CN105001275B - 具有抗病毒活性和抗菌活性的生物碱碳苷类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一个从板蓝根中分离得到的一个具有抗病毒,抗菌活性的化合物2‑吡咯烷酮‑N‑亚甲基‑β‑D‑阿拉伯糖苷及其制备方法和药物用途。本发明对板蓝根活性成分进行深入研究,分离得到一个具有显著抗病毒和抗菌活性的化合物,该化合物为结构新颖的化合物。并且通过药理实验筛选结果表明,本发明分离得到的化合物具有很好的抗病毒和抗菌活性,且可以方便制备得到各种临床常用剂型,具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一个化合物,具体涉及一个从板蓝根中分离得到的一个具有抗病毒及抗菌活性的新的化合物和它们在预防和治疗与病毒及细菌感染等疾病中的药物用途。
背景技术
中药“板蓝根”为十字花科植物菘蓝Isatis indigotica Fort.的干燥根,味苦,性寒,有清热解毒,凉血利咽功能,用于温毒发斑、舌绛紫暗、痄腮、烂喉丹痧、大头瘟疫、丹毒、痈肿等症。板蓝根在现代临床上常用于病毒性疾病及细菌感染疾病,尤其在抗病毒方面疗效确切,众多文献报道板蓝根在临床上对于病毒引起的流感、乙型肝炎、单纯疱疹、病毒性心肌炎、肾病综合征出血热等多种疾病均有较好的治疗或预防作用,可以认为板蓝根是较为广谱的天然抗病毒药物。
板蓝根为清热解毒要药,除了在抗病毒方面疗效显著外,在抑菌,解热,抗菌,抗内毒素,抗氧化及免疫保护等方面均有很好的疗效。板蓝根水浸液对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌、八联球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、甲型链球菌、肺炎双球菌、流感杆菌、脑膜炎双球菌等均有抑制作用。板蓝根对内毒素致家兔及啤酒酵母引起的大白鼠发热模型有一定的解热作用。在临床上广泛用于细菌、病毒所引起的各种感染所致的发热。
本发明对板蓝根活性成分深入研究,得到一个抗病毒、抗菌活性的生物碱碳苷类化合物,化学名称为2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷。
发明内容
发明目的:本发明的目的是对板蓝根活性成分进行深入研究,从板蓝根中分离得到一个安全,有效的活性单体成分,化学名称为2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷;本发明同时通过大量药理实验筛选,得到该化合物在制备抗病毒及抗菌药物制剂中的应用。
技术方案:为了实现以上目的,本发明采取的技术方案为:
一种具有抗病毒活性和抗菌活性的生物碱碳苷类化合物,它的化学结构式如下:
并将其命名为2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷,分子式为C10H17NO6。
本发明从板蓝根中分离得到生物碱碳苷类化合物的制备方法,该方法包括以下步骤:
a.取板蓝根粉碎后用溶剂提取,回收提取液,得到浓缩液;
b.将浓缩液经过正相色谱层析分离,得到目标化合物。
作为优选方案,以上步骤a所述的提取溶剂可以是正丁醇、甲醇、乙醇、水等其中之一或它们的混合溶剂,更加优选乙醇。提取方法可以是回流、微波提取或超声提取,优选回流和超声提取方法。
提取液浓缩后可以通过色谱层析,用于色谱层析分离的材料可以是硅胶、氧化铝、含有氰基或氨基的硅烷键合硅胶,其中优选硅胶,并用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液洗脱,收集分别含有目标化合物的洗脱液,浓缩,分别得到精制液。
浓缩后的精制液再上硅胶、氧化铝、含有氰基或氨基的硅烷键合硅胶等材料中进行色谱分离,收集含有目标物的洗脱液。洗脱液重结晶或蒸干溶剂后得到2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷化合物。
本发明通过大量实验筛选,结果表明,分离得到的化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷具有良好的抗病毒及抗菌等生物活性。
可将上述化合物和药学上可接受的载体制成片剂,颗粒剂,胶囊剂,注射剂,脂肪乳剂,微囊,软膏剂或透皮控释贴剂,用于口服或外用,可实现上述化合物在制备预防和治疗病毒及细菌感染方面药物中的应用。
有益效果:本发明和现有技术相比具有以下优点:
本发明对板蓝根活性成分进行深入研究,分离得到一个具有显著抗病毒和抗菌活性的化合物,该化合物为结构新颖的化合物,为第一次从板蓝根药材中分离得到。并且通过药理实验筛选结果表明,本发明分离的得到的化合物具有很好的抗病毒和抗菌活性,可以方便制备得到各种临床常用剂型,具有重要的应用价值。
附图说明
图1为化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的结构示意图;
图2为化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的高分辨质谱图;
图3为化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的1H NMR图;
图4为化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的13C NMR图;
图5为化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的1H-1HCOSY图;
图6为化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的HMBC图;
图7为化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的HSQC图。
具体实施例
下列实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1:化合物的制备
取干燥板蓝根10公斤,粉碎后用甲醇回流提取,提取液过滤,滤液减压回收得到浓缩液1公斤,浓缩液用正相硅胶进行柱层析分离,用乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱,共收集馏分400份,根据薄层层析情况五个部分(F1-F5)可合并。取F4(79克)经正相硅胶进行柱层析分离,用乙酸乙酯-甲醇(20:1-0:1)梯度洗脱,根据馏分薄层层析情况分成8个部分(F6-F13)。F10洗脱液析出物经乙酸乙酯-甲醇重结晶,得到化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷,结构式如图所示,经高效液相检测,纯度为98.5%。
化合物:2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的结构签定:
白色粉末,分子式:C10H17NO6;熔点:124-126℃;1H-NMR和13C-NMR数据见表1,图3和图4;高分辨电喷雾质谱(HRESIMS):m/z 270.2365[M+Na]+(计算值270.2379),质谱数据见图2。结合元素分析确定相对分子量为247,确定分子式为C10H17NO6。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)图谱中δ175.99推测结构中含有一个酰胺碳的信号,由δ98.87、69.57、69.41、69.30、63.90可推测该结构含有一个阿拉伯糖。通过分析HSQC波谱图质子信号3.42(1H,m)、3.56(1H,m)、3.64(1H,m)分别归属于碳信号69.51、69.41、69.30;3.78(1H,m)、3.44(1H,m)归属于63.90;3.21(1H,d)、3.45(1H,d)归属于碳信号49.27;3.44(1H,m)、3.56(1H,m)归属于49.02;1.89(2H,m)、2.22(2H,t)分别归属于碳信号18.23、30.75。进一步通过分析1H-1HCOSY和HMBC谱可知4.35(1H,d,J=6.0Hz)、4.49(1H,d,J=6.0Hz)、4.40(1H,d,J=3.2Hz)分别归属于69.51、69.41、69.30上的羟基;由于2.22(2H,t)与碳信号18.23、49.02、175.99有远程相关可推测结构中含有五元内酰胺环;5.62(1H,s)与碳信号98.97、69.51、49.27远程相关,3.21(1H,d)、3.45(1H,d)与98.97远程相关,可推测5.62(1H,s)属于碳信号98.87上的羟基且碳信号98.87与49.27直接相连。具体的碳氢归属通过分析1H-1HCOSY(图5)、HMBC(图6)、HSQC(图7)谱获得。根据上述的波谱数据鉴定该化合物为2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷,其为一个新化合物。
表1. 2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的NMR数据(DMSO-d6,100MHz)
实施例2化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的体内抗病毒药效学研究
1实验材料
1.1受试药物
实施例1所得化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷
1.2实验试剂与仪器
利巴韦林片(四川美大康药业股份有限公司,批号:091139);乙醚(南京试剂厂,批号:090601);鸡红细胞(新鲜公鸡血,用生理盐水洗涤三次后备用);氯化钠(太仓化工厂,批号:20080429);苦味酸(上海化学试剂采购供应站,批号:090123);鸡胚(9日龄)(南京中牧股份药械厂);FA1004电子分析天平(上海天平厂);净化工作台(苏州净化设备厂);孵箱(上海分析仪器厂);24孔微孔板(美国corning公司)。
1.3实验用病毒
甲型流感病毒A/PR8/34(H1N1),由中国预防医学科学院病毒所提供。
1.4实验动物
ICR级小鼠♀兼用(由扬州大学实验动物中心提供,合格证号:SCXK2007-0001)。
1.5试验用饲料
全价营养颗粒饲料:由江苏省协同医药生物技术有限公司提供,批号:20100410。
1.6实验条件
ICR级小鼠随机分组、分笼饲养,自由饮水,喂全价颗粒饲料,室温22±2℃,湿度55~65%。
1.7实验用药配制
2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷:用生理盐水配成5mg·mL-1备用;
利巴韦林颗粒:100mg/袋和20mL生理盐水,配成5mg·mL-1备用。
1.8实验统计方法
资料统计采用t检验,卡方检验。
2实验方法与结果
2.1甲型流感病毒鸡胚增毒试验
取9日龄鸡胚,于照蛋机上标记气室,放置无菌净化台内,用75%乙醇和2%碘酊分别消毒2次后,用无菌砂轮轻轻于气室隔膜处磨一小口,约0.05cm直径大小(为针尖大小)。
取甲型流感病毒(粉状),分次加入0.3mL生理盐水2~3次,混匀后,吸出置无菌试管内,并稀释至2mL,吹打后,每个鸡胚接种0.2mL甲型流感病毒,置37℃恒温箱内培养48h。
以上9日龄鸡胚培养48h后,放入4℃冰箱内,使血管内血液凝固,次日取出,置超净台内,用75%乙醇和2%碘酊消毒后,用无菌镊子除去封口处石蜡,用镊子除去气室及隔膜层,用无菌吸管轻轻吸取尿囊液(弃去混浊尿囊液)以上收集为增毒一次的尿囊液。以上试验重复3次后,用于实验,实验前做血凝试验。
2.2血凝试验
取24孔微孔板,每孔加入生理盐水0.5mL,(第1管加NS 0.9mL),将尿囊液编号(以每只鸡胚),取尿囊液0.1mL加入第1管混匀后取出0.5mL加入第二管内,依次稀释至第8管,第9管不加病毒,做空白对照(生理盐水),随后取新鲜公鸡血(啼叫)用生理盐水洗涤3次后配成0.5%鸡红细胞溶液(生理盐水)0.25mL轻轻加入后摇匀,置室温放置2h后观察记录。
观察标准:
++++:一层红细胞呈增殖状均匀铺于管底
+++:基本同上,但边缘较薄
++:血球于管底形成一个环状,但四周有小凝集块
+:血球于管底形成小团,边缘不光滑整齐
-:血球沉于管底形成小团,边缘光滑整齐
实验结果判断:2、4、5、6、8收集尿囊液的血凝滴定均为640以上,可以用于体内感染小鼠。
2.3甲型流感病毒感染小鼠致死量(LD50)测定
取ICR小鼠56只,体重13~16g,雌雄各半,随机分7组,每组8只,取增毒3次病毒尿囊液,以10倍稀释,每组滴以各病毒浓度,观察14d内死亡数,按Reed Muench法计算。结果:按Reed Muench法计算LD50=1.71,甲型流感病毒LD50=10-1.71。
2.4板蓝根提取物对甲型流感病毒感染小鼠的死亡保护作用
取ICR小鼠220只,体重13~16g,雌雄各半,随机分为11组,每组20只。各组动物均灌胃给药,给药量10mL·kg-1,每日1次,连续7d。于给药当日,各组小鼠在乙醚浅度麻醉下,以血凝滴度640以上的甲型流感病毒尿囊液给小鼠滴鼻感染,每只鼠50μL。观察动物感染甲型流感病毒后发病及死亡情况,记录14d内死亡数,并进行组间比较,计算存活率、存活天数。结果见表2。
表2 2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷对甲型流感病毒A/PR8/34感染小鼠死亡的保护
(“**”表示与模型对照组比较p<0.01;“△△”表示与正常对照组比较p<0.01)
由表2的实验结果表明,本发明分离得到的2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷可明显延长甲型流感病毒感染小鼠后的存活天数,与模型对照组比较具有显著性差异(p<0.01),且能提高甲型流感病毒感染小鼠的存活率,与模型组比较具有显著性差异(p<0.01)。且本实验表明2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷表现出比利马韦林更好的抗病毒作用。
实施例3化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的抗菌药效学研究
1实验材料
1.1受试药物
实施例1分离得到的化合物2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷
1.2实验试剂与仪器
二甲基亚砜(分析纯)(国药集团化学试剂有限公司,T20080711);蛋白胨(OXOIDLP0042,OXOID LID.BASINGSTOKE,HAMPSHIRE);牛肉膏(国药集团化学试剂有限公司,F20080107);氯化钠(分析纯)(广东·汕头市西陇化工厂,080719);琼脂粉(纯化)(国药集团化学试剂有限公司,KS20080322)。
牛津杯(不锈钢管,内径6mm,外径8mm,高10mm),培养皿(直径90mm,深20mm,大小一致,皿底平坦),带塞试管,锥形瓶,滴管,接种环,涂布器,移液枪,镊子,游标卡尺。Spectrum752型紫外可见分光光度计(上海光谱仪器有限公司);手提式压力蒸汽灭菌器(上海华线医用核子仪器有限公司);PYX-DHS-40X50-S-Ⅱ型隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂);华利达HZ-9201K型台式恒温振荡器(太仓市科教器材厂);SW-CJ-1FB型单人水平垂直两用净化工作台(苏州净化设备有限公司);西铁城CT-513W电子测温计(西铁城精电科技有限公司)。
1.3实验用菌株
金黄色葡萄球菌(ATCC25923),大肠埃希菌(ATCC25922),绿脓假单孢菌(ATCC27853),枯草芽孢杆菌(ACCC11060),均购自江苏省疾控中心南京博达生物卫生技术有限公司。
1.4培养基的配制
液体培养基:一般培养基:蛋白胨10g,牛肉膏5g,氯化钠5g,琼脂粉(优质)12g,蒸馏水1L。将上述成分(除琼脂外)溶于水中,校正pH 7.2~7.4后,煮沸溶解,根据用途不同进行分装,经121℃灭菌15min,倾注广口锥形瓶中,冷藏备用。固体培养基:一般培养基:蛋白胨10g,牛肉膏5g,氯化钠5g,琼脂粉(优质)12g,蒸馏水1L。将上述成分(除琼脂外)溶于水中,校正pH 7.2~7.4后加入琼脂,煮沸溶解,根据用途不同进行分装,经121℃灭菌15min,倾注平板或制成斜面,冷藏备用。
1.5实验用药配制
抑菌试验2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷:用生理盐水配成5mg·mL-1备用。
2.实验方法与结果
用琼脂平板扩散法进行抑菌圈DD值的测定。首先,将浓度为2×108CFU·mL-1的菌液0.1~0.2mL均匀地涂在平板上,然后放置牛津杯,用移液枪将10μL样品注入牛津杯中。将平板置于37℃培养箱中培养24h后,测量抑菌圈直径大小。每个菌种重复3次测定,结果取平均值。DMSO为阴性对照。实验结果如表3所示:
表3 2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的抑菌效果
以上结果显示:2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷组不同浓度时均有很好的抑菌效果,高浓度时抑菌圈直径达到28mm。
实施例4片剂的制备
取实施例1分离得到的2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量,充分混匀后,压片,制成每片含1mg上述化化合物的片剂口服使用。
实施例5胶囊剂的制备
取实施例1分离得到的2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷加药用辅料淀粉适量,充分混匀后,装入胶囊,制成每粒含1mg上述新化合物的胶囊剂口服使用。
实施例6注射剂
取2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷化合物,加注射用水,甘油适量,分别制成每250ml含0.5mg新化合物的注射液供静脉点滴使用。
实施例7微囊的制备
取阿拉伯胶粉适量,加入2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷化合物、蒸馏水适量制成初乳,并以3%阿拉伯胶液适量制成乳剂,将乳剂加热至45度时加入3%的明胶液适量并用10%醋酸液调pH4.1-4.3,加入蒸馏水、3%甲醛适量,搅拌使其固化定形,用5%氢氧化钠调pH7.0-7.5,最后加入10%淀粉适量,制成每克含1mg 2-吡咯烷酮-N-亚甲基-β-D-阿拉伯糖苷的微囊。
Claims (5)
1.一种具有抗病毒活性和抗菌活性的生物碱碳苷类化合物,其特征在于,它的化学结构式如下:
2.权利要求1所述的具有抗病毒活性和抗菌活性的生物碱碳苷类化合物在制备预防和治疗病毒性疾病药物中的应用。
3.权利要求1所述的具有抗病毒活性和抗菌活性的生物碱碳苷类化合物在制备预防和治疗细菌感染疾病药物中的应用。
4.一种具有抗病毒活性和抗菌活性的药物制剂,其特征在于,它由权利要求1所述的生物碱碳苷类化合物与药学上可接受的药用辅料制成。
5.根据权利要求4所述的具有抗病毒活性和抗菌活性的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、脂肪乳剂、微囊、软膏剂或透皮控释贴剂。
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