CN101336247B - 抗病毒核苷 - Google Patents

抗病毒核苷 Download PDF

Info

Publication number
CN101336247B
CN101336247B CN2006800523648A CN200680052364A CN101336247B CN 101336247 B CN101336247 B CN 101336247B CN 2006800523648 A CN2006800523648 A CN 2006800523648A CN 200680052364 A CN200680052364 A CN 200680052364A CN 101336247 B CN101336247 B CN 101336247B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hcv
compound
treatment
acid
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800523648A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101336247A (zh
Inventor
千炳权
J·克拉克
K·萨尔曼
王培源
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Gilead Pharmasset LLC
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Pharmasset Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37608355&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101336247(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG, Pharmasset Inc filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101336247A publication Critical patent/CN101336247A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101336247B publication Critical patent/CN101336247B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

式I所示化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂，其中R1如本发明所述。还披露了抑制丙型肝炎病毒复制的组合物和方法，以及制备式I所示化合物的方法。

Description

抗病毒核苷
本发明提供作为丙肝病毒(HCV)RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的前药的酰化核苷。口服给予时，这些化合物不难从胃肠道吸收并在血液中有效还原成母体核苷。这些前药是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，它们可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂，用作HCV复制抑制剂并可用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。 
本发明涉及作为HCV复制抑制剂的核苷前药。具体地说，本发明涉及酰化嘧啶核苷化合物的应用，当口服给予所述核苷时，药物吸收得到改善。 
丙型肝炎病毒是全世界主要的健康问题和慢性肝病的主要病因(Boyer，N等J.Hepatol.200032：98-112)。受HCV感染的患者具有患肝硬化以及随后的肝细胞癌的风险，因此，HCV是肝脏移植的主要适应症。 
根据世界卫生组织，全世界有超过2亿个体受感染，其中每年至少3-4百万人受感染。一旦被感染，约20％的人能清除病毒，但其余的人在其余生会携带HCV病毒。10％-20％的慢性感染个体最终会产生破坏肝脏的肝硬化或癌症。该病毒疾病可通过受污染的血液和血制品、受污染的针头经胃肠外传播，或通过性途径传播以及可从受感染的母亲或携带病毒的母亲垂直地传递给她们的后代。现有的HCV感染的治疗方法仅限于单用重组干扰素-α或联用核苷类似物利巴韦林的免疫疗法，因为快速产生耐药性，其临床益处有限。急需能有效抵御慢性HCV感染的改善治疗剂。 
HCV已鉴定为黄病毒科(Flaviviridae)的一元，该科包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟病毒属(pestiviruses)和包括丙肝病毒的丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)(Rice，C.M.，“黄病毒科：病毒及其复制”(Flaviviridae：Theviruses and their replication)刊于《菲尔兹病毒学》(Fields Virology))，Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.编，L-R出版社(Lippincott-RavenPublishers)，费城，宾夕法尼州，第30章，931-959，1996)。HCV是含有约 9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。该病毒基因组由5’-非翻译区(UTR)、编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放读框(ORF)和短的3’UTR构成。所述5’UTR是HCV基因组中保守性最高的部分，其对于多蛋白翻译的启动和控制至关重要。 
HCV的遗传学分析已鉴定了显示其DNA序列趋异度大于30％的6种主要基因型。各基因型含有一系列更紧密相关的亚型，这些亚型显示的核苷酸序列趋异度为20-25％(Simmonds，P.2004 J.Gen.Virol.85：3173-88)。现已区分了超过30种亚型。在美国，约70％的受感染个体具有1a和1b型感染。1b型是亚洲最流行的亚型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 19993：693-716；J.Bukh等，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸的是，1型感染对治疗的耐受性高于2型或3型基因型(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。 
瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非结构蛋白部分的遗传学组织和多蛋白加工非常相似。这些正链RNA病毒具有编码病毒复制所需的所有病毒蛋白的一种大ORF。这些蛋白质表达为多蛋白，经细胞和病毒编码的蛋白酶的共翻译加工和翻译后加工产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白大致位于羧基末端。三分之二的ORF称为非结构(NS)蛋白。按照ORF的非结构蛋白编码区的氨基末端向羧基末端的顺序，瘟病毒和丙型肝炎病毒的成熟非结构(NS)蛋白由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B构成。 
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白具有相同的特定蛋白质功能的特征性序列结构域。例如，两群病毒的NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶的特征性氨基酸序列基序(Gorbalenya等，Nature 1988333：22；Bazan和FletterickVirology 1989171：637-639；Gorbalenya等Nucleic Acid Res.198917.3889-3897)。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有RNA指导的RNA聚合酶的特征性基序(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.199328：375-430)。 
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能完全类似。在两种情况中，NS3丝氨酸蛋白酶负责ORF中其位置下游的多蛋白 前体的所有蛋白水解加工(Wiskerchen和Collett Virology 1991184：341-350；Bartenschlager等J.Virol.199367：3835-3844；Eckart等Biochem.Biophys.Res.Comm.1993192：399-406；Grakoui等J.Virol.199367：2832-2843；Grakoui等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 199390：10583-10587；Ilijikata等J.Virol.199367：4665-4675；Tome等J.Virol.199367：4017-4026)。在两种情况中，NS4A蛋白用作NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子(Bartenschlager等J.Virol.1994 68：5045-5055；Failla等J.Virol.199468：3753-3760；Xu等J.Virol.199771：5312-5322)。两种病毒的NS3蛋白还起解旋酶的作用(Kim等Biochem.Biophys.Res.Comm.1995215：160-166；Jin和Peterson Arch.Biochem.Biophys.1995，323：47-53；Warrener和Collett J.Virol.199569：1720-1726)。最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白预计具有RNA指导的RNA聚合酶活性(Behrens等EMBO 199615：12-22；Lechmann等J.Virol.199771：8416-8428；Yuan等Biochem.Biophys.Res.Comm.1997232：231-235；Hagedorn，PCT WO 97/12033；Zhong等J.Virol.199872：9365-9369)。 
目前批准的用于治疗HCV感染的疗法数量有限。以下文献总结了新的和现有的治疗HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的治疗方案：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，1999年10月80-85；G.Lake-Bakaar，“慢性丙肝病毒肝病的当前和将来的疗法”(Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus LiverDisease)，Curr.Drug Targ.Infect Dis.2003 3(3)：247-253；P.Hoffmann等，“丙肝病毒感染的实验性疗剂的最新专利”(Recent patents on experimentaltherapy for hepatitis C virus infection)(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents2003 13(11)：1707-1723；F.F.Poordad等“2000-2002年间丙型肝炎治疗的进展”(Developments in Hepatitis C therapy during 2000-2002)，Exp.Opin.Emerging Drugs 2003 8(1)：9-25；M.P.Walker等，“治疗慢性丙型肝炎的有希望候选对象”(Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitisC)，Exp.Opin.Investig.Drugs 200312(8)：1269-1280；S.-L.Tan等，“丙型 肝炎治疗：现有状况和新出现的方案”(Hepatitis C Therapeutics：CurrentStatus and Emerging Strategies)，Nature Rev.Drug Discov.2002 1：867-881；R.De Francesco等，“迈向丙肝病毒治疗的新纪元：NS3-4A丝氨酸蛋白酶和NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂”(Approaching a new era forhepatitis C virus therapy：inhibitors of the NS3-4A serine protease and theNS5B RNA-dependent RNA polymerase)，Antiviral Res.2003 58：1-16；Q.M.Wang等“丙肝病毒编码的蛋白：抗病毒治疗的靶标”(Hepatitis C virusencoded proteins：targets for antiviral therapy)，Drugs of the Future 200025(9)：933-8-944；J.A.Wu和Z.Hong，“以NS5B-依赖性RNA聚合酶为靶标可用于抗-HCV化疗”(Targeting NS5B-Dependent RNA Polymerase forAnti-HCV Chemotherapy)，Cur.Drug Targ.-Inf.Dis.2003 3：207-219。这些综述引述了正处于各种开发阶段的化合物。涉及相同或不同靶标的两种或三种靶标的组合治疗现已成为标准疗法，从而能避免或减缓病毒的耐药性毒株产生，以上综述披露的化合物可以和本发明化合物一起用于组合治疗，这些综述通过引用全文纳入本文。 
Figure S2006800523648D00041
1a：R＝C(＝O)NH2
1b：R＝C(＝NH+)NH2
利巴韦林(1a；1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺；VIRAZOLE 
Figure S2006800523648D00042
)是一种合成的、不诱导干扰素的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有抵御包括黄病毒属在内的几种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L.Davis，Gastroenterology 2000118：S104-S114)。在单一疗法中，利巴韦林将40％的患者的血清氨基转移酶水平降低至正常水平，但其未降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还显示显著的毒性，并已知能诱导贫血。利巴韦林是肌苷单磷酸脱氢酶的抑制剂。利巴韦林未获批准用于单一疗法以抵御HCV，但批准该化合物可与干 扰素α-2a和干扰素α-2b用于组合疗法。维拉米定(Viramidine)1b是前药，其在肝细胞转化为1a。 
利用干扰素(IFN)治疗慢性肝炎已近10年。IFN是免疫细胞对病毒感染起反应而产生的糖蛋白。鉴定了两种不同类型的干扰素：1型包括几种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由受感染的细胞产生，其保护毗邻的细胞免遭新的感染(de novo infection)。IFN抑制包括HCV在内的许多病毒的病毒复制，当用作丙型肝炎感染的单一疗法时，IFN抑制血清HCV-RNA至检测不到的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的作用是暂时的。停止治疗会导致70％的复发率，只有10-15％(的患者)显示血清丙氨酸转移酶水平正常的持续病毒学反应(L.-B.Davis，同上)。 
早期IFN治疗的局限之处在于该蛋白质快速从血液中清除。用聚乙二醇(PEG)化学衍生IFN所得蛋白质的药代动力学特性实质性提高。PEGASYS 是干扰素α-2a和40kD支链单甲氧基PEG的偶联物，PEG-INTRON 
Figure S2006800523648D00052
是干扰素α-2b和12kD单-甲氧基PEG的偶联物。(B.A.Luxon等，Clin.Therap.200224(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，200172：217-224)。 
干扰素α-2a和干扰素α-2b目前批准用作HCV治疗的单一疗法。ROFERON-A 
Figure S2006800523648D00053
(罗氏公司(Roche))是重组形式的干扰素α-2a。PEGASYS 
Figure S2006800523648D00054
(罗氏公司)是PEG化(即，聚乙二醇修饰的)形式的干扰素α-2a。INTRON-A 
Figure S2006800523648D00055
(仙林公司(Schering Corporation))是重组形式的干扰素α-2b，PEG-INTRON 
Figure S2006800523648D00056
(仙林公司)是干扰素α-2b的PEG化形式。 
其它形式的干扰素α以及干扰素β、γ、τ和ω目前处于治疗HCV的临床开发中。例如，正在开发的有英特缪恩公司(InterMune)的INFERGEN 
Figure S2006800523648D00057
(干扰素alphacon-1)，维拉金公司(Viragen)的OMNIFERON 
Figure S2006800523648D00058
(天然干扰素)，人类基因组科学公司(Human Genome Sciences)的ALBUFERON 
Figure S2006800523648D00059
，A-S公司(Ares-Serono)的REBIF 
Figure S2006800523648D000510
(干扰素β-1a)，生物医药公司(BioMedicine)的Omega干扰素，阿玛里罗生物科学公司(Amarillo Biosciences)的开发干扰素α(Oral Interferon Alpha)，和英特缪恩公司的干扰素γ、干扰素τ和干扰素γ-1b。 
利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法代表了目前最佳的疗法。联用利巴韦林和PEG-IFN(见下文)在54-56％的患者中导致持续病毒反应。对于2型和3型HCV，SVR达到80％(Walker，同上)。不幸的是，组合疗法也产生了副作用进而造成临床难题。抑郁、流感样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关，溶血性贫血与用利巴韦林持续治疗有关。 
目前处于临床前或临床开发的用于治疗丙型肝炎病毒感染的其它大分子化合物包括：仙林葆雅公司(Schering-Plough)的白介素-10，英特缪罗恩公司(Intemeuron)的IP-SO1，维泰克斯公司(Vertex)的Merimebodib(VX-497)，RPI公司(RPI)的HEPTAZYME 
Figure S2006800523648D00061
，爱当医药公司(Idun Pharma.)的IDN-6556，XTL公司(XTL.)的XTL-002，希龙公司(Chiron)的HCV/MFS9，NABI公司(NABI)的CIVACIR (丙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis C Immune Globulin))，赛克隆公司(SciClone)的ZADAXIN 
Figure S2006800523648D00063
(胸腺素α-1)，赛克隆公司的胸腺素加PEG化干扰素，CEPLENE 
Figure S2006800523648D00064
；英诺遗传公司(Innogenetics)的涉及E2的治疗性疫苗，英特赛尔公司(Intercell)的治疗性疫苗，E/G公司(Epimmune/Genencor)的治疗性疫苗，迈里克斯公司(Merix)的治疗性疫苗，特里派普公司(Tripep)的治疗性疫苗，Chron-VacC。 
其它大分子方案包括靶向HCV RNA处的核酶。核酶是具有核酸内切酶活性的天然短分子，其催化RNA的序列特异性切割。另一种方案是利用反义寡核苷酸与RNA结合并激活RNA酶H介导的切割。 
现已鉴定了可用于药物开发作为抗-HCV治疗剂的许多潜在分子靶标，这些靶标包括但不限于：NS2-NS3自我蛋白酶(autoprotease)、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链、正义RNA基因组复制所必需的，该酶引起了医药化学家的极大兴趣。 
NS5B聚合酶的核苷抑制剂能用作造成链终止的非天然底物，或用作与核苷酸竞争和聚合酶结合的竞争性抑制剂。为起到链终止剂的作用，核苷类似物必须被细胞摄取并在体内转化成三磷酸化物以竞争聚合酶核苷酸结合位点。细胞激酶通常介导向三磷酸化物的这种转化，从而对潜在的核苷聚合酶抑制剂提出了额外的结构要求。不幸的是，这将直接评估作为HCV复制抑制剂的核苷 局限在能进行原位磷酸化的细胞试验。 
Figure S2006800523648D00071
B＝腺嘌呤、胸苷、尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤和次黄嘌呤 
在2001年11月29日公布的WO 0190121中，J.-P.Sommadossi和P.Lacolla披露并举例说明了式2和3所示1′-烷基-和2′-烷基核苷的抗-HCV聚合酶活性。在2001年12月6日公布的WO 01/92282中，J.-P.Sommadossi和P.Lacolla披露并举例说明了用式2和3所示1′-烷基-和2′-烷基核苷治疗黄病毒和瘟病毒。在2003年4月3日公布的WO 03/026675中，G.Gosselin披露了用于治疗黄病毒和瘟病毒的4′-烷基核苷4。 
在2004年1月8日公布的WO 2004003000中，J.-P.Sommadossi等披露了1′-、2′-、3′-和4′-取代的β-D和β-L核苷的2′-和3′前药。在2004年1月8日公布的WO 2004/002422中，披露了用于治疗黄病毒感染的2′-C-甲基-3′-O-缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷(ribofuransyl cytidine)。Idenix报道了相关化合物NM283的临床试验，据信该化合物是胞苷类似物2的缬氨酸酯5(B＝胞嘧啶)。在2004年1月8日公布的WO 2004/002999中，J.-P.Sommadossi等披露了用于治疗黄病毒感染(包括HCV感染)的1′、2′、3′或4′支链核苷的一系列2′或3′前药。 
在2004年6月3日公布的WO 2004/046331中，J.-P.Sommadossi等披露了2′-支链核苷和黄病毒属突变。在2003年4月3日公布的WO 03/026589中，G.Gosselin等披露了利用4′-修饰的核苷治疗丙型肝炎病毒的方法。在2005年2月3日公布的WO 2005009418中，R.Storer等披露了用于治疗黄病毒属(包括HCV)所致疾病的嘌呤核苷类似物。 
其它专利申请披露了某些核苷类似物治疗丙型肝炎病毒感染的应用。在2001年5月10日公布的WO 01/32153中，R.Storer披露了用于治疗病毒疾病的核苷衍生物。在2001年8月23日公布的WO 01/60315中，H.Ismaili 披露了用核苷化合物治疗或预防黄病毒感染的方法。在2002年3月7日公布的WO 02/18404中，R.Devos披露了用于治疗HCV病毒的4′-取代核苷酸。在2001年10月25日公布的WO 01/79246中，K.A.Watanabe披露了用于治疗病毒疾病的2′-或3′-羟甲基核苷化合物。在2002年4月25日公布的WO02/32920中，L.Stuyver等披露了用于治疗病毒疾病的核苷化合物。 
在2003年12月24日公布的WO 03/105770中，B.Bhat等披露了用于治疗HCV感染的一系列羧酸核苷衍生物。在2003年1月22日公布的WO2004/007512中，B.Bhat等披露了抑制RNA-依赖性RNA病毒聚合酶的核苷化合物。该出版物中披露的核苷主要是2′-甲基-2′-羟基取代的核苷。在2002年7月25日公布的WO 2002/057425中，S.S.Carroll等披露了作为RNA-依赖性病毒聚合酶抑制剂的核苷衍生物以及治疗HCV感染的方法。在2002年7月25日公布的WO 02/057287中，S.S.Carroll等披露了相关的2α-甲基和2β-甲基核糖衍生物，其中碱基是任选取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基团6。同一申请披露了3β-甲基核苷的一个例子。S.S.Carroll等(J.Biol.Chem.2003278(14)：11979-11984)披露了用2′-O-甲基胞苷(6a)抑制HCV聚合酶。在2004年1月29日公布的WO 2004/009020中，D.B.Olsen等披露了作为RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的一系列硫代核苷衍生物。 
恩莫利大学(Emory University)的名为“2’-氟核苷”(2′-Fluoronucleosides)的PCT公布号WO 99/43691披露了某些2’-氟核苷治疗HCV的应用。恩莫利大学的名为“2’-氟核苷”(2′-Fluoronucleosides)的美国专利号6,348,587披露了可用于治疗乙型肝炎、HCV、HIV和细胞增殖异常的2’-氟核苷家族。披露了2’氟取代基的两种构型。 
Eldrup等(“口服期V，丙型肝炎病毒，黄病毒”(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae)；第16届抗病毒研究国际大会(16th InternationalConference on Antiviral Research)(2003年4月27日，萨凡纳，佐治亚州))描述了用于抑制HCV的2’-修饰核苷的结构活性关系。 
Bhat等(“口服期V，丙型肝炎病毒，黄病毒”(Oral Session V，HepatitisC Virus，Flaviviridae)；第16届抗病毒研究国际大会(2003年4月27日，萨凡纳，佐治亚州)；第A75页)描述了可能作为HCV RNA复制抑制剂的核苷类似物的合成与药代动力学特性。作者报道了2’-修饰核苷在细胞复制试验中显示出强大抑制活性。 
Olsen等(“口服期V，丙型肝炎病毒，黄病毒”(Oral Session V，HepatitisC Virus，Flaviviridae)；第16届抗病毒研究国际大会(2003年4月27日，萨凡纳，佐治亚州)；第A76页)也描述了2’-修饰核苷对HCV RNA复制的作用。 
现已证实单用HIV逆转录酶的非核苷别构抑制剂以及与核苷抑制剂和蛋白酶抑制剂联用是有效的治疗剂。几类非核苷HCV NS5B抑制剂已见诸描述，目前正处于各种开发阶段，它们包括：靶标咪唑类，(H.Hashimoto等WO 01/47833，H.Hashimoto等WO 03/000254，P.L.Beaulieu等WO03/020240A2；P.L.Beaulieu等US 6,448,281B1；P.L.Beaulieu等WO03/007945A1)；吲哚类，(P.L.Beaulieu等WO 03/0010141 A2)；苯并噻二嗪类，例如7，(D.Dhanak等WO 01/85172 A1；D.Dhanak等WO 03/037262A2；K.J.Duffy等WO03/099801 A1；D.Chai等WO 2004052312；D.Chai等WO2004052313；D.Chai等WO02/098424；J.K.Pratt等WO2004/041818 A1；J.K.Pratt等WO 2004/087577 A1)；噻吩类，例如8，(C.K.Chan等WO 02/100851)； 
Figure S2006800523648D00091
苯并噻吩类(D.C.Young和T.R.Bailey WO 00/18231)；β-酮基丙酮酸类(ketopyruvates)(S.Attamura等US 6,492,423 B1，A.Attamura等WO00/06529)；嘧啶类(C.Gardelli等WO 02/06246 A1)；嘧啶二酮类(pyrimidinediones)(T.R.Bailey和D.C.Young WO 00/13708)；三嗪类(K.-H.Chung等WO 02/079187 A1)；绕丹宁衍生物(T.R.Bailey和D.C.Young WO 00/10573，J.C.Jean等WO 01/77091 A2)；2，4-二氧代吡喃(R.A.Love等EP 256628 A2)；苯丙氨酸衍生物(M.Wang等J.Biol.Chem.2003278：2489-2495)。 
NS3蛋白酶已是发现新的抗-HCV治疗剂的主要靶标。在1998年5月28日公布的WO 98/22496中，M.R.Attwood等披露了蛋白酶的机制活性位点抑制剂(mechanism-base active site inhibitor)(M.R.Attwood等，AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999 10：259-273；M.R.Attwood等，“制备和使用作为抗病毒剂的氨基酸衍生物”(Preparation and use of amino acidderivatives as anti-viral agents)，German Patent Pub.DE 19914474)。在1998年4月30日公布的WO 98/17679中，R.D.Tung等披露了NS3蛋白酶的机制肽抑制剂(mechanism-based peptide inhibitors)。 
在1998年2月18日公布的WO 99/07734和1999年8月9日公布的WO00/09543中，M Llinas-Brunet等披露了蛋白酶的肽抑制剂。在2000年10月12日公布的WO 00/59929中，Y.S.Tsantrizos等披露了大环三肽作为HCVNS3蛋白酶的强效抑制剂。勃林格殷格翰公司(Boehringer-Ingleheim)的一系列相关专利披露了相关的蛋白酶抑制剂并鉴定了三肽衍生物BILN 2061(M.Llinas-Brunet等Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10(20)：2267-70；J.MedChem.2004 47(26)：6584-94；J.Med.Chem.2004 47(7)：1605-1608；Angew.Chem.Int.Ed.Eng.2003 42(12)：1356-60)。 
以下出版物披露了布里斯托-美时施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)鉴定的其它三肽抑制剂：2003年12月4日公布的WO03/099274；2004年4月22日公布的WO2004/032827；2003年7月3日公布的WO03/053349；2005年5月26日公布的WO2005/046712和2005年6月9日公布的 WO2005/051410。在2004年8月26日公布的WO 2004/072234和2004年11月4日公布的WO 2004/093798中，安那塔医药公司(Enanta Pharmaceuticals)披露了其它三肽蛋白酶抑制剂。在2005年4月28日公布的WO 2005/037214中，L.M.Blatt等披露了抑制HCV NS3蛋白酶的其它三肽衍生物。在2005年4月7日公布的WO 2005/030796中，S.Venkatraman等披露了HCV NS3丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂。在2005年6月30日公布的WO 2005/058821中，F.Velazquez等披露了HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂。在2002年6月20日公布的WO 02/48172中，Z.Zhu等披露了二芳基肽作为NS3蛋白酶的抑制剂。在2002年1月31日公布的WO 02/08178和WO 02/08256中，A.Saksena等披露了HCV NS3蛋白酶的肽抑制剂。在2002年1月31日公布的WO 02/08251中，M.Lim-Wilby等披露了NS3蛋白酶的肽抑制剂。在1999年12月21日公布的US 6,004,933中，L.W.Spruce等披露了抑制半胱氨酸蛋白酶(包括HCV内肽酶)的杂环肽衍生物。 
还研究了非底物NS3蛋白酶抑制剂(non-substrate-based NS3 proteaseinhibitor)，例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等BBRC1997238：643-647；Sudo K.等Antiviral Chemistry and Chemotherapy 19989：186)，包括RD3-4082和RD3-4078，其中前者用14碳链取代酰胺，而后者具有对-苯氧基苯基。 
SCH 68631(一种菲醌)是HCV蛋白酶抑制剂(Chu M.等TetrahedronLett.199637：7229-7232)。在同一作者的另一例子中，从真菌灰黄青霉菌(Penicillium griseofulvum)分离的SCH 351633鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M.等Bioorg.Med.Chem.Lett.1999 9：1949-1952)。根据大分子水蛭蛋白酶抑制剂c设计选择性抑制剂，可实现抗HCV NS3蛋白酶的纳摩尔效力。从水蛭分离的水蛭蛋白酶抑制剂是几种丝氨酸蛋白酶，例如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B，α-胰凝乳蛋白酶、类胰凝乳蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的强效抑制剂(Qasim M.A.等Biochemistry 1997 36：1598-1607)。 
噻唑烷衍生物在利用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC试验中显示相关抑制(Sudo K.等Antiviral Research 1996 32：9-18)，特别是化 合物RD-1-6250(具有长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分)、RD46205和RD46193。N.Kakiuchi等在FEBS Let.1998 421：217-220中和N.Takeshita等Anal.Biochem.1997 247：242-246在中鉴定了噻唑烷类和苯甲酰苯胺。 
在2002年1月31日公布的授予仙林公司的WO 02/08198和2002年6月20日公布的授予布里斯托-美时施贵宝公司的WO 02/48157中披露了咪唑烷酮类作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。在2002年6月20日公布的WO02/48116中，P.Glunz等披露了NS3蛋白酶的嘧啶二酮(pyrimidinone)抑制剂。 
抗-HCV的其它酶靶标包括HCV IRES位点(内部核糖体进入位点)和HCV解旋酶。伊缪索尔公司(Immusol)、里格药物公司(Rigel Pharmaceuticals)(R803)和阿那达斯公司(Anadys)(ANA 245和ANA 246)已报道了IRES抑制剂。维塔克斯公司(Vertex)披露了HCV解旋酶抑制剂。 
抑制耐受性突变株的组合疗法已成为抗病毒化疗的惯用方法。本文披露的核苷抑制剂可与其它核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂和HCV蛋白酶抑制剂联用。随着其它类别的HCV药物，例如病毒进入抑制剂、解旋酶抑制剂、IRES抑制剂、核酶和反义寡核苷酸的出现和开发，这些药物也是组合疗法的优良候选对象。干扰素衍生物早已成功与利巴韦林联用，干扰素及化学修饰的干扰素可与本文披露的核苷联用。 
核苷衍生物常是强效的抗病毒(例如，HIV、HCV、单纯疱疹病毒、CMV)和抗癌症的化疗剂。不幸的是，它们的实际应用常受两个因素的限制。首先，不佳的药代动力学特性常限制核苷从肠道吸收以及核苷衍生物的胞内浓度，第二，不是最理想的物理特性限制了促进活性成分递送可用的配制方法。 
阿尔伯特(Albert)引入了术语“前药”来描述缺乏固有生物学活性，但能经代谢转化成活性药物的化合物(A.Albert，《选择毒性》(SelectiveToxicity)，C-H出版社(Chapman and Hall)，伦敦，1951)。最近多人总结了前药(P.Ettmayer等，J.Med Chem.2004 47(10)：2393-2404；K.Beaumont等，Curr.Drug Metab.2003 4：461-485；H.Bundgaard，《前药设计：前药设计中各种官能团和化学实体的生物可逆衍生物》(Design of Prodrugs： Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities inDesign of Prodrugs)，H.Bundgaard(编)艾尔赛维科学出版社(ElsevierScience Publishers)，阿姆斯特丹，1985；G.M.Pauletti等Adv.Drug Deliv.Rev.1997 27：235-256；R.J.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Res.1995 27；1-15和C.R.Wagner等，Med.Res.Rev.2000 20：417-45)。尽管可由特异性的酶(常是水解酶)催化代谢转化，但通过非特异性化学方法也可再生活性化合物。 
药学上可接受的前药指在宿主中经代谢，例如水解或氧化，从而形成本发明化合物的化合物。生物转化应避免形成具有毒理学倾向性(toxicological liability)的片段。前药的典型例子包括在活性化合物的功能部分连接有生物学上不稳定的保护基团的化合物。设计前核苷酸(pronucleotide)时采用对糖部分上的羟基进行烷基化、酰化或其它亲脂性修饰。这些前核苷酸可在体内水解或脱烷基而产生活性化合物。 
限制口服利用度的因素常是从胃肠道吸收和肠道壁及肝脏的首过排出(first-pass excretion)。优化经胃肠道的跨细胞吸收要求D(7.4)大于0。然而，对分布系数的优化不保证奏效。前药可能不得不避开肠细胞的主动流出运输(active efflux transporter)。肠细胞中的胞内代谢会导致代谢物通过流出泵(efflux pump)而被动运输或主动运输回肠道腔。前药在到达靶细胞或受体之前还必须耐受血液中有害的生物转化作用。 
虽然有时可根据分子中存在的化学官能团合理设计假定前药，但化学修饰活性化合物产生全新的分子实体，该实体可能显示母体化合物中不存在的有害的物理、化学和生物学特性。如果多条途径产生了多种代谢物，则鉴定代谢物的调控要求是一难题。因此，鉴定前药仍旧是不确定而困难的实践。此外，评估潜在前药的药代动力学特性困难且昂贵。动物模型的药代动力学结果可能难以外推至人类。 
本发明的目的是提供治疗感染了丙型肝炎病毒的宿主的新化合物、方法和组合物。 
本发明涉及4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(也称为(2R)2′-脱氧-2-甲基-2-氟-胞苷)的新颖的二酰基衍生物。本发明化合物具有式I所示的结构。
Figure DEST_PATH_GSB00000568598100011
式中： 
R1选自：C2-5非支链或支链烷基、C2-5非支链或支链烯基、C2-5非支链或支链炔基、C2-5低级卤代烷基、C3-6环烷基和C2-4烷氧基；和 
和它们的水合物、溶剂化物和酸加成盐。 
本发明化合物可用于治疗HCV介导的疾病。 
本发明还包括用本发明化合物和含有所述化合物的药物组合物治疗HCV的方法。 
本发明的一个实施方式提供式I所示的化合物，式中R1如上所述。 
本发明的另一实施方式提供式I所示的化合物，式中R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。 
本发明还有另一实施方式提供式I所示的化合物，式中R1是乙基或异丙基。 
本发明还有另一实施方式提供式I所示的化合物，式中R1是异丙基，所述化合物是盐酸盐或硫酸盐。 
本发明还有另一实施方式提供式I所示的化合物，式中R1是异丙基，所述化合物是盐酸盐。 
本发明还有另一实施方式提供式I所示的化合物，式中R1是乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。 
本发明还有进一步的实施方式提供用于治疗，特别是用于治疗HCV病毒所介导疾病的式I所示化合物。 
本发明还有另一实施方式提供式I所示化合物在制备用于治疗HCV病毒所介导疾病的药物中的应用。 
特别可利用式I所示化合物制备以治疗有效剂量给予有此需要的患者的药物，优选每天0.1-10g的剂量，更优选每天0.5-7g的剂量或者甚至更优选每天1.0g-6.0g的剂量。 
还可利用式I所示化合物制备还包含治疗有效量的至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂的药物，所述免疫系统调节剂是例如干扰素、化学衍生的干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子，所述抗病毒剂是例如HCV蛋白酶抑制剂、另一种核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂或HCV融合抑制剂。 
本发明还有另一实施方式提供治疗HCV病毒所介导疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效剂量的上式I所示化合物。 
本发明还有另一实施方式提供了治疗HCV病毒所介导疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的患者每天0.1-10g剂量的上式I所示化合物。 
在本发明还有另一实施方式中，所述剂量在每天0.5-7g之间，在进一步的实施方式中，所述剂量在每天1.0-6.0g之间。 
本发明另一实施方式提供治疗HCV病毒所介导疾病的方法，所述方法包括共同给予有此需要的患者治疗有效剂量的上式I所示化合物和治疗有效量的至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂。 
本发明另一实施方式提供治疗HCV所介导疾病的方法，所述方法包括共同给予有此需要的患者治疗有效剂量的上式I所示化合物和治疗有效量的至少一种免疫系统调节剂，所述免疫系统调节剂是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。 
本发明另一实施方式提供治疗HCV所介导疾病的方法，所述方法包括共同给予有此需要的患者治疗有效剂量的上式I所示化合物和治疗有效量的至少一种免疫系统调节剂，所述免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生的干扰素。 
本发明另一实施方式提供治疗HCV病毒所介导疾病的方法，所述方法包括共同给予有此需要的患者治疗有效剂量的上式I所示化合物和治疗有效量的至少一种其它抗病毒化合物。 
本发明另一实施方式提供治疗HCV病毒所介导疾病的方法，所述方法包括共同给予有此需要的患者治疗有效剂量的上式I所示化合物和治疗有效量的至少一种其它抗病毒化合物，所述化合物是HCV蛋白酶抑制剂、另一种核苷HCV聚合酶抑制剂、非核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂或HCV融合抑制剂。 
本发明另一实施方式提供包含上式I所示化合物并混合了至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。 
本发明另一实施方式提供了制备上式I所示化合物的方法，所述方法包括权利要求15所列举并在实施例中举例说明的步骤(i)-(v)。该方法包括在有DMAP和足够的碱存在从而能将溶液的pH维持在至少约7.5的条件下，在均匀或双相的碱性水性有机介质中用本文所述酰化剂处理I。本方法能进行酰化而不伴有杂环碱(heterocyclic base)的反应。 
本文所用的短语“一(a)”或“一个(an)”实体指一个或多个该实体；例如一个化合物指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一”(或“一个”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文可互换使用。 
本文所用的术语“任选”或“任选地”表示接下来描述的事物或情况可以存在但不一定存在，该描述包括所述事物或情况存在或不存在的例子。例如，“任选的键”表示该键可以存在或不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。 
本文所用的术语“独立地”表明某变量适用于任一种情况而不用考虑同一化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，如果某化合物中R出现两次并且R定义为“独立地是碳或氮”，则两个R均可以是碳，两个R均可以是氮，或者一个R是碳而另一个是氮。 
本文所用的术语“烯基”表示具有一个或两个烯烃双键[优选一个烯烃双键]的2-10个碳原子的未取代烃链基团。本文所用的“C2-10烯基”指由2-10个碳构成的烯基。例子是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。 
本文所用的术语“烷基”表示含有1-10个碳原子、非支链或支链的、饱和的、单价烃残基。术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子的直链或支链烃残 基。本文所用的“C1-10烷基”指由1-10个碳原子构成的烷基。烷基的例子包括但不限于：低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。术语(芳)烷基或(杂芳基)烷基表明烷基分别被芳基或杂芳基任选取代的烷基。 
本文所用的术语“炔基”表示具有2-10个碳原子，优选2-5个碳原子并具有一个三键的非支链或支链烃链基团。本文所用的“C2-10炔基”指2-10个碳原子构成的炔基。例子是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。 
本文所用的术语“环烷基”表示含3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”指碳环由3-7个碳构成的环烷基。 
本文所用的术语“卤代烷基”表示上述非支链或支链烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。本文所用的“C1-3卤代烷基”指1-3个碳和1-8个卤素取代基构成的卤代烷基。例子是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。 
本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所述。例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。本文所用的“低级烷氧基”表示含上述“低级烷基”的烷氧基。“C1-10烷氧基”指-O-烷基，其中烷基是C1-10。 
本文所用的术语“二-酰基”衍生物指本文所述的衍生核苷化合物，其中3′-和5′-羟基来自酯-OC(＝O)R1和OC(＝O)R2，其中R1和R2如权利要求1所述。 
本文所用的术语“酰化剂”指酐、酰基卤(acid halide)、氯羰基烷氧基化物(chlorocarbonylalkoxide)(例如，氯甲酸乙酯)或N-保护α氨基酸的活化衍生物。本文所用的术语“酐”指具有通用结构R1C(O)-O-C(O)R1的化合物，其中R1 如权利要求1所述。本文所用的术语“酰基卤”指具有通用结构R1C(O)X的化合物，其中X是卤素。术语“酰基咪唑”指具有通用结构R1C(O)X的化合物，其中X是N-咪唑基。本文所用的术语化合物的“活化衍生物”指原始化合物的瞬时反应活性形式，该形式使得该化合物在所需化学反应中有活性，所述原始化合物在该化学反应中只具有中等反应活性或无反应活性。通过形成自由能含量高于原始化合物的衍生物或分子内的化学基团(chemical grouping)来实现活化，从而使得活化形式更易与其它试剂反应。就本发明而言，活化羧基至关重要，活化羧基的相应活化剂或基团(grouping)详述于下文。本发明特别感兴趣的是羧酸酐和羧酸氯化物(carboxylic acid chloride)。
本文所用的术语“非均相水性溶剂混合物”指水和有机共溶剂的混合物，从而产生了两相或非均相的混合物。可利用水溶性有限的共溶剂获得该非均相水性溶剂混合物，或者可调节水性组分的离子强度来限制共溶剂在水相中的溶解性。 
术语“碱金属氢氧化物”指式MOH所示的化合物，其中M是锂、钠、钾或铯。“碱金属碳酸氢盐”指基团MHCO3，其中M是钠或钾，“碱金属碳酸盐”指基团M2CO3，其中M是钠或钾。本领域技术人员应知道可用其它碱将pH维持在所需范围，其它碱属于本发明的范围。 
本申请所用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、大气压(Atm)、高压液相层析(HPLC)、甲基(Me)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酐(BOC2O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧基羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、重铬酸吡啶 
Figure DEST_PATH_GSB00000913670400011
(pyridinium dichromate)(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、每平方英寸磅数(psi)、二异丙基乙胺(DIPEA、Hunig碱)、吡啶(pyr)、室温rt或RT、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si、(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N 或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、薄层层析(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。当与烷基部分联用时，包括词头正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新在内的常规命名具有它们惯常的含意。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，《有机化学命名》(Nomenclaturein Organic Chemistry)，IUPAC 1979派盖蒙出版社(Pergamon Press)，牛津)。 
表I提供了本发明所包括并且属于本发明范围的代表性化合物的例子。提供以下这些实施例和制备方法是为使本领域技术人员更清晰地理解并实施本发明。不应将它们视作对本发明范围的限制，而只是说明性和代表性的。 
本申请所用的命名通常根据AUTONOMTM4.0版，其是用于获得IUPAC系统命名的贝尔斯登研究院(Beilstein Institute)计算机化系统。如果所述结构和给予该结构的名称有出入，以所述结构为准。此外，如果某结构或某结构的某部分的立体化学(构型)未以，例如粗线或虚线标出，该结构或该结构的一部分应解释为包括其所有的立体异构体。这些环系统的编号系统如下所示： 
Figure S2006800523648D00191
化合物和制备 
(2R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷的HCV聚合酶抑制活性现已披露(J.L.Clark等J.Med.Chem.2005 48(17)：5504-8；J.Clark美国公布号2005/0009737，两份出版物均通过引用全文纳入本文)。在临床实践中，在尽可能降低病毒突变和选择耐受性毒株可能性的条件下，优选首先给予高剂量的I-6以快速抑制HCV聚合酶从而能降低病毒水平。利用母体核苷难以达到足够 高的水平。前药提供了改善化合物的药代动力学和物理特性从而优化生物利用度的方案。美国专利公开号2005/0009737提出了利用2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基核苷的核苷前药的通用方案。虽然设想前药候选对象好似简单，但鉴定具有适当物理化学和药代动力学特性、体内转化和安全特性的化合物是复杂的多学科任务，需要大量实验。鉴定口服递送的前药的困难包括给药后能快速而有效地释放活性部分的同时维持足够的水溶性、亲脂性和化学稳定性。此外，必须尽可能降低前药的明显非酯酶代谢和转运介导的清除(K.Beaumont等Curr.DrugMetab.2003 4(6)：461-485)。细胞色素P450酶的抑制或诱导也可产生不适当的药物-药物相互作用，而这些相互作用是不希望发生的。出乎意料地发现表1所示I-6的低级烷基二酯(alkyl diester)显著改善了I-6的生物利用度。 
为尽可能降低可能造成物种间假象的物种间变异性和遗传学多态性，用大鼠和猴评估了可能前药的药代动力学特性。就酶促转化酯键的水解而言，前药的特异性亲和力可能取决于催化该转化的酯酶和/或肽酶的具体结构。大鼠酯酶活性常显示明显高于人的(J.A.Fix等Pharm.Res.1990 7(4)：384-387；W.Li等Antimicrob.Agents Chemother 1998 42(3)：647-653)。另一可能的重要参数是利用脱氨基酶将胞苷碱基生物转化成尿苷。虽然胞苷三磷酸和尿苷三磷酸是聚合酶抑制剂，但与胞苷相比尿苷的体内磷酸化不足。因此认为提高尿苷水平是有害的。HCV复制子中尿苷衍生物显示缺乏效力已有报道(J.Clark等J.Med.Chem，同上)。 
Figure S2006800523648D00201
Figure S2006800523648D00211
1.Cmax是血液中I-7的峰值浓度。 
2.AUC(胞苷)是胞苷核苷的曲线下面积 
AUC(尿苷)是尿苷核苷的曲线下面积 
3.复制子的EC90是5.40±2.6μM(J.Clark等J.Med.Chem.，同上) 
出乎意料的是，现已发现I-6的C2-5烷基二酯显示优良的前药特性。在大鼠和猴的血液中均观察到显著更高水平的氟化核苷。此外，以二酯给予核苷时，两种动物中氟化碱基的胞苷与尿苷之比均较高。 
此外，二酯能形成两种不同的单酯和非酯化的核苷。如果所有这些物质均以显著浓度存在于血液中，则在这种情况下进行药代动力学分析是很复杂的。血液中存在多种代谢物给确定前药是否安全增加了额外的负担。出乎意料的是，两种酯的水解均非常容易，除母体核苷外，血液中观察到的唯一明显的代谢物是3’-单酯，其快速转化为I-6。 
为进一步评估在人类对象中可能的性能，评估假定前药经Caco-2细胞的运输。Caco-2细胞通常用于评估分子可能的吸收/渗透性(G.Gaviraghi等刊于《药物研究中的药代动力学优化》(Pharmacokinetic optimization in drugresearch)中的“生物学、药代动力学和计算方案”(Biological，Pharmacokineticand Computational Strategies).B.Testa等编，Wiley Interscience VCH，Zurich2001第3-14页)。发现Caco-2的渗透性对于I-6的C2-5烷基二酯来说是可以接受的。 
除了体内生物转化有效，口服给予的前药还必须显示合适的理化特性，从而能配制成药物并确保从肠道吸收入发生所需生物转化的隔室。特别有关的是在胃液和肠液中的溶解度、分配系数和稳定性。表2显示了这些参数值。 
1.计算的辛醇/水分配系数 
2.实验测定pH 7.4时的分布系数 
3.水性介质、水或缓冲液pH 6.5中的溶解度(mg/mL) 
4.模拟胃液中的稳定性(SGF；pH 1.2) 
5.模拟肠液中的稳定性(SIF；pH 7.4) 
6.SGF中的溶解度是13.3mg/mL 
7.未测定 
8.介质是SIF，SGF中的溶解度是13.6mg/mL 
9.介质是SIF，SGF中的溶解度是0.16mg/mL 
10.在水和pH 6缓冲液中检测 
11.观察到随时间的降解不明显 
12.pH 5.5时测定 
油-水分配系数PO/W(clogP是计算的PO/W)是口服给予的药物的重要特性。药物必须有足够的水溶性从而能溶解在制剂和胃肠(GI)液中进而与胃和肠的内皮细胞接触，并应具有足够的脂溶性从而能穿过这些细胞的脂双层膜，最终进入血液。就口服生物利用度而言，某化合物的log P的最佳范围介于1和3之间，本发明化合物正显示此范围。 
本文所用的表述PO/W指辛醇/水分配系数。本文所用的表述clogP指计算的PO/W。药学和医学化学家不难利用计算PO/W的计算机程序。术语“分布系数”指实验测定的辛醇和缓冲水溶液之间的分配系数。分配系数和分布系数大体上相似，但后者是水溶液的pH的函数，而PO/W不依赖于pH。 
对于最佳的制剂，口服给予的前药在水中的溶解度应至少大于约0.1mg/mL，在模拟胃液和模拟肠液中的半衰期应分别是1-2小时和2-4小时，从 而有足够的时间通过胃并在肠中被吸收。 
在水性有机溶剂中通过酰化I-6可方便地一步制备本发明化合物。所述溶剂可以是均质水溶液或两相溶液。加入碱性物质以中和酰化产生的酸，从而将水性有机溶剂的pH维持在7.5以上。所述碱性物质可以是碱或碱金属氢氧化物或叔胺。反应在有本领域已知是酰化催化剂的DMAP存在下进行。本发明方法的优点之一是可获得所需产物而不会酰化杂环碱基。无需保护基团，也即无需保护/脱保护步骤。以下随附的实施例描述了该方法。 
剂量和给药 
可将本发明化合物配制成各种口服给药剂型和载体。口服给药可以是片剂、包衣片剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液、糖浆或悬液等形式。当采用栓剂给药等其它给药途径给予时，本发明化合物也是有效的。最方便的给药方式一般是采用方便的每日给药方案的口服给药，该方案可根据疾病的严重程度及患者对抗病毒药物的反应而作出调整。 
可将本发明的一种或多种化合物以及它们药学上有用的盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂量的形式。所述药物组合物和单位剂型可以包含惯用比例的常规成分，可以含或不含其它活性化合物，单位剂型可包含与要使用的所需每日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。对于口服使用，所述药物组合物可以是固体，例如片剂或填充的胶囊，半固体、粉末、缓释制剂，或液体，例如悬液、乳液或填充胶囊的形式；或者对于直肠或阴道给药，可以是栓剂形式。典型的制品可含有约5％到约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制品”或“剂型”应包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术应知道根据所需剂量和药代动力学参数，活性成分可存在不同的制品。 
本文所用的术语“赋形剂”指用于制备药物组合物的化合物，该化合物通常安全、无毒并且既无生物学活性又无害，包括适合于兽医学应用以及人类应用的赋形剂。可单独给予本发明的化合物，但通常与根据所需给药途径和标准药学实践而选择的一种或多种合适的药学赋形剂、稀释剂或载体混合给予。 
对于活性成分的体内治疗活性，其“药学上可接受的盐”形式还可从最初赋予该活性成分非盐形式所不具备的理想药代动力学特性，甚至有利地影响该活性成分与体内治疗活性有关的药效学特性。本文所用的短语化合物的“药学上可接受的盐”是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药学活性的化合物。这种盐包括：(1)用以下无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如有：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如有：乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、粘康酸，等等。应该知道述及药学上可接受的盐均包括同一酸加成盐的本文所述溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型)。 
固体形式的制品包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、栓剂和可分散粒剂。固体载体可以是还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料等的一种或多种物质。在粉末中，载体通常是精细分级的固体，其是含精细分级的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与适当比例的具有所需结合能力的载体混合，并包装成所需形状和大小。合适的载体包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、葡萄糖、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低融点蜡、可可油，等等。除了活性组分，固体形式的制品还含有着色剂、调味品、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、稠化剂、加溶剂，等等。 
液体制剂也适合于口服给药，液体制剂包括乳液、糖浆、酏剂和水性悬液。这些制剂包括在使用前不久转换成液体形式制品的固体形式制品。乳液可制成溶液，例如丙二醇水溶液或可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯胶。可将精细分级的活性组分分散在含粘性物质，例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知悬浮剂的水中来制备水性悬液。 
可将本发明化合物配制成作为栓剂给药。首先融化低融点蜡，例如可可油 或脂肪酸甘油酯的混合物，随后通过，例如搅拌使活性组分均匀分散。然后将融化的均匀混合物倒入具有一定大小的适宜模子中，冷却并固化。 
可将本发明化合物配制成用于阴道给药。本领域已知除活性组分以外还含有例如载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷剂是合适的。 
宾夕法尼州伊斯顿市马克出版公司(Mack Publishing Company)的《雷明顿：药物科学与实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，1995，(E.W.Martin编，第19版)描述了含药物载体、稀释剂和赋形剂的合适制剂。熟练的制剂科学家可在本说明书的指导内改进所述制剂以提供用于特定给药途径的许多制剂，而不会使得本发明组合物不稳定或损害其治疗活性。 
例如，通过本领域普通技术人员熟知的微小改进(例如，盐制剂)不难修饰本发明化合物，从而使得它们在水或其它载体中的溶解性更强。本领域普通技术人员还熟知改进具体化合物的给药途径和剂量方案，从而能为患者的最大益处而调控本发明化合物的药代动力学特性。 
本文所用的术语“治疗有效量”表示降低个体疾病症状所需的用量。在各种具体情况中，可按个体需要调整剂量。该剂量的变化范围广，这取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重程度，患者的年龄和总体健康状况，治疗患者的其它药物，给药途径和形式以及参与医师的偏好和经验。对于口服给药，单一疗法和/或组合疗法中介于每日约0.1至约10g之间的每日剂量应是适宜的。优选的每日剂量介于每日约0.5至约7.5g之间，更优选介于每日1.5至约6.0g之间。一般以大的起始“加载剂量”开始治疗，从而能快速降低或消除病毒，然后将剂量降低至足以防止感染复发的水平。对于给定的疾病和患者，普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多实验，只依靠个人知识、经验和本申请的内容即能确定治疗有效量的本发明化合物。 
通过肝功能检验可确定疗效，所述检验包括但不限于：蛋白质水平，例如血清蛋白质(如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酸)、5’-核苷、γ-谷氨酰胺酰基转肽酶，等等)、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，包括但不限于：碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢。或者，可通过检测HCV-RNA来监测疗 效。可利用这些检验的结果优化剂量。 
在本发明的实施方式中，可联合给予活性化合物或盐与另一种抗病毒剂，例如利巴韦林，另一种核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV非核苷聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或HCV融合抑制剂。当联合给予活性化合物或其衍生物或盐和另一种抗病毒剂时，活性可能会升高超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，这种给药可以与所述核苷衍生物的给药同时或顺次进行。因此，本文所用的“同时给药”包括在同一时间或在不同时间给予这些药物。可利用含有两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时给予含有一种活性药物的两种或更多种剂型来同时给予两种或更多种药物。 
应该理解本文述及治疗应延伸至对已有疾病的预防以及治疗。此外，本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括治疗或预防HCV感染有关或介导的疾病或病症，或其临床症状。 
实施例1 
丙酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-3-丙酰氧基-四氢-呋喃-2-基甲基酯(I-3) 
Figure S2006800523648D00261
向I-6(30g，0.116mol)、DMAP(1.4g，11.57mmol)的THF(300mL)和水(150mL)的悬液中加入TEA(35.1g，0.347mol)获得清澈的溶液(pH约11)。将反应混合物冷至5-10℃，向搅拌中的该双相反应体系中滴加丙酸酐(30.1g，0.231mol)。监测pH，通过同步加入KOH溶液将pH维持在约11-12。通过HPLC分析监测反应的进展，加入丙酰氯后有约52％二酯、30％单酯和15％起始物质。在上述条件下再滴加丙酸酐(45.2g，0.347mol)。 不搅拌反应混合物，使其静置过夜。对有机相进行HPLC表明约96％二酯和约2％单酯。分离各相，用THF(100mL)萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机相。过滤有机相，蒸发，将残留物溶解于水中(约500mL)，然后用IPA(约100mL)稀释。将得到的混合物缓慢冷却至室温并搅拌。滤出得到的沉淀物，用水和庚烷洗涤，约60℃真空干燥约60小时获得3.45g(80.3％)I-3，HPLC检测其纯度为98.75％。 
实施例2 
异丁酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-异丁酰氧基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基甲酯(I-2) 
Figure S2006800523648D00271
向I-6(970g，3.74mol)和DMAP(50g，0.412mol)的THF(10L)的冰冷悬液中加入TEA(2.3kg，16.5mol)和水(7L)，从而产生清澈的溶液。将异丁酰基氯(3当量)缓慢加入搅拌中的混合物，同时维持温度约0℃。然后再依次加入1.2当量和0.7当量的异丁酰氯直至HPLC表明反应基本完成(总共约1.95kg)。用浓盐酸酸化反应混合物至pH约6.4，用EtOAc(2×10L)洗涤有机相。用水(1×15L)洗涤合并的萃取物。过滤有机相并真空浓缩。将残留物溶解于IPA(约20kg)中，加入庚烷(14.2kg)。将溶液加热至约74-75℃产生清澈的溶液，然后蒸馏除去约5L。使得到的溶液缓慢冷却至室温。在约42-43℃形成沉淀物。继续缓慢冷却至5℃，然后搅拌过夜。过滤得到的溶液，用IPA/庚烷(1∶8)混合物(13.4kg)洗涤滤液，约60-70℃真空干燥获得1.295kg(86.65％)I-2，经HPLC分析其纯度为99.45％。 
实施例3 
碳酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-异丁氧基 羰基氧基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯异丁酯(I-4) 
Figure S2006800523648D00281
用盐水(7mL)稀释I-6(700mg)、DMAP(33mg)的THF(7mL)悬液。加入稀NaOH直至pH约11。用冰浴冷却反应混合物，向搅拌中的双相反应混合物中滴加氯甲酸异丁酯(1.11g)，视需要加入NaOH将pH维持在约11。HPLC分析表明大多数碳酸氢酯污染有约15％单碳酸酯。再向冰冷却的溶液中滴加1当量氯甲酸异丁酯。HPLC表明几乎完全转化。得到的混合物在室温下静置过夜。加入EtOAc(约50mL)，用浓盐酸将水相的pH调节至约7.5。分离各相，用水(3×)洗涤有机相，蒸发至干得到无色固体(约1.22g)。将固体溶解于热丙酮中得到清澈的溶液，将该溶液缓慢冷却至室温产生一定量固体。用IPA(约20mL)稀释该固体产生浆液，过滤该浆液然后依次用IPA和庚烷洗涤，再经干燥得到0.85g(68.5％)I-4，经HPLC分析其纯度为97.5％。 
实施例4 
碳酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-2-丙氧基羰基氧基甲基-四氢-呋喃-3-基酯丙酯；盐酸盐(I-5) 
向I-6(700mg，2.70mmol)、DMAP(33mg，0.27mmol)的THF(7mL)和稀释盐水(7mL)的悬液中加入稀KOH将pH调节至约11。将反应体系冷却至约5℃，向搅拌中的双相反应混合物中滴加氯甲酸正丙酯(1.0g)。HPLC分析表明形成了所需产物连同约20％单碳酸酯。向该冷溶液中再加入两份氯甲酸丙酯(2×1当量)直至HPLC分析表明反应完成。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，用浓盐酸将水相的pH调节至约6.5。分离各相，用水(3×)洗涤有机相，蒸发至干获得无色固体(约1.1g)。用4N HCl(约1 mL)酸化热IPA溶液并蒸发至干。将得到的固体再溶解于热EtOH(约115mL)中，室温下搅拌过夜。过滤形成的固体，用MeOH/庚烷(1∶1)洗涤残留物。约60℃真空干燥剩余的固体获得0.325g(25.8％)I-5，HPLC试验表明其纯度为97.5％。 
实施例5 
测定大鼠中的药代动力学参数 
利用称重为200-250g的完整雄性IGS Wistar Han RatsCrl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠。实验化合物的每种剂量水平使用三个大鼠的组(groups of three rats)。实验期间允许大鼠正常进食和饮水。将测试物质配制成含Captex355EP、Capmul MCM、EtOH和丙二醇(30∶20∶20∶30)的水性悬液，剂量等于10mg/kg I-6，采用管饲法口服给予这些悬液。在0.25、0.5、1、3、5和8小时，利用颈静脉插管收集处理大鼠的血液样品(0.3mL)，在24小时通过心脏穿刺收集血液样品。向样品中加入草酸钾/NaF，在取样期间将样品保存于冰上。尽快用冷冻离心机在-4℃离心各样品，将血浆样品保存于-80℃冰箱内待分析。将等份血浆(0.05mL)与0.1mL乙腈混合。加入内标(0.05mL，水配制)和0.02mL空白溶剂。将0.05-mL未处理大鼠的血浆等份试样与0.1mL乙腈、0.02mL甲醇∶水(1∶1)配制的标准溶液等份试样和0.05mL水配制的内标等份试样混合来制备一组校验标准品。使各血浆样品和校验标准品彻底旋振，然后以3000rpm离心5分钟以沉淀蛋白质。将离心上清液(各100μl)转移至含200μl水性流动相的96-孔板中进行LC/MS/MS分析。 
样品分析： 
联用高效液相层析与串联质谱仪(HPLC/MS/MS)分析前药。利用Thermo Aquasil C184.6×50mm柱(5μM)进行分离。离子化过程采用电喷雾离子化(ESI)。流动相A含有水配制的5mM乙酸铵与0.1％甲酸，流动相B含有MeOH与0.1％甲酸。采用以下梯度以1mL/分钟的流速进行洗脱： 
  时间   ％A   ％B
  0分钟   95   5
  0.5分钟   95   5
  0.8分钟   85   15
  1.5分钟   85   15
  2.8分钟   10   90
  3.8分钟   10   90
  3.9分钟   95   5
  5分钟   95   5
实施例6 
测定猴中的药代动力学参数 
利用重8-10kg的雄性弥猴(Cynomolgus)。实验期间允许弥猴正常进食和饮水。记录给药时弥猴的体重和不良反应。将测试物质配制成含羟丙基纤维素(2910，50cps)、USP、聚山梨醇酯80、NF、苄醇、NF(5.0、4.0和9.0mg/mL)和无菌水(用量足以达到1.0mL)的水性悬液，剂量等于10mg/kg I-6，采用管饲法口服给予0.5mL/kg。在0、0.083、0.25、0.5、1、3、5、8和24小时收集血液样品(0.5-1.0mL)。如大鼠实验所述处理和分析样品。在给药前和0-8小时取得各弥猴的5mL尿液样品。将尿液样品保存在-80℃，通过LC/MS/MS分析。用含NaF和草酸钾的空白弥猴血浆制备标准曲线。 
实施例7 
Caco方案 
材料： 
氯化钙二水合物、碳酸氢钠和K-H缓冲剂(Krebs-Henseleit buffer)粉末购自密苏里州圣路易斯市的西格玛公司(Sigma，St.Louis，MO)。Caco-2细胞(约100代)购自罗氏巴塞尔公司(Roche Basel)。DMEM/高培养基、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)和牛血清购自堪萨斯州列涅萨市JRH生物科学公司(JRH Bioscience，Lenexa，KS)。MEM非必需氨基酸、L-谷氨酰 胺、青霉素和链霉素购自纽约州格兰德岛市吉比科实验室生命技术公司(GIBCO Labs，Life Tech.LLC，Grand Island，NY)。斯耐普威尔细胞培养插片(Snapwell cell culture insert)(6.5mm直径，1.12cm2，0.4μm孔径)购自马萨诸塞州剑桥市的科斯达公司(Costar，Cambridge，MA)。 
细胞培养： 
将细胞培养在75-cm2烧瓶中，维持于37℃，5％CO2和95％空气气氛中。培养基为添加了5％牛血清、25mM HEPES、1％MEM非必需氨基酸、1％L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM/高培养基。培养物以1-3的分流比(split ratio)每周传代。对于渗透性研究，将传代数110-120的Caco-2细胞以400,000个细胞/cm2的密度接种于斯耐普威尔插片中的特兰斯威尔聚碳酸酯滤膜上(Transwell polycarbonate filter)，培养7天后使用。 
K-H缓冲液： 
按照包装中的使用说明书制备含有10mM葡萄糖和2.5mMCaCl2，pH调节至6.5和7.4的K-H碳酸氢盐缓冲剂。用米立波尔(Millipore)水将粉末状的盐定量溶解在约90％所需体积中。先加入氯化钙二水合物和碳酸氢钠，再用1N HCl或1N NaOH调节pH。加入额外的米立波尔水将该溶液补充至最终体积。利用0.22微米孔径的膜对该溶液过滤除菌，将其保存在冰箱中(约20℃)待用。 
细胞制品： 
分化的细胞购自细胞培养核心研究室公司(Cell Culture Core Facility)，将其于37℃5％CO2和95％空气气氛中平衡。37℃，在平衡的K-H pH 7.4缓冲液中清洗含caco-2单层的斯耐普威尔插片。 
方法： 
将细胞插片用作扩散室。顶室(apical chamber)和基底外侧室(basolateralchamber)中K-H缓冲液的pH分别是6.5和7.4，顶侧中底物的初始浓度是100μM。37℃，5％CO2和95％空气气氛中将细胞与测试化合物在顶室中预培育约30分钟。将pH 6.5K-H缓冲液中的100μM化合物与细胞插片转移 入基底外侧室中含预平衡缓冲液的新平板后，开始实验。收集0分钟时供给侧的样品及30分钟时供给侧和接受侧的样品进行分析。 
实验后对照(Post-Experiment Control)： 
利用荧光黄(Lucifer Yellow)评估扩散系统的性能。测试化合物的最后一次取样后，向顶室中加入荧光黄得到初始浓度100μM。培育60分钟后，从基底室中取出250μL并检验。 
计算渗透性系数(Papp)： 
利用下式计算Papp： 
Figure S2006800523648D00321
其中V是接受溶液的体积(cm3)，A是斯耐普威尔插片的表面积(cm2)，Co是初始浓度(nM)，dC/dt是接受室中浓度随时间的变化率，即接受室中浓度对时间的斜率(nM/分钟)。由于取出试样或将供给插片转移至新平板的原因，根据实验校正各取样时间点的浓度。 
实施例8 
如实施例8所述制备经几种途径给药的所述化合物的药物组合物。 
口服给药的湿颗粒制剂的组成(A)： 
  成分   ％重量/重量
  颗粒内  
  活性成分(I-2)   50.0
  甘露糖醇(Partech M200)USP   39.0
  聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30USP   5.0
  交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)  NF   4.0
  纯水USP   用于造粒
  颗粒外  
  交联羧甲基纤维素USP   2.0
混合诸成分，造粒并分散入硬明胶胶囊，该胶囊含有约500mg活性化合物。 
口服给药的组合物(B)： 
 成分   ％重量/重量
 活性成分(I-2)   50.0
 甘露糖醇(Partech M200)USP   30.0
 聚乙烯吡咯烷酮K30 USP   5.0
 交联羧甲基纤维素钠NF   9.5
 微晶纤维素   5.0
 硬脂酸镁   0.5
利用溶剂，例如水混合诸成分并造粒。然后干燥该制剂并用合适的压片机制成含有约500mg活性化合物的片剂。 
口服给药的组合物(C)： 
  成分   ％重量/重量
  活性化合物   6g
  羧甲基纤维素   1g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  调味品   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100mL
  盐酸   适量调节至约pH 4
混合诸成分以形成口服给药的悬液。 
栓剂(D)： 
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将诸组分一起融化，用蒸气浴(steam bath)混合并倾倒入模子，总重量为2.5g。 
上文或以下权利要求中披露的各种特征可以适当地表示成它们特定的形式或实施所述功能的方式，或获得所述结果的方法，可以单独利用这些特征或利用这些特征的任何组合来实施本发明的不同形式。 
出于清晰和理解的目的，借助说明和实施例描述了以上发明的一些细节。本领域技术人员明显知道可在随附的权利要求的范围内作出变化和改进。因此，应将以上描述理解成说明性而非限制性的。所以本发明的范围不应由以上描述决定，而应由以下随附的权利要求连同这些权利要求的等 效方式的全部范围决定。 
如同各篇专利、专利申请或出版物单独表示的程度一样，本申请引用的所有专利、专利申请和出版物出于所有目的通过引用全文纳入本文。 

Claims (14)

1.一种式I所示的化合物和它们的酸加成盐：
Figure FSB00000913670300011
式中：
R1选自：乙基、异丙基、异丁基和正丙基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是乙基或异丙基。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是异丙基并且所述化合物是盐酸盐或硫酸盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是异丙基并且所述化合物是盐酸盐。
5.一种药物，其含有权利要求1-4中任一项所示的化合物。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，用于治疗丙型肝炎病毒介导的疾病。
7.如权利要求5或6所述的药物，其特征在于，所述药物以治疗有效剂量给予需要的患者。
8.如权利要求5或6所述的药物，其特征在于，所述药物以每天0.1到10g的剂量给予需要的患者。
9.如权利要求5-8中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂一起给予。
10.一种药物组合物，所述组合物包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的化合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述治疗有效量是每天0.1-10g。
13.如权利要求10-12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，联合给予所述药物和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
14.一种在碱性反应条件下选择性O-酰化核苷II而获得O-酰基核苷I或其酸加成盐的方法
Figure FSB00000913670300021
其中R1选自：乙基、异丙基、异丁基和正丙基；所述方法包括以下步骤：
(i)将II和DMAP溶解于非均相水性溶剂混合物中，加入水性碱将pH调节至7.5-12；
(ii)任选加入足够的饱和水性NaCl，从而产生双相反应混合物；
(iii)加入酰化剂和足以将pH维持在7.5-12的其它的碱；
(iv)监测反应，当转化达到满意水平时停止加入所述酰化剂和所述碱；
(v)任选使所述O-酰基核苷与药学上可接受的酸接触，从而形成所述O-酰基核苷I的酸加成盐。
CN2006800523648A 2005-12-09 2006-11-29 抗病毒核苷 Expired - Fee Related CN101336247B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74931905P 2005-12-09 2005-12-09
US60/749,319 2005-12-09
PCT/EP2006/069060 WO2007065829A1 (en) 2005-12-09 2006-11-29 Antiviral nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101336247A CN101336247A (zh) 2008-12-31
CN101336247B true CN101336247B (zh) 2013-01-23

Family

ID=37608355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800523648A Expired - Fee Related CN101336247B (zh) 2005-12-09 2006-11-29 抗病毒核苷

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7754699B2 (zh)
EP (1) EP1957510A1 (zh)
JP (2) JP4979710B2 (zh)
KR (1) KR101238461B1 (zh)
CN (1) CN101336247B (zh)
AR (1) AR056850A1 (zh)
AU (1) AU2006324098C1 (zh)
BR (1) BRPI0619563A2 (zh)
CA (1) CA2632626C (zh)
CR (1) CR10136A (zh)
EC (1) ECSP088518A (zh)
GT (1) GT200800095A (zh)
HN (1) HN2006041184A (zh)
IL (1) IL192002A0 (zh)
MA (1) MA30057B1 (zh)
MY (1) MY150667A (zh)
NO (1) NO20082934L (zh)
NZ (1) NZ568909A (zh)
PE (1) PE20071131A1 (zh)
RU (1) RU2422454C2 (zh)
TW (1) TWI394759B (zh)
UA (1) UA91255C2 (zh)
UY (1) UY30004A1 (zh)
WO (1) WO2007065829A1 (zh)
ZA (1) ZA200804958B (zh)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
SI1576138T1 (sl) 2002-11-15 2017-07-31 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-metil nukleozidi v kombinaciji z interferon in flaviviridae mutacijo
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
WO2007095269A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2379745A1 (en) * 2008-12-18 2011-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers for hcv treatment response
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
EA019295B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения
US20100227801A1 (en) * 2009-01-07 2010-09-09 Scynexis, Inc. Pharmaceutical compositions
RU2489153C2 (ru) 2009-01-21 2013-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
BR112012006180A2 (pt) 2009-09-21 2015-09-08 Gilead Sciences Inc processos e intermediários para a preparação de análogos de 1'-substituido carba-nucleosídeo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
UA122959C2 (uk) 2010-03-31 2021-01-27 Гайлід Фармассет Елелсі Нуклеозидфосфорамідати
EP2609923B1 (en) 2010-03-31 2017-05-24 Gilead Pharmasset LLC Process for the crystallisation of (s)-isopropyl 2-(((s)-(perfluorophenoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
WO2012062691A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for treating hcv infections
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
KR101991298B1 (ko) 2011-09-16 2019-06-21 길리애드 파마셋 엘엘씨 Hcv 치료 방법
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
ES2529143B1 (es) 2011-10-21 2015-10-26 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
PT107925A (pt) 2011-10-21 2014-12-03 Abbvie Inc Tratamento de combinação de daa (eg. com abt-072 ou abt-333) para utilização no tratamento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
AR091156A1 (es) 2012-05-25 2015-01-14 Jansen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo
AR091166A1 (es) 2012-05-29 2015-01-14 Hoffmann La Roche Proceso de obtencion de compuestos nucleosidos 2-desoxi-2-fluor-2-metil-d-ribofuranosilo
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
MX353422B (es) 2012-10-08 2018-01-12 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloronucleósido para infección por vhc.
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
AR094466A1 (es) 2013-01-14 2015-08-05 Hoffmann La Roche Proceso para la obtención de un derivado de fluorlactona
EP3650013A1 (en) 2013-01-31 2020-05-13 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3038601B1 (en) 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
TWI678373B (zh) * 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
MX2018003161A (es) 2015-09-16 2018-05-17 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus arenaviridae y coronaviridae.
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
ES2969239T3 (es) 2016-05-27 2024-05-17 Gilead Sciences Inc Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos
TW201836615A (zh) 2017-03-14 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 治療貓冠狀病毒感染之方法
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
EP4096678A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
US11613553B2 (en) 2020-03-12 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1′-cyano nucleosides
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
WO2021262826A2 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
EP4320128A1 (en) 2022-03-02 2024-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003147A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2322008C (en) * 1998-02-25 2011-06-28 Emory University 2'-fluoronucleosides
JP2003506368A (ja) 1999-07-30 2003-02-18 バスフ アクチエンゲゼルシヤフト ２−ピラゾリン−５−オン
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
GEP20053601B (en) 2001-01-22 2005-08-10 Merck & Co Inc Nucleoside Derivatives as Inhibitors of RNA-Dependent RNA Viral Polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
AU2003248748A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
WO2004002999A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections
SI1576138T1 (sl) 2002-11-15 2017-07-31 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-metil nukleozidi v kombinaciji z interferon in flaviviridae mutacijo
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
PL1658302T3 (pl) 2003-07-25 2011-03-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Analogi nukleozydów purynowych do leczenia chorób spowodowanych przez Flaviviridae obejmujących zapalenie wątroby typu C
AU2004269026B2 (en) 2003-08-27 2010-02-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003147A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JEREMY L. CLARK ET AL.design, synthesis, and antiviral activity of 2"-deoxy-2"-fluoro-2"-C-methylcytidine, a potent inhibitor of hepatitis C virus replication.《J.Med.Chem》.2005,第48卷5504-5508. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006324098A1 (en) 2007-06-14
MY150667A (en) 2014-02-28
TWI394759B (zh) 2013-05-01
AU2006324098B2 (en) 2011-02-24
JP2009518354A (ja) 2009-05-07
UA91255C2 (uk) 2010-07-12
GT200800095A (es) 2009-10-08
KR20080079671A (ko) 2008-09-01
WO2007065829A1 (en) 2007-06-14
AU2006324098C1 (en) 2011-12-08
BRPI0619563A2 (pt) 2011-10-04
MA30057B1 (fr) 2008-12-01
EP1957510A1 (en) 2008-08-20
JP4979710B2 (ja) 2012-07-18
CN101336247A (zh) 2008-12-31
NZ568909A (en) 2011-10-28
ECSP088518A (es) 2008-09-29
AR056850A1 (es) 2007-10-24
US7754699B2 (en) 2010-07-13
CA2632626E (en) 2007-06-14
CR10136A (es) 2008-11-18
KR101238461B1 (ko) 2013-03-05
CA2632626A1 (en) 2007-06-14
ZA200804958B (en) 2009-05-27
IL192002A0 (en) 2008-12-29
TW200745151A (en) 2007-12-16
RU2008127750A (ru) 2010-01-20
NO20082934L (no) 2008-09-02
JP2012097098A (ja) 2012-05-24
RU2422454C2 (ru) 2011-06-27
PE20071131A1 (es) 2007-11-30
US20070197463A1 (en) 2007-08-23
UY30004A1 (es) 2007-06-29
CA2632626C (en) 2011-10-11
HN2006041184A (es) 2010-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101336247B (zh) 抗病毒核苷
US7645745B2 (en) Antiviral nucleosides
CN101979397B (zh) Hcv核苷类抑制剂
JP2009518354A5 (zh)
RU2556991C2 (ru) 4'-азидонуклеозиды, активные в отношении hcv
HUE029877T2 (en) Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2008517912A (ja) ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染治療用フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
MX2008007379A (en) Antiviral nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Hoffmann La Roche

Applicant after: Pharmasset Inc.

Address before: Basel

Applicant before: Hoffmann La Roche

Applicant before: Pharmasset Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130123

Termination date: 20161129

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee