヘッドを備えたシルバーソン
［silverson］を用いて滑らかに分散されるまで、撹拌
しつつ溶融基材に加える。混合物を45℃に維持し、残っ
たワイテプソールH15をこの懸濁液に加えて均一な混合
が確かなものとなるよう撹拌する。この懸濁液の全てを
250Mステンレス鋼スクリーンに通し、連続的に撹拌しな
がら40℃になるまで冷す。38℃ないし40℃の温度で、こ
の混合物2.02gを適切な2mlの容のプラスチック型に充填
する。坐薬を室温まで冷却する。
例 ８
ペッサリー
mg/ペッサリー
活性物質 250
デキストロース無水物 380
ジャガイモデンプン 363
ステアリン酸マグネシウム 7
1000
上記成分を直接混合し、生じた混合物を直接圧縮する
ことによりペッサリーを調製する。
ことによりペッサリーを調製する。
例 ９
Ｂ型肝炎ウィルス（HBV）に対する抗ウィルス活性
化合物シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−1,3
−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシステイ
ンを、以下の通りに試験した。
−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシステイ
ンを、以下の通りに試験した。
Sellsら、PNAS 84:1005,1987およびJ.Virol,62:2836,
1988に記載され、かつこれらにより特徴付けられるヒト
HBV産生細胞株であるHepG2、2.2.15は、持続性HBVに感
染した肝細胞の多くの特徴を共有することが示されてい
る。チンパンジーに疾病を引き起こす能力により示され
るように、それは感染性である。この細胞株は、抗HBV
活性をもつ化合物を同定するために試験管内で用いられ
た。
1988に記載され、かつこれらにより特徴付けられるヒト
HBV産生細胞株であるHepG2、2.2.15は、持続性HBVに感
染した肝細胞の多くの特徴を共有することが示されてい
る。チンパンジーに疾病を引き起こす能力により示され
るように、それは感染性である。この細胞株は、抗HBV
活性をもつ化合物を同定するために試験管内で用いられ
た。
抗ウィルス活性について化合物を試験するために、単
層培養物を10日間50−200μＭの化合物で処理した。菌
体外ビリオンDNA（デーン粒子）を含む培地上清を、
３、６、10日目に回収し、プロテイネースＫ（1mg/ml）
とドデシル硫酸ナトリウム（１％）とで処理して50℃で
１時間インキュベートした。DNAを、等量のフェノー
ル、次いでクロロフォルムで抽出し、その後、酢酸アン
モニウムおよびプロパノールで沈澱させた。DNA沈殿物
を溶解し、SchleicherおよびSchiuell（S ＆ S,10 Opti
cal Ave.,Keene,NH 03431,公開番号700、1987）の手順
を用いてニトロセルロース上に回収して、Southern,J.M
ol.Biol.98:503,1975によって開示された通りに処理し
た。細胞を回収し、グアジンイソチオシネートで溶菌さ
せた後、菌体内DNAを得た。菌体内DNAを菌体外DNAと同
様に扱った。酢酸アンモニウムおよびプロパノールで沈
澱させた後、菌体内DNA沈殿物を溶解し、制限エンドヌ
クレアーゼHind IIIで消化した。そしてアガロースゲル
に流した後、Southernによって開示された通りに処理
し、複製中間型の量を決定した。培養液中に蓄積したデ
ーン粒子の量が少なくとも100倍減少し、菌体内複製中
間体が同様に減少することを測定することにより、化合
物の抗ウィルス効果を決定した。
層培養物を10日間50−200μＭの化合物で処理した。菌
体外ビリオンDNA（デーン粒子）を含む培地上清を、
３、６、10日目に回収し、プロテイネースＫ（1mg/ml）
とドデシル硫酸ナトリウム（１％）とで処理して50℃で
１時間インキュベートした。DNAを、等量のフェノー
ル、次いでクロロフォルムで抽出し、その後、酢酸アン
モニウムおよびプロパノールで沈澱させた。DNA沈殿物
を溶解し、SchleicherおよびSchiuell（S ＆ S,10 Opti
cal Ave.,Keene,NH 03431,公開番号700、1987）の手順
を用いてニトロセルロース上に回収して、Southern,J.M
ol.Biol.98:503,1975によって開示された通りに処理し
た。細胞を回収し、グアジンイソチオシネートで溶菌さ
せた後、菌体内DNAを得た。菌体内DNAを菌体外DNAと同
様に扱った。酢酸アンモニウムおよびプロパノールで沈
澱させた後、菌体内DNA沈殿物を溶解し、制限エンドヌ
クレアーゼHind IIIで消化した。そしてアガロースゲル
に流した後、Southernによって開示された通りに処理
し、複製中間型の量を決定した。培養液中に蓄積したデ
ーン粒子の量が少なくとも100倍減少し、菌体内複製中
間体が同様に減少することを測定することにより、化合
物の抗ウィルス効果を決定した。
以下に結果を示す。
フロントページの続き
(72)発明者 ファーマン、フィリップ・アレン
アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州
27713、ドゥルハム、ブルーストー
ン・ロード 901
(56)参考文献 特開 平３−7282（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−280500（ＪＰ，Ａ)
国際公開90／14079（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/04 - 421/144
A61K 31/33 - 33/44
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (26)
- 【請求項１】次の式（Ｉ）： の化合物、即ち、シス−１−（２−（ヒドロキシメチ
ル）−1,3−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオ
ロシトシン又はその医薬上許容し得る塩又はそのエステ
ルを用いるＢ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療用医
薬の製造方法。 - 【請求項２】該化合物がＤ鏡像体の形態である請求の範
囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】該化合物がＬ鏡像体の形態である請求の範
囲第１項に記載の方法。 - 【請求項４】該化合物が医薬上許容し得る塩の形態であ
る請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項５】該化合物が医薬上許容し得るエステルの形
態である請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項６】該化合物が単位投与剤形である請求の範囲
第１〜５項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】該投与単位が第１項の化合物を10〜1500mg
含む請求の範囲第６項に記載の方法。 - 【請求項８】該化合物が医薬上許容し得る塩の形態であ
る請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項９】該化合物が医薬上許容し得るエステルの形
態である請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項１０】該投与単位が錠剤又はカプセルである請
求の範囲第６〜９項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】請求の範囲第１項の式（Ｉ）又はその医
薬上許容し得る塩又はそのエステルを含むＢ型肝炎ウイ
ルスに感染した患者の治療用医薬。 - 【請求項１２】該化合物がＤ鏡像体の形態である請求の
範囲第11項に記載の医薬。 - 【請求項１３】該化合物がＬ鏡像体の形態である請求の
範囲第11項に記載の医薬。 - 【請求項１４】該化合物が医薬上許容し得る塩の形態で
ある請求の範囲第11項に記載の医薬。 - 【請求項１５】該化合物が医薬上許容し得るエステルの
形態である請求の範囲第11項に記載の医薬。 - 【請求項１６】該化合物が単位投与剤形である請求の範
囲第11〜15項のいずれかに記載の医薬。 - 【請求項１７】該投与単位が第11項の化合物を10〜1500
mg含む請求の範囲第16項に記載の医薬。 - 【請求項１８】該化合物が医薬上許容し得る塩の形態で
ある請求の範囲第17項に記載の医薬。 - 【請求項１９】該化合物が医薬上許容し得るエステルの
形態である請求の範囲第17項に記載の医薬。 - 【請求項２０】該投与単位が錠剤又はカプセルである請
求の範囲第16〜19項のいずれかに記載の医薬。 - 【請求項２１】請求の範囲第１項の化合物又はその医薬
上許容し得る塩又はそのエステルの有効量と共に医薬上
許容し得る担体又は希釈剤を包含する、Ｂ型肝炎ウイル
スに感染した患者の治療又は予防用の医薬組成物。 - 【請求項２２】シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）
−1,3−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシ
トシンのＬ−鏡像体又はその医薬上許容し得る塩又はそ
のエステルの有効量と共に医薬上許容し得る担体又は希
釈剤を包含する、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した患者の治
療又は予防用の医薬組成物。 - 【請求項２３】シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）
−1,3−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシ
トシンのＤ−鏡像体又はその医薬上許容し得る塩又はそ
のエステルの有効量と共に医薬上許容し得る担体又は希
釈剤を包含する、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した患者の治
療又は予防用の医薬組成物。 - 【請求項２４】請求の範囲第１項の化合物又はその医薬
上許容し得る塩又はそのエステルの有効量と共に１種以
上の他の抗ウイルス性有効成分を包含する、Ｂ型肝炎ウ
イルスに感染した患者の治療又は予防用の医薬組成物。 - 【請求項２５】シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）
−1,3−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシ
トシンのＬ−鏡像体又はその医薬上許容し得る塩又はそ
のエステルの有効量と共に１種以上の他の抗ウイルス性
有効成分を包含する、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した患者
の治療又は予防用の医薬組成物。 - 【請求項２６】シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）
−1,3−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシ
トシンのＤ−鏡像体又はその医薬上許容し得る塩又はそ
のエステルの有効量と共に１種以上の他の抗ウイルス性
有効成分を包含する、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した患者
の治療又は予防用の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919104741A GB9104741D0 (en) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Therapeutic nucleosides |
| GB9104741.5 | 1991-03-06 | ||
| GB9109505.9 | 1991-05-02 | ||
| GB919109505A GB9109505D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-05-02 | Therapeutic nucleosides |
| PCT/GB1992/000388 WO1992015308A1 (en) | 1991-03-06 | 1992-03-05 | Use of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine for the treatment of hepatitis b |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001378640A Division JP3987335B2 (ja) | 1991-03-06 | 2001-12-12 | シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシンのｌ−鏡像体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06505725A JPH06505725A (ja) | 1994-06-30 |
| JP3479068B2 true JP3479068B2 (ja) | 2003-12-15 |
Family
ID=26298535
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|---|---|---|---|
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| JP2001378640A Expired - Lifetime JP3987335B2 (ja) | 1991-03-06 | 2001-12-12 | シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシンのｌ−鏡像体 |
| JP2007123881A Expired - Lifetime JP4399478B2 (ja) | 1991-03-06 | 2007-05-08 | １−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシンのｂ型肝炎治療への使用 |
| JP2009204044A Withdrawn JP2010013466A (ja) | 1991-03-06 | 2009-09-03 | １−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シトシンのｂ型肝炎治療への使用 |
| JP2010290612A Active JP4891435B2 (ja) | 1991-03-06 | 2010-12-27 | １−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シトシンのｂ型肝炎治療への使用 |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001378640A Expired - Lifetime JP3987335B2 (ja) | 1991-03-06 | 2001-12-12 | シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシンのｌ−鏡像体 |
| JP2007123881A Expired - Lifetime JP4399478B2 (ja) | 1991-03-06 | 2007-05-08 | １−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシンのｂ型肝炎治療への使用 |
| JP2009204044A Withdrawn JP2010013466A (ja) | 1991-03-06 | 2009-09-03 | １−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シトシンのｂ型肝炎治療への使用 |
| JP2010290612A Active JP4891435B2 (ja) | 1991-03-06 | 2010-12-27 | １−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シトシンのｂ型肝炎治療への使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| AT (2) | ATE361293T1 (ja) |
| AU (1) | AU662130B2 (ja) |
| CA (1) | CA2105486C (ja) |
| CZ (1) | CZ282747B6 (ja) |
| DE (2) | DE69233693T2 (ja) |
| DK (2) | DK0574487T3 (ja) |
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| MX (1) | MX9203213A (ja) |
| NZ (1) | NZ264621A (ja) |
| PT (1) | PT100198B (ja) |
| RU (1) | RU2116789C1 (ja) |
| SK (1) | SK279542B6 (ja) |
| TW (1) | TW201268B (ja) |
| UA (1) | UA54364C2 (ja) |
| WO (1) | WO1992015308A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5728575A (en) * | 1990-02-01 | 1998-03-17 | Emory University | Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| NZ250842A (en) | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc) |
| JP3479068B2 (ja) * | 1991-03-06 | 2003-12-15 | エモリー・ユニバーシティ | ５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用 |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| GB9226927D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Dideoxy nucleoside analogues |
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| CA2637774C (en) | 1993-09-10 | 2011-07-19 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
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| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
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| DE69636734T2 (de) | 1995-06-07 | 2007-10-18 | Emory University | Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
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