TWI394759B - 抗病毒核苷 - Google Patents

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TWI394759B TW095145711A TW95145711A TWI394759B TW I394759 B TWI394759 B TW I394759B TW 095145711 A TW095145711 A TW 095145711A TW 95145711 A TW95145711 A TW 95145711A TW I394759 B TWI394759 B TW I394759B
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Description

抗病毒核苷
本發明提供醯化核苷，其為C型肝炎病毒(HCV)RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑之前藥。該等化合物在口服投藥時易於自胃腸(GI)道吸收且在血液中有效恢復至親本核苷。該等前藥為RNA依賴性RNA病毒複製之抑制劑且用作HCV NS5B聚合酶之抑制劑、HCV複製之抑制劑及治療哺乳動物中C型肝炎感染。
本發明係關於為HCV複製抑制劑之核苷前藥。詳言之，本發明係關於在口服投與核苷時提供改良之藥物吸收之醯化嘧啶核苷化合物的用途。
C型肝炎病毒為全世界慢性肝臟疾病之一主要健康問題及主要原因。(Boyer,N.等人J.Hepatol. 2000 32：98－112)。感染HCV之患者具有發展為肝硬化及繼發肝細胞癌之危險，且因此HCV為肝臟移植之主要指征。
根據世界衛生組織，全世界有2億以上的感染者，每年至少3至4百萬人受感染。一旦感染，約20%人清除病毒，但剩餘人可藏匿HCV於其肝之剩餘部位。10至20%慢性感染者最終發展為肝損壞性硬化或癌症。病毒性疾病係藉由污染之血液及血液產品、污染之針的非經腸方式傳播或以性方式傳播及以垂直方式自感染之母親或攜帶者母親傳播至其嬰兒。HCV感染之當前治療(其限於僅以重組干擾素－a或以重組干擾素－α與核苷類似物病毒唑(ribavirin)組合進行治療的免疫療法)由於抗性快速發展具有有限的臨床益處。迫切需要有效對抗慢性HCV感染之改良治療劑。
已將HCV分類為包括黃病毒屬(flaviviruses )、瘟病毒屬(pestiviruses )及包括C型肝炎病毒之肝炎病毒屬(hepaciviruses )之病毒家族黃病毒科(Flaviviridae )之一員(Rice,C.M.,Flaviviridae：The viruses and their replication ，於Fields Virology ,B.N.,Knipe,D.M.及Howley,P.M.編，Lippincott－Raven Publishers,Philadelphia,Pa.，第30章，931－959,1996中)。HCV係一種含有約9.4 kb之正向單鏈RNA基因組之包膜病毒。病毒基因組由5'－未轉譯區(UTR)、編碼約3011個胺基酸之多蛋白前驅體之長開放閱讀框架(ORF)及短3' UTR組成。5' UTR為HCV基因組之最高保留部分且對多蛋白轉譯之起始及控制很重要。
HCV之遺傳分析已識別6種在其DNA序列中顯示>30%差異之主要基因型。各基因型含有一系列在核苷序列中顯示20－25%差異之更緊密相關亞型(Simmonds,P.2004 J.Gen.Virol. 85 ：3173－88)。已區別出30種以上亞型。在美國，約70%感染者具有1a及1b型感染。1b型為亞洲最流行亞型。(X.Forns及J.Bukh,Clinics in Liver Disease 1999 3：693－716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis. 1995 15：41－63)。不幸的是，1型感染對於治療而言比2或3型基因型更具抗性(N.N.Zein,Clin.Microbiol.Rev. ,2000 13：223－235)。
瘟病毒及肝炎病毒ORF之非結構蛋白質部分之基因體組織及多蛋白處理十分類似。該等正向鏈RNA病毒具有編碼病毒複製所需之所有病毒蛋白質之單一大ORF。該等蛋白質表現為多蛋白，其係由細胞與病毒編碼之蛋白酶共轉譯及轉譯後處理以產生成熟病毒蛋白質。負責病毒基因組RNA複製之病毒蛋白質位於約羧基末端中。2/3之ORF稱為非結構(NS)蛋白質。對於瘟病毒及肝炎病毒兩者而言，依序自非結構蛋白質編碼區之胺基末端至ORF之羧基末端的成熟非結構(NS)蛋白質由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B組成。
瘟病毒及肝炎病毒之NS蛋白質共享以特定蛋白質功能為特徵之序列域。例如，兩組中病毒之NS3蛋白質具有以絲胺酸蛋白酶及解螺旋酶為特徵之胺基酸序列基元(Gorbalenya等人Nature 1988 333：22；Bazan及FletterickVirology 1989 171：637－639；Gorbalenya等人Nucleic Acid Res. 1989 17.3889－3897)。類似地，瘟病毒及肝炎病毒之NS5B蛋白質具有以RNA導向之RNA聚合酶為特徵之基元(Koonin,E.V.及Dolja,V.V.Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol. 1993 28：375－430)。
病毒生命週期中瘟病毒及肝炎病毒之NS蛋白質之實際作用及功能完全相似。在兩者情況中，NS3絲胺酸蛋白酶負責ORF中其位置下游之多蛋白前驅體之所有蛋白水解處理(Wiskerchen及CollettVirology 1991 184：341－350；Bartenschlager等人J.Virol. 1993 67：3835－3844；Eckart等人Biochem.Biophys.Res.Comm. 1993 192：399－406；Grakoui等人J.Virol. 1993 67：2832－2843；Grakoui等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993 90：10583－10587；Ilijikata等人J.Virol. 1993 67：4665－4675；Tome等人J.Virol. 1993 67：4017－4026)。在兩者情況下，NS4A蛋白質以NS3絲胺酸蛋白酶充當輔因子(Bartenschlager等人J.Virol. 1994 68：5045－5055；Failla等人J.Virol. 1994 68：3753－3760；Xu等人J Virol. 1997 71：53 12－5322)。兩病毒之NS3蛋白質亦用作解螺旋酶(Kim等人Biochem.Biophys.Res.Comm. 1995 215：160－166；Jin及PetersonArch.Biochem.Biophys. 1995 ,323：47－53；Warrener及CollettJ.Virol. 1995 69：1720－1726)。最後，瘟病毒及肝炎病毒之NS5B蛋白質具有預知的RNA導向之RNA聚合酶活性(Behrens等人EMBO1996 15：12－22；Lechmann等人J.Virol. 1997 71：8416－8428；Yuan等人Biochem.Biophys.Res.Comm. 1997 232：231－235；Hagedorn,PCT WO 97/12033；Zhong等人J.Virol. 1998 72：9365－9369)。
目前，具有有限數目的認可療法目前可用於治療HCV感染。已回顧關於治療HCV及抑制HCV NS5B聚合酶之新穎及現有治療方法：R.G.Gish,Sem.Liver.Dis. ,1999 19：5；Di Besceglie,A.M.及Bacon,B.R.,Scientific American ,10月：1999 80－85；G.Lake－Bakaar,Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease,Curr.Drug Targ.Infect Dis. 2003 3(3)：247－253；P.Hoffmann等人，Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection(1999－2002),Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)：1707－1723；F.F.Poordad等人Developments in Hepatitis C therapy during 2000－2002,Exp.Opin.Emerging Drugs 2003 8(1)：9－25；M.P.Walker等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C,Exp.Opin.Investig.Drugs 2003 12(8)：1269－1280；S.－L.Tan等人，Hepatitis C Therapeutics：Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.Drug Discov. 2002 1：867－881；R.De Francesco等人Approaching a new era for hepatitis C virus therapy：inhibitors of the NS3－4A serine protease and the NS5B RNA－dependent RNA polymerase,Antiviral Res. 2003 58：1－16；Q.M.Wang等人Hepatitis C virus encoded proteins：targets for antiviral therapy,Drugs of the Future 2000 25(9)：933－8－944；J.A.Wu及Z.Hong,Targeting NS5B－Dependent RNA Polymerase for Anti－HCV ChemotherapyCur.Drug Targ.－Inf. Dis. 2003 3：207－219。該等回顧引用發展過程之各階段中存在之化合物。以針對相同或不同靶向之兩種或三種藥劑進行治療之組合療法已成為避免或減緩抗性病毒株發展之標準療法且上文回顧中所揭示之化合物應與本發明之化合物一起用於組合療法中且該等回顧因而全部以引用之方式併入本文中。
病毒唑(1a ；1－((2R,3R,4S,5R)－3,4－二羥基－5－羥甲基－四氫呋喃－2－基)－1H－[1,2,4]三唑－3－甲酸醯胺；VIRAZOLE)係一種合成的非干擾素誘導之廣譜抗病毒核苷類似物。病毒唑具有抗包括黃病毒科之若干DNA及RNA病毒之活體外活性(Gary L.Davis,Gastroenterology 2000 118：S104－S114)。在單一療法中，病毒唑降低40%患者血清胺基轉移酶含量至正常，但其不會降低HCV－RNA之血清含量。病毒唑亦展示顯著毒性且已知會誘導貧血。病毒唑為單磷酸肉苷脫氫酶之抑制劑。未證實病毒唑在單一療法中抗HCV，但在以干擾素α－2a及干擾素α－2b進行治療之組合療法中證實該化合物抗HCV。偉拉咪定(Viramidine)1b 為在肝細胞中轉化為1a 之前藥。
干擾素(IFN)已用於治療慢性肝炎近十年。IFN為藉由免疫細胞對病毒感染反應所產生之醣蛋白。已識別兩種不同類型之干擾素：1型包括若干干擾素α及一種干擾素β，2型包括干擾素γ。1型干擾素主要藉由感染細胞產生且保護相鄰細胞避免重新感染。IFN抑制包括HCV之許多病毒之病毒複製且當用作C型肝炎感染之唯一治療時，IFN抑制血清HCV－RNA至無法偵測含量。此外，IFN使血清胺基轉移酶含量正常化。不幸的是，IFN之作用短暫。停止治療導致70%復發率且僅10－15%展示正常血清丙胺酸轉移酶含量之持續病毒學反應(L.－B.Davis，前述)。
早期IFN療法之一侷限性為蛋白質自血液中快速清除。IFN與聚乙二醇(PEG)之化學衍生作用產生具有大體上改良藥代動力學特性之蛋白質。PEGASYS為干擾素α－2a與40 kD分枝單甲氧基PEG之共軛物且PEG－INTRON為干擾素α－2b與12 kD單甲氧基PEG之共軛物。(B.A.Luxon等人，Clin.Therap. 2002 24(9)：13631383；A.Kozlowski及J.M.Harris,J.Control.Release ,2001 72：217－224)。
干擾素α－2a及干擾素α－2b目前證實為治療HCV之單一療法。ROFERON－A(Roche)為干擾素α－2a之重組形式。PEGASYS(Roche)為干擾素α－2a之聚乙二醇化(亦即聚乙二醇改質)形式。INTRON－A(Schering Corporation)為干擾素α－2b之重組形式且PEG－INTRON(Schering Corporation)為干擾素α－2b之聚乙二醇化形式。
干擾素α及干擾素β、γ、τ及ω之其他形式目前在臨床開發中用於治療HCV。例如，InterMune之INFERGEN(干擾素αcon－1)、Viragen之OMNIFERON(天然干擾素)、Human Genome Sciences之ALBUFERON、Ares－Serono之REBIF(干擾素β－1a)、BioMedicine之Omega Interferon、Amarillo Biosciences之Oral Interferon Alpha及InterMune之干擾素γ、干擾素τ、及干擾素γ－1b在開發中。
以病毒唑及干擾素－α進行治療之HCV組合療法目前代表最佳療法。組合病毒唑及PEG－IFN(下文)導致54－56%患者持續病毒反應。2及3型HCV之SVR達到80%。(Walker,前述)。不幸的是，組合亦產生引起臨床攻毒之副作用。抑鬱、流感樣症狀及皮膚反應與皮下IFN－α相關且溶血性貧血與以病毒唑持續治療相關。
目前在治療C型肝炎病毒感染之臨床前或臨床開發中之其他大分子化合物包括：Schering－Plough之介白素－10、Intemeuron之IP－SO1、Vertex之Merimebodib(VX－497)、RPI之HEPTAZYME、Idun Pharma.之IDN－6556、XTL.之XTL－002、Chiron之HCV/MFS9、NABI之CIVACIR(C型肝炎免疫球蛋白)、SciClone之ZADAXIN(胸腺素α－1)、SciClone之胸腺素加聚乙二醇化干擾素，CEPLENE；Innogenetics之針對E2之治療疫苗、Intercell之治療疫苗、Epimmune/Genencor之治療疫苗、Merix之治療疫苗、Tripep之治療疫苗Chron－VacC。
其他大分子方法包括以HCV RNA靶向之核糖核酸酶。核糖核酸酶為具有核酸內切酶活性之短的天然出現之分子，其催化RNA之序列特異性裂解。一替代方法為使用反義寡核苷結合至RNA且刺激RNaseH介導之裂解。
現在已識別藥物開發靶向為抗HCV治療劑之眾多潛在分子，其包括(但不限於)NS2－NS3自體蛋白酶、N3蛋白酶、N3解螺旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶對單鏈正向RNA基因組之複製絕對必需且該酶已引起醫學化學家顯著興趣。
NS5B聚合酶之核苷抑制劑可充當引起鏈終止之非天然底物或充當與結合至聚合酶之核苷競爭之競爭抑制劑。為了用作鏈終止劑，核苷類似物必須為細胞所吸收且於活體內轉化為三磷酸酯以競爭聚合酶核苷結合位點。此轉化為三磷酸酯通常係藉由賦予潛在核苷聚合酶抑制劑額外結構要求之細胞激酶介導。不幸的是，此舉限制作為HCV複製抑制劑之核苷對能夠就地磷酸化之基於細胞之檢定的直接評價。
B=腺嘌呤、胸苷、尿嘧啶、胞苷、烏嘌呤及次黃嘌呤
在2001年11月29日公開之WO 01/90121中，J.-P.Sommadossi及P.Lacolla揭示且例示式2 及3 之1'-烷基-及2'-烷基核苷之抗HCV聚合酶活性。在2001年12月6日公開之WO 01/92282中，J.-P.Sommadossi及P.Lacolla揭示且例示以式2 及3 之1'-烷基-及2'-烷基核苷治療黃病毒屬及瘟病毒屬。在2003年4月3日公開之WO 03/026675中，G.Gosselin揭示4'-烷基核苷4用於治療黃病毒屬及瘟病毒屬。
在2004年1月8日公開之WO 2004003000中，J.-P.Sommadossi等人揭示1'-、2'-、3'-及4'-取代之β-D及β-L核苷之2'-及3'前藥。在2004年1月8日公開之WO 2004/002422中，2'-C-甲基-3'-O-纈胺酸酯呋喃核糖基(ribofuransyl)胞苷用於治療黃病毒科感染。Idenix已報導據信為胞苷類似物2 (B=胞嘧啶)之纈胺酸酯5 的相關化合物NM283之臨床試驗。在2004年1月8日公開之WO 2004/002999中，J.－P.Sommadossi等人揭示1'、2'、3'或4'分枝核苷之一系列2'或3'前藥用於治療包括HCV感染之黃病毒感染。
在2004年6月3日公開之WO 2004/046331中，J.－P.Sommadossi等人揭示2'－分枝核苷及黃病毒科突變。在2003年4月3日公開之WO 03/026589中，G.Gosselin等人揭示使用4'－經改質核苷治療C型肝炎病毒之方法。在2005年2月3日公開之WO 2005009418中，R.Storer等人揭示嘌呤核苷類似物用於治療因黃病毒科引起之包括HCV之疾病。
其他專利申請案揭示使用某些核苷類似物治療C型肝炎病毒感染。在2001年5月10日公開之WO 01/32153中，R.Storer揭示核苷衍生物用於治療病毒性疾病。在2001年8月23日公開之WO 01/60315中，H.Ismaili等人揭示以核苷化合物治療或預防黃病毒感染之方法。在2002年3月7日公開之WO 02/18404中，R.Devos等人揭示4'－經取代核苷用於治療HCV病毒。在2001年10月25日公開之WO 01/79246中，K.A.Watanabe揭示2'－或3'－羥甲基核苷化合物用於治療病毒性疾病。在2002年4月25日公開之WO 02/32920及2002年6月20日公開之WO 02/48165中，L.Stuyver等人揭示核苷化合物用於治療病毒性疾病。
在2003年12月24日公開之WO 03/105770中，B.Bhat等人揭示適用於治療HCV感染之一系列碳環核苷衍生物。在2003年1月22日公開之WO 2004/007512中，B.Bhat等人揭示抑制RNA依賴性RNA病毒聚合酶之核苷化合物。該申請案中所揭示之核苷主要為經2'－甲基－2'－羥基取代之核苷。在2002年7月25日公開之WO 2002/057425中，S.S.Carroll等人揭示為RNA依賴性病毒聚合酶抑制劑之核苷衍生物及治療HCV感染之方法。在2002年7月25日公開之WO 02/057287中，S.S.Carroll等人揭示相關2α－甲基及2β－甲基核糖衍生物，其中鹼為視情況經取代之7H－吡咯幷[2,3－d]嘧啶基6 。同一申請案揭示3β－甲基核苷之一實例。S.S.Carroll等人(J.Biol.Chem. 2003 278(14)：11979－11984)揭示藉由2'－O－甲基胞苷(6a )抑制HCV聚合酶。在2004年1月29日公開之WO 2004/009020中，D.B.Olsen等人揭示一系列硫代核苷衍生物作為RNA依賴性RNA病毒聚合酶之抑制劑。
Emory University標題為"2'－氟核苷"之PCT公開案第WO 99/43691號揭示使用某些2'－氟核苷治療HCV。Emory University標題為"2'－氟核苷"之美國專利第6,348,587號揭示適用於治療肝炎B、HCV、HIV及異常細胞增殖之一族2'－氟核苷。揭示2'氟取代基之兩種構型。
Eldrup等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae；16th International Conference on Antiviral Research(Apr.27,2003,Savannah,Ga.))描述2'－經改質核苷對抑制HCV之結構活性關係。
Bhat等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae；16th International Conference on Antiviral Research(Apr.27,2003,Savannah,Ga.)；第A75頁)描述作為HCV RNA複製可能之抑制劑之核苷類似物的合成及藥代動力學特性。作者報導2'－經改質核苷在基於細胞之複製子檢定中顯示有效抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae；16th International Conference on Antiviral Research(Apr.27,2003,Savannah,Ga.)第A76頁)亦描述2'－經改質核苷對HCV RNA複製之作用。
已證明HIV逆轉錄酶之非核苷別位抑制劑為單獨及與核苷抑制劑及與蛋白酶抑制劑組合之有效治療劑。已描述若干類型非核苷HCV NS5B抑制劑且目前在開發之各階段，包括：苯幷咪唑類，(H.Hashimoto等人WO 01/47833、H.Hashimoto等人WO 03/000254、P.L.Beaulieu等人WO 03/020240 A2；P.L.Beaulieu等人US 6,448,281 B1；P.L.Beaulieu等人WO 03/007945 A1)；吲哚類，(P.L.Beaulieu等人WO 03/0010141 A2)；苯幷噻二嗪類，例如7 ，(D.Dhanak等人WO 01/85172 A1；D.Dhanak等人WO 03/037262 A2；K.J.Duffy等人WO 03/099801 A1、D.Chai等人WO 2004052312、D.Chai等人WO 2004052313、D.Chai等人WO 02/098424、J.K.Pratt等人WO 2004/041818 A1；J.K.Pratt等人WO 2004/087577 A1)、噻吩類，例如8 ，(C.K.Chan等人WO 02/100851)；
苯幷噻吩類(D.C.Young及T.R.Bailey WO 00/18231)；β－酮丙酮酸酯類(S.Attamura等人US 6,492,423 B1、A.Attamura等人WO 00/06529)；嘧啶類(C.Gardelli等人WO 02/06246 A1)；嘧啶二酮類(T.R.Bailey及D.C.Young WO 00/13708)；三嗪類(K.－H.Chung等人WO 02/079187 A1)；繞丹寧(rhodanine)衍生物類(T.R.Bailey及D.C.Young WO 00/10573、J.C.Jean等人WO 01/77091 A2)；2,4－二側氧基哌喃類(R.A.Love等人EP 256628 A2)；苯丙胺酸衍生物類(M.Wang等人J.Biol.Chem. 2003 278：2489－2495)。
NS3蛋白酶呈現為發現新穎抗HCV療法之一主要靶向。在1998年5月28日公開之WO 98/22496中，M.R.Attwood等人揭示機理－蛋白酶之鹼活性位點抑制劑(M.R.Attwood等人，Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999 10：259－273；M.R.Attwood等人，Preparation and use of amino acid derivatives as anti－viral agents,German Patent Pub.DE 19914474)。在1998年4月30日公開之WO 98/17679中，R.D.Tung等人揭示機理－基於NS3蛋白酶之肽抑制劑。
在1999年2月18日公開之WO 99/07734及1999年8月9日公開之WO 00/09543中，M Llinas－Brunet等人揭示蛋白酶之肽抑制劑。在2000年10月12日公開之WO 00/59929中，Y.S.Tsantrizos等人揭示為HCV NS3蛋白酶有效抑制劑之大環三肽。Boehringer－Ingleheim之一系列相關專利揭示相關蛋白酶抑制劑且導致三肽衍生物BILN 2061之識別(M.Llinas－Brunet等人Biorg.Med.Chem.Lett. 2000 10(20)：2267－70；J.Med Chem. 2004 47(26)：6584－94；J.Med.Chem. 2004 47(7)：1605－1608；Angew.Chem.Int.Ed.Eng. 2003 42(12)：1356－60)。
尤其在2003年12月4日公開之WO 03/099274、2004年4月22日公開之WO 2004/032827、2003年7月3日公開之WO 03/053349、2005年5月26日公開之WO 2005/046712及2005年6月9日公開之WO 2005/051410中已揭示藉由Bristol－Myers Squibb識別之其他三肽抑制劑。在2004年8月26日公開之WO 2004/072234及2004年11月4日公開之WO 2004/093798中，Enanta Pharmaceuticals揭示其他三肽蛋白酶抑制劑。在2005年4月28日公開之WO 2005/037214中，L.M.Blatt等人揭示抑制HCV NS3蛋白酶之其他三肽衍生物。在2005年4月7日公開之WO 2005/030796中，S.Venkatraman等人揭示HCV NS3絲胺酸蛋白酶之大環抑制劑。在2005年6月30日公開之WO 2005/058821中，F.Velazquez等人揭示HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之抑制劑。在2002年6月20日公開之WO 02/48172中，Z.Zhu揭示二芳基肽作為NS3蛋白酶之抑制劑。在兩者都在2002年1月31日公開之WO 02/08187及WO 02/08256中，A.Saksena等人揭示HCV NS3蛋白酶之肽抑制劑。在2002年1月31日公開之WO 02/08251中，M.Lim－Wilby等人揭示NS3蛋白酶之肽抑制劑。在1999年12月21日公開之US 6,004,933中，L.W.Spruce等人揭示抑制包括HCV肽鏈內切酶之半光胺酸蛋白酶之雜環肽衍生物。
諸如2,4,6－三羥基－3－硝基－苯甲醯胺衍生物之基於非底物之NS3蛋白酶抑制劑(Sudo K.等人，BBRC 1997 238：643－647；Sudo K.等人Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1998 9：186)，包括RD3－4082及RD3－4078，亦研究於醯胺上經14個碳之鏈取代之前者及處理對苯氧基苯基之後者。
SCH 68631(一種菲醌)為HCV蛋白酶抑制劑(Chu M.等人Tetrahedron Lett. 1996 37：7229－7232)。在相同作者之另一實例中，將自真菌灰黃青黴(Penicillium griseofulvum )分離之SCH 351633識別為蛋白酶抑制劑(Chu M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999 9：1949－1952)。抗HCV NS3蛋白酶之奈米莫耳效能係藉由基於大分子eglin c設計選擇性抑制劑達成。自水蛭分離之eglin c為諸如灰色鏈黴菌(S.griseus)蛋白酶A及B、a－糜蛋白酶、胃促胰酶及枯草桿菌蛋白酶之若干絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑(Qasim M.A.等人，Biochemistry 1997 36：1598－1607)。
在反向HPLC檢定中顯示相關抑制作用之噻唑烷衍生物，NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B底物(Sudo K.等人Antiviral Research 1996 32：9－18)，尤其具有經長烷基鏈取代之融合桂皮醯基部分之化合物RD－1－6250、RD4 6205及RD4 6193。噻唑烷類及苯甲醯苯胺類係藉由N.Kakiuchi等人於FEBS Let. 1998 421：217－220中及N.Takeshita等人Anal.Biochem. 1997 247：242－246識別。
咪唑啶酮類作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑揭示於2002年1月31日公開之Schering Corporation之WO 02/08198及2002年6月20日公開之Bristol Myers Squibb之WO 02/48157中。在2002年6月20日公開之WO 02/48116中，P.Glunz等人揭示NS3蛋白酶之嘧啶酮抑制劑。
抗HCV之其他酶靶向包括HCV IRES位點(內核糖體進入位點)及HCV解螺旋酶。IRES抑制劑已由Immusol,Rigel Pharmaceuticals(R803)及Anadys(ANA 245及ANA 246)報導。Vertex已揭示HCV解螺旋酶抑制劑。
可抑制抗性突變病毒株之組合療法已成為抗病毒化學療法之優良確定方法。本文揭示之核苷抑制劑可與其他核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑及HCV蛋白酶抑制劑組合。作為其他類型HCV藥物，例如出現且開發病毒進入抑制劑、解螺旋酶抑制劑、IRES抑制劑、核糖核酸酶及反義寡核苷，其亦將為組合療法之卓越候選者。干擾素衍生物已成功與病毒唑組合且干擾素及經化學改質干擾素將適用於與本文揭示之核苷組合。
核苷衍生物常常為有效的抗病毒(例如HIV、HCV、單純性疱疹、CMV)及抗癌化學治療劑。不幸的是，其實務效用常常受兩個因素限制。首先，差的藥代動力學特性常常限制核苷自腸道之吸收及核苷衍生物細胞內濃度且其次，次最佳物理特性限制可用於增強活性成份傳遞之調配物選擇。
Albert引入術語前藥以描述缺乏固有生物活性但能夠代謝轉換為活性藥物之化合物(A.Albert,Selective Toxicity, Chapman and Hall,London,1951)。最近已回顧前藥(P.Ettmayer等人，J.Med Chem. 2004 47(10)：2393－2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab. 2003 4：461－485；H.Bundgaard,Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs ,H.Bundgaard(編)Elsevier Science Publishers,Amersterdam 1985；G.M.Pauletti等人Adv.Drug Deliv.Rev. 1997 27：235－256；R.J.Jones及N.Bischofberger,Antiviral Res. 1995 27；1－15及C.R.Wagner 等人，Med.Res.Rev. 2000 20：417－45)。儘管代謝轉換作用可藉由特異性酶(常常為水解酶)催化，活性化合物亦可藉由非特異性化學處理再生。
醫藥學上可接受之前藥係指在宿主中代謝，例如水解或氧化以形成本發明之化合物之化合物。生物轉化應避免形成具有毒物學缺點之片段。前藥之典型實例包括具有鏈接至活性化合物官能部分之生物不穩定保護基之化合物。糖部分上羥基之烷化、醯化或其他親脂性改質作用已用於設計前核苷。該等前核苷可活體內水解或去烷基化以產生活性化合物。
限制口服生物利用度之因素常常為自胃腸道之吸收及腸壁及肝之首次通過排泄。穿過GI道之跨細胞吸收之最佳化需要大於零之D(7.4) 。然而，分佈係數之最佳化並不確保成功。前藥不得不可避免腸上皮細胞中之活性流出輸送體。腸上皮細胞中之細胞內代謝可引起代謝物藉由流出泵被動輸送或主動輸送返回至腸腔。前藥亦必須抵抗到達靶細胞或接受體之前血液中非所要之生物轉化。
雖然推定之前藥有時可基於分子中存在之化學官能基合理設計，但是活性化合物之化學改質產生完全新穎之分子實體，其可展示親本化合物中沒有之非所要之物理、化學及生物學特性。若多種方法導致複數種代謝物，則識別代謝物之調節要求可引起挑戰。因此，前藥之識別依然為不確定及挑戰之練習。此外，評價潛在前藥之藥代動力學特性係一挑戰及昂貴的努力。難以將來自動物模型之藥代動力學結果外推至人類。
本發明之目的在於提供用於治療感染C型肝炎病毒之宿主之新穎化合物、方法及組合物。
本發明係針對4-胺基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮(亦稱為(2R)-2'-脫氧基-2'-甲基-2'-氟-胞苷)之新穎二醯基衍生物。本發明之化合物具有式I之結構。
其中：R1 選自由C2－5 未分枝或分枝烷基、C2－5 未分枝或分枝烯基、C2－5 未分枝或分枝炔基、C2－5 低碳鹵烷基、C3－6 環烷基及C2－4 烷氧基組成之群；及其水合物、溶劑合物及酸加成鹽。
本發明之化合物適用於治療由HCV介導之病症。
本發明進一步包含以本發明之化合物及含有該等化合物之醫藥組合物治療HCV的方法。
在本發明之一實施例中，提供式I之化合物，其中R1 如本文上文定義。
在本發明之另一實施例中，提供式I之化合物，其中R1 為乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。
在本發明之又一實施例中，提供式I之化合物，其中R1 為乙基或異丙基。
在本發明之又一實施例中，提供式I之化合物，其中R1 為異丙基且化合物為鹽酸或硫酸鹽。
在本發明之另一實施例中，提供式I之化合物，其中R1 為異丙基且化合物為鹽酸鹽。
在本發明之又一實施例中，提供式I之化合物，其中R1 為乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在本發明之另一實施例中，提供式I之化合物用於治療，尤其用於治療由HCV病毒所介導之疾病。
在本發明之又一實施例中，提供式I之化合物用於製備供治療由HCV病毒所介導之疾病的藥物之用途。
式I之化合物可尤其用於製備藥物供投予有需要之患者治療有效劑量，較佳為每天0.1至10 g之劑量，更佳為每天0.5至7 g之劑量或甚至更佳為每天1.0 g至6.0 g之劑量。
式I之化合物可進一步用於製備藥物，該藥物可進一步包含治療有效量之至少一種免疫系統調節劑，諸如干擾素、化學衍生之干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子及/或至少一種抑制HCV複製之抗病毒劑，諸如HCV蛋白酶抑制劑、另一核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引子酶抑制劑或HCV融合抑制劑。
在本發明之又一實施例中，提供一種治療由HCV病毒所介導之疾病之方法，其包含投予有需要之患者治療有效劑量的如上文定義之式I之化合物。
在本發明之又一實施例中，提供一種治療由HCV病毒所介導之疾病之方法，該方法包含投予有需要之患者每天0.1至10 g劑量的如上文定義之式I之化合物。
在另一實施例中，劑量在每天0.5與7 g之間且在另一實施例中劑量在每天1.0與6.0 g之間。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療由HCV病毒所介導之疾病之方法，該方法包含共投予有需要之患者治療有效劑量如上文定義的式I之化合物及治療有效量之至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制HCV複製之抗病毒劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療由HCV所介導之疾病之方法，該方法包含共投予有需要之患者治療有效劑量如上文定義的式I之化合物及治療有效量之至少一種免疫系統調節劑，該免疫系統調節劑為干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療由HCV所介導之疾病之方法，該方法包含共投予有需要之患者治療有效劑量如上文定義的式I之化合物及治療有效量之至少一種免疫系統調節劑，該免疫系統調節劑為干擾素或化學衍生干擾素。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療由HCV所介導之疾病之方法，該方法包含共投予有需要之患者治療有效劑量如上文定義的式I之化合物及治療有效量之至少一種其他抗病毒化合物。
在本發明之另一實施例中，提供一種治療由HCV所介導之疾病之方法，該方法包含共投予有需要之患者治療有效劑量如上文定義的式I之化合物及治療有效量之至少一種其他抗病毒化合物，該化合物為HCV蛋白酶抑制劑、另一核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引子酶抑制劑或HCV融合抑制劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合之如上文定義的式I之化合物。
在本發明之另一實施例中，提供一種製備如上文定義的式I之化合物之方法，該方法包含申請專利範圍15中所列舉且在實例中例示之步驟(i)－(v)。該方法包含在鹼性水性有機介質中處理I，其與如本文定義之醯化劑在DMAP及維持溶液在至少約7.5之pH值的足夠鹼之存在下可均勻或為兩相。本發明方法允許醯化作用而不伴隨雜環鹼之反應。
如本文所用之習語"一"實體係指一或多個實體；例如，一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一"、"一或多種"及"至少一種"本文可交替使用。
如本文所用之術語"視情況"或"視情況地"意謂隨後所述事件或情況可發生但不必要發生，且該描述包括其中事件或情況發生之狀況及不發生之狀況。例如，"視情況鍵"意謂該鍵可存在或可不存在且該描述包括單、雙或三鍵。
術語"獨立"本文用於表示變數應用於任一狀況中，不管同一化合物中具有相同或不同定義之變數之存在或不存在。因此，在R出現2次且定義為"獨立碳或氮"之化合物中，R'兩者可為碳，R'兩者可為氮或一個R'可為碳且另一為氮。
如本文所用之術語"烯基"表示具有2至10個碳原子具有一或兩個烯烴雙鍵[較佳一個烯烴雙鍵]之未經取代之烴鏈基。如本文所用之"C2－10 烯基"係指由2至10個碳原子組成之烯基。實例為乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基(烯丙基)或2－丁烯基(巴豆基)。
如本文所用之術語"烷基"表示含有1至10個碳原子之未分枝或分枝鏈式飽和單價烴殘基。術語"低碳烷基"表示含有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烴殘基。如本文所用之"C1－10 烷基""係指包含1至10個碳之烷基。烷基之實例包括(但不限於)低碳烷基，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。術語(芳)烷基或(雜芳基)烷基表示烷基分別視情況經芳基或雜芳基取代。
如本文所用之術語"炔基"表示具有2至10個碳原子，較佳2至5個碳原子且具有一個三鍵之未分枝或分枝烴鏈基。如本文所用之"C2－10 炔基"係指包含2至10個碳之炔基。實例為乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基或3－丁炔基。
如本文所用之術語"環烷基"表示含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如本文所用之"C3－7 環烷基"係指在碳環中包含3至7個碳之環烷基。
如本文所用之術語"鹵烷基"表示如上文定義之未分枝或分枝鏈烷基，其中1、2、3或3個以上氫原子經鹵素取代。如本文所用之"C1－3 鹵烷基"係指包含1至3個碳及1－8鹵素取代基之鹵烷基。實例為1－氟甲基、1－氯甲基、1－溴甲基、1－碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1－氟乙基、1－氯乙基、1－溴乙基、1－碘乙基、2－氟乙基、2－氯乙基、2－溴乙基、2－碘乙基、2,2－二氯乙基、3－溴丙基或2,2,2－三氟乙基。
如本文所用之術語"烷氧基"意謂－O－烷基，其中烷基如上文定義。實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基。如本文所用之"低碳烷氧基"表示具有如先前所定義之"低碳烷基"之烷氧基。"C1 －10 烷氧基"係指－O－烷基，其中烷基為C1－10 。
如本文所用之術語"二醯基"衍生物係指如上文所述之衍生化核苷化合物，其中3'－及5'－羥基來自酯－OC(＝O)R1 及OC(＝O)R2 ，其中R1 及R2 如申請專利範圍1中定義。
如本文所用之術語"醯化劑"係指酸酐、酸鹵化物、氯羰基烷氧化物(例如氯甲酸乙酯)或N－保護之α胺基酸的活性衍生物。如本文所用之術語"酸酐"係指通用結構R1 C(O)－O－C(O)R1 之化合物，其中R1 如申請專利範圍1中定義。如本文所用之術語"酸鹵化物"係指通用結構R1 C(O)X之化合物，其中X為鹵素。術語"醯基咪唑"係指通用結構R1 C(O)X之化合物，其中X為N－咪唑基。如本文所用之術語化合物之"活性衍生物"係指初始化合物在所要化學反應中賦予化合物活性之瞬間反應形式，其中初始化合物僅中等反應性或無反應性。活化作用係藉由在分子中形成具有高於初始化合物之更高自由能含量之衍生物或化學群達成，其使得活化形式更易於與另一試劑反應。在本發明上下文中，羧基之活化尤其重要且活化羧基之相應活化劑或群係在下文中更詳細描述。本發明尤其關注羧酸酐及羧酸氯化物。
如本文所用之習語"異質水性溶劑混合物"係指水及產生兩相或異質混合物之有機共溶劑之混合物。該異質水性溶劑混合物可自具有有限水溶性之共溶劑產生或可調節水性組份之離子強度以限制水相中共溶劑之溶解度。
術語"鹼金屬氫氧化物"係指式MOH之化合物，其中M為鋰、鈉、鉀或銫，"鹼金屬碳酸氫鹽"係指基團MHCO3 ，其中M為鈉或鉀且"鹼金屬碳酸鹽"係指基團M2 CO3 ，其中M為鈉或鉀。熟習此項技術者應瞭解其他鹼可用於維持pH值在所要範圍內且其他鹼係在本發明範疇內。
該申請案中所用之縮寫包括：乙醯基(Ac)、乙酸(HOAc)、1－N－羥基苯幷三唑(HOBt)、大氣(Atm)、高壓液相層析(HPLC)、甲基(Me)、第三丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二第三丁酯(di－tert －butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2 O)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)、苯甲基(Bn)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苯甲氧基羰基(cbz或Z)、熔點(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2 －(甲磺醯基或MS)、1,4－二氮雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、1,5－二氮雙環[4.3.0]壬－5－烯(DBN)、1,8－二氮雙環[5.4.0]十一－7－烯(DBU)、N－甲基嗎啉(NMM)、N－甲基吡咯啶酮(NMP)、1,2－二氯乙烷(DCE)、N,N'－二環己基碳化二醯亞胺(DCC)、重鉻酸吡錠(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、每平方英吋磅數(psi)、二異丙基乙基胺(DIPEA，休尼格鹼(Hunig's Base))、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、N,N－二甲基乙醯胺(DMA)、第三丁基二甲基矽烷基或t －BuMe2 Si(TBDMS)、4－N,N－二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙基胺(Et3 N或TEA)、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、薄層層析法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、二乙基醚(Et2 O)、三甲基矽烷基或Me3 Si(TMS)、乙基(Et)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4－Me－C6 H4 SO2 －或甲苯磺醯基(Ts)、異丙基(i －Pr)、N－胺基甲酸酯－N－羧基酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。包括字首正(n )、異(i－ )、第二(sec－ )、第三(tert－ )及新之習知術語當與烷基部分一起使用時具有其常規含義。(J.Rigaudy及D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry ,IUPAC1979 Pergamon Press,Oxford.)。
本發明所涵蓋及本發明範疇內之代表化合物之實例提供於表1中。提供該等實例及其隨後之製備以使熟習此項技術者更清楚瞭解及實踐本發明。吾人不應認為其限制本發明之範疇，而僅僅係說明性及代表性。
通常，本申請案中所用之命名法係基於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute計算系統之AUTONOMTM 4.0版。若所述結構與彼結構所給定之名稱之間具有差異，則更大程度與所述結構一致。此外，若結構或部分結構之立體化學例如未藉由粗體或虛線表示，則結構或部分結構應解釋為涵蓋其所有立體異構體。該等環系統之編號系統如下：
化合物及製備
已揭示(2R)-2'-脫氧基-2'-氟-2'-C-甲基胞苷之HCV聚合酶抑制活性(J.L.Clark等人J.Med.Chem. 2005 48(17)：5504-8；J.Clark美國公開案第2005/0009737號且兩公開案全部以引用方式併入本文中)。在臨床實務中，應希望初始投與高劑量I-6 以快速抑制HCV聚合酶且因而在使病毒突變及選作抗性病毒株機會最小化之條件下降低病毒含量。親本核苷難於達成足夠高含量。前藥提供一種策略改良化合物之藥代動力學及物理特性且因而使生物利用度最佳化。美國公開案2005/0009737提出生成2'-脫氧基-2'-氟-2'-甲基核苷之核苷前藥之通用方法。儘管前藥候選者看起來易於想像，但具有適當生理化學及藥效特性、活體內轉換及安全概況之化合物之識別係需要重要實驗之複雜多規律任務。識別口服傳遞之前藥之障礙包括維持足夠水溶性、親脂性及化學穩定性，同時投藥後能夠迅速且有效釋放活性部分。此外，顯著非酯酶代謝及輸送體介導之前藥清除必須最小化(K.Beaumont等人Curr.Drug Metab. 2003 4(6)：461-485)。細胞色素P450 酶之抑制或誘導亦可產生非所要之不利的藥物-藥物相互作用。令人驚訝地發現表1中所述之I－6 之低碳烷基二酯顯著改良I－6 之生物利用度。
潛在前藥之藥代動力學行為在兔子及猴子兩者中評定以試圖使種內變異性及可產生種內人為產物之遺傳多態現象最小化。在酶轉換作用是造成酯鍵水解之原因方面而言，前藥之特異性親和力可視可催化轉換作用之酯酶及/或肽酶之特異性結構而定。兔子酯酶活性常常顯示顯著高於人類(J.A.Fix等人Pharm.Res. 1990 7(4)：384－387；W.Li等人Antimicrob.Agents Chemother 1998 42(3)：647－653)。另一潛在重要參數為胞苷鹼藉由脫胺酶生物轉化為尿苷。雖然胞苷及尿苷之三磷酸酯為聚合酶抑制劑，但尿苷之活體內磷酸化作用不足以與胞苷比較。因此，認為不需要增加尿苷含量。已報導HCV複製子中藉由尿苷衍生物展示之缺乏功效(J.Clark等人J.Med.Chem. ，前述)。
令人驚訝地，現已發現I－6 之C2－5 烷基二酯展示卓越的前藥特性。在兔子及猴子兩者血液中觀察到大體上較高含量之氟化核苷。此外，當核苷以二酯形式投藥時氟化鹼中胞苷與尿苷之比率在兩物種中更高。
此外，二酯能夠形成兩種不同單酯及非酯化核苷。若所有物種以顯著濃度存在於血液中，則該情況下藥代動力學分析可複雜。血液中多種代謝物之存在增加確立前藥安全之額外負擔。令人驚訝地，兩酯之水解相當容易且除了親本核苷之外血液中所觀察到的唯一顯著代謝物為快速轉化至I－6 之3'－單酯。
為了進一步評價人類受檢者中潛在行為，評價推定之前藥經由Caco－2細胞之傳輸。Caco－2細胞通常用於評價分子之潛在吸收/滲透性(G.Gaviraghi等人於Pharmacokinetic optimization in drug research.Biological,Pharmacokinetic and Computational Strategies. B.Testa等人編Wiley Interscience VCH,Zurich2001 第3－14頁中)。發現I－6 之C2－5 烷基二酯之Caco－2滲透性可接受。
除了有效的活體內生物轉化作用之外，口服投藥之前藥亦必須展示適當生理化學特性以調配藥物及確保自腸道吸收至所要生物轉化作用可發生之代謝區。尤其相關的係水溶性、分配係數及胃液及腸液中之穩定性。該等參數之值顯示於表2中。
油－水分配係數PO /W (clogP為計算之PO/W )為口服投藥之藥物之一重要性質。藥物必須具有足夠水溶性以溶解於調配物及胃腸(GI)液中從而與胃及腸中內皮細胞接觸及足夠脂溶性以穿過該等細胞之脂質雙層膜且最終進入血液中。用於口服生物利用度之化合物之log P的最佳範圍介於1與3之間，其藉由本發明之化合物展示。
如本文所用之表述PO/W 係指辛醇/水分配係數。如本文所用之表述clogP係指計算之PO/w 。醫藥及醫學化學家易於獲得計算PO/W 之電腦程式。術語分佈係數係指實驗測定之辛醇與緩衝水溶液之間的分配係數。分配係數及分佈係數通常類似，但後者為水溶液之pH值的函數，而PO/W 獨立於pH值。
對於最佳調配物而言，口服投藥之前藥在水中之溶解性應大於至少約0.1 mg/mL且在模擬胃液及模擬腸液中之半衰期應分別為1－2 h及2－4 h以留出足夠時間穿過胃且吸收於腸中。
本發明之化合物在一步驟中藉由在水性有機溶劑中醯化I－6 便利地製備。溶劑可為均勻水溶液或兩相溶液。水性有機溶劑之pH值藉由添加鹼以中和由醯化作用產生之酸維持在7.5之上。鹼可為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或第三胺。反應在此項技術中已知為醯化作用催化劑之DMAP之存在下進行。本發明方法之一優點在於所要產物可無需醯化雜環鹼獲得。不需要保護基，其不需要保護/去保護之步驟。方法描述於附隨之實例中。
劑量及投藥
可將本發明之化合物調配成廣泛多種口服投藥劑型及載劑。口服投藥可為錠劑、塗覆錠劑、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。除了其他投藥途徑之外，本發明之化合物在藉由栓劑投藥時有效。最便利之投藥方式通常為口服使用便利的每日投藥療法，其可根據疾病之嚴重性及患者對抗病毒藥物之反應而加以調節。
本發明之化合物及其醫藥上可使用之鹽，連同一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑可放置於醫藥組合物及單位劑型之形式中。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習知成份，具有或無額外活性化合物且單位劑型可含有與待使用之所要每日劑量範圍相當之任何適當有效量之活性成份。醫藥組合物可以諸如錠劑或填充膠囊之固體、半固體、散劑、持續釋放調配物或諸如懸浮液、乳液之液體或口服使用之填充膠囊或以直腸或陰道投藥之栓劑形式使用。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物(重量比)。術語"製劑"或"劑型"意欲包括活性化合物之固體及液體調配物兩者且熟習此項技術者應瞭解活性成份視所要劑量及藥代動力學參數而定可存在於不同製劑中。
如本文所用之術語"賦形劑"係指用於製備醫藥組合物且通常安全、無毒且既非生物學不良亦非其他不良且包括獸用及人類醫藥用途可接受之賦形劑的化合物。本發明之化合物可單獨投與，但通常將其與一或多種關於所要之投藥途徑及標準醫藥實務所選擇之適當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。
活性成份之"醫藥學上可接受之鹽"形式亦可初始給予活性成份非鹽形式所沒有之所要藥代動力學特性且甚至可積極影響活性成份在體內關於其治療活性之藥效學。如本文所用之習語化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂為醫藥學上可接受且具有親本化合物所要藥理活性之鹽。該等鹽包括：(1)酸加成鹽，其與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之無機酸形成；或與諸如乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、3－(4－羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2－乙烷－二磺酸、2－羥基乙磺酸、苯磺酸、4－氯苯磺酸、2－萘磺酸、4－甲苯磺酸、樟腦磺酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、水楊酸、黏康酸及其類似物之有機酸形成。應瞭解所有對於醫藥學上可接受之鹽的提及包括相同酸加成鹽之如本文定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶形式(多晶型物)。
固體形式製劑包括散劑、錠劑、藥丸、膠囊、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封入膠囊材料之物質。在散劑中，載劑通常為細粉狀固體，其為具有細粉狀活性組份之混合物。在錠劑中，活性組份通常以適當比例與具有必需黏合能力之載劑混合且壓縮成所要形狀及尺寸。適當載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油及其類似物。固體形式製劑除了活性組份之外可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
亦適用於口服投藥之液體調配物包括包含乳液、糖漿、酒劑及水性懸浮液之液體調配物。該等液體調配物包括在使用前不久意欲轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可於溶液中製備，例如於水性丙二醇溶液中製備或可含有諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化劑。水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份以諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑之黏性材料分散於水中而製備。
可將本發明之化合物調配成栓劑形式投藥。首先將諸如脂肪酸甘油酯或可可油之混合物之低熔點蠟熔融且例如藉由攪拌將活性組份均勻分散。隨後將熔融之均勻混合物傾入便利尺寸模具中，使其冷卻且凝固。
本發明之化合物可調配成陰道投藥。除了活性成份之外，含有載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑已知在此項技術中適當。
適當調配物連同醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995 ,E.W.Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton,Pennsylvania中。熟練的調配科學家可在本說明書之教示中改質調配物以提供眾多調配物用於特定投藥途徑而不會使得本發明之組合物不穩定或危害其治療活性。
本發明化合物使其更溶解於水或其他媒劑中之改質作用例如可藉由較低程度之改質作用(例如形成鹽)易於完成，其為一般此項技術者所熟習。改變投藥途徑及特定化合物劑量療法以控制本發明化合物之藥代動力學從而達成對患者的最大有益作用亦為一般此項技術者所熟習。
如本文所用之術語"治療有效量"意謂減少個體中疾病症狀所需之量。在各特定情況下，劑量將調節至個體需要。彼劑量視諸如待治療之疾病之嚴重性、患者之年齡及通常健康狀況、治療患者之其他藥物、投與途徑及形式及有關醫學從業者之偏好及經驗之眾多因素而定可在廣泛限制中變化。對於口服投藥而言，每天介於約0.1與約10 g之間的每日劑量在單一療法及/或組合療法中應適當。較佳每日劑量介於每天約0.5與約7.5 g，更佳每天1.5與約6.0 g之間。通常，治療以大的初始"負載劑量"開始以快速減少或消除病毒，隨後減少劑量至足以防止感染復發之含量。對治療本文所述之疾病一般熟習者無須進行過分實驗且依靠個人知識、經驗及本申請案之揭示內容應能夠確定對於給定疾病及患者的本發明之化合物之治療有效量。
治療功效可自肝功能之測試確定，其包括(但不限於)蛋白質含量，諸如血清蛋白(例如白蛋白、凝結因子、鹼性磷酸酶、胺基轉移酶(例如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶)、5'－核苷酶、γ－麩醯胺醯基轉肽酶等)，膽紅素之合成、膽固醇之合成及膽汁酸之合成，肝代謝功能，包括(但不限於)碳水化合物代謝、胺基酸及氨代謝。或者，治療效力可藉由量測HCV－RNA監測。該等測試之結果將使得劑量最佳化。
在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與諸如病毒唑、另一核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV非核苷聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑或HCV融合抑制劑之另一抗病毒劑組合投藥。當活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合投藥時，活性可增加超過親本化合物。當治療為組合療法時，該投藥可關於核苷衍生物之投藥共同或依序進行。如本文所用之"共同投藥"因此包括同時或不同時投與藥劑。同時投與兩種或兩種以上藥劑可藉由含有兩種或兩種以上活性成份之單一調配物或藉由大體上同時投與兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型達成。
應瞭解本文對治療之提及延伸至預防及治療現有病況。此外，如本文所用之術語"治療"HCV感染亦包括治療或預防與HCV感染或其臨床症狀相關或藉由其介導之疾病或病況。
實例1
丙酸(2R,3R,4R,5R)－5－(4－胺基－2－側氧基－2H－嘧啶－1－基)－4－氟－4－甲基－3－丙醯氧基－四氫呋喃－2－基甲酯(I－3 )
向I－6 (30 g，0.116 mol)、DMAP(1.4 g，11.57 mmol)於THF(300 mL)及水(150 mL)中之懸浮液中添加TEA(35.1 g，0.347 mol)以獲得澄清溶液(pH值約11)。將反應混合物冷卻至5－10℃且逐滴添加丙酸酐(30.1 g，0.231 mol)至攪拌之兩相反應中。監測pH值且藉由同時添加KOH溶液維持在約11－12。反應過程藉由HPLC分析監測且添加丙醯基氯之後具有約52%二酯、30%單酯及15%起始材料。在上文所述之條件下逐滴添加額外丙酸酐(45.2 g，0.347 mol)。允許反應混合物不攪拌放置隔夜。有機相之HPLC指示約96%二酯及約2%單酯。分離各相且水相以THF(100 mL)萃取兩次。組合之有機相以鹽水洗滌。將有機相過濾、蒸發且將剩餘物溶解於水(約500 mL)中且隨後以IPA(約100 mL)稀釋。將所得混合物緩慢攪拌冷卻至環境溫度。將所得沉澱過濾、以水及庚烷洗滌，在約60℃下真空乾燥約60 h以獲得3.45 g(80.3%)藉由HPLC為98.75%純度之I－3 。
實例2
異丁酸(2R,3R,4R,5R)－5－(4－胺基－2－側氧基－2H－嘧啶－1－基)－4－氟－3－異丁醯氧基－4－甲基－四氫呋喃－2－基甲酯(I－2 )
向I－6 (970 g，3.74 mol)及DMAP(50 g，0.412 mol)於THF(10 L)中之冰冷懸浮液中添加TEA(2.3 kg，16.5 mol)及水(7 L)，產生澄清溶液。緩慢添加異丁醯基氯(3當量)至攪拌混合物中，同時維持溫度在約0℃。添加額外1.2隨後0.7當量異丁醯基氯直至HPLC指示反應基本上進行至完全(總計約1.95 kg)。以濃HCl將反應混合物酸化至約6.4之pH值且以EtOAc(2x10 L)洗滌有機相。以水(1x15 L)洗滌組合之萃取物。將有機相過濾且真空濃縮。將剩餘物溶解於IPA(約20 kg)中且添加庚烷(14.2 kg)。將溶液加熱至約74－75℃以產生澄清溶液，隨後藉由蒸餾移除約5 L。將所得溶液緩慢冷卻至RT。沉澱在約42－43℃下形成。繼續緩慢冷卻至5℃隨後攪拌隔夜。過濾所得固體且以IPA/庚烷(1：8)混合物(13.4 kg)洗滌濾出液，在約60－70℃下真空乾燥以獲得1.295 kg(86.65%)藉由HPLC為99.45%純度之I－2 。
實例3
碳酸(2R,3R,4R,5R)－5－(4－胺基－2－側氧基－2H－嘧啶－1－基)－4－氟－2－異丁氧基羰氧基甲基－4－甲基－四氫呋喃－3－基酯異丁酯(I－4 )
以鹽水(7 mL)稀釋I－6 (700 mg)、DMAP(33 mg)於THF(7 mL)中之懸浮液。添加稀NaOH直至pH值為約11。反應混合物在冰浴中冷卻且逐滴添加氯甲酸異丁酯(1.11 g)至攪拌之兩相反應混合物中，若需要藉由添加NaOH維持pH值在約11。HPLC分析指示大多數碳酸氫酯經約15%單碳酸酯污染。逐滴添加額外1當量氯甲酸異丁酯至冰冷溶液中。HPLC指示幾乎完全轉化。允許所得混合物在RT下放置隔夜。添加EtOAc(約50 mL)且以濃HCl將水相之pH值調節至約7.5。分離各相且以水(3x)洗滌有機相且蒸發至乾燥以獲得無色固體(約1.22 g)。將固體溶解於熱丙酮中產生澄清溶液，將其緩慢冷卻至RT產生固體塊。以IPA(約20 mL)稀釋固體產生一漿料，過濾隨後以IPA及庚烷依序洗滌隨後乾燥以獲得0.85 g(68.5%)藉由HPLC為97.5%純度之I－4 。
實例4
碳酸(2R,3R,4R,5R)－5－(4－胺基－2－側氧基－2H －嘧啶－1－基)－4－氟－4－甲基－2－丙氧基羰氧基甲基－四氫呋喃－3－基酯丙酯；鹽酸鹽(I－5 )向I－6 (700 mg，2.70 mmol)、DMAP(33 mg，0.27 mmol)於THF(7 mL)中及稀鹽水(7 mL)之懸浮液中添加稀KOH以調節pH值至約11。將反應冷卻至約5℃且逐滴添加氯甲酸正丙酯(1.0 g)至攪拌之兩相反應混合物中。HPLC分析指示所要產物連同約20%單碳酸酯之形成。添加兩份額外數量氯甲酸丙酯(2x1當量)至冷卻溶液中直至HPLC分析指示反應進行完全。以EtOAc(30 mL)稀釋反應混合物且以濃HCl將水相之pH值調節至約6.5。分離各相且有機相係以水(3x)洗滌且蒸發至乾燥以獲得無色固體(約1.1 g)。熱IPA溶液係以4 N HCl(約1 mL)酸化且蒸發至乾燥。將所得固體再溶解於熱EtOH(約115 mL)中且在RT下攪拌隔夜。形成固體塊，將其過濾且剩餘物以MeOH/庚烷(1：1)洗滌。剩餘固體在約60℃下真空乾燥以獲得0.325 g(25.8%)藉由HPLC檢定為97.5%純度之I－5 。
實例5
兔子中藥代動力學參數之測定使用200－250 g重量之未經閹割的雄性IGS Wistar Han Rats Crl：WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover－Wistar)兔子。三隻兔子之組用於各劑量含量之實驗化合物。在整個實驗中允許動物正常攝取食物及水。將測試物質調配成劑量等於10 mg/kgI－6 之含有Captex355EP、Capmul MCM、EtOH及丙二醇(30：20：20：30)之水性懸浮液且藉由強飼法口服投藥。在0.25、0.5、1、3、5及8 h自頸靜脈套管及在24 h藉由心臟穿刺自處理之兔子收集血液樣品(0.3 mL)。將草酸鉀/NaF添加至在取樣程序中儲存於冰上之樣品中。將樣品盡可能迅速地在－4℃下於冷凍離心機中旋轉且將血漿樣品儲存於－80℃冰箱中直至分析。將等分試樣血漿(0.05 mL)與0.1 mL乙腈混合。添加內標(0.05 mL於水中)及0.02 mL空白溶劑。藉由混合0.05－mL來自未經0.1 mL乙腈處理兔之血漿等分試樣、0.02－mL於甲醇：水(1：1)中之標準溶液等分試樣及0.05－mL於水中之內標等分試樣製備一組校準標準物。將各血漿樣品及校準標準物徹底渦流且隨後在3000 rpm下離心5分鐘以沉澱蛋白質。將來自離心作用之上清液(各100 μL)轉移至含有200 μL水性移動相之96孔板中用於LC/MS/MS分析。
樣品分析：使用具有串聯質譜分析之高效液相層析(HPLC/MS/MS)分析前藥。Thermo Aquasil C18 4.6×50 mm管柱(5 μM)係用於分離。電噴霧電離(ESI)用於電離過程。移動相A含有5 mM於水中之乙酸銨及0.1%甲酸且移動相B含有MeOH及0.1%甲酸。以1 mL/min之流動速率以下列梯度進行溶離：
實例6
猴子中藥代動力學參數之測定使用8－10 kg重量之三隻雄性獼猴(Cynomolgus monkey)。在整個實驗中允許動物正常攝取食物及水。在投藥時給動物稱重且記錄動物不適當反應。將測試物質調配成劑量等於10 mg/kg I－6之含有羥丙甲纖維素(2910，50 cps)、USP、聚山梨醇酯80、NF、苯甲醇、NF(5.0，4.0及9.0 mg/mL)及無菌水(足量至達到1.0 mL)之水性懸浮液調配物且藉由強飼法口服投藥0.5 mL/kg。在0、0.083、0.25、0.5、1、3、5、8及24 h收集血液樣品(0.5－1.0 mL)。樣品處理及分析如上文兔子實驗中所述進行。投藥前及0－8 h自各猴子獲取5 mL尿樣。將尿樣儲存於－80℃下且藉由LC/MS/MS分析。在含有NaF及草酸鉀之空白猴子血漿中製備標準曲線。
實例7
Caco方案材料：Krebs－Henseleit緩衝液、氯化鈣二水合物及碳酸氫鈉之粉末係購自Sigma(St.Louis，MO)。Caco－2細胞(約100傳代)係獲自Roche Basel。DMEM/高培養基、4－(2－羥乙基)－1－哌嗪乙磺酸(HEPES)及胎牛血清係獲自JRH Bioscience(Lenexa，KS)。MEM非必需胺基酸、L－麩醯胺酸、盤尼西林及鏈黴素係獲自GIBCO Labs,Life Tech.LLC(Grand Island，NY)。Snapwell細胞培養插入物(6.5 mm直徑，1.12 cm2 ，0.4 μm孔尺寸)係獲自Costar(Cambridge，MA)。
細胞培養：細胞於75－cm2 燒瓶中生長且維持於37℃下5% CO2 及95%空氣之大氣中。培養基由DMEM/高培養基組成，其補充有5%胎牛血清、25 mM HEPES、1% MEM非必需胺基酸、1% L－麩醯胺酸、100 U/mL盤尼西林及100 μg/mL鏈黴素。培養物每週以1－3之分流比傳代。對於滲透性研究而言，傳代數110－120之Caco－2細胞係以400,000細胞/cm2 之密度塗於Snapwell插入物中Transwell聚碳酸酯過濾器上且允許在使用前培養7天。
Krebs－Henseleit緩衝液：調節至pH 6.5及7.4之含有10 mM葡萄糖及2.5 mM CaCl2 之Krebs－Henseleit碳酸氫鹽緩衝液係按照包裝說明書製備。粉狀鹽以超純水(Millipore water)定量溶解於約90%所需體積中。在pH值經1 N HCl或1 N NaOH調整之前添加氯化鈣二水合物及碳酸氫鈉。添加額外超純水以使溶液達到最終體積。溶液係藉由使用0.22微米多孔結構之膜過濾滅菌且儲存於冰箱(約20℃)中直至使用。
細胞製備：分化細胞係獲自Cell Culture Core Facility且允許在37℃下於5% CO2 及95%空氣之大氣中平衡。含有caco－2單層之Snapwells插入物係於37℃平衡之Krebs－Henseleit pH 7.4緩衝液中漂洗。
方法：將細胞插入物用作擴散室。頂及底側室中Krebs－Henseleit緩衝液之pH值分別為6.5及7.4且頂側中底物之初始濃度為100 μM。將頂室中具有測試化合物之細胞在37℃下5% CO2 及95%空氣之大氣下預培養約30分鐘。當將具有100 μM化合物在pH值6.5 Krebs－Henseleit緩衝液中之細胞插入物轉移至在底側室中具有預平衡緩衝液之新板中時開始實驗。收集於0分鐘來自供者側及於30分鐘來自供者及接受者側兩者之樣品用於分析。
實驗後控制：螢光黃(Lucifer Yellow)係用於評定擴散系統之效能。對測試化合物最後取樣之後，將螢光黃添加至頂室以產生100 μM初始濃度。培養60分鐘之後，自底室移除250 μL且檢定。
滲透係數之計算(Papp )：使用下式計算Papp ： 其中V為接受溶液之體積(cm3 )，A為Snapwell插入物之表面積(cm2 )，Co 為初始濃度(nM)且dC/dt為接受室中濃度隨時間之變化，亦即接受室中濃度對時間的斜率(nM/min)。視實驗而定修正各取樣時間點之濃度以考慮到所移除之或轉移供者插入物至新板之等分試樣。
實例8
如實例8中所述製備經由若干途徑投藥之標題化合物之醫藥組合物。
用於口服投藥之濕粒調配物之組合物(A)：
將成份混合、製粒且分散於含有約500 mg活性化合物之硬質明膠膠囊中。
口服投藥之組合物(B)：
將成份組合且使用諸如水之溶劑製粒。調配物隨後係經乾燥且經適當錠劑機器形成含有約500 mg活性化合物之錠劑。
將成份混合以形成口服投藥之懸浮液。
栓劑調配物(D)：
將成份一起熔融且於蒸汽浴上混合且傾入含有2.5 g總重量之模具中。
前文說明書或隨後申請專利範圍中所揭示的，以其特定形式或根據執行所揭示之功能之手段或獲得所揭示結果之方法或製法所表示的特點適當時可單獨或以該等特點之任何組合用於以其不同形式認識本發明。
為了清楚及理解之目的，前述發明已以說明及實例方式稍微詳細描述。顯然對於熟習此項技術者而言，改變及修改可在附屬之申請專利範圍內實踐。因此，應瞭解上文描述意在說明並非限制。本發明之範疇因此不應根據上文所述確定，而是應根據隨後附屬之申請專利範圍，連同該等申請專利範圍賦予之等價物之全部範疇加以確定。
為了所有目的，本申請案中所引用之所有專利案、專利申請案及公開案因此全部以引用方式併入本文中，該引用的程度就如同將各個專利案、專利申請案或公開案單獨表示一般。

Claims (14)

  1. 一種式I之化合物， 其中：R1 選自由乙基、異丙基、異丁基、正丙基所組成之群；及其酸加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 為乙基或異丙基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為異丙基且該化合物為鹽酸鹽或硫酸鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為異丙基且該化合物為鹽酸鹽。
  5. 一種藥物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物。
  6. 如請求項5之藥物，其用於治療由C型肝炎病毒(HCV)病毒所介導之疾病。
  7. 如請求項5或6之藥物，其特徵在於該藥物係以治療有效劑量投予有需要之患者。
  8. 如請求項5或6之藥物，其特徵在於該藥物係以每天0.1與10 g之間的劑量投予有需要之患者。
  9. 如請求項5或6之藥物，其特徵在於該藥物進一步與至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制HCV複製之抗病 毒劑一起投藥。
  10. 一種醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合之治療有效量的如請求項1至4中任一項之化合物。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其用於治療由C型肝炎病毒(HCV)病毒所介導之疾病。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其特徵在於該治療有效量為每天在0.1與10 g之間。
  13. 如請求項10至12中任一項之醫藥組合物，其進一步包含至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制HCV複製之抗病毒劑。
  14. 一種在鹼性反應條件下選擇性O-醯化核苷II 以提供O-醯基核苷I 之方法 其中R1 選自由乙基、異丙基、異丁基、正丙基所組成之群，該方法包含以下步驟：(i )將II 及DMAP溶解於異質水性溶劑混合物中且添加鹼水溶液以將pH值自約7.5調節至約12；(ii )視情況添加足夠之飽和NaCl水溶液以產生兩相反應混合物； (iii )添加醯化劑及足以將pH值自約7.5維持至約12之額外鹼；(iv )監測反應且當轉化達到滿意程度時停止添加該醯化劑及該鹼；(v )視情況將O-醯基核苷與醫藥學上可接受之酸接觸以形成O-醯基核苷之酸加成鹽。
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