KR101165936B1

KR101165936B1 - 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드

Info

Publication number: KR101165936B1
Application number: KR1020127002496A
Authority: KR
Inventors: 리 첸; 마이클 패트릭 딜론; 리춘 펭; 로날드 찰스 홀리; 민민 양
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2012-07-19
Also published as: CL2007003192A1; WO2008055840A1; AU2007316681A1; BRPI0718714B8; JP2010509264A; IL198301A; ATE517097T1; AR063601A1; CN101528717A; CA2668399A1; CN101528717B; KR20120034766A; KR20090086073A; ES2367455T3; EP2091927A1; BRPI0718714A2; AU2007316681B2; MX2009004900A; TW200829584A; EP2091927B1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 또한 P2X₃ 및/또는 P2X₂ _/3 수용체 길항물질에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 이용 방법 및 상기 화합물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I

화학식 A

화학식 B

상기 식에서, R¹은 화학식 A 또는 화학식 B의 기이고, X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드{THIAZOLE AND OXAZOLE-SUBSTITUTED ARYLAMIDES}

본 발명은 P2X 퓨린계 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 통증, 비뇨생식기, 위장 및 호흡기 질환, 증상 및 장애의 치료에 유용한 P2X₃ 및/또는 P2X₂ _/3 길항물질에 관한 것이다.

방광은 두 가지 중요한 생리학적 기능, 즉 요 저장 및 배뇨를 담당한다. 이 과정은 두 가지 주요 단계인, (1) 방광 벽의 장력이 역치 수준을 넘어 증가할 때까지 방광이 점진적으로 채워지는 단계; 및 (2) 방광을 비우는 신경 반사, 일명 배뇨 반사가 일어나거나 또는 그렇지 않더라도 적어도 의식적인 배뇨 욕구를 일으키는 단계를 포함한다. 배뇨 반사는 자율 척수 반사이지만, 대뇌피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제 또는 조정될 수도 있다.

세포외 퓨린계 수용체를 통해 작용하는 퓨린은 각종 생리학적 및 병리학적인 역할을 갖는 것으로 시사되어 왔다(참고문헌[Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206]). ATP, 및 정도는 덜하지만 아데노신은 감각 신경 말단을 자극하여 강한 통증 및 감각 신경 방전의 현저한 증가를 초래할 수 있다. ATP 수용체는 분자 구조식, 변환 메카니즘 및 약물학적 특징에 근거하여 두 가지 주요 과, 즉 P2Y- 및 P2X- 퓨린계 수용체로 분류되었다. P2Y- 퓨린계 수용체는 G-단백질 결합된 수용체인 반면, P2X- 퓨린계 수용체는 ATP-게이트 양이온 채널 과이다. 퓨린계 수용체, 특히 P2X 수용체는 동종다합체(homomultimer) 또는 이종다합체(heteromultimer)를 형성하는 것으로 알려져 있다. 현재까지, 여섯 가지 동종 수용체 P2X₁, P2X₂, P2X₃, P2X₄, P2X₅ 및 P2X₇; 및 세 가지 이종 수용체 P2X₂ _/3, P2X_4/6, P2X₁ _/5를 비롯해서 여러 P2X 수용체 하위 유형을 위한 cDNA가 클로닝되었다(예컨대, 참고문헌[Chen et al. (1995) Nature 377:428-431; Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435; 및 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139]). 마우스 게놈 P2X₃ 수용체 서브유닛(subunit)의 구조 및 염색체 지도가 또한 기재되어 있다[Souslova et al. (1997) Gene 195:101-111]. 시험관 내에서, P2X₂ 및 P2X₃ 수용체 서브유닛의 공-발현은 일부 감각 뉴런에서 발견되는 특성을 갖는 ATP-게이트 전류를 발생시키는 데 필요하다[Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435].

P2X 수용체 서브유닛은 설치류 및 인간 방광 요로상피의 구심성 신경에서 발견된다. 팽창의 결과로 방광 또는 다른 유강 장기(hollow organ)의 상피/내피 세포로부터 ATP가 방출될 수 있음을 시사하는 데이터가 존재한다[Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; 및 Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511]. 이러한 방식으로 방출된 ATP는 상피하 구성요소 예컨대 요로상피하 점막 고유층에 위치한 감각 뉴런에 정보를 전달하는 역할을 수행할 수 있다[Namasivayam et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860]. P2X 수용체는 감각, 교감, 부교감, 장간막 및 중추 뉴런을 비롯한 다수의 뉴런에서 연구되어 왔다[Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781]. 이들 연구는 퓨린계 수용체가 방광으로부터의 구심성 신경전달에서 일정 역할을 하고, P2X 수용체의 조절제가 방광 장애 및 다른 비뇨생식기 질환 또는 증상의 치료에 잠재적으로 유용함을 나타낸다.

최근 증거는 또한 마우스의 침해(nociceptive) 반응에서 내인성 ATP 및 퓨린계 수용체의 역할을 제시한다[Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504]. 척수의 후근 신경절 신경 말단에 대한 P2X 수용체의 ATP-유도된 활성화는 침해 신호에 수반된 주요 신경전달물질인 글루탐에이트의 방출을 자극하는 것으로 알려졌다[Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)]. P2X₃ 수용체는 치수의 침해 뉴런에서 확인되었다[Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)]. 따라서 손상된 세포로부터 방출된 ATP는 침해 감각 신경 말단 상의 P2X₃ 및/또는 P2X₂ _/3-함유 수용체를 활성화시킴으로써 통증을 유발할 수 있다. 이는 인간의 수포(blister)-기반 모델에서 피부내 투입된 ATP에 의한 통증의 유도와 일치한다[Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)]. P2X 길항물질은 동물 모델에서 진통성인 것으로 나타났다[Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)]. 상기 증거는 P2X₂와 P2X₃가 침해에 관련된다는 것과 P2X 수용체의 조절제는 진통제로서 잠재적으로 유용하다는 것을 시사한다.

다른 연구자들은 P2X₃ 수용체가 인간 결장에서 발현되고 정상 결장보다 염증을 갖는 결장에서 더 높은 수준으로 발현되는 것을 보여주었다[Yiangou et al, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69]. 다른 연구자들은 장의 팽창 또는 내장강 압력의 검출, 및 반사 수축의 개시에서 P2X₃ 수용체를 결부시켰고[Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22], 이를 대장염에 연결시켰다[G. Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57].

인게 브라운스(Inge Brouns) 등은 문헌[Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61]에서 폐의 통증 전달에서 P2X₃ 수용체를 결부시키며 P2X₃ 수용체가 폐의 신경상피소체(NEB)에서 발현됨을 밝혔다. 보다 최근에, 다른 문헌은 폐 NEB의 pO₂ 검출에서 P2X₂ 및 P2X₃ 수용체를 결부시켰다[Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36):11315-21].

따라서 P2X₃ 및 P2X₂ _/3 수용체의 길항물질을 비롯한 P2X 수용체의 조절제로 작용하는 화합물뿐만 아니라, P2X₃ 및/또는 P2X₂ _/3 수용체에 의해 매개되는 질환, 증상 및 장애를 치료하는 방법이 필요하다. 본 발명은 이들 필요뿐만 아니라 다른 필요를 충족시킨다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 하기 화학식 A 또는 화학식 B의 기이고:

[화학식 A]

[화학식 B]

(여기서, X는 -S- 또는 -O-이고; R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬, 할로-C₁ _- ₆알킬, 할로-C₁ _- ₆알콕시, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노이거나; 또는 R^a 및 R^b는 이들이 결합된 원자와 함께 임의 치환된 페닐 고리를 형성한다);

R²는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 피리딘일, 임의 치환된 피리미딘일, 임의 치환된 피리다진일 또는 임의 치환된 티오페닐이고;

R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬 또는 시아노이고;

R⁴는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로-C₁ _- ₆알킬이거나; 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 결합된 원자와 함께 C₃ _- ₆카보사이클릭 고리를 형성하고;

R⁵는 C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, 할로-C₁ _- ₆알킬, N-C₁ _- ₆알킬아미노, N,N-다이-(C₁ _- ₆알킬)-아미노, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C₃ _- ₇사이클로알킬-C_1-6알킬, 아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴옥시, 아릴옥시-C₁ _- ₆알킬, -(CR^cR^d)_m-C(O)-R⁸(여기서, m은 0 또는 1이고, R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고; R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C_3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C₃ _- ₇사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, C₃ _- ₇사이클로알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 아릴옥시-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴옥시-C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴옥시-C₁ _- ₆알킬 또는 -NR⁹R¹⁰(여기서, R⁹는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고; R¹⁰은 수소, C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C_3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C₃ _- ₇사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬임))이거나; 또는

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께 하이드록시에 의해 임의 치환된 C₃ _- ₆카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C₄ _- ₆헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는

R³, R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 할로, 아미노 또는 C₁ _- ₆알킬에 의해 임의 치환된 6원 헤테로아릴을 형성하며;

R⁶은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, C₁ _- ₆할로알킬, 할로-C₁ _- ₆알콕시 또는 시아노이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 기 정의를 가진 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 하기 화학식 A 또는 화학식 B의 기이고:

화학식 A

화학식 B

R²는 임의 치환된 페닐이고;

R³은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로-C₁ _- ₆알킬이고;

R⁴는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로-C₁ _- ₆알킬이고;

R⁵는 C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C₃ _- ₇사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴-C_1-6알킬, 헤테로사이클릴옥시, 아릴옥시-C₁ _- ₆알킬, -(CR^cR^d)_m-C(O)-R⁸(여기서, m은 0 또는 1이고, R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고; R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C₃ _- ₇사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-7사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, C₃ _- ₇사이클로알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 아릴옥시-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴옥시-C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴옥시-C_1-6알킬 또는 -NR⁹R¹⁰(여기서, R⁹는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고; R¹⁰이 수소, C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C₃ _- ₇사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬))이고;

R⁶은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, C₁ _- ₆할로알킬, 할로-C₁ _- ₆알콕시 또는 시아노이다.

또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물을 이용하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함한 본원에 사용된 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때 문맥이 달리 명확하게 표기하지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태를 포함함을 유념해야 한다.

"작용물질(agonist)"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증가시키는 화합물을 말한다.

"알킬"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고 탄소수 1 내지 12의 일가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 부분을 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 즉 C₁-C₆알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"알켄일"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 일가 탄화수소 라디칼 예컨대 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.

"알킨일"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 일가 탄화수소 라디칼 예컨대 에틴일, 피로핀일 등을 의미한다.

"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.

"알콕시" 및 "알킬옥시"는 교환가능하게 사용될 수 있는 것으로, R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분인 화학식 -OR 부분을 의미한다. 알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 R^a가 알킬이고 R^b가 알킬렌인 화학식 R^a-O-R^b- 부분을 의미한다. 대표적인 알콕시알킬 기는 예로써 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.

"알킬카본일"은 R'이 옥소이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -R'-R" 부분을 의미한다.

"알킬설폰일"은 R'이 -SO₂-이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -R'-R" 부분을 의미한다.

"알킬설폰일알킬"은 R'이 알킬렌이고 R"이 -SO₂-이며 R"'가 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -R'-R"-R"' 부분을 의미한다.

"알킬아미노"는 R이 수소 또는 알킬이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -NR-R' 부분을 의미한다.

"알콕시아미노"는 R이 수소 또는 알킬이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -NR-OR' 분분을 의미한다.

"알킬설판일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -SR 부분을 의미한다.

"아미노알킬"은 R'이 아미노이고 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 -R-R' 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 부분은 알킬에 의해 1 또는 2회 치환되어서 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 각각 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.

"아미노알콕시"는 R'이 아미노이고 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 -OR-R' 기를 의미한다.

"알킬설폰일아미도"는 R이 알킬이고 R'이 수소 또는 알킬인 화학식 -NR'SO₂-R 부분을 의미한다.

"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은 R이 알킬렌이고 R', R"이 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -R-O-C(O)-NR'R" 기를 의미한다.

"알킨일알콕시"는 R이 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킨일인 화학식 -O-R-R'기를 의미한다.

"길항물질(antagonist)"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 말한다.

"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 아릴 부분의 예는 각각 임의 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리데니덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사진온일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등과 이들의 부분 수소화 유도체를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.

"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 서로 교환가능하게 사용될 수 있으며, R^a가 알킬렌 기이고 R^b가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기인 라디칼 -R^aR^b를 의미한다; 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.

"아릴설폰일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 -SO₂-R 기를 의미한다.

"아릴옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 -O-R 기를 의미한다.

"아르알킬옥시"는 R이 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 -O-R-R" 기를 의미한다.

"시아노알킬"은 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R"이 시아노 또는 나이트릴인 화학식 -R'-R" 부분을 의미한다.

"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이-사이클릭 고리로 이루어진 일가 포화 카보사이클릭 부분을 의미한다. 사이클로알킬은 1개 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있으며, 여기에서 각각의 치환기는 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 부분의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 이들의 부분 불포화 유도체를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"사이클로알킬알킬"은 R'이 알킬렌이고 R"이 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 화학식 -R'-R" 부분을 의미한다.

"헤테로알킬"은 수소원자 1개, 2개 또는 3개가 -OR^a, -NR^bR^c 및 -S(O)_nR^d(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자에 의하는 것으로 이해하며, 여기에서 R^a는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; R^b와 R^c는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0일 때, R^d는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, R^d는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상에 있는 것으로 이해한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 부분의 예는 임의 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀸올린일, 이소퀸올린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아진일, 퀸옥살린일, 푸린일, 퀸아졸린일, 퀸올리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등과 이들의 부분 수소화 유도체를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 R이 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 화학식 -R-R' 기를 의미한다.

"헤테로아릴설폰일"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -SO₂-R 기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 화학식 -O-R 기를 의미한다.

"헤테로아르알킬옥시"는 R이 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 화학식 -O-R-R" 기를 의미한다.

"할로", "할로겐" 및 "할로겐화물"이란 용어는 서로 교환가능하게 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.

"할로알킬"은 1개 이상의 수소가 동일한 또는 상이한 할로겐에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 대표적인 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬(예: -CF₃) 등을 포함한다.

"할로알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 부분인 화학식 -OR 부분을 의미한다. 대표적인 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.

"헤테로사이클로아미노"는 1개 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하며 1개 내지 3개의 고리로 이루어진 일가 포화 부분을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 부분의 예는 임의 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 퀸우클리딘일, 퀸올린일, 이소퀸올린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀸올린일, 다이하이드로이소퀸올린일, 테트라하이드로퀸올린일, 테트라하이드로이소퀸올린일 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"헤테로사이클릴알킬"은 R이 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 화학식 -R-R' 부분을 의미한다.

"헤테로사이클릴옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 화학식 -OR 부분을 의미한다.

"헤테로사이클릴알콕시"는 R이 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 화학식 -OR-R' 부분을 의미한다.

"하이드록시알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬인 화학식 -OR 부분을 의미한다.

"하이드록시알킬아미노"는 R이 수소 또는 알킬이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬인 화학식 -NR-R' 부분을 의미한다.

"하이드록시알킬아미노알킬"은 R이 알킬렌이고 R'이 수소 또는 알킬이며 R"이 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬인 화학식 -R-NR'-R" 부분을 의미한다.

"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 화학식 -R-(CO)-OH 기를 의미한다.

"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은 각각의 R이 알킬렌이고 동일 또는 상이할 수 있는 화학식 -R-C(O)-O-R-OH 기를 의미한다.

"하이드록시알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시 기에 의해 치환되지만, 단 동일한 탄소원자는 1개보다 많은 하이드록시 기를 갖지 않은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 부분을 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼의 수소원자 1개, 2개 또는 3개가 하이드록시 치환기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 부분을 의미한다. 대표적인 예는 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"유레아" 또는 "유레이도"는 R', R" 및 R"' 각각이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"' 기를 의미한다.

"카밤에이트"는 R' 및 R" 각각이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -O-C(O)-NR'R" 기를 의미한다.

"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH 기를 의미한다.

"설폰아미도"는 R', R" 및 R"' 각각이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -SO₂-NR'R" 기를 의미한다.

"임의 치환된"은 "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용될 때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기에서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")_n-COOR(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 및 -(CR'R")_n-CONR^aR^b(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R'과 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R^a와 R^b는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개 치환기에 의해 독립적으로 임의 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"을 위한 특정의 바람직한 임의적인 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬설폰일을 포함한다. 더욱 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메테인설폰일이다.

"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 티엔일옥시, 다이할로포스핀오일옥시, 임의 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"조절제(modulator)"는 표적물과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 현상 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없고, 그 기재내용이 그 현상 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다.

"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 징후, 장애 또는 징조를 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응 조건하에서 용매가 불활성임을 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 다른 측면에서 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미하며, 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 동물에 허용가능한 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 형성된 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌-설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성된 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.

바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.

약학적으로 허용가능한 염이라 지칭한 모든 경우는 동일한 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형태)를 포함함을 이해해야 한다.

"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미에서 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 실시될 수 있도록 다작용기 화합물 중 1개의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 예컨대 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"란 용어는 본원에서 교환가능하게 사용되며, 합성 절차 동안에 바람직하지 않은 반응으로부터 질소 원자를 보호하도록 계획된 유기 기를 지칭한다. 대표적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 당업계의 숙련자들은 제거의 용이성 및 하기 반응에 대한 내구성 측면에서 기를 선택하는 방법을 알고 있다.

"용매화물"은 화학량론적인 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 일정 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자와 한 물질의 조합에 의해 형성되는 데, 여기서 물은 H₂O로 분자 상태를 유지하며, 상기 조합은 1개 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"대상(subject)"이란 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지, 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 비롯한(그러나, 이에 국한되는 것은 아니다) 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 새 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. "대상"이라는 용어는 특정 연령 또는 성별을 지칭하지 않는다.

"요로 징후"와 교환가능하게 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로의 병적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 출구부 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과활동성(overactive) 방광, 골반 과민증(hypersensitivity), 절박 요실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"요로 징후"와 교환가능하게 사용되는 "요로와 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은 요로의 병적 변화, 또는 요 저장 또는 배뇨의 장애를 유발하는 방광 평활근 또는 그 신경자극의 기능부전을 의미한다. 요로 징후는 과활동성 방광(배뇨근 과다활동으로도 알려져 있음), 출구부 폐색, 출구부 폐쇄부전 및 골반 과민증을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"과활동성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박성, 빈도, 방광용적 변화, 요실금, 배뇨 역치(micturition threshold), 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과반사(신경원성 방광), 배뇨근 불안정성 등으로 징후적으로 증명되는 변화를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"배출구 폐색"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질환, 종양, 저유량, 소변보기 시작의 어려움, 절박, 치골위 통증 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"배출구 폐쇄부전"은 요도 과운동, 내재 괄약근 부전, 혼합형 실금, 복압 요실금 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"골반 과민증"은 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 여성외음부통, 요도염, 고환통, 과활동성 방광 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"호흡기 장애"는 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등을 지칭하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"위장 장애"("GI 장애")는 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담즙 장애, 신산통, 설사-특징성(diarrhea-dominant) IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 지칭하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"통증"은 염증 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

"치료적 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상자에게 투여될 때에 질환 상태에 대한 상기 치료를 이루기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강도, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 변한다.

변수를 언급할 때 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이란 용어는 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우에는 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 그 언급에 의해 포함한다.

질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:

(i) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태의 징후를 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상자에 있어서 질환 상태의 임상적 징후가 발병하지 않도록 함,

(ii) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 발병을 저지함, 또는

(iii) 질환 상태의 완화, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 징후를 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시킴.

화학 반응에 대해 언급할 때 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"이란 용어는 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 기재된 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 것을 의미한다. 기재된 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응이 처음에 첨가되는 2개의 시약의 결합으로부터 바로 수득될 필요가 없을 수 있는데, 즉 혼합물에서 생성되어 궁극적으로는 기재된 및/또는 원하는 생성물을 형성시키는 1개 이상의 중간물질이 있을 수 있음을 이해한다.

일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 시스템 명명을 발생시키기 위한 바일슈타인 인스티튜트 컴퓨터 시스템(Beilstein Institute computerized system)인 오토놈(AUTONOM)^TM v.4.0에 근거한다. 본원에 도시된 화학 구조식은 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 작성되었다. 본원 구조식의 탄소, 산소 또는 질소 원자상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조식에 존재하지만 구체적인 입체화학이 키랄 중심에 대해 나타나 있지 않은 경우, 키랄 구조식과 관련된 거울상 이성체 둘 다가 구조식에 포함된다.

본원에서 밝힌 모든 특허 및 간행물은 그 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R²는 임의 치환된 페닐, 예컨대 C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알킬옥시, 할로, C₁ _- ₆할로알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설폰일 또는 시아노 중 임의의 것에 의해 1회, 2회 또는 3회 임의 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, R²는 할로 또는 메틸에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 4-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,4-다이클로로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 4-메틸-페닐 또는 4-클로로-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 2-위치에서 할로 또는 메틸에 의해 임의 치환되는 4-메틸-페닐 또는 4-클로로-페닐이다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R²는 4-위치에서 메틸 또는 할로에 의해 치환되고 임의적으로는 2- 및 6- 위치에서 할로에 의해 치환된 페닐이다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R²는 4-위치에서 메틸 또는 할로에 의해 치환되고 임의적으로는 2-위치에서 할로에 의해 치환된 페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 4-메틸-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 2-플루오로-4-메틸-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 2-클로로-4-플루오로-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 4-클로로-2-플루오로-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 2,4-다이클로로-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 2,4-다이플루오로-페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R²는 임의 치환된 피리딘일이다. 대표적인 피리딘일은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, C₁ _- ₆할로알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설폰일 또는 시아노중 임의의 것에 의해 1회, 2회 또는 3회 임의 치환된 피리딘-2-일 및 피리딘-2-온-1-일을 포함한다. 바람직한 피리딜은 4-메틸-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일 및 4-메틸-피리딘-2-온-1-일을 포함한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-위치에서 메틸 또는 할로에 의해 치환된 피리딘 2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-위치에서 메틸 또는 할로에 의해 치환되고 임의적으로는 3-위치에서 할로에 의해 치환된 피리딘 2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-다이클로로-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-메틸-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-클로로-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-플루오로-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 3,5-다이클로로-피리딘-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 임의 치환된 피리다진일이다. 상기 실시양태에서, R²는 6-클로로-피리다진일 또는 6-메틸-피리다진일, 바람직하게는 6-클로로-피리다진일일 수 있다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R²는 임의 치환된 티오페닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 C₁ _- ₆알킬 또는 할로에 의해 임의 치환된 티오펜-2-일일 수 있다. 바람직한 티오페닐은 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일 및 5-클로로-티오펜-2-일을 포함한다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R⁶은 수소이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁶은 메틸일 수 있다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R³은 수소이다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R³은 C₁ _- ₆알킬이다. 상기 실시양태에서 바람직한 C₁ _- ₆알킬은 메틸이다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R⁴는 수소이다

화학식 I의 많은 실시양태에서, R⁴는 C₁ _- ₆알킬이다. 상기 실시양태에서 바람직한 C₁ _- ₆알킬은 메틸이다.

화학식 I의 많은 실시양태에서, R³은 수소이고, R⁴는 C₁ _- ₆알킬, 바람직하게는 메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³과 R⁴는 수소이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 B의 기이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기이고, X는 S이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기이고, X는 O이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 B의 기이고, X는 S이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 B의 기이고, X는 O이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C_1-6-알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고 다른 하나는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알콕시; 헤테로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6-사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; C₁ _-6-알콕시카본일; 또는 시아노이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알킬; 할로-C₁ _- ₆알콕시; 헤테로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6-사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; C₁ _- ₆알콕시카본일; 또는 시아노이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C_1-6-알킬, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬 또는 시아노이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로-C₁ _- ₄알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 트라이플루오로메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _-6-알킬, 또는 N,N-di-(C₁ _-6알킬)-아미노-C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 이소프로필, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로-프로필메틸, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-다이플루오로-에틸, 1-메틸-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-하이드록시-에틸, 또는 다이메틸아미노-메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, 사이클로프로필 또는 사이클로-프로필-메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 티아졸릴이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 티아졸-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 티아졸-4-일 이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹ ^은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 티아졸-5-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 옥사졸릴이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 옥사졸-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 옥사졸-4-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 옥사졸-5-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 이속사졸릴이다..

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 이속사졸-5-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 이속사졸-4-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹ ^은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 이속사졸-3-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 치환된 이소티아졸릴이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 이소티아졸-5-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 이소티아졸-4-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 임의 치환된 이소티아졸-3-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기이고, X는 S이고, R^a은 수소이고, R^b는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6-사이클로알킬; C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; C₁ _- ₆알콕시카본일; 또는 시아노이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기이고, X는 O이고, R^a은 수소이고, R^b는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6-사이클로알킬; C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; C₁ _- ₆알콕시카본일; 또는 시아노이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 B의 기이고, X는 S이고, R^a은 수소이고, R^b 는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6-사이클로알킬; C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; C₁ _- ₆알콕시카본일; 또는 시아노이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 B의 기이고, X는 O이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6-사이클로알킬; C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; C₁ _- ₆알콕시카본일; 또는 시아노이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³과 R⁴는 이들이 결합된 원자와 함께 C₃ _-6 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³과 R⁴는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로프로필 기를 형성할 수 있다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁴과 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께 하이드록시에 의해 임의 치환된 C₃ _-6 카보사이클릭 고리를 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁴과 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로프로필 기를 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³는 수소이고, R⁴과 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로프로필 기를 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³는 수소이고, R⁴과 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께, 하이드록시에 의해 임의 치환된 사이클로펜틸 기를 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁴과 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 함유하는 C₄ _-6 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁴과 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께, 피페리딘일 기 또는 옥세탄일 고리 기를 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁴과 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께, 피페리딘-3-일 기 또는 옥세탄-3-일 기를 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께, 질소 원자 1 또는 2개를 함유하고 할로, 아미노 또는 C₁ _- ₆알킬에 의해 임의 치환된 6원 헤테로아릴을 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 및 피리다진일로부터 선택된 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 메틸 또는 아미노에 의해 임의 치환된다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 원자와 함께, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-4-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-4-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리미딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리다진-4-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-아미노피리미딘-4-일 및 2-아미노-피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴을 형성한다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵은 C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬설판일-C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알킬설폰일-C₁ _- ₆알킬; 아미노-C₁ _- ₆알킬; N-C_1-6알킬-아미노-C₁ _- ₆알킬; N,N-다이-C₁ _- ₆알킬-아미노-C₁ _- ₆알킬; C₃ _- ₇사이클로알킬; 임의 치환된 페닐; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 할로에 의해 치환된 N-C₁ _- ₆알킬-아미노-C_1-6알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬; 하이드록시-C₁ _- ₆알킬; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬이다. 바람직한 C_1-6알킬옥시-C₁ _- ₆알킬의 일례는 메톡시메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬이다. 바람직한 하이드록시-C₁ _- ₆알킬의 일례는 하이드록시메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 헤테로아릴이다.

R⁵가 헤테로아릴인 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티엔일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사다이아졸릴, 3-옥소-2,3-다이하이드로-이속사졸릴, 테트라졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[4,5-b]피리딘일 및 벤즈이미다졸릴일 수 있고, 이들 각각은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬, 할로-C₁ _- ₆알킬, 할로, 아미노, N-C₁ _- ₆알킬-아미노 및 N,N-다이-(C₁ _- ₆알킬)-아미노로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 1회, 2회 또는 3회 임의 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 헤테로아릴은 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 임의 치환될 수 있다.

R⁵가 헤테로아릴인 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸릴 또는 티아졸릴일 수 있고, 이들 각각은 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 임의 치환될 수 있다.

R⁵가 헤테로아릴인 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일일 수 있고, 이들 각각은 메틸, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 및 다이메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 임의 치환될 수 있다.

R⁵가 헤테로아릴인 화학식 I의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, 3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, 피리다진-3-일, 2-메틸-피라졸-3-일, 티아졸-5-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 6-클로로-피리미딘-4-일, 4-에틸-[1,2,4]-트리아졸-3-일, 1,3,5-트라이메틸-피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-피라졸-4-일, 3-(2-메톡시-에틸)-[1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, 3-(피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사다이아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 2-아미노-피리미딘-4-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 3-옥소-2,3-다이하이드로-이속사졸-5-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-일, 4-메틸-이속사졸-3-일, 3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일, 5-사이클로프로필-3-트라이-플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다조[2,1-b]-티아졸-6-일, 티아졸-4-일, 2-프로필-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-3-일, 5-아미노-피리다진-2-일, 3-아미노-피리다진-2-일, 3-클로로-피리다진-2-일, 2-아미노-피리미딘-5-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-아미노-피리다진-2-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 2-다이메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-메틸아미노-피리딘-4-일, 2-다이메틸아미노-피리딘-4-일, 3-메틸-2-다이메틸아미노-피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 6-다이메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리미딘-4-일, 6-다이메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 2-메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2,6-다이메틸-피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-티아졸-5-일, 1-에틸-이미다졸-2-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 1,5-다이메틸-피라졸-3-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-이미다졸-2-일, 5-메톡시-벤즈이미다졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일 및 8-메틸-이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일일 수 있다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬이다.

R⁵가 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬은 모폴린오메틸, 피페리딘일-메틸, 피페라진일-메틸, 티오모폴린일메틸, 피롤리딘일메틸 또는 아제티딘일메틸과 같은 헤테로사이클릴-메틸일 수 있고, 이들 각각의 헤테로사이클릴 부분은 메틸, 메톡시, 할로, 메테인설폰일, 옥소 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 임의 치환될 수 있다.

R⁵가 헤테로사이클릴메틸인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴메틸은 모폴린-4-일-메틸, 4-메테인설폰일-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일-메틸, 피페리딘-1-일, 티오모폴린-4-일-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일-메틸, 3-옥소-피페라진-1-일-메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸, 1-옥소-티오모폴린-4-일-메틸, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-메틸, 아제티딘-3-일-메틸, 4-메테인설폰일-피페리딘-1-일-메틸, 4-플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-3,5-다이메틸-피페라진-1-일-메틸, 2,6-다이메틸-모폴린-4-일-메틸, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 4-메틸-4-하이드록시-피페리딘-1-일-메틸 또는 3-플루오로-4-메톡시-피페리딘-1-일-메틸일 수 있다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일 또는 5-메틸-피라진-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 하이드록시메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 메톡시메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 피라진-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R⁵는 5-메틸-피라진-2-일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소, R⁴는 메틸이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소, R⁴는 메틸, R⁵는 다음과 같다:

메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택된 C₁ _- ₆알킬;

C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설판일-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬-설핀일-C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬-설폰일-C₁ _- ₆알킬, 아미노-C₁ _- ₆알킬, N-C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬, N,N-다이-C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬 및 하이드록시-C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬;

각각 임의 치환된, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 C₃ _- ₇사이클로알킬;

임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 나프틸로부터 선택된 아릴;

각각 임의 치환된, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 티엔일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴;

각각 임의 치환된, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1-옥소-티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 피란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일로부터 선택된 헤테로사이클릴;

각각의 사이클로알킬 부분이 임의 치환된, 사이클로프로필-C₁ _- ₆알킬, 사이클로뷰틸-C_1-6알킬, 사이클로펜틸-C₁ _- ₆알킬 및 사이클로헥실-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 C₃ _- ₇사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬;

각각의 아릴 부분이 임의 치환된, 페닐-C₁ _- ₆알킬 및 나프틸-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 아릴-C₁ _- ₆알킬;

각각의 헤테로아릴 부분이 임의 치환된, 피리딘일-C₁ _- ₆알킬, 피리미딘일-C₁ _- ₆알킬, 피리다진일-C₁ _- ₆알킬, 피라진일-C₁ _- ₆알킬, 퓨란일-C₁ _- ₆알킬, 티엔일-C₁ _- ₆알킬, 피롤릴-C₁ _- ₆알킬, 옥사졸릴-C₁ _- ₆알킬, 티아졸릴-C₁ _- ₆알킬, 이미다졸릴-C₁ _- ₆알킬, 이속사졸릴-C₁ _- ₆알킬 및 이소티아졸릴-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬;

각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-C₁ _- ₆알킬, 피페라진일-C₁ _- ₆알킬, 모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 1-옥소-티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 1,1-다이옥소-티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 피란일-C₁ _- ₆알킬, 피롤리딘일-C₁ _- ₆알킬, 테트라하이드로퓨란일-C₁ _- ₆알킬, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일-C₁ _- ₆알킬, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일-C₁ _- ₆알킬 및 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬;

각각의 아릴 부분이 임의 치환된, 페녹시-C₁ _- ₆알킬 및 나프틸옥시-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 아릴옥시-C₁ _- ₆알킬; 또는

R⁸이 본원에 정의된 바와 같은 -C(O)-R⁸ 또는 -CH₂-C(O)-R⁸.

C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, N,N-다이-C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬 및 하이드록시-C₁ _- ₆알킬옥시로부터 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬;

임의 치환된 페닐;

각각 임의 치환된, 피라진일 및 퓨란일로부터 선택된 헤테로아릴;

각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-C₁ _- ₆알킬, 피페라진일-C₁ _- ₆알킬, 모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소, R⁴는 메틸, R^a는 수소, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬, R⁵는 다음과 같다:

하이드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬;

임의 치환된 페닐;

각각 임의 치환된, 피라진일 및 퓨란일로부터 선택된 헤테로아릴; 및

각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-메틸, 피페라진일-메틸, 모폴린일-메틸, 티오모폴린일-메틸 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일-메틸로부터 선택된 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소, R⁴는 메틸, R^a는 수소, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택된 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소, R⁴는 메틸, R^a는 수소, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬, R⁵는 C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬 및 하이드록시-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소, R⁴는 메틸, R^a는 수소, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬, R⁵는 임의 치환된 피라진일이다.

화학식 I의 특정 실시양태에서, R¹은 화학식 A의 기, X는 S, R²는 임의 치환된 페닐, R⁶은 수소, R³은 수소, R⁴는 메틸, R^a는 수소, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬, R⁵는 각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-C₁ _- ₆알킬, 피페라진일-C_1-6알킬, 모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일-C_1-6알킬로부터 선택된 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬이다.

R²가 임의 치환된 페닐이고 R³가 수소인 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹¹과 R¹²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 할로, 할로-C₁ _- ₆알킬, 할로-C₁ _- ₆알콕시, 헤테로-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬설폰일 또는 시아노이고;

X, R⁴, R⁵, R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같다.

R²가 임의 치환된 페닐이고 R³가 수소인 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

상기 식들에서, X, R⁴, R⁵, R¹¹, R¹², R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같다.

R²가 임의 치환된 피리딘일이고 R³가 수소인 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 III 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 III]

R²가 임의 치환된 피리딘일이고 R³가 수소인 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 IIIa]

[화학식 IIIb]

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _- ₆알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 O이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 메틸, 클로로 또는 플루오로이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹²는 클로로, 플루오로 또는 수소이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R⁴는 수소이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R⁴는 메틸이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R⁴는 수소이고, R^b는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C_1-6알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 O이고, R⁴는 수소이고, R^b는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로-C₁ _- ₆알킬, 헤테로-C_1-6알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 아미노카본일, C₁ _- ₆알콕시카본일 또는 시아노이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R⁵는 다음과 같다:

R⁸이 본원에 정의된 바와 같은 -C(O)-R⁸ 또는 -CH₂-C(O)-R⁸.

임의 치환된 페닐;

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 다음과 같다:

임의 치환된 페닐;

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택된 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬 및 하이드록시-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 임의 치환된 피라진일이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-C₁ _- ₆알킬, 피페라진일-C₁ _- ₆알킬, 모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로사이클릴-C_1-6알킬이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R⁵는 다음과 같다:

임의 치환된 페닐;

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 다음과 같다:

임의 치환된 페닐;

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택된 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, N,N-다이-C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬 및 하이드록시-C₁ _- ₆알킬옥시로부터 선택된 헤테로-C_1-6알킬이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 각각 임의 치환된, 피라진일 및 퓨란일로부터 선택된 헤테로아릴이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 피페리딘일-C₁ _- ₆알킬, 피페라진일-C₁ _- ₆알킬, 모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 임의 치환된 피라진일이다.

화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-메틸, 피페라진일-메틸, 모폴린일-메틸, 티오모폴린일-메틸 또는 1,1-다이옥소-티오모폴린일-메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 IV 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 IV]

상기 식에서, R⁵, R¹¹, R¹², R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 화학식 IVb 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 IVa]

[화학식 IVb]

상기 식들에서, R⁵, R¹¹, R¹², R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 V 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 V]

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 Va]

[화학식 Vb]

[화학식 VI]

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:

[화학식 VIa]

[화학식 VIb]

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _- ₆알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소; C₁ _- ₆알킬; C₁ _- ₆알콕시; 할로-C₁ _- ₆알킬; 헤테로-C₁ _- ₆알킬; C₃ _-6-사이클로알킬; C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₆알킬; 아미노카본일; C₁ _-6-알콕시카본일; 또는 시아노이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a 및 R^b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R⁵는 다음과 같다:

R⁸이 본원에 정의된 바와 같은 -C(O)-R⁸ 또는 -CH₂-C(O)-R⁸.

화학식 화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R⁵는 다음과 같다:

임의 치환된 페닐;

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 다음과 같다:

임의 치환된 페닐;

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택된 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬 및 하이드록시-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 임의 치환된 피라진일이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-C₁ _- ₆알킬, 피페라진일-C₁ _- ₆알킬, 모폴린일-C₁ _- ₆알킬, 티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 헤테로사이클릴-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R⁵는 다음과 같다:

임의 치환된 페닐;

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 다음과 같다:

임의 치환된 페닐;

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-뷰틸, 이소뷰틸, 3급-뷰틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택된 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, N,N-다이-C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬 및 하이드록시-C₁ _- ₆알킬옥시로부터 선택된 헤테로-C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 각각 임의 치환된, 피라진일 및 퓨란일로부터 선택된 헤테로아릴이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 피페리딘일-C₁ _-6-알킬, 피페라진일-C₁ _-6-알킬, 모폴린일-C₁ _-6-알킬, 티오모폴린일-C₁ _-6-알킬 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일-C₁ _-6-알킬로부터 선택된 헤테로사이클릴-C₁ _-6-알킬이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 임의 치환된 피라진일이다.

화학식 IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa 또는 VIb의 임의의 특정 실시양태에서, X는 S이고, R¹¹은 C₁ _-6-알킬 또는 할로이고, R¹²는 수소 또는 할로이고, R^a는 수소이고, R^b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R⁵은 각각의 헤테로사이클릴 부분이 임의 치환된, 피페리딘일-메틸, 피페라진일-메틸, 모폴린일-메틸, 티오모폴린일-메틸 또는 1,1-다이옥소-티오모폴린일-메틸이다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^a, R^b, R^c 및 R^d 중 임의의 것이 알킬이거나 또는 알킬 부분을 함유하는 경우, 상기 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C₁-C₆ 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, P2X₃ 수용체 길항물질, P2X₂ _/3 수용체 길항물질 또는 이들 둘다에 의해 매개되거나, 그렇지 않으면 그와 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

상기 질환은 비뇨생식기 질환 또는 요로 질환일 수 있다. 다른 경우에, 상기 질환은 통증과 관련된 질환일 수 있다. 요로 질환은 감소된 방광 용적; 빈번한 배뇨; 절박 요실금; 복압 요실금; 방광 과반응증(hyperreactivity); 양성 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 과반사; 빈뇨; 야뇨증; 절박뇨; 과활동성 방광; 골반 과민증; 요도염; 전립선염; 골반통 증후군; 전립선통; 방광염; 또는 특발성 방광 과민증일 수 있다.

통증과 관련된 질환은 염증 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증일 수 있다.

상기 질환은 호흡기 질환 예컨대 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식 또는 기관지 경련, 또는 위장(GI) 장애 예컨대 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담즙 장애, 신산통, 설사-특징의 IBS, GI 팽창과 관련된 통증일 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물을 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

(표 1 계속)

(표 1 계속)

본 발명의 화합물은 하기에 도시되고 기재된 예시적인 합성 반응식에 표기된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다.

이들 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처 예컨대 알드리츠 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입가능하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고문헌에 기재된 절차에 따라 당업계의 숙련자들에게 알려진 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식의 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하여 당업계의 숙련자들에게 제시된다.

합성 반응식의 출발물질 및 중간물질은 필요시에, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한(그러나, 이에 국한되는 것은 아니다) 통상적인 기법을 이용하여 단리되어 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 특성을 나타낼 수 있다.

달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 분위기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게 및 편리하게는 약 실온(또는 주위 온도)(RT) 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 실시된다.

하기 반응식 A는 특정 화학식 I(여기서, Y는 이탈기, Z는 N 또는 C이고, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹, R¹², R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있는 합성 절차의 일례를 보여준다.

반응식 A

반응식 A의 단계 1에서, 니트로벤조산 a 을 황산 조건하에서 요오드화시켜서 요오도-니트로벤조산 b 을 제공하였다. 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐 촉매의 존재하에 벤조산 화합물 b 을 아릴보론산 화합물 c 과 반응시켜서 바이페닐산 화합물 d 을 제공하였다. 바이페닐산 d 의 산 기를 단계 3에서 에스터화에 의해 보호하여 바이페닐산 메틸 에스터 e 를 형성시켰다. 이어서, 단계 4에서 바이페닐 에스터 e 를 환원시켜서 바이페닐아민 f 을 형성시켰다. 단계 5에서 메틸렌 아이오다이드 등의 요오드화 시약에 의해 바이페닐아민 f 을 처리하여 요오드화 반응을 실시하여 요오도 화합물 g 을 제공하였다. 단계 6에서, 화합물 g 의 에스터 기를 가수분해하여 산 화합물 h 을 제공하였다. 단계 7에서, 카보다이이미드의 존재하에 바이페닐 요오도 화합물 h 과 아민 i 을 반응시켜 아마이드를 형성하여 화합물 j 을 제공하였다. 이어서, 화합물 j 을 티아졸 또는 옥사졸 시약 k 과 반응시켜서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 화합물 m 을 제공하였다.

반응식 A의 많은 변형이 가능하며, 당업계의 숙련자들에게 제시된다. 예를 들어, 단계 3에서 형성된 메틸 에스터는 단계 3의 적당한 알코올의 사용에 의해 다른 저급 알킬 에스터로 대체될 수 있다. 단계 8의 특정 양태에서, 시약 k 은 (Y = 브로모이도록) 브로모티아졸 또는 브로모옥사졸일 수 있으며, 이때 이 반응은 아연 촉매의 존재하에서 진행된다. 다른 양태에서, Y는 수소일 수 있고, 시약 k 의 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 많은 양태에서, 아민 화합물 i 은 단계 7의 커플링에서 보존되는 특정 입체화학을 갖는 2급 아민일 수 있다.

많은 양태에서, 단계 8을 단계 6 및 7 이전에 수행하여 요오도바이페닐 화합물 g 이 티아졸 또는 옥사졸 시약 k 과 반응하도록 한다. 이어서, 생성된 티아졸릴 또는 옥사졸 화합물(도시되지 않음)을 단계 6에서와 같은 에스터 가수분해 처리 후 단계 7에서와 같은 아마이드를 형성하여 화합물 m 을 제공한다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 세부 사항이 하기 실시예 부분에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 감소된 방광 용적, 빈번한 배뇨, 절박 요실금, 복압 요실금, 방광 과반응증, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반통 증후군, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증과 같은 방광 출구 폐색 및 요실금 증상과 관련된 요로 질환 상태, 및 과활동성 방광과 관련된 기타 징후를 비롯한 광범위한 비뇨생식기 질환, 증상 및 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 염증 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상(골절 및 스포츠 상해 포함), 및 과민성 장 증후군과 같은 기능성 장 장애와 관련된 통증을 비롯한(그러나, 이에 국한되는 것은 아니다) 각종 원인으로부터 비롯된 통증과 관련된 질환 및 증상의 치료에서 진통제로서 효용을 갖는 것으로 예상된다.

또한, 본 발명의 화합물은 만성 폐색성 폐 장애(COPD), 천식, 기관지 경련 등을 비롯한 호흡기 장애를 치료하는 데 유용하다.

부가적으로, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 기타 담즙 장애, 신산통, 설사-특징의 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 비롯한 위장 장애를 치료하는 데 유용하다.

본 발명은 1개 이상의 본 발명의 화합물, 그의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 1개 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로는 기타 치료적인 및/또는 예방적인 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제의 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여된다. 적합한 투약량 범위는 치료할 질환의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강도, 이용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여와 관련된 지시, 및 주치의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라 전형적으로 일일 1 내지 500 mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 mg이다. 상기 질환을 치료하는 당업계의 평균 숙련자는 무리한 실험 없이 개인적인 지식 및 본 출원의 개시내용에 의거하여 일정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하내 및 정맥내 포함) 투여를 위해 적절한 형태를 비롯한 약학 제형으로 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투약 섭생법을 이용하는 경구 방식이다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투약량의 형태로 놓일 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 주성분을 포함하거나 포함하지 않으면서 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약량 형태는 이용하려는 계획된 일일 투약량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위해 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 서방형 제형, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭시르(elixirs)와 같은 액체, 또는 충전된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 활성 성분 약 1mg, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 mg을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약량 형태이다.

본 발명의 화합물은 각종 경구 투여 투약량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약량 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 구성성분으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카세(cachet), 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 1개 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 구성성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 구성성분은 필요한 결합력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 1 내지 약 70%을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. "제제"란 용어는 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 구성성분이 담체에 의해 둘러싸여 그와 회합한 캡슐을 제공하는 활성 화합물과 담체인 캡슐화 물질의 제형을 포함하고자 한다. 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카세 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고형물 형태로 있을 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 한 에멀전, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태의 제제, 또는 고형물 형태의 제제를 포함한다. 에멀전은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 구성성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 잘 알려진 현탁화제와 함께 미분된 활성 구성성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형물 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함하고, 활성 구성성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여(예: 간헐 주사 또는 연속 주입과 같은 투입에 의해)되도록 제형화될 수 있고, 앰플, 미리 충진된 주사기, 소량 주입의 단위 투약량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다회용 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 지성 또는 수성 비히클(vehicles)중 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액의 형태를 취할 수 있다. 지성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예: 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 무발열 물에 의해 구성되도록 용액으로부터 동결건조되거나 또는 멸균 고형물을 무균 분리하여 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피 패치로 표피에 국소 투여되도록 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 지성 베이스(base)와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 지성 베이스와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 1개 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 착향 베이스(flavored base), 일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성 제제를 포함하는 로젠지제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 베이스중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌제로 투여되도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 구성성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 알맞은 크기의 주형에 부어서 냉각시키고 고화시킨다.

본 발명의 화합물은 질 투여되도록 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탬폰, 크림, 겔, 페이스트(paste), 포움(foam) 또는 스프레이가 당업계에서 적절한 것으로 알려져 있다.

본 화합물은 비강 투여되도록 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기(dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강내로 직접 적용될 수 있다. 제형은 단일 또는 다회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다회 투약 형태의 경우에, 이는 환자가 적절한 예정된 체적의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예컨대, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 비강내 투여를 비롯한 기도 투여되도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 약 5 마이크론 이하를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 당업계에 알려진 수단, 예컨대 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제(propellant)와 함께 가압 팩에 제공된다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 편의상 함유할 수도 있다. 약물의 투약량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 택일적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 락토즈, 전분, 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 베이스중 상기 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투약량 형태, 예컨대 캡슐로 또는 예컨대, 젤라틴의 카트리지로 또는 흡입기에 의해 분말을 투여할 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.

필요시에, 제형은 활성 성분을 지속적으로 또는 제어적으로 방출 투여되도록 적합하게 된 장용성 피복물과 함께 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화될 수 있다. 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때 및 치료 섭생법에 대한 꾸준한 순응이 중요할 때에 상기 전달 시스템이 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 피부-부착성 고형 지지물에 종종 부착된다. 해당 화합물은 침투 강화제, 예컨대 아존 (1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 결합될 수도 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층내로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산에 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투약량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 구성성분을 함유하는 단위 투약량으로 나뉘어진다. 단위 투약량 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플중 분말과 같이 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약량 형태는 1개의 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태로 있는 이들의 임의의 적절한 수일 수 있다.

다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형이 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기에 기재되어 있다.

본 발명은 통증, 비뇨생식기, 위장 및 호흡기 질환, 증상 및 장애의 치료에 유용한 P2X₃ 및/또는 P2X₂ _/3 길항물질에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물을 이용하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

하기의 제조예 및 실시예는 당업계의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공되어 있다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 하며, 단순히 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.

달리 표기되지 않는 한, 융점(예: MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 표기된 및/또는 목적하는 생성물을 제조하는 반응은 처음에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 수득될 필요는 없고, 즉 표기된 및/또는 목적하는 생성물을 궁극적으로 형성시키는 혼합물 중에 생성된 1개 이상의 중간물질이 있을 수 있음을 이해해야 한다.

하기의 약어가 제조예 및 실시예에서 이용될 수 있다.

DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔;

DCM: 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드;

DIPEA: 다이이소프로필 에틸아민;

DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;

DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;

ECDI: 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드;

EtOAc: 에틸 아세테이트;

EtOH: 에탄올;

gc: 기체 크로마토그래피;

HMPA: 헥사메틸포스포아마이드;

HOBt: N-하이드록시벤조트리아졸;

Hplc: 고성능 액체 크로마토그래피;

mCPBA: m-클로로퍼벤조산;

MeCN: 아세토니트릴;

NMP: N-메틸 피롤리딘온;

TEA: 트라이에틸아민;

THF: 테트라하이드로퓨란;

LDA: 리튬 다이이소프로필아민;

TLC: 박층 크로마토그래피

제조예 1: 4'- 메틸 -5-티아졸-2-일- 바이페닐 -3- 카복실산

본 제조예에 이용된 합성 절차가 하기 반응식 C에 개략적으로 기재되어 있다.

반응식 C

단계 1: 3- 요오도 -5-니트로-벤조산

발연 황산(250ml)중 요오드(137.95g, 0.5436mmol)의 교반중인 용액에 m-니트로벤조산(64.6g, 0.3866mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃로 천천히 가열하고, 동일한 온도에서 12시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 상기 수용액을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 물, 2.0M Na₂S₂O₃ 용액 및 염수로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 3-요오도-5-니트로벤조산을 연황색 고형물 111g, 수율 98%로 수득하였다. MS (M+H) = 294.

단계 2: 4'- 메틸 -5-니트로- 바이페닐 -3- 카복실산

톨루엔 300ml 및 에탄올 50ml중 3-요오도-5-니트로벤조산(15.48g, 52.83mmol) 및 Pd(Ph₃P)₄(1.84g, 1.69mmol)의 교반중인 용액에 p-톨릴보론산(7.87g, 58.11mmol) 및 물 20ml중 Cs₂CO₃(18.89g, 58.11mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액에 2N NaOH을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 12N HCl을 이용하여 수성 상을 pH 4 미만으로 조정하였다. 생성된 고형 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하여 4'-메틸-5-니트로-바이페닐-3-카복실산 13.2g을 연황색 고형물(97.2%)로 제공하였다. MS (M+H) = 258.

단계 3: 4'- 메틸 -5-니트로- 바이페닐 -3- 카복실산 메틸 에스터

메탄올중 4'-메틸-5-니트로-바이페닐-3-카복실산(10.00g, 0.039mol)의 용액에 SOCl₂(5.09g, 0.043mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 4'-메틸-5-니트로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(9.72g, 92%)를 연황색 고형물로 제공하였다. MS (M+H) = 273.

단계 4: 5-아미노-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 메틸 에스터

메탄올중 4'-메틸-5-니트로-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(10.00g, 36.9mmol)의 용액에 SnCl₂(27.98g, 147.6mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 H₂O에 용해시키고, 이어서 Na₂CO₃를 첨가하여 pH 9로 염기성화시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 5-아미노-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(8.48g, 95%)를 황색 오일로 제공하였다. MS (M+H) = 242.

단계 5: 5- 요오도 -4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 메틸 에스터

5-아미노-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(10.9g, 45.2mmol), 이소-아밀 니트라이트(36.5ml, 271.4mmol) 및 다이요오도메테인(23ml, 271.4mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 65℃로 가열하면서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 피페리딘/아세토니트릴(180ml, 1/1)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 격렬한 발열 반응이 있은 후 80℃에서 회전 증발에 의해 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 염산, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥세인, 이어서 헥세인/EtOAc = 20:1으로 용리시켜서 5-요오도-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터를 황색 오일(10.5g, 66%)로 제공하였다. MS (M+H) = 353.

단계 6: 4'- 메틸 -5-티아졸-2-일- 바이페닐 -3- 카복실산 메틸 에스터

1,2-다이브로모에테인(0.327ml, 3.83mmol)을 THF(15ml)중 아연 가루(3.06g, 46.86mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸렌의 증발이 완료될 때까지 가열하였다. 트라이메틸실릴 클로라이드(0.013ml), THF(5ml) 및 2-브로모티아졸(1.39ml, 15.62mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 5-요오도-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(5.0g, 14.2mmol) 및 Pd(PPH₃)₄(492.3mg, 0.462mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NH₄Cl, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥세인 - 에틸아세테이트(1:6)로 용리시켜서 4'-메틸-5-티아졸-2-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터를 연황색 고형물(0.42g, 80%)로 제공하였다. MS (M+H) = 310.

단계 7: 4'- 메틸 -5-티아졸-2-일- 바이페닐 -3- 카복실산

H₂O(1.5ml)중 LiOH-H₂O(1.2mmol)의 용액을 THF(10ml)중 4-메틸-5-티아졸-2-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(0.310g, 1mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에스터의 제거가 TLC에 의해 확인될 때까지 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 10% 수성 HCl을 첨가하여 수용액을 pH = 2로 산성화시켰다. 생성된 고형물을 수거하고, 건조시켜서 4'-메틸-5-티아졸-2-일-바이페닐-3-카복실산(0.22g, 75%)을 제공하였다. MS (M+H) = 296.

단계 2에서 적절한 보론산을 이용하여 하기 물질을 유사하게 제조하였다:

2'-플루오로-4'-메틸-5-티아졸-2-일-바이페닐-3-카복실산, MS (M+H) = 314; 및

2'-클로로-4'-플루오로-5-티아졸-2-일-바이페닐-3-카복실산, MS (M+H) = 334.

제조예 2: 2'- 플루오로 -4'- 메틸 -5-티아졸-5-일- 바이페닐 -3- 카복실산

본 제조예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 D에 개략적으로 기재하였다.

반응식 D

단계 1: 2' 플루오로 -4'- 메틸 -5-티아졸-5-일- 바이페닐 -3- 카복실산 메틸 에스터

Pd(PPh₃)4(8mg, 0.00675mmol) 및 CH₃COOK(20mg, 0.2mmol)을 다이메틸아세트아마이드 10ml 중 2'플루오로-5-요오도-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(50mg, 0.135mmol)와 4-메틸티아졸(57.4mg, 0.675mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥세인/EtOAc = 1:5)로 정제하여 30mg(68%)의 2'-플루오로-4'-메틸-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터를 제공하였다. MS (M+H) = 328.

단계 2: 2' 플루오로 -4'- 메틸 -5-티아졸-5-일- 바이페닐 -3- 카복실산

H₂O(15ml) 중 LiOH-H₂O(1.2mmol)의 용액을 2'-플루오로-4'-메틸-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산 메틸 에스터(0.327g, 1mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 수용액을 pH =2로 조정하고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜서 2'-플루오로-4'-메틸-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산을 백색 고형물(75%)로 제공하였다. MS (M+H) = 314.

하기 물질을 유사하게 제조하였다:

4'-메틸-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산, MS (M+H) = 296;

2'-클로로-4'-플루오로-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산, MS (M+H) = 334 및

2',4'-다이플루오로-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산, MS (M+H) = 318.

제조예 3: 3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메틸 에스터

본 제조예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 E에 개략적으로 기재하였다.

반응식 E

단계 1: 3- 요오도 -5-니트로-벤조산 메틸 에스터

메탄올(50ml)중 3-요오도-5-니트로벤조산(20.00g, 0.068mol)의 용액에 SOCl₂(5.45ml, 0.075mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스터를 연황색 고형물(20.67g, 99%)로 제공하였다. MS (M+H) = 309.

단계 2: 3-니트로-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메 틸 에스터

DMSO(40ml) 중 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스터(10g, 0.0326mol), 비스(피나콜라토)다이보레인(9.1g, 0.0358mol) 및 KOAc(9.59g, 0.098mol) 및 PdCl₂(dppf)(798mg, 0.98mmol)의 용액을 N₂ 분위기하에서 4시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 제거하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 조질의 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3: 3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스터

3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스터(2.00g, 6.5mmol)을 DMF/H₂O(5ml/1ml)중 2-브로모-5-메틸피리딘(1.24mg, 7mmol), Pd(PPh₃)₄(226mg, 0.2mmol) 및 K₃PO₄(2.76mg, 13mmol)의 용액에 N₂ 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 0.5시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH)에 의해 정제하여 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스터를 백색 고형물(700mg, 40%)로 제공하였다.

단계 4: 3-아미노-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터

메탄올/에틸 아세테이트 중 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스터(4mg, 14.7mmol)의 용액에 SnCl₂(11.15g, 58.8mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 H₂O에 용해시키고, Na₂CO₃에 의해 pH = 9로 염기성화시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터(3.2mg, 90%)를 백색 고형물로 제공하였다.

단계 5: 3- 요오도 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터

5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 제조예 6의 단계 5의 절차를 이용하여 메틸렌 아이오다이드 및 이소아미 니트레이트로 처리하여 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 제공하였다. MS (M+H) = 353.

단계 6: 3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메틸 에스터

3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터(1.76g, 5mmol)를 15ml의 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고, 무수 칼륨 아세테이트(1.443g, 15mmol)를 첨가하고, 이어서 비스(피나콜)다이보레인(1.617g, 6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, PdCl₂dppf(0.14g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 교반시키고, 이어서 냉각시키고, 다이에틸 에터로 희석시키고, 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 잔류 수성층을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, (MgSO₄)로 건조하고, 감압하에서 농축하여 추가 정제 없이 바로 사용되는 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤레인-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다.

제조예 4: (S)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민

본 제조예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 F에 개략적으로 기재하였다.

반응식 F

단계 1: (S)- Boc -2-아미노- 프로판올

D-알라닌(3.5g, 39.3mmol)을 환류 THF중 LiAlH₄(2.89g, 76.26mmol)의 현탁액에 소량씩 나누어 첨가하였다. 환류를 12시간 동안 지속하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15% NaOH 수용액(3ml) 및 물(9ml)을 조심스럽게 첨가하여 과량의 시약을 급냉시켰다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, CH₂Cl₂(40ml)중 (Boc)₂O(8.31g, 38.13mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 무수 Na₂SO₄ 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (S)-Boc-2-아미노-프로판올을 백색 고형물로 제공하였다, 수율: 63%. MS (M+H) = 176.

단계 2: (S)- Boc -2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민

(S)-Boc-2-아미노-프로판올(2.00g, 11.4mmol)의 용액에 Ag₂O(5.89g, 25.4mmol) 및 요오드화 메틸(16.00g, 112.7mmol)을 실온에서 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜서 (S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 무색 오일로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 3: (S)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민

(S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 MeOH(40ml)에 용해시키고, 3M HCl(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 추가의 EtOH(20ml)와 함께 공-증발시켜서 (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 연갈색 오일의 염화수소 형태(1.42g, 100%)로 제공하였다. MS (M+H) = 90.

(S)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 유사하게 제조하였다.

(R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민 및 (R)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 L-알라닌으로부터 유사하게 제조하였다.

제조예 5: (S)-1- 메틸 -2- 모폴린 -4-일- 에틸아민

본 제조예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 G에 개략적으로 기재하였다.

반응식 G

단계 1: 메테인설폰산 2-3급- 부톡시카본일아미노 -프로필 에스터

CH₂Cl₂중 (S)-Boc-2-아미노-프로판올(4.91g, 0.028mol), Et₃N(1.5당량)의 용액에 0℃에서 메테인설폰일 클로라이드(1.1 내지 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(5ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO₃, 염수에 의해 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 메테인설폰산 2-3급-부톡시카본일아미노-프로필 에스터를 백색 고형물로 제공하였다, 수율: 98%. MS (M+H) = 254.

단계 2: (1- 메틸 -2- 모폴린 -4-일-에틸)- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터

CH₃CN(20ml)중 메테인설폰산 2-3급-부톡시카본일아미노-프로필 에스터(23mmol)의 용액에 모폴린(28mmol) 및 K₂CO₃(23mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에 이르게 하고, 동일한 온도에서 밤새 유지시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂(50ml) 및 H₂O(50ml)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 점성 액체로 제공하였다. 수율: 62%. MS (M+H) = 245.

단계 3: (S)-1- 메틸 -2- 모폴린 -4-일- 에틸아민

메탄올(10ml)중 (1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.30g, 1.22mmol)의 용액에 2N HCl(5ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 (S)-1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸아민을 연황색 고형물(250mg, 96%)로 제공하였다. MS (M+H) = 145.

유사하게 다음을 제조하였다:

(S)-1-메틸-2-티오모폴린-4-일-에틸아민,

(S)-1-[4-(2-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에탄온,

(S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-4-올,

(S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-3-올,

(S)-1-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민,

(S)-1-메틸-2-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-에틸아민,

(S)-4-(2-아미노-프로필)-피페라진-2-온,

1-메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민,

1-(2-아미노-프로필)-피롤리딘-3-올,

(S)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민,

(S)-2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민,

(S)-2-(4-메테인설폰일-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, 및

기타 2-아미노-1-헤테로사이클릴 프로페인.

제조예 6: (S)-2-(1,1- 다이옥소 -1λ*6*- 티오모폴린 -4-일)-1- 메틸 - 에틸아민

본 제조예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 H에 개략적으로 기재하였다.

반응식 H

단계 1: (1- 메틸 -2-옥소-2- 티오모폴린 -4-일-에틸)- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터

CH₂Cl₂중 2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온산(3.5g, 18.5mmol), HOBt(22.2mmol), NMP(22.2mmol) 및 EDCI(22.2mmol)의 용액에 티오모폴린(2.29g, 22.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반시키고, 이어서 2% 수성 NaOH, 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 (1-메틸-2-옥소-2-티오모폴린-4-일-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(5.0g)를 제공하였다. 수율: 98%. MS (M+H) = 275.

단계 2: [2-(1,1- 다이옥소 -1λ*6*- 티오모폴린 -4-일)-1- 메틸 -2-옥소-에틸]- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터

CH₂Cl₂중 (1-메틸-2-옥소-2-티오모폴린-4-일-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(5.0g, 18.2mmol)의 용액에 m-CPBA(11.4g, 46.25mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 Na₂S₂O₃로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 [2-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티오모폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(5.6g)를 제공하였다. 수율: 100%. MS (M+H) = 307.

단계 3: 2-아미노-1-(1,1- 다이옥소 -1λ*6*- 티오모폴린 -4-일)-프로판-1-온

CH₂Cl₂(70ml)중 [2-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티오모폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(5.6g, 18.2mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ 및 과량의 트라이플루오로아세트산을 감압하에 제거한 후, 2-아미노-1-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티오모폴린-4-일)-프로판-1-온(6.0g, 수율 100%)을 백색 고형물로 수득하였다. MS (M+H) = 207.

단계 4: (S)-2-(1,1- 다이옥소 -1λ*6*- 티오모폴린 -4-일)-1- 메틸 - 에틸아민

2-아미노-1-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티오모폴린-4-일)-프로판-1-온(6.0g, 18.2mmol) 및 BH₃(THF중 1M, 110ml)의 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, MeOH에 의해 급냉시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하였다. 2N HCl(100ml)을 잔류물에 첨가하고, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 (S)-2-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티오모폴린-4-일)-1-메틸-에틸아민(4.5g)을 백색 고형물로 제공하였다. 수율: 90%. MS (M+H) = 193.

제조예 7: 1-티오펜-3-일- 에틸아민

본 제조예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 I에 개략적으로 기재하였다.

반응식 I

메탄올(50ml)중 3-아세틸티오펜(2.0g, 15.85mmol) 및 암모늄 아세테이트(12.2g, 158.5mmol)의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드(0.7g, 11.1mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 제거한 후에 물(20ml)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 수산화나트륨 첨가에 의해 pH 13으로 염기성화시켰다. 수용액을 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 1-티오펜-3-일-에틸아민 1.5g을 제공하였다. 수율: 75%. MS (M+H) = 128.

적절한 헤테로아릴 메틸 케톤 또는 페닐 메틸 케톤으로부터 유사하게 다음을 제조하였다:

1-피리딘-2-일-에틸아민,

1-피리딘-3-일-에틸아민,

1-피리딘-4-일-에틸아민,

1-(2-플루오로-페닐)-에틸아민,

1-(3-플루오로-페닐)-에틸아민,

1-(4-메테인설폰일-페닐)-에틸아민,

1-퓨란-2-일-에틸아민,

1-(5-메틸-퓨란)-2-일-에틸아민,

1-티아졸-2-일-에틸아민,

1-티엔-2-일-에틸아민,

1-피라진-2-일-에틸아민,

1-피리미딘-2-일-에틸아민,

1-피리다진-4-일-에틸아민, 및

기타 1-헤테로아릴 에틸아민 및 1-아릴 에틸아민.

제조예 8: 5- 브로모 -4-이소프로필-티아졸

본 제조예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 J에 개략적으로 기재하였다.

반응식 J

단계 1: 4-이소프로필-티아졸-2- 일아민

1-브로모-3-메틸-뷰탄-2-온(10.5g, 64mmol, 문헌[Org. Syn. Coll. 6:193 (1988)]에 기재된 바와 같이 제조됨)을 20ml EtOH중 티우우레아(4.601g, 60mmol)의 교반 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 가열 환류시키고, 이어서 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성된 용액을 pH가 약 12로 조정될 때까지 농축 수성 NaOH로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 에터로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, (MgSO₄) 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜서 4-이소프로필-티아졸-2-일아민(7.8g)을 오일로 수득하였다.

단계 2: 5- 브로모 -4-이소프로필-티아졸-2- 일아민

30ml CHCl₃중 4-이소프로필-티아졸-2-일아민(2.0g, 14mmol)의 용액을 15ml CHCl₃중 브롬(2.697g, 17mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, (MgSO₄) 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜서 2.05g의 5-브로모-4-이소프로필-티아졸-2-일아민을 오일로 수득하였다.

단계 3: 5- 브로모 -4-이소프로필-티아졸

농축 질산(4ml)을 5-브로모-4-이소프로필-티아졸-2-일아민(2.05g, 9mmol)에 천천히 첨가하고, 농축 인산(14ml)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 5ml 물중 소듐 니트라이트(0.768g, 11mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -5℃에서 교반시키고, H₃PO₂(6ml, 물중 50중량%)의 수용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 -5℃에서 교반시키고, 이어서 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaOH(30중량% 용액)를 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, (MgSO₄) 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피(헥산중 10% EtOAc)로 정제하여 236g의 5-브로모-4-이소프로필-티아졸을 오일로 수득하였다. MS (M+H) = 207.

실시예 1: 2'- 클로로 -4'- 플루오로 -5-티아졸-5-일- 바이페닐 -3-카복실산(2- 메톡시 -1-메틸-에틸)- 아마이드

본 실시예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 K에 개략적으로 기재하였다.

반응식 K

EDCI(293mg, 1.53mmol)를 CH₂Cl₂(5ml) 및 DMF(1ml)중 2'-클로로-4'-플루오로-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산(300mg, 1.02mmol), HOBt(207mg, 1.53mmol), 2-아미노-1-메톡시-1-프로페인(1.53mmol) 및 NMP(0.5ml, 1.000mmol)의 교반중인 용액에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 2N 수성 NaOH, 포화 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-클로로-4'-플루오로-5-티아졸-5-일-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(0.347g, 89%)를 수득하였다. MS (M+H) = 405.

적절한 아민 및 테트라졸-바이페닐 카복실산을 이용하여 실시예 1의 절차에 의해 제조된 추가적인 화합물이 표 1에 기재되어 있다.

실시예 2: ( R )-4'- 메틸 -5-티아졸-2-일- 바이페닐 -3- 카복실산 (1- 메틸 -2- 모폴린 -4-일-에틸)- 아마이드

본 실시예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 L에 개략적으로 기재하였다.

반응식 L

EDCI(54.0mg, 0.282mmol)를 CH₂Cl₂(3mL)중 4'-메틸-5-티아졸-2-일-바이페닐-3-카복실산(63mg, 0.214mmol), HOBt(40.0mg, 0.296mmol) 및 NMP(101.5mg, 1.0mmol)의 용액에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 (S)-1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸아민(50.0mg, 0.230mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 4'-메틸-5-티아졸-2-일-바이페닐-3-카복실산(1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드를 백색 고형물(72mg, 81%)로 제공하였다. MS (M+H) = 422.

적절한 아민 및 테트라졸-바이페닐 카복실산을 이용하여 실시예 2의 절차에 의해 제조된 추가적인 화합물이 표 1에 기재되어 있다.

실시예 3: 5- 벤조티아졸 -2-일-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

본 실시예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 M에 개략적으로 기재하였다.

반응식 M

1ml 건조 DMF중 5-요오도-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(150mg, 0.37mmol)의 교반 용액에 CuI(15.24mg, 20% 당량), Pd(OAc)₂(42mg, 5% 당량), PPh₃(19.5mg, 20% 당량) 및 벤조티아졸(63.5mg, 1.5당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 5-벤조타이졸-2-일-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(150mg, 60%)를 수득하였다. MS (M+H) = 417.

적절한 아민 및 테트라졸-바이페닐 카복실산을 이용하여 실시예 3의 절차에 의해 제조된 추가적인 화합물이 표 1에 기재되어 있다.

실시예 4: 4'- 메틸 -5-(4- 메틸 -티아졸-5-일)- 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

본 실시예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 N에 개략적으로 기재하였다.

반응식 N

4ml DMF중 5-요오도-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(0.41mg, 1mmol) 및 4-메틸티아졸(5mmol)의 교반중인 용액에 Pd(PPh₃)₄(0.03mmol) 및 CH₃COOK(0.198g, 2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 14기간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, n-헥세인/에틸 아세테이트(1:6)로 용리시켜서 4'-메틸-5-(4-메틸-티아졸-5-일)-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(30mg, 80%)를 연황색 고형물로 수득하였다. MS (M+H) = 381.

적절한 아민 및 테트라졸-바이페닐 카복실산을 이용하여 실시예 4의 절차에 의해 제조된 추가적인 화합물이 표 1에 기재되어 있다.

실시예 5: 5-아세틸-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

본 실시예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 O에 개략적으로 기재하였다.

반응식 O

단계 1: 5-아세틸-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

무수 DMF 3ml중 5-요오도-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(1.g, 2.4mmol)의 교반중인 실온 용액에 LiCl(520mg, 5당량), Pd₂(dba)3(18.34mg, 1.3%당량), DIPEA(0.8545ml, 2당량) 및 아세트산 무수물(1.1636ml, 5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 150℃까지 마이크로파로 가열하고, 이어서 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥세인-에틸 아세테이트 8:1에 의한 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아세틸-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(538mg, 75%)를 수득하였다. MS (M+H) = 326.

단계 2: 5-(2- 브로모 -아세틸)-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

CCl₄(2.0ml)중에 용해된 염수(0.074ml, 1.5mmol)의 용액을 3.0ml중 CCl₄중 5-아세틸-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메톡시-에틸)-아마이드(325mg, 1mmol)의 교반 중인 용액에 천천히 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 14시간 동안 45℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 수성 Na₂S₂O₃, 염수로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조질의 5-(2-브로모-아세틸)-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

단계 3: 4'- 메틸 -5- 옥사졸 -4-일- 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

단계 2로부터의 잔류물을 5ml의 포름산에 용해시키고, 암모늄 포메이트(221mg, 3.5mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 수성 Na₂CO₃, 염수로 세척하고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 262mg의 4'-메틸-5-옥사졸-4-일-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드를 수득하였다. MS (M+H) = 351.

실시예 6: 5- 이속사졸 -5-일-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아마이드

본 실시예의 합성 절차를 하기에서 반응식 P에 개략적으로 기재하였다.

반응식 P

단계 1: 5-(3- 다이메틸아미노 -아크릴로일)-4'- 메틸 - 바이페닐 -3-카복실산(2- 메톡시-1-메틸-에틸)- 아마이드

N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈(0.8ml)중 5-아세틸-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(648mg, 2mmol)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 188mg의 조질의 5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

단계 2: 5- 이속사졸 -5-일-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아마이드

MeOH(3ml)중 5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(180mg, 0.4737mmol)의 0℃ 용액에 하이드록실-아민-O-설폰산(3당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반시키고, 그 동안 온도를 실온으로 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 83mg의 50% 5-이속사졸-5-일-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드를 수득하였다. MS (M+H) = 351.

실시예 7: 3- 이소티아졸 -5-일-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

본 실시예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 Q에 개략적으로 기재하였다.

반응식 Q

단계 1: 5-(3- 다이메틸아미노 - 티오아크릴로일 )-4'- 메틸 - 바이페닐 -3-카복실산(2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아마이드

메틸렌 클로라이드(3ml)중 5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드(500mg, 1.32mmol)의 0℃ 용액에 메틸렌 클로라이드(1ml)중 POCl₃(1.58mmol, 150μl)의 용액에 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 농축된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1.5ml 물중 수성 NaClO₄?H₂O(3.95 mmol, 554.5mg)의 얼음-냉각된 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 0℃에서 격렬하게 교반시켰다. 수성 상층을 디캔팅(decanting)하고, 유기층을 다시 물중 수성 NaClO₄?H₂O(100 mg/ml, 5ml)의 얼음-냉각된 용액으로 세척하였다. 수층을 디캔팅하고, DMF(2ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1.5ml의 물중 NaS?9H₂O(1.6mmol, 374.5mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 그 동안 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석시키고, 물로 세척시키고, (Na₂SO₄) 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜서 200mg의 조질의 5-(3-다이메틸아미노-티오아크릴로일)-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드를 수득하였다.

단계 2: 5- 이소티아졸 -5-일-4'- 메틸 - 바이페닐 -3- 카복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아마이드

피리딘(80μl), 에탄올(3ml) 및 MeOH(1ml)의 혼합물중 5-(3-다이메틸아미노-티오아크릴로일)-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드의 0℃ 용액에 하이드록실-아민-O-설폰산(0.76mmol, 85.7mg)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 그 동안 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 예비 HPLC로 정제 분리하여 92mg(50%)의 5-일-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아마이드를 수득하였다. MS (M+H) = 367.

실시예 8: 3-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-N-(6- 메틸 - 피리다진 -3-일- 메틸 )-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아마이드

본 실시예에서 이용된 합성 절차를 하기에서 반응식 R에 개략적으로 기재하였다.

반응식 R

단계 1: 3-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터

DME/H₂O(5ml/2ml)중 5-브로모-4-이소프로필-티아졸(0.131g, 1mmol), Pd(PPh₃)₄(56mg,0.05mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.196g, 1mmol)의 용액에 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스터(0.250g, 1mmol)을 N₂ 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 붓고, 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, (MgSO₄) 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬-크로마토크래피(헥세인중 15% EtOAc)에 의해 정제하여 85mg의 3-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다.

단계 2: 3-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산

H₂O(5ml)중 LiOH 수화물(20mg)의 용액을 THF(1ml)중 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터(85mg, 0.2mmol)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응 용액이 투명해질 때까지 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 수용액을 10% HCl에 의해 pH = 6~7로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수거하고, 건조시켜서 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산(68mg, 95%)을 제공하였다. MS (M+H) = 339.

단계 3: 3-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-N-(6- 메틸 - 피리다진 -3- 일메틸 )-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아마이드

실시예 2의 절차를 이용하여 3-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-5(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 C-(6-메틸-피리다진-3-일)-메틸아민과 반응시켜서 3-(5-이소프로필-티아졸-4-일)-N-(6-메틸-피리다진-3-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. MS (M+H) = 444.

실시예 9: 제형

다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 기재된 바와 같이 제형화하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 1개 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.

경구 투여용 조성물

상기 성분을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 채웠다; 1개의 캡슐은 전체 일일 투약량에 근접하였다.

경구 투여용 조성물

상기 성분을 합치고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적절한 정제 기계에 의해 정제(활성 화합물 약 20mg 함유)로 성형시켰다.

경구 투여용 조성물

상기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.

비경구 제형

활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하에 첨가하여 상기 용액을 등장성으로 만들었다. 상기 용액을 주사용 물의 나머지를 적재하여 보충하고, 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 멸균 조건하에 포장하였다.

좌제 제형

상기 성분을 함께 용융시키고, 증기 조(steam bath)에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.

국소 제형

물을 제외한 성분 전체를 합치고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 격렬하게 교반하면서 60℃에서 충분한 양의 물을 첨가하여 성분을 유화시키고, 이어서 약 100g이 되도록 물을 첨가하였다.

비강 스프레이 제형

활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로 제조하였다. 제형은 예컨대, 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 임의적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제형은 1회 작동당 제형 약 50 내지 100㎕을 전형적으로 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프에 의해 전달될 수 있다. 전형적인 투약 일정은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분사이다.

실시예 10: P2X ₃ / P2X ₂ _/3 FLIPR (형광 이미징 플레이트 판독기) 분석

클로닝된 래트(rat) P2X₃ 또는 인간 P2X₂ _/3 수용체 서브유닛으로 CHO-K1 세포를 형질감염(transfection)시키고, 플라스크에 삽입하였다. FLIPR 실험 18 내지 24시간 전에 세포를 플라스크에서 꺼내고, 원심분리하고, 영양 배지에 2.5 x 10⁵ 세포/ml로 재현탁시켰다. 세포를 흑색의 벽이 있는 96-웰 플레이트에 50,000 세포/웰의 밀도로 분주시키고, 5% CO₂에서 37℃로 밤새 배양하였다. 실험 당일, 세포를 FLIPR 완충액(칼슘- 및 마그네슘-비함유 행크스 균형 염 용액(Hank's balanced salt solution), 10mM 헤페스(HEPES), 2mM CaCl₂, 2.5mM 프로베네시드(probenecid); FB)으로 세척하였다. 각각의 웰에 FB 100㎕ 및 형광 염료 플루오(Fluo)-3 AM 100㎕을 제공하였다(최종농도 2μM). 37℃에서 1시간 염료 부하 배양한 후, 세포를 FB에 의해 4회 세척하고, 최종 75㎕/웰 FB을 각각의 웰에 남겼다.

시험 화합물(10mM로 DMSO에 용해시키고, FB로 순차적으로 희석시킴) 또는 비히클을 각각의 웰에 첨가하고(4X 용액 25㎕), 20분 동안 실온에서 평형화시켰다. 이어서, 플레이트를 FLIPR에 놓고, 기준 형광 측정치(488nm에서 여기 및 510 내지 570nm에서 방출)를 100㎕/웰 작용물질 또는 비히클 첨가 전에 10초 동안 수득하였다. 작용물질은 최종 농도가 1μM(P2X₃) 또는 5μM(P2X₂ _/3)가 되게 하는 α,β-meATP의 2X 용액이었다. 작용물질을 첨가한 후 1초 간격을 두고 추가로 2분 동안 형광을 측정하였다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 이노마이신을 최종 첨가하여(5μM, 최종 농도) 세포 생존력 및 염료-결합된 시토졸 칼슘의 최대 형광을 정하였다. α,β-meATP의 첨가에 반응하는 피크 형광(시험 화합물의 부재하 및 존재하)을 측정하고, 비선형 회귀분석을 이용하여 억제 곡선을 수득하였다. 표준 P2X 길항물질인 PPADS를 양성 대조군으로 사용하였다.

상기 절차를 이용한 경우, 본 발명의 화합물은 P2X₃ 수용체에 대해 활성을 나타내었다. 상기 분석을 이용한 경우, 에컨대, 화합물 (S)-4'-메틸-5-(4-메틸-티아졸-5-일)-바이페닐-3-카복실산(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아마이드는 P2X₃ 수용체에 대해 약 8.24의 pIC₅₀ 값을 나타내었고 화합물 (R)-4'-메틸-5-(4-메틸-티아졸-5-일)-바이페닐-3-카복실산(1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드는 P2X₂ _/3 수용체에 대해 약 7.30의 pKi 값을 나타내었다.

실시예 11: 천식 및 폐 기능에 대한 생체내 분석

BALb/cJ 마우스를 표준 면역 프로토콜에 의해 면역조치하였다. 즉, 마우스 (N=8/군)를 0일 및 14일째에 백반중 난백알부민(OVA; 10㎍)에 의해 복강내 면역조치하였다. 이어서, 21일 및 22일째에 마우스를 에어로졸화 OVA(5%)에 의해 면역성 테스트하였다. 20일째부터 모든 동물은 비히클(p.o.) 또는 본 발명의 화합물(100mg/kg p.o.)을 제공받았다.

에어로졸 메타콜린 면역성 테스트에 대해 반응하는 PenH를 측정하는 벅스코 시스템(Buxco system)을 이용하여 23일째에 폐 기능을 측정하였다. 이어서, 마우스를 안락사시키고, 혈장 샘플을 연구 마지막에 채혈하였다.

실시예 12: 체적-유도된 방광 수축 분석

암컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(200 내지 300g)를 우레탄(1.5g/kg, sc)에 의해 마취시켰다. 상기 동물을 기관 절개시키고, 혈압 측정 및 약물 투여를 위해 경동맥 및 대퇴정맥 각각에 캐뉼러를 꽂았다. 개복을 실시하고, 수뇨관을 결찰시키고, 결찰부에 근접하게 가로 절개하였다. 외부 요도구를 실크 봉합사로 결찰시키고, 염수 주입 및 방광압 측정을 위해 방광 천정부(dome)를 통해 방광에 캐뉼러를 꽂았다.

15 내지 30분 안정화 기간 후에, 연속된 체적-유도된 방광 수축(VIBC)이 관찰될 때까지 방광에 실온의 염수를 100㎕/분으로 주입하였다. 이어서, 방광에서 배뇨되기 전에 주입 속도를 30분 동안 3 내지 5㎕/분으로 감소시키고 30분 동안 그대로 두었다. 보다 느린 주입 속도가 30분 대신에 15분 동안만 유지되는 것을 제외하고 기재된 바와 같이 모든 후속적인 주입을 실시하였다. 임계 부피(TV; 첫 번째 배뇨 방광 수축을 일으키는 데 필요한 부피)가 2회의 연속된 기준에 비해 10% 미만으로 차이 나게 변하고 보다 느린 주입 속도후 수축 빈도가 10분 동안 2회 수축 이내로 될 때까지 방광 채우기 및 배뇨 사이클을 반복하였다. 재연가능한 TV 및 VIBC가 정해지면, 방광을 비우고, 다음 일정의 주입이 시작되기 3분 전에 동물에게 약물 또는 비히클(0.5 ml/kg, i.v.)을 투약하였다.

실시예 13: 포르말린 통증 분석

수컷 스프래그-돌리 래트(180 내지 220g)를 개별 플렉시글라스 실린더에 놓고, 30분 동안 시험 환경에 순응시켰다. 비히클, 약물 또는 양성 대조군(몰핀 2 mg/kg)을 5ml/kg로 피하 투여하였다. 투약 15분 후에, 포르말린(50㎕중 5%)을 26-게이지 바늘을 이용하여 오른 뒷발의 편평한 면에 주사하였다. 래트를 즉시 관찰 챔버에 다시 넣었다. 챔버 주위에 거울을 배치하여 포르말린-주사된 발을 방해받지 않고 관찰할 수 있게 하였다. 맹검 관찰자가 자동 행동 타이머를 이용하여 각각의 동물의 외상수용 행동 기간을 기록하였다. 뒷발 핥기 및 흔들기/들어올림을 총 60분 동안 5분 칸에 구분하여 기록하였다. 0분부터 5분까지의 시간 동안 핥거나 흔들며 보낸 시간의 합(초 단위)을 초기 단계로 간주하는 반면, 후기 단계는 15분부터 40분까지의 시간 동안 핥거나 흔들며 보낸 초의 합으로 간주한다. 혈장 샘플을 채혈하였다.

실시예 14: 결장 통증 분석

성체 수컷 스프래그-돌리 래트(350 내지 425g; 인디아나주 인디아나폴리스 할란)를 동물 관리 시설에서 우리당 1 내지 2마리씩 가두었다. 래트를 펜토바비탈 소듐(45mg/kg)을 복강내 투여하여 깊게 마취시켰다. 근전도(EMG) 기록을 위해 외복사 근계 내에 전극을 배치하고 고정하였다. 전극 리드를 피하에 관통시키고, 차후 이용을 위해 목덜미에서 몸 밖으로 내었다. 수술 후에 래트를 개별적으로 가두고, 테스트 전에 4 내지 5일 동안 회복시켰다.

가요성 튜브(flexible tube) 둘레에 묶은 7 내지 8㎝ 길이의 유연한 라텍스 풍선을 압력-제어 팽창시켜서 하행 결장 및 직장을 팽창시켰다. 풍선을 윤활 처리하고, 항문을 통해 결장에 삽입하고, 풍선 카테터를 꼬리 기부에 테이프로 고정시켰다. 솔레노이드 게이트를 일정 압력의 공기 저장기에 개방시켜서 결장직장 팽창(CRD)이 이루어지게 하였다. 결장내 압력을 제어하고, 압력 제어 장치에 의해 연속적으로 관측하였다. 반응은 내장운동의 반응(VMR), 복부 및 뒷다리 근계의 수축으로 정량되었다. 외복사 근계의 수축에 의해 발생한 EMG 활성을 스파이크2 소프트웨어(캠브릿지 일렉트로닉 디자인(Cambridge Electronic Design))를 이용하여 정량하였다. 각각의 팽창 시도는 60초 동안 지속되었고, EMG 활성은 팽창전 20초 동안(기준), 20초 팽창 동안 및 팽창 후 20초 동안 정량되었다. 상기 기준을 넘는, 팽창 동안에 기록된 수의 총 횟수의 증가가 반응으로 정의된다. CRD(10, 20, 40 및 80mmHg, 20초, 4분 간격)에 대한 안정한 기준 반응을 임의의 처리전의 의식있는 마취되지 않은 래트로부터 수득하였다.

급성 내장 통각(nociception) 모델 및 약 6cm의 깊이로 삽입된 위관영양 바늘에 의해 결장에 주입된 자이모산(1ml, 25mg/ml)으로 결장내 처리함으로써 발생시킨 결장 과민성 모델에서 초기 결장 팽창에 대한 반응에 끼치는 화합물의 효과에 대해 평가하였다. 실험 군은 각각 8마리 래트로 이루어졌다.

급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 효과를 시험하기 위하여, 기준 반응을 정한 후에 약물, 비히클 또는 양성 대조군(몰핀, 2.5mg/kg) 3회 투약중 1회 투여가 이루어졌다; 이후 60 내지 90분에 걸쳐 팽창에 대한 반응이 이어졌다.

내장 과민성: 자이모산으로 결장내 처리한 후에 약물 또는 비히클의 효과를 시험하기 위해, 기준 반응이 정해진 후에 결장내 처리가 이루어졌다. 약물 시험 4시간전에 팽창에 대한 반응을 평가하여 과민성의 존재를 정하였다. 자이모산-처리된 래트에서 자이모산 처리 4시간 후에 약물, 비히클 또는 양성 대조군(몰핀, 2.5mg/kg)의 3회 투약중 1회 투여가 이루어지고, 이후 60 내지 90분에 걸쳐 팽창에 대한 반응이 이어졌다.

실시예 15: 좌골 신경의 만성 수축 손상을 갖는 래트의 냉각 이질통

래트의 신경병증성 통증의 만성 수축 손상(CCI) 모델을 이용하여 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정하고, 여기에서 냉각 이질통은 1.5 내지 2.0cm 깊이 및 3 내지 4℃ 온도를 갖는, 금속판 바닥의 냉수 조에서 측정하였다[Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8].

구체적으로, CCI 래트를 마취시켰다; 좌골 신경의 삼분지가 위치하고, 4 결찰사(4-0, 또는 5-0 크롬 봉합사)를 삼분지 근처의 좌골 신경 주위에 원주형으로 배치하였다. 이어서, 래트를 수술로부터 회복시켰다. 수술 후 4 내지 7일째에, 동물을 냉수 조에 개별적으로 놓고 1분 기간 동안 손상된 발을 들어올리는 총 횟수(손상된 발을 물 밖으로 들어올림)를 기록하여 냉각-유도된 이질통에 대해 래트를 초기 평가하였다. 이동 또는 신체 정복(repositioning)과 관련된 발 들어올림은 기록하지 않았다. 수술후 4 내지 7일째에 분당 5회 이상의 들어올림을 나타내는 래트는 냉각 이질통을 나타내는 것으로 간주하고, 후속 연구에서 이용하였다. 급성 연구에서, 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물이 테스트 30분 이전에 피하내(s.c.) 투여된다. 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 반복 투여 효과를 하기 섭생법의 마지막 경구 투약 후 14, 20 또는 38시간째에 결정하였다: 7일 동안 약 12시간 간격으로(BID) 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물을 경구(p.o.) 투여함.

실시예 16: C3H / HeJ 마우스의 해면 골 통증

골 통증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 말단부에 2472 육종 세포를 골수내 주사한지 7 내지 18일 사이에 결정하였다.

구체적으로, 골수내 주사 후 뼈에서 용균 병소(lytic lesion)를 형성하는 것으로 이미 알려진 NCTC 2472 종양 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection), ATCC)가 ATCC 권고에 따라 증식되고 보존되었다. 약 10⁵개 세포를 마취된 C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 말단부의 골수강에 직접 주사하였다. 약 7일째부터 마우스의 자발적인 유해방어적(nocifensive) 행동(위축 및 경계), 촉진-유발된 유해방어적 행동(위축 및 경계), 강제적인 보행 경계 및 사지(limb) 이용에 대해 평가하였다. 본 발명의 화합물의 효과는 1회의 급성 (s.c.) 투여후에 7 내지 15일째에 결정하였다. 또한, 7 내지 15일 사이에 본 발명의 화합물의 반복(BID) 투여의 효과를 7, 9, 11, 13 및 15일의 처음 투약 1시간 이내에 결정하였다.

본 발명은 그의 특정한 양태를 인용하며 기재되어 있으나, 본 발명의 진정한 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물이 치환될 수 있음을 당업계의 숙련자가 이해해야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질 조성물, 방법 또는 방법 단계를 본 발명의 객관적인 취지 및 범주에 적합하게 하는 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 여기에 첨부된 청구의 범위의 범주에 포함되는 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 요로 질환, 통증 증상 또는 호흡기 장애의 치료를 위한 약학 조성물:
화학식 I

상기 식에서,
R¹은 하기 화학식 A의 기이고:
화학식 A

[상기 식에서,
X는 -S- 이고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다];
R²는 2-위치 및 4-위치로부터 선택된 1개 또는 2개의 위치에서 C₁ _- ₆알킬에 의해 치환된 페닐이고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;
R⁵는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬 또는 비치환된 모폴린일-C₁ _- ₆알킬이고;
R⁶은 수소이다.
제 1 항에 있어서,
요로 질환이 감소된 방광 용적, 빈번한 배뇨, 절박 요실금, 복압 요실금, 방광 과반응증(hyperreactivity), 양성 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과활동성(overactive) 방광, 골반 과민증(hypersensitivity), 요도염, 골반통 증후군, 전립선통, 방광염, 및 특발성 방광 과민증으로부터 선택되고;
통증 증상이 염증 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상, 및 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택되고;
호흡기 장애가 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 및 기관지 경련으로부터 선택되는, 약학 조성물.