CN102099367A - 具有季碳中心的核苷和核苷酸类似物以及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用作抗病毒剂或抗肿瘤剂的化合物。该化合物包含含有在3’位具有季碳中心的四氢呋喃基或四氢噻吩基部分的核苷酸类似物。可以用该核苷酸类似物来抑制癌症或病毒。相应地，本发明的化合物可用于治疗、预防和/或抑制与癌症和病毒有关的疾病或情况。因此，本发明还包括包含所述化合物的药物制剂和用该化合物和制剂来抑制病毒或肿瘤以及预防、治疗或抑制上述疾病的方法。

Description

具有季碳中心的核苷和核苷酸类似物以及其使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2007年1月17日提交的临时申请序号为60/881,043的美国专利申请的优先权，其被全部引入作为参考。
发明领域
本发明涉及用作抗病毒和抗肿瘤剂的核苷和核苷酸类似物领域。具体地讲，本发明涉及包含在3’位具有季碳中心的四氢呋喃基或四氢噻吩基部分的化合物。
发明背景
核苷和核苷酸是最重要的细胞代谢产物之一。最初发现核苷是包含细胞的主要核苷酸、即RNA和DNA的单体单元。但是，细胞中许多其它重要的功能也需要核苷。这些功能包括磷酸转移反应中的能量储存(ATP)；作为酶(例如，NAD+、NADP+、FAD和辅酶A)；调停细胞过程(如cAMP)；酶活性的变构效应物；和有活性的中间体(S-腺苷基蛋氨酸)。
核苷类似物是化学合成的并被用作治疗剂。可以用核苷类似物来抑制特定的酶活性，例如，可以用其作为干扰DNA合成并由此主要杀死快速分裂的细胞如肿瘤细胞的抗肿瘤剂。在化疗中常用的一些核苷类似物是6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、5-碘-2′-脱氧尿苷和6-硫鸟嘌呤。因为核苷酸类似物阻止了正确的沃森-克里克碱基配对，因此DNA合成被破坏。
核苷类似物也被用作抗病毒剂。其实例有阿巴卡韦、地达诺新、恩去他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。例如，用AZT(叠氮胸苷)和ddI(双去氧肌苷)来抑制HIV的复制。用包含嘌呤的核苷酸类似物来治疗痛风例如，抑制黄嘌呤氧合酶(一种参与嘌呤重新生物合成的酶)活性的别嘌呤。此外，还在器官移植后用核苷类似物来抑制免疫系统和降低移植排斥。
磷酸化形式的核苷酸类似物也被包括在用作反义RNA、siRNA(小干扰RNA)或miRNA(微RNA)的小聚合序列中用于控制与癌症或病毒感染有关的基因转录和翻译。
反义mRNA是一种与内源性mRNA互补的mRNA转录物，即，与编码链互补的非编码链。一种阻断感兴趣的基因表达的策略是引入编码反义mRNA的转基因。已经利用核苷酸类似物设计了具有修饰的主链的类似分子，其改变了反义RNA的许多特性，例如对降解酶的不稳定性或与互补的有义RNA形成稳定双链的能力。一些供选择的反义分子包括硫代磷酸酯、吗啉子基、PNA(肽核酸)、LNA(被锁核酸)和2′-O烷基寡糖。
小干扰RNA(siRNA)(有时被称为短干扰RNA或沉默RNA)是一类起许多作用的20-25个核苷酸长度的RNA分子。siRNA具有定义明确的结构，其由在两个末端分别具有2-nt 3′悬垂的短(通常为21-nt)双链RNA所组成。最值得注意的是，siRNA参与RNA干扰途径(RNAi)，在该途径中，siRNA干扰特定基因的表达。此外，siRNA也在与RNAi-相关的途径中起作用，例如以抗病毒机理起作用或者在基因组染色质结构的成型中起作用；直到现在才对这些途径的复杂性进行了阐明。首先发现siRNA是植物转录后基因沉默(PTGS)的一部分(见US专利7,056,704；Hamilton和Baulcombe，Science，1999，286，950-952)。已经表明合成的siRNA诱导了哺乳动物细胞中的RNAi(见Elbashir等人，Nature，2001，411，494-498)，从而引起了生物医学研究和药物研发中对利用RNAi的兴趣。
微RNA(miRNA)是小的核糖核酸链，其长度为约22nt，其参与细胞生长和细胞凋亡、胚胎发育、神经元可塑性和重塑，并且甚至参与胰岛素分泌。已经报道了在脆性X智力低下的情况中miRNA过多，同时也报道了在一些癌症中具有下调的miRNA基因。
反义RNA、siRNA和miRNA在实验中被用作反义疗法或者用来产生基因敲除的生物体以对基因功能进行研究。例如，可以通过向细胞中引入反义RNA、siRNA或miRNA进行蛋白合成抑制来抑制植物和动物的许多感染或疾病。可以用质粒载体或能够向细胞中射入用基因涂布的极微小钨丸的基因枪来容易地向有机体内引入编码反义RNA、siRNA或miRNA的基因。一旦反义RNA、siRNA或miRNA被引入，其将通过与mRNA结合来特异性地抑制靶蛋白的合成。反义RNA、siRNA或miRNA可用于治疗，例如可用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病，用于治疗HIV-1、细胞巨化病毒、疱疹病毒、哮喘和癌症。反义RNA、siRNA或miRNA还可用于商业食品生产，例如，用于疾病控制和产生防腐作用。例如，可以通过引导DNA甲基化而在哺乳动物基因沉默中用siRNA作为转录调节的重要工具。
因此，本发明的目的是鉴定可用作抑制与病毒和癌症有关的疾病和情况的抗病毒剂或抗肿瘤剂的新核苷类似物。
发明概述
本发明包括用作抗病毒剂或抗肿瘤剂的化合物和该化合物的药物组合物。本发明的化合物包括核苷类似物，该类似物包含在C-3’部位上具有季碳中心的2’-脱氧四氢呋喃基或四氢噻吩基部分。
本发明第一方面提供了是抗病毒剂或抗肿瘤剂的化合物。所述化合物如式I-XXVI所示。
本发明第二方面包括包含可药用载体、赋形剂或稀释剂和式I-XXVI的化合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明第三方面包括用于抑制病毒或肿瘤的方法，该方法包括使需要所述抑制的细胞与式I-XXVI的化合物或本发明第二方面的药物组合物进行接触。
本发明第四方面包括用于抑制患者体内的病毒或肿瘤的方法，其包括给患者施用包含式I-XXVI的化合物的药物组合物。
本发明第五方面包括用于治疗患者的疾病或情况的方法，其中所述疾病或情况涉及病毒或者是肿瘤，该方法包括给患者施用本发明第二方面的药物组合物。所述疾病或情况可选自卵巢癌、宫颈癌、乳癌、皮肤癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、骨癌、成胶质细胞瘤、流感或由HPV、HIV或HCV造成的疾病。
上面仅仅是对本发明某些方面的概述，其不是限制性的。下面将对这些方面和其它方面以及实施方案进行充分的说明。本说明书中涉及的任何类型的参考资料都被全部引入本文作为参考。如果本说明书公开的内容与被引入作为参考的参考资料不一致，则应以本说明书公开的内容为准。
发明详述
本发明第一方面提供了下式的化合物或其可药用的盐，
Figure G2008800087629D00041
其中
A和B独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、单-至全-卤代C1-C6烷基、-C(O)-NR4R4a、-C(O)OR2、(CH2)n1C(O)OR2、-C(O)-R3或-(CH2)nM；
M是-OR1、卤素、单-至全-卤代C1-C6烷基、-SR1、芳基、-CO2R2、-COR3、杂环基、杂芳基、-NH(CO)R5、-NR6R6a、-CONR4R4a、-NHSO2R7、-CO-CH2OH、-SOR8、-SO2NR5R5a、-O(CO)R3、-N3或C2-C6炔烃，其中烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
n是1至3；
n1是0至3；
R1是-H、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是-H、芳基、-C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R3是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R4和R4a独立地是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R6和R6a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R10是-C(O)OR3、-CH2-C(O)OR3、-CONR4R4a、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
X是O或S；并且
碱基是一种嘌呤衍生物或嘧啶衍生物。
式XVII-XX的化合物是环状的酯或内酯。环状酯可以经历水解，从而生成相应的羟基羧酸衍生物。因此，该环状酯可发挥前体药物的功能。
实施方案A提供了一些式I-VIII的化合物，其中
A和B独立地是C1-C4烷基、单-至全-卤代C1-C3烷基或-(CH2)nM；
M是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C3烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
n是1至3；
R1是-H、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是芳基或-C1-C3烷基芳基；
R3是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C6烷基或芳基；
R4和R4a独立地是C1-C3烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或者
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R6和R6a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R7是单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基；并且碱基是一种选自下列的嘌呤衍生物或嘧啶衍生物
腺嘌呤、    腺嘌呤衍生        鸟嘌呤、          胞嘧啶、        胞嘧啶         胸腺嘧啶、
               物、                                           衍生物、
Figure G2008800087629D00072
 5-氟尿嘧    尿嘧啶、        6-甲基            腺嘌呤        7-氮杂吲        6-氮杂
啶、                        尿嘧啶、          衍生物、         哚、          胞嘧啶和
Figure G2008800087629D00073
5-氮杂
胞嘧啶。
实施方案B提供了其中A和B独立地是-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-四唑、-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、-C1-C3烷基-C(O)OR3、C1-C3烷氧基和单-至全-卤代C1-C3烷基的基团取代的实施方案A的化合物。
实施方案C提供了其中R1是-CF3、-CH2-苯基、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基的实施方案A的化合物。
实施方案D提供了其中R2是苯基或-CH2-苯基的实施方案A的化合物。
实施方案E提供了其中R3是-CF3、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基的实施方案A的化合物。
实施方案F提供了其中R4和11a和与其相连的氮一起形成-(AA)1-4的实施方案A的化合物。
实施方案G提供了其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)3的实施方案F的化合物。
实施方案H提供了其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-Arg-Arg-Arg的实施方案G的化合物。
实施方案I提供了其中R5和R5a独立地是-CH2-苯基或苯基的实施方案A的化合物。
实施方案J提供了其中R6和R6a是-CH2-苯基或苯基的实施方案A的化合物。
实施方案K提供了其中R7是4-甲基苯基、苯基或-CF3的实施方案A的化合物。
实施方案L提供了实施方案A的化合物，其中的碱基选自
Figure G2008800087629D00081
胞嘧啶、       胞嘧啶         胸腺嘧啶、       尿嘧啶和       5-氟尿嘧啶。
             衍生物、
实施方案M提供了实施方案A的化合物，其中的碱基选自
Figure G2008800087629D00091
腺嘌呤、          鸟嘌呤和           腺嘌呤衍生物。
本发明还提供了式I-VIII的非环状衍生物。相应地，实施方案N提供了下式的化合物或其可药用的盐，
其中
A和B独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、单-至全-卤代C1-C6烷基、-C(O)-NR4R4a、-C(O)OR2、-C(O)-R3或-(CH2)nM；
M是-OR1、卤素、单-至全-卤代C1-C6烷基、-SR1、芳基、-CO2R2、-COR3、杂环基、杂芳基、-NH(CO)R5、-NR6R6a、-CONR4R4a、-NHSO2R7、-CO-CH2OH、-SOR8、-SO2NR5R5a、-O(CO)R3、-N3或C2-C6炔烃，其中烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
n是1至3；
R1是-H、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是-H、芳基、-C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R3是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R4和R4a独立地是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或者
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R6和R6a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R9是-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-芳基、芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代
C1-C6烷基的基团所取代；
＊表示该碳原子是R或S构型；并且
碱基是一种嘌呤衍生物或嘧啶衍生物。
实施方案O提供了实施方案N的化合物，其中
A和B独立地是C1-C4烷基、单-至全-卤代C1-C3烷基或-(CH2)nM；
M是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C3烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
n是1至3；
R1是-H、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是芳基或-C1-C3烷基芳基；
R3是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C6烷基或芳基；
R4和R4a独立地是C1-C3烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或者
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R6和R6a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R7是单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基；
R9是C1-C5烷基、C1-C3烷基-芳基、芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；并且
碱基选自
Figure G2008800087629D00121
实施方案P提供了实施方案O的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-四唑、-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、-C1-C3烷基-C(O)OR3、C1-C3烷氧基和单-至全-卤代C1-C3烷基的基团所取代。
实施方案Q提供了其中R1是-CF3、-CH2-苯基、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基的实施方案O的化合物。
实施方案R提供了其中R2是苯基或-CH2-苯基的实施方案O的化合物。
实施方案S提供了其中R3是-CF3、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基的实施方案O的化合物.
实施方案T提供了其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)1-4的实施方案O的化合物。R4和R4a优选地和与其相连的氮一起形成-(AA)3。
R4和R4a更优选地和与其相连的氮一起形成-Arg-Arg-Arg。
实施方案U提供了其中R5和R5a独立地是-CH2-苯基或苯基的实施方案O的化合物。
实施方案V提供了其中R6和R6a是-CH2-苯基或苯基的实施方案O的化合物。
实施方案W提供了其中R7是4-甲基苯基、苯基或-CF3的实施方案O的化合物。
实施方案X提供了其中的碱基选自下列的实施方案O的化合物：
Figure G2008800087629D00131
实施方案Y提供了其中的碱基选自下列的实施方案O的化合物：
Figure G2008800087629D00132
实施方案Z提供了其中R9是C1-C5烷基、C1-C3烷基-芳基或芳基的实施方案O的化合物，其中所述烷基任选地被-OH所取代。R9优选地是甲基、乙基、叔-丁基、苄基、苯基或-CH2CH2OH。
在实施方案AA中，本发明提供了其中A和B独立地是C1-C3烷基、-C(O)-NH2、-C(O)OR2或-(CH2)-OH；R1是-H；R2是C1-C3烷基；并且碱基选自下列的实施方案A的化合物：
实施方案BB提供了实施方案AA的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH，并且碱基是
Figure G2008800087629D00134
实施方案CC提供了实施方案AA的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
Figure G2008800087629D00135
实施方案DD提供了实施方案AA的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
Figure G2008800087629D00141
实施方案EE提供了实施方案AA的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C(O)-NH2；并且碱基是
Figure G2008800087629D00142
实施方案FF提供了实施方案AA的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
Figure G2008800087629D00143
实施方案GG提供了实施方案AA的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C(O)OCH3；并且碱基是
实施方案HH提供了实施方案A的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
Figure G2008800087629D00145
实施方案II提供了式XVII-XX的化合物，其中A是-CH3，n1是0且碱基是
Figure G2008800087629D00146
实施方案JJ提供了式IX-XVI的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C(O)OCH2CH3；R10是-C(O)OCH2CH3；并且碱基是
本发明进一步提供了式XXV和XXVI的化合物
Figure G2008800087629D00152
或其可药用的盐，其中R是-H或-OH。
本发明第二方面包括包含可药用载体、赋形剂或稀释剂和式I-XXVI的化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明第三方面包括抑制病毒或肿瘤的方法，其包括将需要所述抑制的细胞与式I-XXVI的化合物或本发明第二方面的药物组合物进行接触。
本发明第四方面包括抑制患者体内病毒或肿瘤的方法，其包括给患者施用式I-XXVI化合物的药物组合物。
本发明第五方面包括治疗患者的疾病或情况的方法，其中所述疾病或情况涉及病毒或者是肿瘤，该方法包括给所述患者施用本发明第二方面的药物组合物。所述疾病或情况可选自卵巢癌、宫颈癌、乳癌、皮肤癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、骨癌、成胶质细胞瘤、流感或由HPV、HIV或HCV造成的疾病。
表1对本发明化合物的一些实施方案进行了说明。表1的化合物仅仅是对本发明化合物的一些特定实施方案的举例说明，并不是要以任何方式对本发明的范围进行限制。
Figure G2008800087629D00161
定义
当用于本说明书中时，下面的短语和措辞通常具有下述含义，在其所处的上下文作出其它说明或者其被清楚定义为指某些不同含义时除外。符号“-”指单键，“＝”指双键，“≡”指三键，
Figure G2008800087629D00162
指单键或双键。当一种基团被描述为从其母式上除去时，将在理论上裂解的键的末端使用符号
Figure G2008800087629D00163
以将该基团与其母体结构式分离开。
当对化学结构进行描写或描述时，除非另有清楚说明，否则假定所有的碳都具有氢取代以满足四价。例如，在下面流程图左侧的结构中，意味着含有九个氢。在右侧结构中对这九个氢进行了描述。一种结构中的特定原子有时在原式中被描述为具有一个氢或一些氢作为取代基(被清楚定义为氢)，例如，-CH2CH2-。本领域普通技术人员应当清楚的是，在化学领域中常用上述技术来对否则可能会复杂的结构进行简要和简单的说明。
Figure G2008800087629D00171
如果基团R’(如R和R1-R9)被描述为“漂浮”在一种环系上，例如在式
Figure G2008800087629D00172
中，
则除非进行说明，否则取代基R’可位于该环系的任何原子上，假设其可以替代一个环原子上所描述的、暗含的或清楚定义的氢，只要形成一种稳定的结构即可。
如果基团R’被描述为“漂浮”在一种稠合环系上，例如在式：
Figure G2008800087629D00173
中，
则除非进行说明，否则取代基R’可位于该稠合环系的任何原子上，假设其可以替代一个环原子上所描述的氢(例如上式中的-NH-)、暗含的氢(例如在上式中，在没有表示出氢原子但理解显然存在氢的情况中)或清楚定义的氢(例如在上式的情况中，Z’等于＝CH-或-CH2-)，只要形成一种稳定的结构即可。在所述实例中，基团R’可以位于该稠合环系的5-员或6-员环上。在上面所示的结构式中，例如当y是2时，则两个R’基团可位于该环系的任何两个原子上，同样假定其各自代替该环上所描述的、暗含的或清楚定义的氢。
当基团R’被描述为存在于含有饱和碳的环系上时，例如在下式中：
Figure G2008800087629D00174
其中，在这一实例中，“y”可以大于1，假定其各自代替该环上所描述的、暗含的或清楚定义的氢；则除非特别说明，否则在所得结构稳定的情况中，两个R’基团可位于同一个碳上。一个简单的实例是当R’是甲基时；可以在所示环的碳(“环”碳)上存在孪位二甲基。在另一个实例中，位于同一个碳上的两个R’和该环碳一起可以形成一个环，从而产生一种具有所示环的螺环(“螺环基”)结构，例如在下式的情况中：
Figure G2008800087629D00181
“烷基”包括直链、支链或环状烃结构及其组合。例如，“C6烷基”可指正己基、异己基、环丁基乙基等。低级烷基是指1至6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。高级烷基是指含有高于8个碳原子的烷基。“C0”烷基(如在“C0-C6-烷基”中)是共价键。实例性的烷基是C20或更低碳原子数的那些基团。环烷基是烷基的一个子集并包括3至13个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基、金刚烷基等。在本说明书中，烷基是指链烷基、链烯基和炔基残基(以及其组合)；其意指包括环己基甲基、乙烯基、烯丙基、异丙烯基等。因此，当命名一种具有特定碳数的烷基残基时，意指包括具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如，“丁基”或“C4烷基”意指包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异丁烯基和丁-2-炔基；例如，“丙基”或“C3烷基”包括正丙基、丙烯基和异丙基。烷基还包括不饱和烃基，如链烯基和炔基。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和度并具有1至10个碳原子的直链或支链二价基团，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基是烷基的一个子集，涉及与烷基一样的残基，但是其具有两个连接点，并且尤其是完全饱和的。亚烷基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)和环己基亚丙基(-CH2CH2CH(C6H13))。
“亚烯基(alkylidene)”是指仅由碳和氢原子组成、具有2至10个碳原子的直链或支链的不饱和二价基团，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基是烷基的一个子集，是指与烷基一样的残基，但是其具有两个连接点并且尤其是具有双键不饱和度。存在的不饱和度包括至少一个双键。
“亚炔基(alkylidyne)”是指仅由碳和氢原子组成、具有2至10个碳原子的直链或支链不饱和二价基团，例如，亚丙-2-炔基、亚正丁-1-炔基等。亚炔基是烷基的一个子集，是指与烷基一样的残基，但是其具有两个连接点并且尤其是具有三键不饱和度。存在的不饱和度包括至少一个三键。
当任选地被取代时，上面的基团“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”中的任何一种都可包含本身包含不饱和度的烷基取代基。例如，2-(2-苯基乙炔基-丁-3-烯基)-萘(IUPAC命名)含有一种在其2-位具有乙烯基取代基的亚正丁-3-炔基。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，例如包括通过氧原子与母体结构相连的1至8个碳原子的直链、支链、环状构型的、不饱和的链以及其组合。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基是指含有1至6个碳的基团。
“芳基”是指芳族的6-至14-员碳环，并且包括单环-、二环、稠合的多环或稠合的环系或多环基团，例如苯、萘、苊烯、蒽、茚满、四氢萘、芴等。作为取代基的芳基包括单价或多价取代基。就单键取代基而言，上述环的实例被称为苯基、萘基、苊烯基、蒽基、茚满基、四氢萘基和芴基。
当一种基团被称为“C1-C6烷基芳基”或“C0-C6烷基芳基”时，芳基部分通过亚烷基与母体结构相连。其实例包括苄基、苯乙基等。“C1-C6烷基-芳基”或“C0-C6烷基-芳基”的芳基和相应的亚烷基部分可任选地被取代。
“环状酯”是指由连接在同一个分子上的醇和羧酸的缩合反应产生的内酯。
在一些实例中，如本领域技术人员所意识到的那样，位于芳族系统上的两个毗邻基团可以稠合形成一种环结构。该稠合环结构可包含杂原子并且可任选地被一个或多个基团所取代。还应当注意到的是，该类稠合基团的饱和碳(即饱和的环结构)可包含两个取代基团。
“稠合的多环”或“稠合的环系”是指包含桥连或稠合的环的多环环系；即，两个环在其环结构中具有一个以上的共享原子。在本申请中，稠合的多环和稠合的环系不一定全部是芳族环系。典型地(但不是一定)，稠合的多环共享一套连位原子，例如萘或1，2，3，4-四氢-萘。螺环环系不是这种定义所述的稠合多环，但本发明的稠合的多环环系本身可具有通过该稠合多环的单个环原子连接到其上的螺环。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。当与另一个基团组合时，措辞“单-至全-卤化”是指其中一个氢、一个以上的氢或者全部的氢被卤素替代的基团。例如，“单-至全-卤化烷基”将包括诸如-CH2F、-CH2CHCl2或-CF3之类的基团。
“杂原子”是指O、S、N或P。
“杂环基”和“杂环烷基”是指一种由碳原子和1至5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-至15-员环取代基。对于本发明的目的而言，该杂环基取代基可以是单环、二环或三环环系，其可包括稠合或桥连的环系以及螺环系统；并且该杂环基中的氮、磷、碳或硫原子可任选地被氧化成各种氧化状态。在一个具体的实例中，基团-S(O)0-2-是指-S-(硫化物)、-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。虽然在特定实例中没有清楚地对该类形式进行定义，但为了方便，氮，特别是(但不仅限于)被定义为芳族环氮的那些氮，意指包括其相应的N-氧化物形式。因此，对于具有例如吡啶基环的本发明化合物而言，意指包括相应的吡啶基-N-氧化物作为本发明的另一种化合物。此外，环氮原子还可任选地被季铵化；并且该环取代基可以是部分或完全饱和的或芳族的。杂环基的实例非限制性地包括氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二恶烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢化氮杂
Figure G2008800087629D00201
基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure G2008800087629D00202
基、氮杂
Figure G2008800087629D00203
基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊基和噁二唑基。
“杂芳基”特别是指芳族杂环基。
当一种基团被定义为“C1-C6烷基杂环基”、“C0-C6烷基-杂环基”或“C1-C6烷基杂芳基”时，该杂环基或杂芳基通过亚烷基、亚烯基或亚炔基之一与母体结构相连。其实例包括(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(噁唑啉-2-基)乙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基等。杂环基烷基的杂环基和相应的亚烷基、亚烯基或亚炔基部分可任选地被取代。“杂脂环基烷基”特别是指其中该基团的杂环基部分是非芳族的杂环基烷基；“杂芳基烷基”特别是指其中该基团的杂环基部分是芳族的杂环基烷基。该类术语可以以一种以上的方式进行描述，例如，“低级杂环基烷基”和“杂环基C1-6烷基”是等同的术语。此外，为了简单，杂环中的环原子(包括杂原子)的数目可以被表示为“Cx-Cy”(如在“Cx-Cy-杂环基”和“Cx-Cy-杂芳基”(等)的情况中)，其中x和y是整数。因此，例如，C5-C14-杂环基是指具有至少一个杂原子的5至14员环系，而不是含有5至14个环碳原子的环系。
优选的杂环基和杂芳基非限制性地包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡啶并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基，噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能出现或可能不出现，并且该描述包括其中所述事件或情况出现的情况和不出现的情况。本领域普通技术人员将理解的是，就被描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子而言，仅意指包括立体化学和/或合成上可行的化合物。术语中的“任选地被取代的”是指所有随后的修饰语。因此，例如，在术语“任选地被取代的C1-C6烷基芳基”中，该分子的“C1-C6烷基”部分和“芳基”部分都可以被取代或未被取代。在下面“被取代的”的定义中列出了任选的取代的实例性列表。
“被取代的”烷基、芳基、杂芳基和杂环基分别是指烷基、芳基和杂环基的一个或多个(例如最多约5个，在另一个实例中，最多约3个)氢原子被独立地选自下面基团的取代基所替代：烷基(例如，氟甲基)、芳基(例如，4-羟基苯基)、芳基烷基(例如，1-苯基-乙基)、杂环基烷基(例如，1-吡啶-3-基-乙基)、杂环基(例如，5-氯-吡啶-3-基或1-甲基-哌啶-4-基)、烷氧基、亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)、氨基(例如，烷基氨基和二烷基氨基)、脒基、芳氧基(例如，苯氧基)、芳基烷氧基(例如，苄氧基)、羧基(-CO2H)、烷氧羰基(即，酰氧基或-OC(＝O)R)、羧基烷基(即，酯或-CO2R)、甲酰胺基、苄氧基羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、酰基、卤素、羟基、硝基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、硫氢基、卤素、羟基、氧代、氨甲酰基、酰基氨基和磺酰氨基。被取代基团的各取代基任选地被取代，但是这些任选的取代基本身不进一步被取代。因此，任选地被取代的部分是一种可具有或不具有一个或多个取代基的部分；并且这些取代基各自可具有或不具有一个或多个取代基。但是，该取代基的取代基不能被取代。
本发明的一些化合物可具有在芳族杂环系统上的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基。对于本公开物的目的而言，应当清楚的是，该亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基可以以其相应的互变异构形式，即分别为氨基、亚氨基、羟基或氧代形式存在。
本发明的化合物是根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学和分子生物学联合会(IUBMB)以及化学文摘社(CAS)赞同的命名规则的系统应用来进行命名的。
本发明的化合物或其可药用的盐在其结构中可具有不对称碳原子、被氧化的硫原子或被季铵化的氮原子。
本发明的化合物以及其可药用的盐可以以单一的立体异构体、外消旋体的形式以及对映异构体和非对映异构体混合物的形式存在。该化合物还可以以几何异构体的形式存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体以及其混合物都被包括在本发明的范围内。因此，当在没有指明任何立体化学的情况下提出一种化合物时，应当清楚的是包括其所有可能的立体异构体、外消旋体以及对映异构体和非对映异构体的混合物。
认为当为了构建一种化合物而对本发明化合物进行一般性描述时，该类构建使得产生一种稳定的结构。即，本领域技术人员将意识到在理论上，一些构建通常不能被认为是稳定的化合物(即，立体化学和/或合成上可行的)。
除非清楚说明，否则当一种具有键合结构的特定基团被描述为与两个伴侣结合时；即，一种二价基团，例如，-OCH2-，应当清楚的是，该两个伴侣中的一个可结合于该特定基团的一端，而另一个伴侣必需结合于该特定基团的另一端。换言之，二价基团并不是要被解释为仅限于所描述的取向，例如“-OCH2-”不仅指所画出的“-OCH2-”，而且还指“-CH2O-”。
天然、非天然的D-或L-氨基酸包括所有已知的天然存在的氨基酸以及合成的氨基酸。
嘌呤和嘧啶衍生物包括所有天然存在的嘌呤和嘧啶化合物，如在核酸中发现的那些化合物。嘌呤和嘧啶还包括进行了修饰，例如用一些基团进行了修饰的天然存在的嘌呤类和嘧啶类物质，所述基团非限制性地包括卤素或烷基。
保护基团是为了在随后的化学反应中获得化学选择性，通过对官能团的化学修饰而被引入到另一个分子中的任何分子。例如，保护基团可以与式I-VIII化合物或其中间体的任何官能团相连。例如，可以通过将其转化成缩醛或环状缩酮来对羰基进行保护。则该缩醛或环状缩酮就被称为羰基的保护基团。可以通过与含水的酸反应将该缩醛或环状缩酮重新转化成羰基。其被称为去保护。醇的保护基团包括乙酰基、四氢吡喃基醚、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、对-甲氧基苄基醚、甲硫基甲基醚和甲硅烷基醚。胺保护基团包括苄氧羰基、叔-丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基和苄基。羰基保护基团包括缩醛和缩酮。羧酸保护基团包括乙酯、苄酯和甲硅烷基酯。
除上述的优选实施方案外，还优选包含优选实施方案的组合的实施方案。
用于制备和/或由立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物分离单一立体异构体的方法在现有技术中是众所周知的。例如，可以用手性合成子或手性试剂来制备旋光活性的(R)-和(S)-异构体或L-和D-异构体，或者可以用常规技术对其进行拆分。可以用本领域技术人员已知的方法对对映异构体(R-和S-异构体)进行拆分，例如可以用下面的方法来进行拆分：形成可进行分离的非对映异构的盐或复合体，例如通过结晶来进行分离；形成可进行分离的非对映异构的衍生物，例如通过结晶来进行分离，选择性地使一种异构体与对映异构体特异性的试剂进行反应，例如酶氧化或还原，然后对修饰和未被修饰的对映异构体进行分离；或在手性环境中的气-液或液相色谱法，例如使用手性载体如具有键合的手性配体的二氧化硅或存在手性溶剂。将意识到，在用上述分离操作之一将所需对映异构体转化成另一种化学实体的情况中，可能需要进行进一步处理来释放出所需的对映异构形式。或者，可以通过使用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过用不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成特定的对映异构体。对于富集一种特定对映异构体的对映异构体混合物而言，可通过重结晶来进一步富集主要的对映异构体组分(同时伴有收率降低)。
对于本发明的目的而言，“患者”包括人和其它动物(特别是哺乳动物)以及其它生物。因此，所述方法适用于人类治疗和兽医应用。在一个优选的实施方案中，患者是哺乳动物，在一个最优选的实施方案中，患者是人。
“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，非限制性地包括：心脏的：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺的：肺癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡细胞(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠的：食道(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌瘤，淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing′s肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊髓瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、纤维性脂肪瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑脊膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜成神经细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、硬脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科学的：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌]、粒层-鞘细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无细胞性瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液学的：血液(髓细胞性白血病[急性和慢性的]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波济肉瘤、发育不良的痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本文中的术语“癌细胞”包括受上面确定的任何一种情况影响的细胞。
在本发明的范围中包括本文所述化合物“可药用的盐”。该类盐可以由无毒的可药用碱来进行制备，所述碱包括无机碱和有机碱。得自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、亚铁、锌、铜、亚锰、铝、铁、锰盐等。特别优选的是钾、钠、钙和镁盐。得自无毒的可药用有机碱的盐包括伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂的盐，所述胺如异丙基胺、三甲胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基-乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、咪唑、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、N，N-二苄基乙二胺、哌啶、N-乙基-哌啶、吗啉、N-乙基吗啉、聚胺树脂等。(见例如，S.M.Berge等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，其被引入本文作为参考。)
“可药用的盐”还指那些用无机酸以及有机酸形成的、保留了其游离碱的生物学效力并且在生物学或其它方面不会不受欢迎的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本发明的化合物也可以被制备为前体药物形式。前体药物是指在体内转化(通常迅速转化)(例如通过在血中水解来进行转化)从而产生上面式I-XX的母体化合物的化合物。其常见实例非限制性地包括具有携带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的可药用酯的实例非限制性地包括烷基酯(例如具有约1至约6个碳)，所述烷基是直链或支链的。可接受的酯包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于苄基。本发明化合物的可药用酰胺的实例非限制性地包括伯酰胺和仲以及叔烷基酰胺(例如具有约1至约6个碳)。本发明化合物的酰胺和酯可以根据常规方法来进行制备。在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型药物传递系统的前体药物(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，第14卷，the A.C.S.SymposiumSeries和“药物设计中生物可逆的载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)”，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987中提供了对前体药物的详细讨论，二者都被引入到本文用于所有的目的。
此外，本发明的化合物还可以以未溶剂化以及具有可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般而言，认为对于本发明目的而言，溶剂化形式与未溶剂化形式等同。
本发明的化合物还可被用作药理学工具。除其作为抑制剂的应用外，还可以用本发明的化合物来对细胞和病毒组分的功能和结构进行研究。因此，可以用本发明的化合物来对细胞实体的相互作用或细胞实体与病毒的相互作用进行研究。
此外，本发明还覆盖用标准有机合成技术(包括组合化学)或用生物学方法(如细菌消化、代谢、酶转化等)制备的化合物。
本文所用的“治疗”覆盖了对人的一些特征在于细胞异常增殖的疾病状态和侵袭的治疗，并且包括下面情况的至少一种：(i)阻止人疾病状态的发生，特别是当该人类个体易患所述疾病状态，但是还没有被确诊患上该疾病时；(ii)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和(iii)缓解该疾病状态，即，使该疾病状态消退。如现有技术中已知的那样，对于全身传递与局部传递的调节而言，必需考虑年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和疾病的严重程度，并且将是本领域技术人员可以用常规实验确定的。
一般给药
本发明第二方面提供了包含本发明的核苷酸类似物和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在另一些优选的实施方案中，可优选通过口服途径来进行给药。本发明的化合物或其可药用的盐可以以纯粹的形式或以药物组合物的形式通过用于类似应用的物质的任何可接受的给药方式进行给药。因此，例如可以口服给药、鼻给药、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)给药、局部给药、经皮给药、阴道内给药、膀胱内给药、脑池内给药或直肠给药，以固体、半固体、冷冻干燥的粉末或液体形式例如片剂、栓剂、丸剂、软的弹性明胶胶囊和硬明胶胶囊、粉末、溶液、混悬液或气雾剂等形式进行给药，优选地以适于将精确剂量简单给药的单位剂型进行给药。
该组合物将包括常规的药用载体或赋形剂和作为活性剂的本发明化合物，并且此外，其还可以包括其它医学活性剂、药用物质、载体、载体、辅料等。本发明的组合物可以与抗癌药或通常给药于进行癌症治疗的患者的其它活性剂联用。辅料包括防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、香料、乳化剂和分散剂。可以用各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保阻止微生物的作用。还可能希望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶来延迟可注射药物形式的吸收。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟基甲苯等。
适于胃肠外注射的组合物包括生理学可接受的水性或非水性无菌溶液、分散体、混悬液或乳剂、以及用于重组成可注射的无菌溶液或分散体的无菌粉末。适宜水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适宜的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯类如油酸乙酯。例如可通过使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。
一种优选的给药途径是使用方便的日剂量方案的口服给药，可以根据所治疗疾病状态的严重程度对该日剂量方案进行调整。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在该类固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增容剂例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂例如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂例如甘油，(d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)促吸收剂例如季铵化合物，(g)润湿剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或它们的混合物混合到一起。
可以用包衣和壳如肠溶包衣和现有技术中众所周知的其它包衣对上述固体剂型进行制备。这些包衣可包含不透明剂(pacifying agents)，并且还可以具有特定的组成，从而在肠道的某一部分以延迟的方式释放一种或多种活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例有高分子物质和蜡类。如果适宜的话，所述活性化合物还可以为使用一种或多种上述赋形剂的微囊包封形式。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。该类剂型例如可以通过将本发明的化合物(或多种化合物)或其可药用的盐和任选的药用辅料在载体例如水、生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等中溶解、分散等从而形成一种溶液或混悬液来进行制备。
除所述活性化合物外，混悬液还可包含助悬剂例如乙氧基化硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、以及这些物质的混合物等。
用于直肠给药的组合物有例如栓剂，其可以通过将本发明的化合物与例如无刺激性的适宜赋形剂或载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来进行制备，其在常温下是固体，但在体温下是液体，因此，其将在适宜的体腔中熔化并释放其中的活性组分。
用于本发明化合物局部给药的剂型包括软膏、粉末、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理学可接受的载体和任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合到一起。在本发明范围内也考虑眼用制剂、眼用软膏、粉末和溶液。
根据给药方式，所述药用组合物一般将包含约1％至约99％重量本发明的化合物或其可药用的盐和99％至1％重量适宜的药用赋形剂。在一个实例中，该组合物将包含约5％至约75％重量本发明的化合物或其可药用的盐，其余为适宜的药用载体。
用于制备该类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员而言将是显而易见的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在任何情况中，被给药的组合物都将包含根据本发明的教导对于疾病状态的治疗而言是治疗有效量的本发明化合物或其可药用的盐。
本发明的化合物或其可药用的盐是以治疗有效量被给药的，该治疗有效量将根据许多因素来进行变化，所述因素包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状态的严重程度和主体经历的治疗。本发明的化合物可以以每天约0.1至约1,000mg的剂量水平给药于患者。对于体重约90公斤的正常成人而言，例如可以采用约0.01至约50mg/公斤体重/天的剂量范围。但是，可以改变所用特定剂量。例如，其剂量取决于许多因素，包括患者的需求、所治疗情况的严重程度和所用化合物的药理学活性。对于特定患者而言，最佳剂量的确定是本领域技术人员众所周知的。
一般合成操作
本发明的化合物可以用易于获得的试剂，用本领域技术人员众所周知的方法来进行制备。例如，包含季碳中心的本发明化合物可以根据Cardinal-David等人(“叔和季立体化学中心的合成：联合Mukaiyama和以自由基为基础的烯丙化的非对映异构选择性串联反应序列(Synthesis oftertiary and quaternary sereogenic centers：a diastereoselective tandemreaction  sequence combining Mukaiyama and free radical-basedallylation)”，J.Org.Chem.2005，70(3)：776-784，其被全部引入作为参考)来进行制备。例如，本发明的化合物可以根据反应流程图1-5来进行制备。在流程图1-5中，Z和Y中的一个是A，另一个是B，并且R是-H。
流程图1
Figure G2008800087629D00321
流程图1中产物的立体化学是由该反应中所用的手性路易斯酸决定的。在流程图2中，烯丙化反应使用烯丙基三丁基锡来进行烯丙基转移反应以形成被官能化的季碳中心。在Cardinal-David等人(“叔和季立体化学中心的合成：联合Mukaiyama和以自由基为基础的烯丙化的非对映异构选择性串联反应序列(Synthesis of tertiary and quaternary stereogeniccenters：a diastereoselective tandem reaction sequence combiningMukaiyama and free radical-based allylation)”，J.Org.Chem.2005，70，776-784)中对这类反应进一步进行了描述，其在这里被全部引入作为参考。
流程图2
流程图3
Figure G2008800087629D00323
流程图4
Figure G2008800087629D00331
流程图5说明了一种合成本发明化合物的4’硫代类似物的方法。
流程图5
Figure G2008800087629D00341
本领域技术人员可以理解，本发明的化合物也可以用本领域技术人员知识范围内的其它众所周知的合成方法来进行制备。例如，根据对映异构起始材料的特性，可以制备本发明化合物4’位的L-异构体或D-异构体。本发明的化合物包括所有该类对映异构产物。
可以用上述方法来制备式I-XXIV的化合物。下表2列出了一些式I-XXIV的代表性化合物。在表2中，由__表示的直键表示仅存在一种端基异构体(除非被鉴定为α或β，否则该端基异构构型是未知的)。由
Figure G2008800087629D00342
表示的波浪键表示该化合物是以两种端基异构体混合物的形式被分离出来的。
Figure G2008800087629D00351
Figure G2008800087629D00361
Figure G2008800087629D00371
Figure G2008800087629D00381
生物学实验
生物学实施例1
MTT细胞增殖实验
用细胞增殖试验对本发明化合物的抗肿瘤活性进行评估。由Mosmann首次进行了描述的(Mosmann T.，“用于细胞生长和存活的快速比色测定：在增殖和细胞毒性试验中的应用(Rapid colorimetric assay for cellulargrowth and survival：application to proliferation and cytotoxicity assays)”，J.Immunol.Methods 1983 Dec 16；65(1-2)：55-63，其全文引入作为参考)MTT[溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑]细胞增殖试验是以活细胞的活性线粒体还原酶裂解浅黄色MTT的四唑环的能力为基础的。该裂解反应形成一种紫色的甲
Figure G2008800087629D00392
结晶，其对于细胞膜而言几乎是不可渗透的，从而导致其在健康细胞内积聚。通过加入去污剂使细胞溶解，从而释放和溶解这些甲结晶。存活细胞的数量与所产生的甲结晶的水平直接成比例。然后，可以用分光光度计测量对其颜色进行定量。测量相对于对照细胞中产生的甲
Figure G2008800087629D00395
而言，用化合物处理的细胞中产生的紫色甲
Figure G2008800087629D00396
，可以得到剂量-响应曲线。这种试验测量了细胞增殖速率，反过来，当代谢事件导致细胞凋亡或坏死时，细胞活力降低，从而还使得可以对实验室合成的所述类似物的细胞毒性进行评估。
Figure G2008800087629D00401
下表3给出了使用MOLT-4、NCI H1395和NCI H2052类细胞时一些本发明化合物的抗肿瘤和抗增殖活性。
Figure G2008800087629D00402
下表4给出了使用Panc 02.03、PFSK-1和ZR-75-1类细胞时一些本发明化合物的抗肿瘤和抗增殖活性。
Figure G2008800087629D00421
对于表3和4而言，这些试验是用1％DMSO进行的。缩写“n.d.”表示“未测定”。数值EC50、CC50和SI具有下面的定义。
EC50：有效浓度，指在72小时后将细胞生长降低50％所需的浓度。细胞生长等于无任何抑制剂情况下72小时后的总细胞计数减去初始细胞计数。生长72小时后的总细胞计数范围为初始细胞计数的230至346％，其取决于细胞系。
CC50：细胞毒性浓度，指在24小时期间内造成初始细胞计数的50％细胞死亡的浓度。生长24小时后的总细胞计数范围为初始细胞计数的103至109％，其取决于细胞系。
SI：选择指数，指CC50/EC50的比。
n：统计样本数。
生物学实施例2
磷酸化试验
还在使用三种脱氧核苷激酶的磷酸化试验中对本发明的化合物进行了试验。所述激酶包括人dCK(其负责许多核苷类似物前体药物的活化)；黑腹果蝇dNK(其是最快知道的具有最广泛的底物特异性的激酶)；和海栖热袍菌(Thermotoga marititme)胸腺嘧啶核苷激酶(其是人胸腺嘧啶核苷激酶1(不同的II型激酶亚族的一个成员)的良好底物)。化合物的浓度为100μM。
动力学试验：用分光光度计测量的偶合的-酶试验来测定底物的磷酸化(Munch-Petersen等人(2000)J.Biol.Chem.第275卷，第6673-6679页；Schelling等人(2001)Anal.Biochem第295卷，第82-87页)。简单地说，在包含50mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.1M KCl、5mM MgCl2、1mM DTT、1mM ATP、0.21mM磷酸烯醇丙酮酸、0.18mM NADH和2单位/ml丙酮酸激酶和2单位/ml乳酸脱氢酶的反应缓冲液(Roche Biochemicals，Indianapolis，IN)中制备浓度为100μM的核苷。这些试验是在37℃下，通过测量340nm下的吸光度变化来进行的。调节酶数量以使NADH在实验时间内的代谢量限制在10％。所有的实验都是一式三份地进行的。
  底物(100μM)   人dC激酶(10-3μmol/minmg)   黑腹果蝇dNK(106μmol/min mg)   海栖热袍菌TK(10-3μmol/min mg)
  LCB-1001-1   ＜0.1   ＜1
  LCB-1002-1   ＜0.1   2.2
  LCB-1004-1   4.2   4.1
  LCB-1004-2   3.7   ＜1
  LCB-1005-1   ＜0.1   ＜1
  LCB-1006-1   0.22   2.7
  LCB-1007-1   0.84   2.2
  LCB-1007-2   0.74   2.2
  LCB-1008-1   0.36   ＜1
  LCB-1009-1   3.49   11.9
  LCB-1009-2   3.44   4.9
  LCB-1010-1   2.84   6
  LCB-1010-2   2.13   5.6
  LCB-1011-1   12   0.35
  LCB-1012-1   17   5.94
  LCB-1013-1   ＜1   ＜0.1
  LCB-1014-1   0.13   ＜1
  LCB-1015-1   ＜0.1   ＜1
  LCB-1020-1   ＜0.1   ＜1
  LCB-1021-1   ＜0.1   2.2
  LCB-1022-1   1.88   3
  LCB-1023-1   0.33   2.1
  Ara C   983   14.74
  LCB-1016-1   ＜1   ＜0.1
  LCB-1017-1   ＜1   ＜0.1
  LCB-1018-1   63   0.2
  LCB-1019-1   ＜0.1   6.1
  LCB-1024-1   ＜0.1   4.2
  LCB-1025-1   ＜0.1   ＜1
  胸腺嘧啶核苷   45.6   830
实验操作和实验数据
一般方法：所有需要无水条件的反应都是在氮气气氛下，在烘箱干燥的玻璃器皿中，用标准注射技术进行的。四氢呋喃(THF)和乙醚在临用前由钠/苯甲酮蒸馏。二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲基亚砜(DMSO)、i-Pr2Net、i-Pr2NH、Et3N和TMSCl都是在临用前在N2气氛下由CaH2新蒸馏获得的。在使用前对正丁基锂(1.6M的己烷溶液)进行滴定(在无水THF中的二苯基乙酸终点)。甲醇、苯、对-甲苯磺酸、草酰氯、硼氢化钠(NaBH4)、氢化钠、氢化钾、三乙基甲硅烷基氯(TESCl；1M THF溶液)、叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)、苄基溴、氟化四丁基铵(1M THF溶液)、乙酸(99.9％)、2-溴乙酸甲酯、2-甲基-1，3-丙二醇、钯(10％，吸附在活性碳上)、二苯基二硒化物、三氯硼烷(BCl3)、三丁基锡氢化物、烯丙基三丁基锡、烯丙基三甲基甲硅烷、三乙基硼烷(1M己烷溶液)、溴化镁乙醚合物(MgBr2·OEt2)、氯化二甲基铝(Me2AlCl，1M己烷溶液)、三甲基铝(AlMe3，2M己烷溶液)和三氟化硼乙醚合物(BF3·OEt2)直接使用。快速柱色谱是在0.040-0.063mm硅胶上用氮气压进行的。分析薄层色谱(TLC)是在预涂的(0.25mm)硅胶板上进行的。熔点是在电热熔点装置上测定的并且未进行校正。1H NMR谱是在500MHz NMR光谱仪上用CDCl3(δ＝7.26ppm)作为内标参照来进行记录的。13C NMR谱是在125MHz下用CDCl3(δ＝77.1ppm)作为内标参照来进行记录的。红外光谱是用FTIR分光光度计来进行记录的。电子轰击(EI)质谱是在在70eV下进行操作的仪器上记录的。FAB质谱是在进行或不进行离子化的情况下在VG AutospecQ上记录的。
Figure G2008800087629D00451
向-78℃的草酰氯(4.0mL，1.3当量)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中滴加二甲基亚砜(5.7mL，2.3当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。将该混合物在-60℃下搅拌15分钟，然后在搅拌的情况下向其中滴加醇(5.0mL，35.1mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。在-60℃下45分钟后，向其中加入Et3N(25mL，5当量)并将其在0℃下继续搅拌45分钟。在搅拌的同时使该混合物加温至室温，然后用Et2O(300mL)对其进行稀释。将有机层用水(2×25mL)和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，将其减压浓缩得到醛1。将该醛1在不进行纯化的情况下用于下一步。如果需要进行纯化，则将1通过硅胶快速色谱进行纯化，用30％EtOAc-己烷洗脱(Pollex，A.；Millet，A.；Muller，J.；Hiersemann，M.；Abraham，L.J.Org.Chem.2005；70；5579)。
Figure G2008800087629D00452
双齿路易斯酸
将醛2(1当量)在无水CH2Cl2中的溶液(0.25M)在-78℃下搅拌10分钟，在氮气气氛下缓慢向其中加入TiCl4(1.1当量)。在相同的温度(-78℃)下在氮气气氛下立即向其中加入烯氧基硅烷(1.5当量)在CH2Cl2中溶液。将所得溶液搅拌至TLC表明该醛被全部消耗(通常为90分钟)。将NH4Cl的饱和水溶液倾倒到反应混合物中。在将水层用EtOAc(3X)萃取后，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行浓缩。使用20％EtOAc-己烷作为洗脱剂，在硅胶上对其进行纯化。
使用TiCl4的反应：IR(neat)vmax.3461.3，2950，2871.1，1741.35cm-1；MS(EI)339(M+Na)，317(M+1，15％)，209(M-108，5％)；1H(500MHz，CDCl3)δ7.40·7.30(m，5H)，4.61(d，1H，J＝11.9Hz，1H)，4.58(dd，J.＝11.9Hz，2H)，4.38(dd，J＝6.3，3.2Hz，1H)，3.77(dd，J＝10.0，3.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.73(dd，J＝10.0，6.3Hz，1H)，(d，宽峰，J＝5Hz，1H)，1.90(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ171.25，137.79，128.75，128.66，128.18，128.08，74.66，73.80，70.69，60.90，53.56，23.44ppm；HRMS：C13H17BrO4的计算值(M)实测值316.0310。
单齿路易斯酸
在-78℃下，在氮气气氛下，向醛(1当量)和烯氧基硅烷(2.5当量)在无水CH2Cl2中的溶液(0.1M)中缓慢加入路易斯酸BF3·OEt2(1.1当量)。将所得溶液搅拌至TLC表明醛被完全消耗(至少60分钟)。当该反应结束时，将NaHCO3的饱和水溶液倾倒到反应混合物中。在将水层用EtOAc(3X)萃取后，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行浓缩。
IR(neat)vmax.3054.2，2986.9，2360.2，1734.7，1699.2cm-1；MS (FAB)319(10％，M+2)，299(20％，M-18)，225(25％，M-92)，209(M/Z，M-108)。145(12％，M-172)，91(8％，M-226)；1H(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，5H)，4.51(dd，1H，J＝11.7Hz，1H)，4.35(dd，J.＝6.10，5.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.69(dd，J＝10.0，6.1Hz，1H)，3.61(dd，J＝10.0，5.2Hz，1H)，2.6(宽峰，1H)，1.91(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ170.9，137.7，128.69，128.15，128.09，74.77，73.83，70.56，64.90，53.39，23.71ppm；HRMS：C13H13BrO4Na(M+Na)的计算值：339.02，实测值：339.02(-0.46ppm)。
Figure G2008800087629D00461
在-78℃下，向进行着搅拌的α-溴代酯(1当量)在无水CH2Cl2(0.1M)中的溶液中加入AlMe3(2.5当量)。将该混合物在这一温度下搅拌10分钟，然后向其中加入烯丙基三甲基硅烷(2当量)和Et3B(0.2当量，1.0M的己烷溶液)。该反应是在无水的空气气氛(O2)下进行的。每隔20分钟，在无水空气下向其中加入0.2当量Et3B(经填充有DrieriteTM的管注射)，直至TLC判断其反应完全(大约4小时至6h)。在反应结束后，向该溶液中加入间-或对-二硝基苯(0.2当量)并将该混合物在这一温度下再搅拌15分钟。然后，将NH4Cl的饱和水溶液倾倒到该反应混合物中。如果出现乳状液，则通过加入几滴HCl(1M)来控制这一现象。在将水层用EtOAc(3X)萃取后，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。
IR(neat)vmax.3480.9，2948.6，1732.4，1455.6cm-1；MS(EI)301(m/z，M+Na)，279(21％，M+1)，261(20％，M-17)，247(47％，M-31)，229(13％，M-49)，187(8％，M-90)，171(26％，M-107)，169(36％，M-109)，131(20％，M-147)；1H(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.28(m，5H)，5.37-5.67(m，2H)，5.08(dd，J＝13.8，1.5Hz，1H)，4.52(dd，1H，J＝11.7Hz，1H)，3.83(dd，J＝5.85，2.70Hz，1H)，3.62(dd，J＝9.7，3.0Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.55(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，2.56(dd，J.＝13.5，7.2Hz，1H)，2.26(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，3.3(宽峰，1H)，1.16(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ176.43，138.13，128.62，128.01，118.90，75.22，73.84，73.79，71.31，51.98，49.11，41.00，17.86ppm；HRMS：C16H23O4(M)计算值：278.1518，实测值：194.0791(4.2ppm)。
Figure G2008800087629D00471
在0℃下，在氮气气氛下，向醇在DMF中的溶液(0.1M)中依次加入咪唑(2当量)和烯丙基二甲基氯硅烷(1.1当量)。将该混合物在同一温度下搅拌2小时，然后用己烷/水(50/50)对其进行稀释，进行相分离，将水层用己烷(3X)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。用快速柱色谱对该粗品油进行纯化(己烷-EtOAc 93∶7)，得到无色油状物形式的甲硅烷基醇。
IR(neat)vmax.2953.8，1745.5cm-1；MS(EI)437(48％，M+Na)，357(m/z，M-57)，259(66％，M-155)，173(56％，M-241)，143(62％，M-271)；1H(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.28(m，5H)，5.77-5.71(m，1H)，4.86-4.84(m，2H)，4.57(s，2H)，4.53(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H)，4.03(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.50(dd，J＝9.80，7.70Hz，1H)，1.62(s，3H)，1.61-1.59(m，2H)，0.13(s，3H)，0.12(s，3H)；13C(125MHz，CDCl3)δ170.98，138.16，134.37，128.60，127.88，113.78，76.17，73.57，72.21，60.52，53.23，25.40，22.36、-1.51、-1.84ppm；HRMS：C18H27NaO4BrSi的计算值：437.07，实测值：437.07(-1.11ppm)。
在室温下，向溴化物在甲苯中的溶液(0.5M)中加入三乙基硼烷(1M的己烷溶液，1当量)。将该反应混合物搅拌16小时，然后向其中加入2.5当量TBAF。将其在室温下再搅拌2小时，然后用AcOEt(20mL)对其进行稀释并用HCl(1M，20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)对其进行洗涤。然后，将该混合物用MgSO4干燥，过滤并将其减压浓缩。用快速柱色谱对该粗品油状物进行纯化(己烷-EtOAc 93∶7)，得到纯的醇。
IR(neat)vmax.3480.9，2949.0，1729.9，1117.1cm-1；MS(EI)(m/z，301M+Na)，279(22％，M+1)，247(43％，M-31)，171(40％，M-107)；1H(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.77-5.71(m，2H)，4.54(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.56(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.7，7.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)，1.19(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ173.35，135.49，131.38，126.12，125.49，125.46，116.04，71.63，71.11，68.97，49.42，46.74，38.54，14.66ppm；HRMS：C16H23O4(M+1)的计算值：279.1596，实测值：279.1588(-1.2ppm)。
Figure G2008800087629D00482
将OsO4(1mol％)加入到烯烃(1mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(1.5mmol)在10∶1丙酮-H2O(10mL)中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌3-7小时至TLC表明该烯烃被完全消耗(用薄层色谱(TLC)进行监测)(Steven，V.；Ley，Chandrashekar Ramarao；Ai-Lan Lee，Niels
Figure G2008800087629D00491
Stephen C.Smith，和Ian M.Shirley.Org.Lett.2003，5，185-187)。将该反应混合物过滤，将所回收的沉淀用H2O和丙酮洗涤。将滤液用饱和焦亚硫酸钠水溶液(20mL)进行处理，用乙酸乙酯对其进行萃取并将其干燥(MgSO4)。
在室温下，向邻二醇在CH2Cl2中的溶液(0.2M)中加入硅胶负载的NaIO4试剂的混悬液(2.0g/mol二醇)(Yong-Li Zhong，Tony，K.M.；Shing，J.Org.Chem.1997，62，2622-2624)。用TLC对该反应进行监测，直至该邻二醇消失(通常为5-10分钟)。通过使混合物通过硅藻土来对其进行过滤，用CH2Cl2对其进行洗涤。除去溶剂，得到醛(半缩醛)，其纯度足以用于下一步。
在-40℃下，在氮气气氛下，向该粗品醛在无水CH2Cl2中的溶液(0.1M)中加入乙硫醇并在同一温度下向其中加入BF3·OEt2(1当量)。用TLC对该反应进行监测，直至起始材料消失(30分钟)。当该反应结束时，将NaHCO3饱和水溶液倾倒到反应混合物中。将水层用EtOAc(3X)萃取后，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行浓缩。
IR(neat)vmax.2949.8，1730.3，1452.6cm-1；MS(EI)(347，M+Na，76％)，263(m/z，M-61)，231(94％，M-93)，141(58％，M-183)，1H(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.26(m，5H)，5.59(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.10，3.66Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.53(dd，J＝11.0，6.0Hz，1H)，3.0(dd，J＝13.5，7.6Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.56(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.7，7.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)，1.19(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ172.46，135.68，125.96，125.92，82.01，81.33，71.20，71.03，68.09，66.49，49.66，48.71，42.43，23.62，19.19，12.78ppm；HRMS：C17H24O4SNa(M+Na)的计算值：347.1293，实测值：347.1276(-3.2ppm)。
Figure G2008800087629D00501
R＝H，1Fr
Figure G2008800087629D00502
1Fr IR(neat)vmax.1688.3，1460.3，1275.9cm-1；1H(500MHz，CDCl3)δ8.86(bd，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.28(4H)，6.27(dd，J＝5.59(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.10，3.66Hz，1H)，3.70(dd，J＝110.0，3.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.53(dd，J＝11.0，6.0Hz，1H)，3.0(dd，J＝13.5，7.6Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.56(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.7，7.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)，1.19(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ172.46，135.68，125.96，125.92，82.01，81.33，71.20，71.03，68.09，66.49，49.66，48.71，42.43，23.62，19.19，12.78ppm；HRMS：C8H18OS2(M)的计算值：194.0799，实测值：194.0791(4.2ppm)；分析计算的C8H18OS2：C，49.44；H，9.33。实测值：C，49.43；H，9.48。
Figure G2008800087629D00503
在0℃下，向硫代乙缩醛(1当量)在无水THF中的溶液(0.1M)中加入适宜的全甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶碱溶液(1M的CH2Cl2溶液)(2.0当量)。其后，向其中加入碘(2.0当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟或直至用TLC测定时硫代乙缩醛被完全消耗(一般为30分钟至2小时)。用AcOEt(5x总体积)稀释。向该反应混合物中加入NaHCO3/Na2S2O3(1/1)的饱和水溶液。在进行分离后，将水层用EtOAc(2X)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并对其进行浓缩。
1Fr1H(500MHz，CDCl3)δ8.00(bd，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.29(4H)，6.27(dd，J＝5.59(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.10，3.66Hz，1H)，3.70(dd，J＝110.0，3.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.53(dd，J＝11.0，6.0Hz，1H)，3.0(dd，J＝13.5，7.6Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.56(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.7，7.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)，1.19(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ172.46，135.68，125.96，125.92，82.01，81.33，71.20，71.03，68.09，66.49，49.66，48.71，42.43，23.62，19.19，12.78ppm；HRMS：C8H18OS2(M)的计算值：194.0799，实测值：194.0791(4.2ppm)；
在0℃下，向硫代乙缩醛(1当量)在无水THF中的溶液(0.1M)中加入适宜的全甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶碱溶液(1M CH2Cl2溶液)(2.0当量)。其后，向其中加入碘(2.0当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟或直至用TLC测定时硫代乙缩醛被完全消耗(通常为30分钟至2小时)。用AcOEt(5x总体积)进行稀释。向该反应混合物中倒入NaHCO3/Na2S2O3(1/1)的饱和水溶液。在进行分离后，将水层用EtOAc(2X)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并对其进行浓缩。
R＝H，1H(500MHz，CDCl3)δ8.00(bd，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.29(4H)，6.27(dd，J＝5.59(dd，J＝7.3，6.1Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.10，3.66Hz，1H)，3.70(dd，J＝110.0，3.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.53(dd，J＝11.0，6.0Hz，1H)，3.0(dd，J＝13.5，7.6Hz2H)，4.54(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.56(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.7，7.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝13.7，7.9Hz，1H)，1.19(s，3H)ppm；13C(125MHz，CDCl3)δ172.46，135.68，125.96，125.92，82.01，81.33，71.20，71.03，68.09，66.49，49.66，48.71，42.43，23.62，19.19，12.78ppm；HRMS：C8H18OS2(M)的计算值：194.0799，实测值：194.0791(4.2ppm)。
Figure G2008800087629D00521
苄醚的裂解
将LiAlH4(1g，26mmol)在无水THF(20mL)中的混悬液回流90分钟。在将该混合物冷却至-40℃后，向该试剂的THF混悬液(上面获得的)中滴加所述酯(26mmol)并将该混合物在-40℃下搅拌2小时。(直至沉淀消失)。然后，通过相继加入1mL H2O、1mL 10％NaOH和3mL H2O来小心地将该反应淬熄。将其搅拌至沉淀变成白色并变成粉末。向其中加入MgSO4。在过滤后，小心用CH2Cl2(5×10mL)对沉淀进行清洗，将所合并的有机相用MgSO4干燥并将其真空浓缩，从而得到粗品产物，将其用于下一步。
在-40℃下，向酯在TFH中的溶液(0.1M)中滴加(1.5当量)氢化铝锂(1MTHF溶液)，将所得溶液在-40℃下搅拌2-3小时或直至用TLC测定时所述的酯被完全消耗。将Na2SO4的饱和水溶液倾倒到该反应混合物中(1.92ml/mmol LiAlH4)。将其继续搅拌至沉淀变成白色并变成粉末。向其中加入MgSO4并将其继续搅拌一会儿，在过滤后，小心用AcOEt对沉淀进行洗涤，真空浓缩得到粗品产物，将其用于下一步。
将该醚衍生物(1当量)溶解于AcOEt中(0.1M)。向其中加入Pd/C(10％)。将该溶液在氢气气氛下在25℃下搅拌5小时。将钯滤出，真空除去溶剂，从而得到无色油状物。将所得残余物用柱色谱进行纯化(10％MeOH的CH2Cl2溶液)得到120mg白色固体形式的7(2步的收率为65％)。
用下面的实施例进一步对制备本发明化合物的具体实施方案进行举例说明。本领域技术人员将意识到，下面实施例中的方法是对本发明进一步进行举例说明，并不是要以任何方式对本发明的范围进行限制。
实施例1
LCB-1025、LCB-1024、LCB-1019、LCB-1009、LCB-1010和LCB-1032的制备
化合物LCB-1019、LCB-1024和LCB-1025是从可购买到的L-苹果酸开始，根据流程图6来进行制备的。
流程图6
Figure G2008800087629D00531
化合物A是用(Alan R.Battersby，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989，1116-1119)建立的方法来进行制备的。
Figure G2008800087629D00532
5-乙酰氧基-3-甲基四氢呋喃-2，3-二甲酸(2R，5S)-二乙基酯
向化合物A(890mg，3.6mmol)在二恶烷-水(3∶1，36mL)中的溶液中加入2，6-卢剔啶(0.845mL，2当量)、OsO4(10％的水溶液，2.2mL，0.01当量)和NaIO4(3.1g，4当量)。将该反应在25℃下进行搅拌并用TLC进行监测。在该反应结束后，将该混合物用硅藻土过滤。向其中加入AcOEt(200mL)并用饱和NaHSO3(3×20mL)对其进行洗涤。将水层萃取三次(AcOEt)。将所合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4进行干燥。除去溶剂，将产物在不进行纯化的情况下用于下一步。将粗品乙酸酯溶解于CH2Cl2(5mL)中，在0℃下向其中加入Ac2O/吡啶(20/20mL)混合物，然后加入DMAP(45mg)。当该反应结束(30分钟)时，向其中加入EtOAc(100mL)和水(20mL)，将有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×20mL)和盐水(20ml)萃取和洗涤。除去溶剂，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行浓缩，用硅胶对其进行纯化，用己烷100％至10％EtOAc-己烷进行洗脱。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.51(1H，s)，4.49(1H，s)，4.28-4.41(4H，m)，3.02(1H，dd，J＝6.1Hz，13.9Hz)，1.97(1H，dd，J＝2.2，13.9Hz)，1.62(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.26(t，3H)。
Figure G2008800087629D00541
向乙酸酯在CH2Cl2中的溶液(1mmol 15mL CH2Cl2溶液)和碱(1MCH2Cl2溶液)2当量中加入TMSI(1当量)。在该反应结束(2小时)后，向其中加入EtOAc并将该混合物用NaHCO3和Na2SO3饱和溶液的混合物进行洗涤。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并对其进行浓缩。
Figure G2008800087629D00542
LCB-1025：C15H22N2O7
5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基四氢呋喃-2，3-二甲酸(2R，5S)-二乙基酯
将化合物在硅胶上用100％己烷至50％AcOEt-己烷进行纯化(80％)；[α]25 D＝+69°(c1.02，CH2Cl2)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，bd)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，5.78(1H，d，J＝8.3Hz)，4.35(1H，s)，4.32-4.19(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.47(1H，s)，2.81(dd，1H，J＝6.8，13.8Hz)，2.40(1H，dd，J＝6.2，13.8Hz)，1.61(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)ppm。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ172.5，170.3，163.3，150.6，140.9，102.5，86.1，85.0，62.2，62.0，52.8，42.0，23.7，14.3，14.2ppm；IR(neat)Vmax 2988，2807，1755，1703，1679，1467，1274cm-1；MS(ESI)m/z(MH+)341(100)，288(42)，229(50)，201(28)，155(13)；
HRMS：C15H21O7N2(MH)的计算值：341.1349，实测值：341.1345。
Figure G2008800087629D00551
LCB-1024：C15H19FN2O7
5-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基四氢呋喃-2，3-二甲酸(2R，5S)-二乙基酯
将化合物在硅胶上用100％己烷至50％AcOEt-己烷进行纯化(70％)；
[α]25 D＝+69°(c 1.09，CH2Cl2)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝6.7Hz)，8.18(1H，bd)，6.28(1H，t，J＝6.5Hz)，4.35-4.20(2H，m)，4.38(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝6.7，13.9Hz)，2.40(1H，dd，J＝6.3，13.9Hz)，1.61(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)ppm。13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ172.4，170.2，156.9(JC-F＝7.0Hz)，149.2，140.8(JC-F＝237.2Hz)，125.40(JC-F＝37.0Hz)，86.4，85.2，62.3，62.2，52.9，41.8，23.7，14.3，14.2ppm；IR(neat)Vmax 3198，3072，2986，1722，1375，1269cm-1；MS(ESI)(MH+)359(25)，m/z 288(100)，229(26)，201(16)，155(10)；
HRMS：C15H20O7N2F(MH)的计算值：359.1225，实测值：341.1254。
Figure G2008800087629D00561
LCB-1019：C16H22N2O7
3-甲基-5-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2，3-二甲酸(2R，5S)-二乙基酯
将化合物在硅胶上用100％己烷至50％AcOEt-己烷进行纯化(73％)；
[α]25 D＝+50.2°(c1.05，CH2Cl2)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(1H，bd)，7.94(1H，s，)，6.34(1H，t，J＝7.1Hz)，4.28-4.18(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，2.78(dd，1H，J＝7.3，13.7Hz)，2.34(1H，dd，J＝6.3，13.7Hz)，1.59(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.21Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)ppm。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ172.6，170.4，163.8，150.7，136.5，111.2，85.6，84.8，62.1，62.0，52.9，41.5，23.8，14.3，14.2，12.9ppm；IR(neat)Vmax 3148，284，1695，1467，1277cm-1；HRMS：C16H23O7N2(MH)的计算值：355，1505，实测值：355.1510。
化合物LCB-1009和LCB-1010(C13H18N2O6端基异构体α和β的混合物)是根据流程图6来进行制备的。
Figure G2008800087629D00562
(±)2-(羟基甲基)-3-甲基-5-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-甲酸甲基酯
α端基异构体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.54(1H，s)，6.13(1H，t，J＝6.4)，4.34(1H，t，J＝3，9)，3.80-2.77(1H，m)，3.72(3H，s)，3.71(dd，1H，J＝3.5，11.8Hz)，2.67(1H，dd，J＝6.1，13.5Hz)，2.48(1H，dd，J＝6.8，13.5Hz)，1.92(3H，s)，1.38(3H，s)ppm。
β端基异构体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(1H，s)，6.09(1H，dd，J＝6.1，8.3Hz)，3.87(1H，dd，J＝3，5，11.9Hz)，3.78(1H，dd，J＝4.6，11.9Hz)，3.77(3H，s)，2.81(dd，1H，J＝6.1，13.0Hz)，2.05(1H，dd，J＝8.3，13.0Hz)，1.91(3H，s)，1.43(3H，s)ppm。MS(ESI)m/z；HRMS：C13H18O6N2Na(M+Na)的计算值：321.1063，实测值：321.1058
化合物LCB-1032是根据流程图6来进行制备的。
LCB-1032，C12H18N2O6
(±)1-(4，5-二(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(1H，s)，6.08(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，3.92(1H，dd，J＝3.8，5.3Hz)，3.82(1H，dd，J＝3.8，11.8Hz)，3.73(1H，dd，J＝5.3，11.8Hz)，3.47(3H，s)，2.37(1H，dd，J＝6.4，13.2Hz)，1.92(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝8.0，13.2Hz)，1.16(3H，s)ppm；HRMS：C12H18O5N2Na(M+Na)的计算值：293.1113，实测值：293.1179。
实施例2
LCB-1015、LCB-1020、LCB-1021、LCB-1022、LCB-1023、LCB-1026和LCB-1027的制备.
Figure G2008800087629D00581
5-乙酰氧基-2-苄氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯
向如前所述那样制得的2-苄氧基甲基-5-羟基-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯(0.48g，1.7mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.32mL，3.4mmol)和DMAP(5mg)并将该反应在室温下进行搅拌。在搅拌3小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.5N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将其减压浓缩。将所得粗品残余物用柱色谱进行纯化(EA/己烷，40∶60)。产物以2.8/1的端基异构混合物的形式分离出来。
主要化合物：RMN1H(500MHz，CDCl3)δppm：7.38-7.27(m，5H)，6.43(m，1H)，4.51(dd，2H)，4.18(t，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.64(s，3H)，2.98(dd，1H)，2.08(s，3H)，1.88(d，1H)1.50(s，3H)。
次要化合物：RMN1H(500MHz，CDCl3)δppm：7.38-7.27(m，5H)，6.32(m，1H)，4.51(dd，2H)，4.10(t，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.61(s，3H)，2.82(dd，1H)，2.18(dd，1H)2.04(s，3H)，1.44(s，3H)。
2-苄氧基甲基-5-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯
二-TMS-5-氟尿嘧啶：向5-氟尿嘧啶(130mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中加入N，O-二-TMS-乙酰胺(0.86mL，3.5mmol)和TMS-Cl(0.1mL)。将其在室温下搅拌2小时(澄清的溶液)后，将反应混合物减压浓缩得到二-TMS-5-氟尿嘧啶。
向5-乙酰氧基-2-苄氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯(213mg，0.66mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入溶解于二氯甲烷(2.5mL)中的二-TMS-5-氟尿嘧啶粗品(1.0mmol)并向其中加入TMS-I(0.7mL，1.0MCH2Cl2溶液)。将其在室温下搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩并用柱色谱对所得粗品残余物进行纯化(丙酮/CH2Cl2，0∶100至10∶90)。仅分离出一种端基异构体(构型未测定)。
RMN1H(500MHz，CDCl3)δppm：8.63(bs，1H)，7.97(d，1H)，7.25-7.13(m，5H)，6.13(td，1H)，4.35(s，2H)，3.90(t，1H)，3.62(d，2H)，3.50(s，3H)，2.43(dd，1H)，2.12(dd，1H)，1.35(s，3H)。
5-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯
Figure G2008800087629D00591
LCB-1015-1，C12H15FN2O6
将2-苄氧基甲基-5-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯(70mg，0.18mmol)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液用氮气净化3次，然后向其中加入Pd/C 5％(50mg)。然后，将所得混悬液用氢气净化3次并将其在室温下搅拌一夜。然后，将该反应混合物用硅藻土过滤(用EA清洗)并将其减压浓缩。将所得粗品残余物用柱色谱进行纯化(丙酮/CH2Cl2，20∶80)。分离出一种端基异构体(构型未测定)。
RMN1H(500MHz，CD3OD)δppm：8.28(d，1H)，6.12(t，1H)，3.85(m，1H)，3.71(qd，2H)，3.64(s，3H)，2.58(dd，1H)，2.24(dd，1H)，1.38(s，3H)。HRMS：计算值：302.09C12H15FN2O6，实测值：FTMS+pESI(MH)+303.09818C12H16FN2O6-1.70258ppm。
6-甲基-1-(3a-甲基-4-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
LCB-1020-1，C12H14N2O5
将2-苄氧基甲基-3-甲基-5-(6-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯(89mg，0.23mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用氮气净化3次，然后向其中加入Pd/C 5％(40mg)。然后，将所得混悬液用氢气净化3次并将其在室温下搅拌一夜。然后，将该反应混合物用硅藻土过滤(用甲醇清洗)并将其减压浓缩。将所得粗品残余物用柱色谱进行纯化(丙酮/CH2Cl2，20∶80)。将所得残余物在乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合物中进行超声处理并通过过滤收集所得固体。分离出一种端基异构体(构型未测定)。RMN1H(500MHz，CDCl3)δppm：9.84(bs，1H)，6.71(t，1H)，5.55(d，1H)，4.92(d，1H)，4.38(dd，1H)，4.32(dd，1H)，2.88(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.17(s，3H)，1.54(s，3H)。
HRMS：计算值：266.09C12H14N2O5，实测值：FTMS+pESI(M+H)+267.09769C12H15N2O5+0.51815ppm。
1-(4，5-二-羟基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基)-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure G2008800087629D00602
LCB-1021-1，C12H18N2O5
向在0℃下冷却的6-甲基-1-(3a-甲基-4-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(10mg，0.038mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入氢化铝锂溶液(0.075mL，1.0M THF溶液)。将其搅拌30分钟后，通过加入饱和Na2S2O4水溶液(0.15mL)来终止反应并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后，向其中加入MgSO4，将该反应液过滤，浓缩。将所得粗品残余物用柱色谱进行纯化(丙酮/CH2Cl2，60∶40)。
RMN1H(500MHz，CD3OD)δppm：6.61(t，1H)，5.40(s，1H)，4.38(m，1H)，3.68(dd，1H)，3.60(dd，1H)，3.41(dd，2H)，2.52(dd，1H)，2.14(dd，1H)，2.04(s，3H)，1.12(s，3H)。
HRMS：计算值：270.12C12H18N2O5，实测值：TOF MS/MS ES+(MH)+271.20C12H19N2O5+0.864ppm。
5-乙酰氧基-2-苄氧基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯
标题化合物根据流程图7，如上所述那样来进行制备。主要化合物：RMN1H(500MHz，CDCl3)δppm：7.37-7.27(m，5H)，6.30(dd，1H)，4.74(t，1H)，4.53(dd，2H)，3.71(s，3H)，3.67-3.58(m，2H)，2.58(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.04(s，3H)，1.25(s，3H)。次要化合物：RMN1H(500MHz，CDCl3)δppm：7.38-7.27(m，5H)，6.28(m，1H)，4.61-4.50(m，3H)，3.70(s，3H)，3.69-3.55(m，2H)，2.82(dd，1H)，2.05(dd，1H)，2.04(s，3H)，1.37(s，3H)。
2-苄氧基甲基-5-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯
标题化合物根据流程图7，使用二-TMS-胸腺嘧啶如上所述那样来进行制备。以1∶1端基异构混合物的形式分离出产物。RMN1H(混合物)(500MHz，CDCl3)δppm：9.20(bs，1H)，8.98(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40-7.30(m，10H)，6.15(td，1H)，6.10(td，1H)，4.75(t，1H)，4.60-4.55(m，4H)，4.53(t，1H)，3.84(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.70-3.60(m，3H)，2.84(dd，1H)，2.58(dd，2H)，1.85(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)。
下面所述的化合物是根据流程图7如上所述那样来进行制备的。用柱色谱对这2种端基异构体进行分离(丙酮/CH2Cl2，40∶60)。未测定这些端基异构体的构型。
5-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯
Figure G2008800087629D00621
LCB-1022-1，C12H15FN2O6(快速洗脱的端基异构体)
RMN1H(500MHz，CD3OD)δppm：7.88(d，1H)，6.08(t，1H)，4.64(m，1H)，3.78(dd，1H)，3.72(s，3H)3.70(dd，1H)，2.67(dd，1H)，2.50(dd，1H)，1.37(s，3H)。
HRMS：计算值：302.09C12H15FN2O6，实测值：FTMS+pESI(M+H)+303.09882C12H16FN2O6+0.41115ppm。
5-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-羟基甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3-甲酸甲酯
Figure G2008800087629D00622
LCB-1023-1，C12H15FN2O6(慢洗脱的端基异构体)
RMN1H(500MHz，CD3OD)δppm：7.59(d，1H)，6.16(t，1H)，4.62(m，1H)，3.85(dd，1H)，3.80(dd，1H)3.76(s，3H)，2.63(dd，1H)，2.58(dd，1H)，1.39(s，3H)。
HRMS：计算值：302.09C12H15FN2O6，实测值：FTMS+pESI(M+H)+303.09866C12H16FN2O6-0.09227ppm。
下面所述的化合物是根据流程图7，使用相应的甲基酯如上所述那样来进行制备的。
1-(4，5-二-羟基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-氟-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure G2008800087629D00631
LCB-1026-1，C11H15FN2O5
RMN1H(500MHz，CD3OD)δppm：8.44(d，1H)，6.08(t，1H)，3.92(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.74(dd，1H)3.43(s，2H)，2.39(dd，1H)，1.84(dd，1H)，1.16(s，3H)。
1-(4，5-二-羟基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-2-基)-5-氟-1H-嘧啶-2，4-二酮
Figure G2008800087629D00632
LCB-1027-1，C11H15FN2O5
RMN1H(500MHz，CD3OD)δppm：7.97(d，1H)，6.11(t，1H)，4.22(m，1H)，3.68(m，2H)，3.52(s，2H)2.23(dd，1H)，2.15(dd，1H)，1.06(s，3H)。
实施例3
LCB-1016、LCB-1017、LCB-1028和LCB-1029的制备
一般合成流程图
Figure G2008800087629D00633
在0℃下，向化合物A(8.6g；25mmol)在CH2Cl2(125mL)中的溶液中加入AlMe3(2M己烷溶液；15mL；1.2当量)。将该反应在这一温度下搅拌30分钟，然后向其中加入烯丙基三丁基锡(15.5mL；2当量)、BEt3(1MCH2Cl2溶液；5mL；0.2当量)和空气(注射器)。每隔1小时，向该介质中加入0.2当量BEt3，然后向其中通入空气。在0℃下5小时后，通过加入MeOH(10mL)和饱和NH4Cl水溶液终止反应。将该反应在室温下搅拌2小时，然后用CH2Cl2(x3)对其进行萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂，用使用Hex/AcOEt(9∶1)的快速柱色谱对该粗品进行纯化，从而得到所需的化合物B(m＝5.29g；70％)。
(±)-(R)-2-(S)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-羟基乙基)-2-甲基戊-4-烯酸甲酯
1H-NMR(500MHz，CD3OD)ppm 5.72(m，1H)，5.10(m，2H)，3.75(dd，1H，J＝3.0Hz，J＝9.7Hz)，3.71(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝10.4Hz)，3.71(s，3H)，3.66(dd，1H，J＝5.8Hz，J＝9.7Hz)，3.19(d，1H，J＝5.9Hz)，2.57(dd，1H，J＝7.1Hz，J＝13.5Hz)，2.24(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝13.5Hz)，1.17(s，3H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
Figure G2008800087629D00641
R＝H，LCB-1016，LCB-1028 40％
R＝F，LCB-1017，LCB-1029 38％
在室温下，向化合物B(800mg；2.6mmol)在二恶烷-水(3∶1；25mL)中的溶液中加入2，6-卢剔啶(603μL；2当量)、OsO4(4重量％的水溶液；2％mol；651μL)和NaIO4(2.22g；4当量)。将该反应在25℃下进行搅拌并用TLC对其进行监测。在3小时后，向该介质中加入水并将该反应用CH2Cl2(x4)进行萃取。将所合并的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂并将该粗品用于下一步。将该乳醇溶解于吡啶(1mL)中并将其在0℃下冷却。向其中加入DMAP(50mg)和Ac2O(245μL；2当量)。将该反应在室温下搅拌一夜。通过与甲苯共蒸发(x2)来除去挥发物。将该乙酸酯粗品在不进行进一步纯化的情况下使用。
向适宜的甲硅烷化的碱的溶液(1mmol，5mL；1当量)中加入乙酸酯溶液(1mmol，5mL；1当量)，然后加入TMSI(3M的CH2Cl2溶液；1.1当量)。将该反应在室温下搅拌2小时，然后向其中加入MeOH(5mL)和p-TsOH(1当量)。将该反应搅拌一夜。向其中加入
Figure G2008800087629D00651
IRA-400树脂(OH型，5g)并将其搅拌4小时。在过滤和蒸发掉挥发物后，将该化合物用CH2Cl2/iPr2O重结晶，从而得到相应核苷的端基异构体的混合物(1∶1□□)。
(±)-4-氨基-1-((3R，6S)-3-甲基-4-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮
Figure G2008800087629D00652
1H-NMR(500MHz，CD3OD)ppm 7.66(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz)，6.06(m，2H)，5.88(m，2H)，5.88(m，1H)，4.89(m，1H)，4.64(m，2H)，4.55(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝11.3Hz)，4.48(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝11.1Hz)，4.40(d，1H，J＝11.1Hz)，2.94(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝13.7Hz)，2.64(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝14.3Hz)，2.56(dd，1H，J＝3.6Hz，J＝14.3Hz)，2.37(dd，1H，J＝6.7Hz，J＝13.7Hz)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)；MS(ESI)m/z 503.1(2MH+)，274.0(M+Na)，252.1(MH+)；HRMS(ESI)：C11H14N3O4(MH)的计算值：252.0984，实测值：252.0984。
(±)-4-氨基-5-氟-1-((3R，6S)-3-甲基-4-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮
1H-NMR(500MHz，CD3OD)7.87(d，1H，J＝6.5Hz)，7.58(d，1H，J＝6.6Hz)，6.00(m，1H)，5.87(t，1H，J＝6.8Hz)，4.90(d，1H，J＝3.2Hz)，4.69(d，1H，J＝11.4Hz)，4.66(d，1H，J＝3.3Hz)，4.56(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝11.4Hz)，4.48(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝11.1Hz)，4.41(d，1H，J＝11.1Hz)，2.94(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝13.7Hz)，2.62(m，2H)，2.33(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝13.7Hz)，1.46(s，3H)，1.41(s，3H)；MS(ESI)m/z 539.1(2MH+，60)，270.0(MH+，100)；HRMS(ESI)：C11H13FN3O4(MH)的计算值：270.0890，实测值：270.0892。

Claims (47)

1.下式的化合物或其可药用的盐，
Figure F2008800087629C00011
其中
A和B独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、单-至全-卤代C1-C6烷基、-C(O)-NR4R4a、-C(O)OR2、(CH2)n1C(O)OR2、-C(O)-R3、-C(O)-CH2OH或-(CH2)nM；
M是-OR1、卤素、单-至全-卤代C1-C6烷基、-SR1、芳基、-CO2R2、-COR3、杂环基、杂芳基、-NH(CO)R5、-NR6R6a、-CONR4R4a、-NHSO2R7、-CO-CH2OH、-SOR8、-SO2NR5R5a、-O(CO)R3、-N3或C2-C6炔烃，其中烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
n是1至3；
n1是0至3；
R1是-H、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是-H、芳基、-C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R3是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R4和R4a独立地是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R6和R6a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R10是-C(O)OR3、-CH2-C(O)OR3、-CONR4R4a、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
X是O或S；并且
碱基是一种嘌呤衍生物或嘧啶衍生物。
2.权利要求1的化合物，其中
A和B独立地是C1-C4烷基、单-至全-卤代C1-C3烷基或-(CH2)nM；
M是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C3烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
n是1至3；
R1是-H、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是芳基或-C1-C3烷基芳基；
R3是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C6烷基或芳基；
R4和R4a独立地是C1-C3烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R6和R6a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R7是单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基；
碱基是一种选自下列的嘌呤衍生物或嘧啶衍生物
腺嘌呤、    腺嘌呤衍生         鸟嘌呤、       胞嘧啶、     胞嘧啶      胸腺嘧啶、
              物、                                         衍生物、
Figure F2008800087629C00042
5-氟尿嘧啶、     尿嘧啶、      6-甲基       腺嘌呤      7-氮杂吲哚、    6-氮杂
                               尿嘧啶、    衍生物、                     胞嘧啶和
Figure F2008800087629C00043
5-氮杂
胞嘧啶。
3.权利要求2的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-四唑、-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、-C1-C3烷基-C(O)OR3、C1-C3烷氧基和单-至全-卤代C1-C3烷基的基团所取代。
4.权利要求2的化合物，其中R1是-CF3、-CH2-苯基、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
5.权利要求2的化合物，其中R2是苯基或-CH2-苯基。
6.权利要求2的化合物，其中R3是-CF3、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
7.权利要求2的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)1-4。
8.权利要求7的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)3。
9.权利要求8的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-Arg-Arg-Arg。
10.权利要求2的化合物，其中R5和R5a独立地是-CH2-苯基或苯基。
11.权利要求2的化合物，其中R6和R6a是-CH2-苯基或苯基。
12.权利要求2的化合物，其中R7是4-甲基苯基、苯基或-CF3。
13.权利要求2的化合物，其中的碱基选自
Figure F2008800087629C00051
14.权利要求2的化合物，其中的碱选自
Figure F2008800087629C00061
15.权利要求1的化合物，其中A和B独立地是C1-C3烷基、-C(O)-NH2、-C(O)OR2或-(CH2)-OH；R1是-H；R2是C1-C3烷基；且碱基选自
16.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH，并且碱基是
Figure F2008800087629C00063
17.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
Figure F2008800087629C00064
18.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
Figure F2008800087629C00065
19.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C(O)-NH2；并且碱基是
Figure F2008800087629C00071
20.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)OCH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
Figure F2008800087629C00072
21.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C(O)OCH3；并且碱基是
Figure F2008800087629C00073
22.权利要求1的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-(CH2)-OH；并且碱基是
23.权利要求1的式XVII-XX的化合物，其中A是-CH3，n1是0，并且碱基是
Figure F2008800087629C00075
24.权利要求1的式IX-XVI的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C(O)OCH2CH3；R10是-C(O)OCH2CH3；并且碱基是
25.下式的化合物或其可药用的盐，
Figure F2008800087629C00082
其中R是-H或-OH。
26.权利要求1的化合物，其选自
Figure F2008800087629C00083
Figure F2008800087629C00091
Figure F2008800087629C00101
27.下式的化合物或其可药用的盐，
Figure F2008800087629C00111
其中
A和B独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、单-至全-卤代C1-C6烷基、-C(O)-NR4R4a、-C(O)OR2、-C(O)-R3、-C(O)-CH2OH或-(CH2)nM；
M是-OR1、卤素、单-至全-卤代C1-C6烷基、-SR1、芳基、-CO2R2、-COR3、杂环基、杂芳基、-NH(CO)R5、-NR6R6a、-CONR4R4a、-NHSO2R7、-CO-CH2OH、-SOR8、-SO2NR5R5a、-O(CO)R3、-N3或C2-C6炔烃，其中烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
n是1至3；
R1是-H、-CH2-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是-H、芳基、-C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R3是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R4和R4a独立地是-H、C1-C6烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R6和R6a独立地是-H、芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基；
R7是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R8是C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基或单-至全-卤代C1-C6烷基；
R9是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-芳基、芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
＊表示该碳原子是R或S构型；并且
碱基是一种嘌呤衍生物或嘧啶衍生物。
28.权利要求27的化合物，其中
A和B独立地是C1-C4烷基、单-至全-卤代C1-C3烷基或-(CH2)nM；
M是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C3烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
n是1至3；
R1是-H；CH2-P(O)(OH)2、P(O)(OH)2、C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；
R2是芳基或-C1-C3烷基芳基；
R3是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C6烷基或芳基；
R4和R4a独立地是C1-C3烷基、其中m是0至4的-(CH2)mC(O)OR2、单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；或
R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)X，其中x是1至5，并且AA是天然、非天然的D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-COOR3基团，其中其羰基是被保护或未被保护的；
R5和R5a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R6和R6a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
R7是单-至全-卤代C1-C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基；
R9是C1-C5烷基、C1-C3烷基-芳基、芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-CN、-C(O)OR3、-C1-C6烷基-C(O)OR3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；并且
碱基选自
29.权利要求28的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-四唑、-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、-C1-C3烷基-C(O)OR3、C1-C3烷氧基和单-至全-卤代C1-C3烷基的基团所取代。
30.权利要求28的化合物，其中R1是-CF3、-CH2-苯基、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
31.权利要求28的化合物，其中R2是苯基或-CH2-苯基。
32.权利要求28的化合物，其中R3是-CF3、任选地被卤素、-CN、-CF3、-C(O)OR3、-CH2-COOR3、C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
33.权利要求28的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)1-4。
34.权利要求33的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)3。
35.权利要求34的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-Arg-Arg-Arg。
36.权利要求28的化合物，其中R5和R5a独立地是-CH2-苯基或苯基。
37.权利要求28的化合物，其中R6和R6a是-CH2-苯基或苯基。
38.权利要求28的化合物，其中R7是4-甲基苯基、苯基或-CF3。
39.权利要求28的化合物，其中的碱基选自
Figure F2008800087629C00151
40.权利要求28的化合物，其中的碱基选自
Figure F2008800087629C00152
41.权利要求28的化合物，其中R9是C1-C5烷基、C1-C3烷基-芳基或芳基，其中所述烷基任选地被-OH取代。
42.权利要求41的化合物，其中R9是甲基、乙基、叔-丁基、苄基、苯基或-CH2CH2OH。
43.一种药物组合物，其包含可药用载体、赋形剂或稀释剂和权利要求1、25和27中任意一项的化合物或其可药用的盐。
44.一种抑制病毒或肿瘤的方法，其包括将需要所述抑制的细胞与权利要求1、25和27中任意一项的化合物或权利要求43的药物组合物进行接触。
45.一种抑制患者体内的病毒或肿瘤的方法，其包括给患者施用权利要求43的药物组合物。
46.一种治疗患者的疾病或情况的方法，其中所述疾病或情况涉及病毒或者是肿瘤，该方法包括给患者施用权利要求43的药物组合物。
47.权利要求46的方法，其中所述疾病或情况是卵巢癌、宫颈癌、乳癌、皮肤癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、骨癌、成胶质细胞瘤、流感或者由HPV、HIV或HCV造成的疾病。
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