UA54364C2 - Засіб для лікування гепатиту в, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents
Засіб для лікування гепатиту в, фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA54364C2 UA54364C2 UA94051484A UA94051484A UA54364C2 UA 54364 C2 UA54364 C2 UA 54364C2 UA 94051484 A UA94051484 A UA 94051484A UA 94051484 A UA94051484 A UA 94051484A UA 54364 C2 UA54364 C2 UA 54364C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- acceptable salt
- hepatitis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 1,3-oxathiolan nucleoside Chemical class 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 244000078127 Eleusine coracana Species 0.000 description 1
- 235000013499 Eleusine coracana subsp coracana Nutrition 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 244000004005 Nypa fruticans Species 0.000 description 1
- 235000005305 Nypa fruticans Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WWRCTCWJBIULBY-UHFFFAOYSA-N disodium oxygen(2-) hydrate Chemical compound O.[O-2].[Na+].[Na+] WWRCTCWJBIULBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N guanidine;isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S.NC(N)=N YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- VMUWIFNDNXXSQA-UHFFFAOYSA-N hypofluorite Chemical compound F[O-] VMUWIFNDNXXSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000002079 ragi Nutrition 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960001957 stomatological preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Запропоновано спосіб застосування цис-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл)-5-фторцитозину та його фармацевтично прийнятного похідного для лікування вірусних інфекцій гепатиту В. Запропоновані також фармацевтичні композиції.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится К использованию производного 2 1-/-2-/гидроксиметил/-1,3-оксагиолан-5-ил/-дитозина и его физиологически функциональньїх производньіїх для лечения вирусньїх инфекций гепатита В.
Вирус гепатита В /ВГВ/ является вирусньім патогеном, играющим в мире важную роль. ВГВ найболее распространен в странах Азии и преобладает в африканских странах юга Сахарньі.
Зтот вирус зтиологически связан с первичной печеночно-клеточной карциномой и, как представляется, служит причиной 8095 случаев заболевания раком печени в мире. В Соединенньїх Штатах Америки более десяти тьісяч человек каждьй год госпитализируется по причине ВГВ-заболевания, прячем констатируется в среднем 250 смертельньх исходов в результате скоротечности заболевания. В Соединенньх Штатах в настояли момент имеется примерно 500 000 - 1 миллион инфицированньїх носителей. Хронический активньй гепатит развивается у более чем 2595 носителей и часто переходит в цирроз. Приблизительно 5000 больньх 75 погибаєт от цирроза, связанного с ВГВ, каждьй год в США и вероятно 1 000 больньх погибаєт от рака печени, связанного с ВГВ. Даже в тех случаях, когда имеется универсальная ВГВ-вакцина, продолжает ощущаться необходимость в зффективньїх анти-ВГВ-соединениях. Большие количества устойчиво инфицированньх носителей, примерно 220 миллионов во всем мире, не могут извлечь пользьі от вакцинации и позтому будут непрерьівно подвергаться вьісокому риску заболевания печени, вьізванного ВГВ. Зти группьї носителей могут таюке бьіть источником инфекции для восприйимчивого организма, которьій всегда сохраняєтся, в частности, в зндемических областях или среди групп вьісокого риска, например, при неправильном введений лекарственньх препаратов и среди гомосексуалов. Таким образом, ощущается острая необходимость в зффективньх противовирусньїх агентах, как для контроля за хроническими инфекциями, так и для снижения развития печеночно-клеточной карциномьі. с
Клинические зффектьї ВГВ-инфекции включают головную боль, жар, недомогание, тошноту, рвоту, (9 анорексию и боли в брюшной области. Репликация зтого вируса в общем случае контролируется иммунной реакцией с периодом восстановления от нескольких недель до нескольких месяцев у человека, но инфекция может бьіть более сильной, что приводят к устойчивьм хроническим заболеваниям печени, о которьїх речь шла вьше. В книге "Міга! ІпТесіопе ої Нитапв" /второе издание, изд. Ріепит Рибіїзпіпд Согрогайоп.,-1982. Мем в мож. Ред. Емапзв, А.5/, Глава 12, описана зтиология инфекций вирусного гепатита. В Европейском Патентном Ге)
Описаний Мо 0382526 предложеньі некоторье аналоги 1,3-оксатиолан нуклеозида, которне зффективнь! при ингибирований репликации вируса иммунодефицита человека /ВИЧ/, о
Заявитель неожиданньм образом установил, что производное «І 1--2-/гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-цитозина формульі І:
ІС в)
Мнаг () гг «
Отчу - в Шк ав, ;» а именно, 1-/2-/гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозин и его физиологически функциональное производное обладают сильной активностью против ВГВ. о Необходимо заметить, что соединение Формуль // содержит два хиральньх центра и позтому оно ї5» существует в форме двух пар оптических изомеров /т.е. знантиомеров/ я их смесей, включая рацемические смеси. Таким образом, соединение Формуль! // может бьїть либо цяс, либо транс-изомером, либо их смесями. о Каждьй цис- и транс-изомер может существовать в виде одного из двух знантиомеров или их смесей, включая б 20 рацемические смеси. Все такие изомерь и их смеси, включая рацемические смеси, и таутомернье формь соединения формуль // находятся в области, охватьваемой настоящим изобретением. Цис-изомерь
Т» соединения формульї /Л/ предпочтительнь.
В соответствии с одним из отличительньїх свойств настоящею изобретения, предлагается соединение формуль /1/ или его физиологически функциональное производное для использования при лечении или 255 профилактике инфекции, вируса гепатита В. В соответствии с еще одним отличительньім свойством настоящею
Ф! изобретения, предлагается способ использования соединения, формуль /1/ иди его физиологически функционального производного при изготовлений медицинского препарата для лечения или профилактики де инфекции вируса гепатита В.
Б соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается, способ лечения или 60 профилактики инфекции вируса гепатита В у хозяина, например, млекопитающего такого, как человек, которьй содержит обработку хозяина терапевтически зффективньім количеством соединения формуль! /1/ или его физиологически функциональною производного.
Под термином "физиологически функциональное производное" подразумеваєтся приемлемая с фармацевтической точки зрения соль, амид, сложньій зфир или соль сложного зфира соединения формульї! /1/ бо» или любое другоє соединениє, которое после применения к пациенту способно дать /непосредственно или косвенно/ виішеупомянутое соединение формульі /1/, или его активньій метаболит или остаток.
Предпочтительнье сложнье зфирь! в соответствий с настоящим изобретением включают сложнье зфирьї кар боковьіїх кислот, в которьїх некарбониловую составляющую части карбоновой кислоть! сложною зфира вьібирают из алкила с линейной или разветвленной цепью, например, н-пропила, третичн.-бутила, н-бутила, алкоксиалкила /например, метоксиметила/, арилалкила /например, бензила/, арилоксиалкила /например, феноксиметила/ и арила /например, фенила/; сложнье зфирь сульфонатов такие, как алкил- или арилалкилсульфонил /например, метансульфонил/; сложнье зфирь аминокислот /например, Ї -валил или Ї. -изолеупил/; сложнье зфирь дикарбоновьх кислот /например, полусукцинат/; и 5-моно-, ди- или 7/0 три-фосфатнье сложнье зфирьі. Фосфатнье сложнье зфирь! могут бьіть затем зтерифицировань, например, при помощи Сі420 спирта или его химически активного производного, или при помощи 2,3-ди/Св.од/ ацил глицерина. Любая алкиловая составляющая, содержащаяся в таких сложньїх зфирах, в предпочтительном варианте содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности, от 1 до 4 атомов углерода. Любая ариливая составляющая, содержащаяся в таких сложньїх зфирах, в предпочтительном варианте содержит фенильную 7/5 группу, необязательно замещенную, например, галогеном, С..4 алкилом, С..4 кокси или нитро.
Вьішеупомянутье, приемлемье с фармацевтической точки зрения, амидьій соединения формуль! /1/ включают такие производньсе, в которьїх группа амино цитозина находится в форме амида, например, -МНСОК, в которой К является С о 546 алкилом или арилом /например, фенилом, необязательно замещенньм галогеном, С..4 алкилом, С..4 алкокси, нитро или гидроксилом/.
Примерьї приемлемьїх с фармацевтической точки зрения солей в соответствии с настоящим изобретением включают основнье соли например, полученнье из соответствующего основания, такого, как щелочной металл /например, натрий/, соли мелочно-земельньх металлов /например, магния/, аммоний и МХ "7 /в которой Х является С..4 алкилом/. Приемлемьсе с фармацевтической точки зрения присоединеннье соли кислот включают соли органических карбонових кислот таких, как уксусная, молочная, винная, малеийновая, изетионовая, с лактобионовая и янтарная кислоть!; органических моносульфокислот таких, как метан/моно/сульфокислота, зтан/моно/сульфокислота, бензол-/моно/сульфокислота и пара-толуол/моно/сульфокислота, и неорганических і9) кислот таких, как хлористо-водородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоть.
Количество соединения формуль /1/ /в дальнейшем именуемого также, как "активньїй ингредиент"/, или его физиологически функционального производного, которое необходимо для изготовления медицинского «Її препарата, чтобьї гарантировать целевой зффект, будет зависеть от нескольких факторов, в частности, от специфических условий применения, природь! конкретного используемого соединения, способа применения и і-й состояния патента. В общем случає, соответствующая, доза будет изменяться в области от 3,0 до 120мг на со килограмм массьі тела патента в день, в предпочтительном варианте в области от б до ЗУОмг на килограмм массь! тела в день, а в найболее предпочтительном варианте в области от 15 до бОмг на килограмм массь! тела З в день. Необходимая доза в предпочтительном варианте может бьіть представлена в виде двух, трех, четьірех, (З пяти, шести и более поддоз, которне применяют в соответствующие моментьі времени в течение дня.
Зти поддозьі могут бьіть примененьі в форме единичньїх доз, например, содержащих, от 10 до 1500Омг, в предпочтительном, варианте от 20 до 1000Омг, а в самом предпочтительном варианте от 50 до 700мг активного « ингредиента на форму единичной дозь.
В идеальном случае активньій ингредиент необходимо применять таким образом, чтобьі добиться пиковой - с концентрати в плазме активного ингредиента в области от примерно 1 до примерно 75 цМ в предпочтительном ц варианте от примерно 2 до 50уМ, в самом предпочтительном варианте от примерно З до примерно ЗОЦМ. Зтого є» можно добиться, например, при помощи внутривенной иньекции 0,1-595 раствора активного ингредиента, необязательно в соляном растворе, или орального применения в виде шариков, содержащего: от примерю 1 до примерно 10Омг/кг активного ингредиента. Необходимье концентрации в крови могут поддерживаться при 1 помощи непрерьівного вливания, чтобьї обеспечить введение от примерно 0,01 до примерно 5,Омг/кг/час или 1» при помощи периодических вливаний, содержащих от примерно 0,4 до примерно 15мг/кг активного ингредиента.
При получении медицинского препарата, являющегося предметом настоящего изобретения, в дальнейшем (95) именуемого как "композиция", соединение формуль! /1/ или его физиологически функциональное производное, бу 50 именуемое в дальнейшем, как "активньй ингредиент", в общем случае смешивают с /среди прочего/ одним или несколькими, приемлемьми с фармацевтической точки зрения, носителями или наполнителями и чз» необязательно другими терапевтическими агентами.
Зти формь! включают те формьі, которье пригодньії для стоматического, прямокишечного, носового, местного /включая, трансдермальньй, трансбуккальньй и подьязьічньй/, влагалищного или парентерального /включая, подкожньій, внутримьішечньй, внутривенньій и внутрикожньій/ применения. Зти композиции могут о бьїть в общем случае сформированьі в форму единичной дозьі и могут бьїть изготовлень! с использованием любой процедурь, которье известньь в области фармацевтической промьшленности. Такие процедурь їмо) включают стадию соединения вместе активного ингредиента с носителем, которьій состоит из одного или нескольких дополнительньїх ингредиентов. В общем случаеє, зти композиции получают при помощи однородного 60 и тщательного соединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченньіми твердьми носителями, или тем и другим, а затем, если зто необходимо, продукту придают необходимую форму.
Композити настоящего изобретения, предназначеннье для стоматического применения, могут иметь форму дискретньїх доз таких, как капсульі, крахмальнье капсуль! или таблетки, каждая из которьїх содержит заранее определенное количество активного ингредиента; порошка или гранул; раствора или суспензий в водной или б5 неводной жидкости; или жидкой змульсий масло в воде или жидкой змульсиий вода в масле. Активньй ингредиент может также иметь форму шариков, лекарственной кашки или пасть.
Таблетка может бьіть получена щи помощи прессовки или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительньми ингредиентами. Прессованнье таблетки могут бьть полученьї при помощи прессовки в специальное средстве активного ингредиента в свободно-текущей форме такой, как порошок или грануль, необязательно в смеси со связьівающим агентом /например, повидоном, желатином, оксипропилметил целлюлозой/, смазочньїм агентом, инертньїм разбавителем, консервирующим агентом, разрихляющим агентом /например, натрий гликоллатом крахмала, сшитьїм повидоном, сшитой натрий карбоксиметил целлюлозой)/, поверхностно-активньїм агентом или диспергирующим агентом. Формованнье таблетки могут бьіть изготовлень при помощи формования в соответствующем средстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного 7/0 инертньім жидким разбавителем. Зти таблетки могут бьіть покрьїть! или снабженьї рифлением, или из них могут бьіть полученьі формь!, которне позволяют обеспечить медленное или регулируемое вьісвобождение активного ингредиента, в которьїх, используя, например, оксипропилметил целлюлозу в различньїх пропорциях, можно обеспечить целевой профиль вьісвобождения. Зти таблетки могут бьїть также снабжень! дополнительньм покрьітием, чтобьї гарантировать вьісвобождение в кишечнике, а не в желудке.
Композиции, предназначеннье для стоматического использования, которье бьіли описань! вьіше, могут также включать буферирующие агентьі, предназначеннье для нейтрализации кислотности желудка. Такой буфер может бьіть вьібран из самьїх различньїх органических или неорганических агентов таких, как слабье кислотьі яли основания, смешанньсе с сопряженньіми с ними солями.
Композиции, предназначеннье для местного применения во рту, включают лепешки, содержащие активньй 2о Мнгредиент во вкусной основе, в общем случає в сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, содержащие активньйй ингредиент в инертной основе, такой, как желатин и глицерин, или: сахароза и акация; и жидкости для полоскания, содержащие активньйй ингредиент в соответствующем жидком носителе.
Композиции для прямокишечного применения могут бьть изготовленьь в виде суппозиториев на соответствующей основе, содержащей, например, кокосовое масло или салицилат. с
Композиции, предназначеннье для влагалищного применения, могут иметь форму пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пеньь или распьіляемьх композиций, содержащих, кроме того, /наряду с активньм і) ингредиентом/ такие носители, которье известнь! каждому специалисту в зтой области техники.
Композиции, предназначеннье для парентерального применения, включают воднье и неводнье изотопнье стерильнье растворьі для иньекций, которье могут содержать антиоксиданти, буферьі, бактериостать! и «Е зо раствореннье вещества, которне придают композиции изотонность относительно крови пациента; и воднье й неводнье стерильнье суспензии, которне могут включать суспендирующие агентьь и загущающие агенть, ікс, липосомьі или другие системьі в форме микрочастиц, которне предназначень! для того, чтобь! доставить со соединения к компонентам крови или одному или нескольким органам. Зти композиции могут иметь форму закрьітьїх контейнеров, содержащих одну или несколько доз, например, ампуль и пузьірьки, и их можно хранить - з5 при условиях сушки виімораживанием /лиофилизации/, при которьїх необходимо только добавить стерильньй ю жидкий носитель, например, воду для иньекций, непосредственно, перед применением, "Неподготовленнье" растворьї и суспензия для иньекций могут бьіть полученьї из стерильньїх порошков, гранул и таблеток того типа, что бьіли описань! вьіше.
Предпочтительнье композиции в форме единичньїх доз являются такими композициями, которне содержат « ежедневную дозу или ежедневную поддозу, как зто бьіло описано вьіше, или соответствующие ее доли 7-3) с активного ингредиента.
Необходимо иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, перечисленньм вьше, композиции, ;» являющиеся предметом настоящего изобретения, могут включать другие агенть!, известнье в зтой области техники, в зависимости от типа композиции; например, композиции, предназначеннье для стоматического применения, могут включать такие дополнительнье агенть), как вкусовье агенть), загущающие агенть! и с ароматизирующие агенть.
Соединение формуль | может бьіть получено, например, в результате: ве а/ взаимодействия необязательно защищенного соединения 5-Е-цитозина с 1,3-окоатиоланом формульї! ІА: (95)
Ф 50 Ко Кум (ПА) ї» 5 в которой Кі является водородом или окси-защшищающей группой, а І являєгея замещаемой группой; или в/ взаимодействия соединения формульї ІВ:
ГФ) Янка (В) ка 7 бо б «с
Кі б5 в которой Кі уже бьл определен вьіше, а К./ 2 является амино-задищающей группой/ с фторирующим агентом, которьій позволяет ввести атом фтора в 5 позицию кольца цитозина; или с/ взаймодействия соединения Формульї ІС: шо б (с
Е
НИ
6
АД в которой Кі уже бьл определен вьше/ с агентом, которьій служит для превращения оксо-группь! в 4-позяции урацилового кольца в амино группу; любьіе оставшиеся задищающие группь! удаляют, например, при помощи кислотного или щелочного гидролиза, чтобьї получить целевой продукт.
Что касается процедурь а/, то гидрокси-защдищающая группа включает такие задищающие группь, как ацил /например, ацетил/, арил-ацил /например, бензоил или замещенньй бензоил/, тритил или монометокситритил, бензил или замещенньй бензил, триалкилсилил /например, диметил-третичн.-бутилсилил/ или дифенилметилсилил. Соединение 5-К-цитозина может бьть защищено силилом, например, триметил силиловьіми группами. Такие группьі могут бьіть удаленьь при помощи стандартньїх приемов. Замещаемая ор Группа Ї является замещаемой группой, одной из тех, которье хорошо известньії в химии нуклеозидов, например, галоген такой, как хлор или бром, алкокси такой, как метокси или зтокси, или ацил такой, как ацетил или бензоил.
Реакция яз процедурьі а/ может бьть осуществлена в органическом растворителе /например, 1,2-дихлорзтане или ацетонитриле/ в присутствия кислоть! Льюиса такой, как хлорид пятивалентного олова или сч ов Триметилсилил трифлат ЛгіПаїе/.
Соединения Формульи ША могут бьть ополученьь из соответствующим образом защищенного (о) 2-окслнацетальдегяда формульі ЇЇ: кіоснУСНО (І) « в которой К. бьіл определен вьіше, как зто описано в работе Сап.У. Кезеагспі т.8,1933.- 129с. и Европейском ке,
Патентном описаний Мо0382 526. Реакция соединений формуль! І с меркапгоацеталем НЗСНОСН/ОР/», в «са которой К является С 4.4 алкокси таким, как НЕСНЬСН /ОС»оНв/», известная в зтой области техники /Спет. Вег., т.85.-1952.-2.924-932./, дает соединение формульї! ІА, в которой І. является ОК/алкокси/, например, метокси или -
Зз5 Зтокси. В качестве альтернативь, соєдинения формуль ІА, в которой | является алкокси, может бьть ю превращено в соединения формуль! ІА, в которой Ї является галогеном или ацилом при помощи приемов, известньїх в области химий углеводов.
Соединения формульї ІІІ могут бьіть получень из 1,2-0-изо-пропилиден глицерина при помощи введения К 4 /например, трехзамещенного силила, бензила или тритила/ и удаления группьі изопропилидена с « использованием слабой кислоть! /например, водного раствора муравьиной или уксусной кислотьи или бромида Ще с цинка в ацетонитриле, далее, осуществляют окисление группь! спирта водньім периодатом. . Что касается процедурь! в/, то 5-фтор заместитель может бьіть введен при помощи приемов, известньх в и? зтой области техники /М.)/Коріпз и др., в книге"Мисівіс Асіій Спетівігу, Рагі 2, ред. І.В. Том/пзепа и К.5.
Тірзоп, изд. У. ММІеу апа бопз, Мем/ МогКк, -1978, С.43-46. и ссьілки, приведеннье там/. Фторирующим агентом может бьть, например, триметилгипофторит в фтортрихлорметане. «сл Что касаєтся процедурь! с/, то соединение формуль! ПС в предпочтительном варианте обрабатьвают 1,2,4--риазолом, в предпочтительном варианте вместе с 4-хлорфенил дихлорфосфатом, чтобьі получить т- соответствующее 4-/1,2,4-триазолиловоєе/ соединение, которое затем превращают в гелевое соединение
Га 4-амино/цитидина/ в результате взаймодействия, например, с метанолом.
Исходнье материаль! формуль! ІВ и ПС могут бьїть полученьі, например, в результате взаймодействия
Фо соответствующего /необязательно защищенного/ основания с соединением формуль! ПА при помощи той же
Та» процедурьі, что описана в процедуре а/. 5-фторурацил и 5-фторцитозин можно получить от фирмь! Аїагісп
СПетіса! Со., Мімж"айКеє, М/І 53233, О5А.
Разделение //-цис и /л/-транс изомеров, например, в защищенной форме может бьїть осуществлено при помощи хроматографии на силикагеле со смесями органических растворителей, таких как зтил ацетат/метанол, зтил ацетат/гексан или ди-хлорметан/метанол. Любая защищающая группа может бьть затем удалена, о используя соответствующий реагент для каждой группь!. ко Соединение формульї /Л/ может бьіть превращено в приемлемье с фармацевтической точки зрения сложнье зфирь! и амидь! в результате взаимодействия с соответствующим ацилирующим агентом, например, галидом бо или ангидридом кислоть, которьй служит для ацилирования 5' -ОН и 4-МН» групп. Ациловая группа затем может бьїть удалена селективно из одной или другой группьі 5 -ОН и 4-МНо. Например, в результате обработки диацилированного соединения при кислотньїх условиях, например, с кислотой Льюиса такой, как бромид цинка в метаноле, удаляют 4М-ациловую группу и получают соответствующий 5 -ОН сложньй зфир, а в результате обработки диацилированного соединения при щелочньїх условиях, например, с мегилатом натрия удаляют 5' 65 ОН ациловую группу и получают соответствующий 4М-амид. Ациловая группа может бьіть также удалена селективно в результате обработки производимьмми промьішленностью ферментами зстеразь! или липазь,
например, зстеразои печени свиньи или липазой поджелудочной железь! свиньи, или в результате обработки в соответствии с процедурами, описанньми в Латентном описаний США Мо5 071 983. Соединение формуль! /1/ может бьїть превращено в его приемлемую с фармацевтической точки зрения соль при помощи известньх приемов, например, в результате обработки соответствующим основанием. Сложньй зфир или соль соединения формульї // может бьіть превращена в "базовое" соединение, например, при помощи гидролиза.
С целью лучшего понимания настоящего изобретения, ниже в качестве иллюстрации приведень! Примерь!.
Пример 1: гис-1-/2-/гидрооксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозин
Метод А: /4/-цис и //-транс 2-бензоилоксиметил-5-/М/- апетил-питозин-1-ил/-1,3-оксатиолан получали и 7/0 вВазделяли на //-цис и /4/-транс изомерьї, как зто описано в Европейском Патентном /ЕР/. Описаний МеО 382 526.
Іі-цис изомер подвергали фторированию при помощи трифторметил гипофторита в фтортрихлорметане /ССІзЗР/ и хлороформе при температуре -78"С в соответствии с процедурой из Кобіпз и др., Мисівїс Асіа
Спетівігу, Рогі 2,-1978,-С. 895-900. Му/-ацетиловье и 2-бензоиловье группьї удаляли диметиламином в зтаноле, а продукт, //-цис-1-/2-/'оксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторгитозин, вьіделяли.
Метод В: /ж/-цис и //-транс-2-бензоилоксиметил-5-/урацил-1-ил/-1,3-оксатиолан получали, как зто описано в ЕР Мо0 382 526. После депротекции 2-гидроксильной группьї насьіщенньім метаноловьм раствором аммиака изомерь! разделяли на силика геле, используя ЕЇ ОАс/МеоОнН в качестве злюента /ЕР Мо0. 382 526/. / з/-цис изомер взаймодействовал с уксусньм ангидридом в пиридине при комнатной температуре, чтобь! получить 2-ацетат. Растворитель удаляли под вакуумом при температуре « 30"С. Затем 2-апетат растворяли в СНСІз и промьівали водньім раствором, бикарбоната натрия. Отделившийся органический слой сушили, а СНСЇ з вьіпаривали под вакуумом. Пі/-цис-2-ацетилоксиметил-5-/урацил-1-ил/-1,3-оксатиолан подвергали фторированию, как зто описано вьіше /Метод А/, с использованием процедурь! Робинса и др. Превращение 5-Е-урацилового основания в 5-Е-цитозиновое основание осуществляли при помощи получения производного 4-/1,2,4-триазол-1-ила/ в соответствии с процедурами из С.В. Кеезе, У. Спет. Зос., РегКіпв 1. -1984. - 1171с. с м М. БИпо, Мисівіс Асійв Кев., т.9,і-- 1981, -613Ос. используя 1,24--риазол и 2 зквивалента о 4-хлорфенилдихлорфосфата в сухом пиридине при окружающей температуре. После зтого превращения осуществляли реакцию с метанолом, предварительно насьщщенньім амиаком, при температуре 0"С, а 2-апетат- гидролизовали, чтобьі получить //-цис-1-/2-/гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозин.
Фармацевтические композиции « в приводимьїх / ниже примерах / композиций "Активньі!м Ингредиентом" является со цис-1-/2-/гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозин.
Пример 2 і)
Композиции таблеток «
Следующие композиции А, В и С получали при помощи влажной грануляции ингредиентов с раствором
Зо повидона с- последующим добавлениєм стеарата магния и прессовкой. що) « 00 металету му тблету з -; с хз (ві Повидон Фармакопея Беликобританий | 1519 : 1 во 1воо 1 т о я. 10 маслу мале
Ф ї» зілетея 00000000 зідвеяРнв 00000066 ві Повидон Фармакопея Великобританий 508 о пн ВИ ЕЙ іме) во 0 Ммотевлету вв
Повидон 5 зве
Приводимьсе ниже композиции Д и Е получали при помощи прямого прессования смешанньмх ингредиентов.
Лактоза в композиции Е предназначена для прямой прессовки /фирма Оаїгу Стеві-"7ерагох". птн 7 111111 і 11110101 Дмптаблету 2 вою
Композиция Е /Композиция для регулируемого вьісвобождения/
Зту композицию получали при помощи влажной грануляции ингредиентов /перечисленньїх ниже/ с с раствором повидона с последующим добавлениєм стеарата магния и прессовкой. Ге) має - зо о
Фо ч 111111 й
Вьісвобождение препарата имеет место в течение примерно 6-8 часов и завершается спустя 12 часов.
Пример З «
Композиции для капсул
Композиция А - с Композицию для капсул получали при помощи смешения ингредиентов из Композиции Д в примере 2 вьіше и ч заполнения ею жесткой желатиновой капсульі, состоящей из двух частей. Композицию В /см. ниже/ получали я аналогичньіїм образом.
Композиция В сл в 11111111 Дмотаблетку о б)
І» нн н о ю нн во вою й мг/таблетку во
Капсуль! с композицией д получали при помощи диспергирования активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле, и заполнения дисперсией мягких, зластичньїх желатиновьіх капсул, композиция Е /Капсула для регулируемого вьісвобождения)/. 70 Следующую композицию для капсульі! с регулируемь!м вьісвобождением получали при помощи зкструзии ингредиентов а, в и с, используя зкструдер, грануляции зкструдированного продукта и сушки. Вьісуженнье грануль! затем покрьівали мембраной /4/ для регулируемого вьісвобождения, а затем ими заполняли жесткие желатиновье капсульі, состоящие из двух частей. 5 1 нтаєлету ю нний
Пример 4
Композиции для иньекций с о з то Те)
Активньй ингредиент растворяли в большей части водь /35-407С/ и рН обеспечивали на уровне от 4,0 до 7,0 ме) при помощи хлористоводородной кислотьі или гидрата окиси натрия, в зависимости от цели. Затем зту порцию «І доводили до необходимого обьема при помощи водьі и фильтровали через стерильньій микропористьій фильтр в стерильньїй 1О0мл желтьй стеклянньй . пузьірек /типа 1/ и герметически закрьівали в стерильньх условиях. о
Пример 5
Внутримьшечная иньекция
Активньй ингредиент 0,20г «
Бензиловьй спирт О1ог - с Гликофурол 75 1,45Гг ч » Бензиловьїй спирт, сколько нужно до 3З,0О0мл п
Активньїй ингредиент растворяли в гликофуроле. Затем добавляли бензиловий спирт и получали раствор, затем добавляли воду до Змл. Затем смесь фильтровали через стерильньй микропористьій фильтр и 1 заполняли ею стерильнье Змл желтье стекляннье пузьірьки /гипа 1/.
Пример 6
ЧК»
Сироп (65)
Активньй ингредиент 0,25г
Фо Раствор сорбита 1,50Гг «г» Глицерин 2,00г
Бензоат натрия 0,0ОБг
Вкусовой агент, Реаси 17.42.3169 0,0125мл
Очищенная вода, сколько нужно до Б5Б,ООмл (Ф, Активньй ингредиент растворяли в смеси глицерина и большей части очищенной воОдьІ. Водньй раствор ко бензоата натрия затем добавляли в раствор, затем добавляли раствор сорбита и, наконец, вкусовой агент.
Обьем доводили до необходимого очищенной водой и тщательно перемешивали. во Пример 7
Суппозиторий мг/суппозиторий
Активньй ингредиент 250 65 Твердьй жир /Фармакопея Великобританий Л/Мїерзхої НІ15 - фирма бСупатії Морез/. 1770 2020
Одну пятую жира УМіерзої! НІ5 плавили в чашке, снабженной паровой рубашкой, при максимальной температуре 45"С. Активньій ингредиент просеивали через сито 200 М и добавляли в расплавленную основу при перемешиваний, используя средство Силверсон /зЗіїмеггоп/, снабженное срезающей головкой до тех пор, пока не будет получена равномерная дисперсия. Поддерживая смесь при температуре 45"С, в суспензию добавляли оставшийся УМіерзо! НІ5 и перемешивали, чтобьі получить однородную смесь. Всю суспензию пропускали через сито из нержавеющей стали 2500М и при непрерьівном перемешиваний смеси давали возможность остьіть до 40"С. При температуре от 38 до 40"С 2,02г смеси заполняли соответствующие 2мл, /о0 пластиковне формь!. Суппозиториям давали возможность остьіть до комнатной температурь!.
Пример 8
Пессарий мг/пессарий
Активньй ингредиент 250 т Безводная декстроза зво
Картофельньій крахмал 363
Стеарат магния 7 1000
Перечисленнье вьіше ингредиентьії непосредственно перемешивали, а пессарий получали при помощи прямого прессования полученной в результате смеси.
Пример 9
Противовирусная активность против Вируса Гепатита В /ВГВ/
Соединение цис-1-/2-/гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5--фтор-цитозин испьтьшали в соответствии с с 29 описанием, приведенньїм ниже. Го)
Линия клеток продуцента человеческого ВГВ Нерс о». 2,2.15 описанная и охарактеризованная в работах
Зеїїв и др., РМАБ5 т.84,-1987.-1005с. и МУ. Міго! т.62, -1988, -2836с., как бьіло установлено, обладаєт многими характеристиками хронически ВГВ-инфицированного гепатоцита. Он инфекционен, что подтверждали тем фактом, что он вьізьшал заболевание у шимпанзе. Зту линию клеток использовали іп мйго, чтобь З идентифицировать соединения с анти-ВГВ-активностью. (Се)
Для того, чтобьі испьтать соединения вна противовирусную активность, монослойнье культурь обрабатьвали соєдинением, 50-200М в течение десяти дней. Верхний слой средьі, содержащий внеклеточную Шк
ДНК вириона /частицьі Дзйна/, собирали на третий, шестой и десятьій день, обрабатьшвали протеиназой К « з Лмг/кг/ и додецил сульфатом натрия /195/ и инкубировали при температуре 50"С в течение одного часа. ДНК ою зкстрагировали равньімми обьемами фенола, затем хлороформом, а затем осаждали при помощи ацетата аммония и пропанола. Осадок ДН растворяли и собирали на нитроцеллюлозе, используя процедуру ЗспіІеіснег и
Зспцеїй 585, 10 Оріїса! Аме., Кееп МН 03431, Рибіїсайоп Мо700, 1987/ и обрабатьвали, как зто описано в работе Зоційпегт, У. Мо)/.Віо!., т.98,1975.-503с. Клетки собирали, а внутриклеточную ДНК получали после лизиса « 20 клеток с использованием изотиоцианата гуанидина. С ж внутриклеточной ДНК работали точно так же, как з внеклеточной ДНК. После осаждения ацетатом аммония и пропалом осадок внутриклеточной ДНК растворяли, с расщепляли зндонуклеазой рестрикции Ніпа Ії, наносили на агарозовьй гель а затем обрабатьвали, как зто :з» описано у Саутерна, чтобьї определить количество репликационньїх промежуточньїх, форм. Противовирусное действие соединения определяли при помощи измерения по крайней мере 100-кратного, снижения количества частиц Дзйна, попавших в культурную среду, и такого же уменьшения во внутриклеточньїх репликационньх сл що промежуточньїх материалах.
Полученнье результать! приведень! ниже: т» Зффект цис-1-/2-/гидроксиметил/-1,3-оксатиолан-5-ил/-5-фторцитозина на продуцирование ВГВ в культурах сю клеток 2.2.15.
Фу
Т» Обработанное соединение /цМ/ Интегрированнсе |Мономер |Репликационньїй промежуточньй материал ДНК ВГВ в культурной среде /пг/мл/"" й 0135 о 81811111 вв 000 вв ю 680330 51814190 бо |Вонеобработанньеклетито | 16 119 177771111мо7777111111 6544 вв 68 511111100юю юю в яв 1600 лю ом 65 "Анализ на внутриклеточную ДНК ВГВ /частицьї Дзйна/ вьіполняли 24 часа после 10-го дня обработки. т"Нуль" указьвает на необнаруживаємьй уровень концентраций ДНК ВГВ, предел чувствительности составлял 0,1 пг/мл.
Claims (19)
1. Применение соединения формульі (1):
МН. , 70 Зс що ІЧ в) но в) кт, 5 а именно, цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного зфира для получения медицинского средства для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение формуль! (І) находится в форме Ю-знантиомера.
З. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение формульі (І) находится в форме І -знантиомера.
4. Применение соединения по п.1, отличающееся тем, что соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
5. Применение соединения по п.1, отличающееся тем, что соединение находится в форме фармацевтически см приемлемого сложного зфира. (о)
6. Применение по любому из предшествующих пунктов 1-5, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство находится в форме единичной дозь.
7. Применение по п.б, отличающееся тем, что единичная доза содержит от 10 до 1500 мг соединения « формульі (І) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного зфира.
8. Применение соединения по п.7, отличающееся тем, что соединение находится в форме фармацевтическиї («(О приемлемой соли. со
9. Применение соединения по п.7, отличающееся тем, что соединение находится в форме фармацевтически приемлемого сложного зфира. «І
10. Применение по пп. 6-9, отличающееся тем, что указанная единичная доза имеет форму таблетки или ю капсуль..
11. Способ лечения человека, инфицированного вирусом сгепатита В, включающий применение зффективного для лечения гепатита В количества соединения формуль! (І) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного зфира. « дю
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное соединение формуль (І) находится в форме - р-знантиомера. с
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формульї (І) находится в форме І -знантиомера. :з»
14. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики пациента, инфицированного вирусом гепатита В, включающая зффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сложного зфира вместе с фармацевтически приемлемь/м носителем или разбавителем. сл 35
15. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики пациента, инфицированного вирусом гепатита В, включающая зффективное количество Ї-знантиомера т» цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозина или его фармацевтически приемлемой соли или с сложного зфира вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем или разбавителем.
16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики пациента, инфицированного вирусом (о) 20 гепатита В, включающая зффективное количество р-знантиомера ГТ» цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного зфира вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем или разбавителем.
17. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики пациента, инфицированного вирусом гепатита В, включающая зффективное количество соединения по п.7 или его фармацевтически приегмлемой соли или сложного зфира в комбинации с одним или несколькими другими зффективньми антивирусньіми ГФ) агентами. 7
18. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики пациента, инфицированного вирусом гепатита В, включающая зффективное количество Ї-знантиомера цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозина или его фармацевтически приемлемой соли или бо сложного зфира в комбинации с одним или несколькими другими зффективньми антивирусньїми агентами.
19. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики пациента, инфицированного вирусом гепатита В, включающая зффективное количество р-знантиомера цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного зфира в комбинации с одним или несколькими другими зффективньми антивирусньїми агентами. 65 20. Применение І-знантиомера цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного зфира в изолированной форме для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « (Се) (зе) « ІС в) -
с . и? 1 щ» (95) ФО с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919104741A GB9104741D0 (en) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Therapeutic nucleosides |
| GB919109505A GB9109505D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-05-02 | Therapeutic nucleosides |
| PCT/GB1992/000388 WO1992015308A1 (en) | 1991-03-06 | 1992-03-05 | Use of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine for the treatment of hepatitis b |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54364C2 true UA54364C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=26298535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94051484A UA54364C2 (uk) | 1991-03-06 | 1992-05-03 | Засіб для лікування гепатиту в, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1142891B1 (uk) |
| JP (5) | JP3479068B2 (uk) |
| KR (1) | KR100270806B1 (uk) |
| AT (2) | ATE361293T1 (uk) |
| AU (1) | AU662130B2 (uk) |
| CA (1) | CA2105486C (uk) |
| CZ (1) | CZ282747B6 (uk) |
| DE (2) | DE69232649T2 (uk) |
| DK (2) | DK1142891T3 (uk) |
| ES (2) | ES2286072T3 (uk) |
| HU (1) | HUT64844A (uk) |
| IE (1) | IE920701A1 (uk) |
| IL (1) | IL101144A (uk) |
| MX (1) | MX9203213A (uk) |
| NZ (1) | NZ264621A (uk) |
| PT (1) | PT100198B (uk) |
| RU (1) | RU2116789C1 (uk) |
| SK (1) | SK279542B6 (uk) |
| TW (1) | TW201268B (uk) |
| UA (1) | UA54364C2 (uk) |
| WO (1) | WO1992015308A1 (uk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226137B1 (en) * | 1989-02-08 | 2008-05-28 | Shire Canada Inc | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6346627B1 (en) * | 1990-02-01 | 2002-02-12 | Emory University | Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| NZ241625A (en) | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
| EP1142891B1 (en) * | 1991-03-06 | 2007-05-02 | Emory University | Salts and amides of (-)cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine useful for the treatment of hepatitis B |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| GB9226927D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Dideoxy nucleoside analogues |
| CA2637774C (en) * | 1993-09-10 | 2011-07-19 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| WO1996040164A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| EP0970078B1 (en) * | 1997-03-19 | 2004-05-19 | Emory University | Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides |
| US6444652B1 (en) | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
| EP2415776B1 (en) | 1998-08-10 | 2016-05-25 | Novartis AG | Beta-L-2'-Deoxy-Nucleosides for the Treatment of Hepatitis B |
| EP1104415B1 (en) | 1998-08-12 | 2004-11-10 | Gilead Sciences, Inc. | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
| NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| EP1387850A2 (en) | 2001-05-18 | 2004-02-11 | Rakesh Kumar | Antiviral nucleosides |
| TWI244393B (en) | 2002-08-06 | 2005-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine |
| WO2004024095A2 (en) | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Idenix (Cayman) Limited | ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES |
| HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
| KR101950635B1 (ko) * | 2008-06-30 | 2019-05-20 | 토카겐 인크. | 5-플루오르시토신 제제 및 이의 용도 |
| WO2013004658A1 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Transgene Sa | Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK224286A (da) * | 1985-05-15 | 1986-11-16 | Wellcome Found | 2',3'-dideoxy-nucleosider |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| NZ241625A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
| EP1142891B1 (en) * | 1991-03-06 | 2007-05-02 | Emory University | Salts and amides of (-)cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine useful for the treatment of hepatitis B |
-
1992
- 1992-03-05 EP EP01202860A patent/EP1142891B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 JP JP50582592A patent/JP3479068B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 IE IE070192A patent/IE920701A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 DK DK01202860T patent/DK1142891T3/da active
- 1992-03-05 TW TW081101693A patent/TW201268B/zh active
- 1992-03-05 IL IL10114492A patent/IL101144A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 CA CA002105486A patent/CA2105486C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 RU RU93043875A patent/RU2116789C1/ru active
- 1992-03-05 PT PT100198A patent/PT100198B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 DK DK92906520T patent/DK0574487T3/da active
- 1992-03-05 AT AT01202860T patent/ATE361293T1/de active
- 1992-03-05 CZ CS931835A patent/CZ282747B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 HU HU9302493A patent/HUT64844A/hu not_active Application Discontinuation
- 1992-03-05 AU AU13676/92A patent/AU662130B2/en not_active Expired
- 1992-03-05 SK SK950-93A patent/SK279542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 DE DE69232649T patent/DE69232649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 EP EP07008774A patent/EP1808434A3/en not_active Withdrawn
- 1992-03-05 KR KR1019930702639A patent/KR100270806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 EP EP92906520A patent/EP0574487B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 ES ES01202860T patent/ES2286072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 ES ES92906520T patent/ES2179040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 NZ NZ264621A patent/NZ264621A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 WO PCT/GB1992/000388 patent/WO1992015308A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-05 AT AT92906520T patent/ATE219366T1/de active
- 1992-03-05 DE DE69233693T patent/DE69233693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-03 UA UA94051484A patent/UA54364C2/uk unknown
- 1992-06-24 MX MX9203213A patent/MX9203213A/es unknown
-
2001
- 2001-12-12 JP JP2001378640A patent/JP3987335B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-08 JP JP2007123881A patent/JP4399478B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-09-03 JP JP2009204044A patent/JP2010013466A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-12-27 JP JP2010290612A patent/JP4891435B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA54364C2 (uk) | Засіб для лікування гепатиту в, фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| IE84129B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| RU2110993C1 (ru) | Синергетическая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики вич-инфекций | |
| JPH07116042B2 (ja) | ヌクレオシド化合物 | |
| CN107056838A (zh) | 无环核苷膦酸二酯 | |
| US20080187580A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| RU2104700C1 (ru) | Способ лечения гепатита в | |
| US20240041854A1 (en) | Cold medicine and antiviral medicine | |
| CA2439322A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| NZ264990A (en) | Use of 1-(2-(hydroxymethyl))-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosine derivatives to prepare medicaments and methods of treatment of hepatitas b virus infections | |
| WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
| IE85820B1 (en) | Use of 5 - fluoro -2'deoxy-3' thiacytidine for the treatment of hepatitis B |