KR20160003700A - C형간염 바이러스의 치료를 위한 고활성 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

C형간염 바이러스의 치료를 위한 고활성 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

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밀린드 데시판드
제이슨 앨런 와일즈
아키히로 하시모토
아비나쉬 파드케
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Abstract

아래의 화학식을 가지는 중수소화 뉴클레오시드 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에서 제공된다.
Figure pct00064

본원은 또한 상기 화학식의 화합물 또는 염 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 이 화학식의 화합물 및 염은, C형간염 바이러스 감염을 포함하는 바이러스 감염을 치료하는 데에 유용하다. 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 5'-위치에 중수소가 적어도 50% 풍부한 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하는 C형간염 또는 다른 질환에 걸린 숙주를 치료하는 방법이 또한 제시된다.

Description

C형간염 바이러스의 치료를 위한 고활성 뉴클레오시드 유도체{HIGHLY ACTIVE NUCLEOSIDE DERIVATIVE FOR THE TREATMENT OF HCV}
본 출원은 2013.04.12.에 출원된 미국 가출원번호 제61/811,464호를 기초로 우선권을 주장하며, 이들은 전체로서 참고적으로 여기에 통합되어 있다.
전 세계 인구의 약 3%는 C형간염 바이러스(HCV)에 감염된 것으로 추산된다. 세계보건기구는 전세계적으로 1억 5천명이 만성적으로 감염된 것으로 추산한다. C형간염 바이러스에 노출된 이들 중 80% 내지 83%이 만성적으로 감염되고, 적어도 30%에서는 간경변이 발병하며, 1 내지 4%에서는 간세포암(hepatocellular carcinoma)이 발병한다. C형간염 바이러스는 미국 내 만성 간 질환을 일으키는 가장 유력한 원인 중 하나로, 보도에 따르면, 이는 급성 바이러스성 간염의 약 15%, 만성 간염의 약 60 내지 70%, 간경변, 말기 간 질환 및 간암의 최대 50%의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 만성 C형간염 바이러스 감염은 미국, 호주 및 대다수 유럽 국가들에서 간 이식의 가장 일반적인 원인이 된다. C형간염은 미국에서 대략적으로 연간 10,000 내지 12,000명의 사망 원인이 되고 있다. C형간염 바이러스 감염의 급성기는 종종 가벼운 증상을 동반하나, 몇몇 징후는 약 15 내지 20%만의 감염 환자들에서 C형간염 바이러스가 제거될 것임을 보여준다.
C형간염 바이러스는 외피에 싸인, 단일 가닥의 RNA 바이러스이다. C형간염 바이러스는 플라비비리대(Flaviviridae)과의 헤파시바이러스(Hepacivirus)종의 일종으로 분류된다. 적어도 4 종의 C형간염 바이러스 균주들, 즉, GT-1 내지 GT-4이 식별되었다. C형간염 바이러스의 라이프사이클은 숙주세포들로의 진입 단계; C형간염 바이러스 게놈의 번역, 다중단백질 가공, 그리고 레플리카제(replicase) 복합체 조립 단계; RNA 복제; 그리고 비리온(virion) 조립과 방출 단계를 포함한다. 음성 가닥의 복제는, 자손 바이러스를 생성하기 위한 번역, 복제, 패키징, 또는 이들의 임의의 조합에 참여하는 추가적인 양성 가닥 유전체 RNA들을 합성하기 위한 주형으로 사용된다.
약물 치료의 대상이 되어온 C형간염의 몇몇 단백질들이 있다. NS5A는 내재적인 효소 활성이 없는 아연-결합 프롤린 풍부 친수성 인단백질(phosphoprotein)이며, 이는 특정 비-뉴클레오티드 화합물에 의해 억제된다. NS5B는 바이러스 양성 RNA 가닥을 주형으로 사용하여 C형간염 바이러스 RNA를 복제하는 데에 주된 역할을 하는 중요 효소이며, 이는 합성(synthetic) 뉴클레오시드 유도체에 의해 억제된다. NS2-3 프로테아제는 NS2와 NS3 사이의 단백질 분해(proteolytic) 절단 역할을 하는 효소이며, 이는 비-구조적 단백질이다. NS3 프로테아제는 하류의 비-구조적 단백질의 절단 역할을 한다. RNA 헬리카제는 풀린(unwind) RNA의 ATP 가수분해에 사용된다.
소포스부비르 (sofosbuvir)(Sovaldi, 아래 구조식 참조)는 2013년 12월에 C형간염 바이러스의 치료를 위해 승인된 뉴클레오시드 포스포라미데이트 NS5B 억제제이다. 승인된 라벨은 아래의 투약법을 추천한다: (i) 유전형 2 및 3 a는 리바비린과 복합으로 경구 정제로 하루 한 번 400 mg 그리고 (ii) 유전형 1 및 4 a는 리바비린과 페길화된 인터페론과 복합으로 경구 정제로 하루 한 번 400 mg (3 중 복합 치료). 소포스부비르 치료는 유전형 1, 2 및 4에서는 12 주 동안 지속되며 유전형 3에서는 24 주동안 지속된다. 소포스부비르는 또한 간 이식을 기다리는 간세포 암종을 가지는 만성 C형간염 환자들에게 최대 48 주 동안 또는 간 이식 전까지 후-이식 C형간염 바이러스 감염을 방지하기 위해 리바비린과 함께 사용될 수 있다. FDA는 50-90%의 실험 참가자들이 12 주의 지속적 바이러스 반응(SVR)을 나타내었다는 몇몇 대규모 임상실험의 데이터에 기초하여 Sovaldi Priority Review 및 Breakthrough Therapy 지정을 승인하였다. "SVR 12"를 달성한 환자들은 종종 치료된 것으로 간주된다.
Figure pct00001
Alios BioPharma, Inc는 2011년 6월에 C형간염 치료 발전을 위해 Vertex Pharmaceuticals Inc에 ALS-2200의 판매를 허가(license) 하였다. ALS-2200은 키랄 인(phosphorus) 입체 중심의 부분입체이성질체들의 혼합물이다. 단일 부분입체이성질체인 VX-135는 Vertex에 의해 개발되었고, 현재 제 2 상 (phase II) 임상실험 중에 있다. 위 회사들이 VX-135의 화학 구조를 공개하고 있지 않은 동안, 그들은 그것이 유리딘(uridine) 뉴클레오티드 유사체 프로드러그 및 NS5B 억제제라고 하였다. 2013년에, 고용량의 VX-135를 투여받은 환자가 간독성을 나타낸 이후에 FDA는 VX-135을 부분적인 임상 중단에 처했다. 독성을 낮추기 위해 뉴클레오티스 억제제의 용량을 낮출 경우 가끔 면역 반응이 제대로 일어나지 않거나 효과가 낮았다. Vertex는 2014년 1월에 다클라타스비르 (daclastavir) (Bristol-Myers Squibb NS5A 억제제)와 조합된 VX-135가 제 2a 상 임상시험을 완료했다고 선언했다. 치료의도 분석(intent-to-treat analysis)에서, 다클라타스비르와 조합된 VX-135 200 mg을 투여받은 치료받지 않은(treatment-naive) 유전형 1의 감염된 개체 에서 치료 완료 4 주 후 (SVR4) 지속적 바이러스 반응율은 83% (12 중 10)이었다. 한 환자는 구토/구역의 심각한 부작용을 나타내었다. 나머지 11 환자들은 12 주의 치료를 완료하여, 91%의 치료율(SVR4)을 완성하였다.
Idenix Pharmaceuticals Inc.는 C형간염의 치료를 위한 IDX21437을 개발하였으며, 이는 유리딘 뉴클레오티드 프로드러그 NS5B 억제제이다. 구체적인 화학 구조는 아직까지 공개되지 않았다. 2014년 4월에, Idenix는 7 일 동안 하루 한 번의 IDX21437 300 mg은 유전형 1, 2 또는 3을 가지는 18 명의 미투여(naive) 환자들에서 바이러스 부하(viral load)에서 평균 최대 감소 4.2-4.3 log10 IU/mL를 이끌어 내었다고 발표하였다.
C형간염 치료 분야의 발전에도 불구하고, 수많은 어려운 좌절들도 있어왔다. C형간염의 구아노신-기반 포르포라미데이트인 BMS-986094는 2012년 8월에 환자가 심장마비로 죽은 이후에 임상 실험에서 물러났다. 이후 2013년에 BMS는 C형간염 연구 분야에서 떠나겠다고 발표했다. BMS 약제의 철수에 뒤이어, Idenix Pharmaceuticals의 유사한 NS5B 억제제인, BMS-986094와 동일한 활성 대사산물을 공유하는 IDX 19368가 임상실험을 중지한 후 영구적으로 중단되었다. 이는 이전의 뉴클레오티드 프로드러그 IDX184 프로드러그의 임상 중지 및 개발 중단과 동일한 전철을 밟은 것이다.
단일 치료(monotherapy) 도중에 바이러스 저항이 발생하기 때문에, C형간염에 대한 효과적인 치료는 복합 치료를 포함한다고 알려져 있다. 최적의 C형간염 약제 개발에 대한 문서화된 도전들에 의하면 그리고 효과적인 치료에는 복수의 최적의 약제들이 필요하다는 사실 때문에, 추가적인 C형간염 약제에 대한 강한 요구가 있다.
적어도 90%의 수소에서 중수소가 풍부하고 그리고 R1 및 R2 가 독립적으로 중수소 또는 수소인, 화학식 II, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIIA, 또는 화학식 IIIB를 포함하는 화학식 I의 2'-메틸 5'-중수소화 유리딘 포스포라미데이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 C형간염의 치료에서 우수한 NS5B 억제제라는 사실이 놀랍게도 밝혀졌다. 일 구현예에서, R1 은 중수소이고 그리고 R2 는 수소이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
따라서, 일 구현예에서 C형간염 또는 여기서 기술되는 다른 질환에 감염된 숙주의 치료 방법은, 임의적으로 약제학적으로 허용되는 담체 내의, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여를 포함한다.
또다른 구현예에서, 화학식 I, II, IIIA, 또는 IIIB의 뉴클레오시드 유도체는, 적어도 90%의 순수 형태이고 그리고 전형적으로, 95, 98 또는 99% 순수 형태인, 인(phosphorus) R 또는 S 입체이성질체로서 투여된다.
일 구현예는 또한 인 R 또는 S 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들어 50/50 혼합물로 투여되는, 화학식 I, II, IIIA, 또는 IIIB의 뉴클레오시드 유도체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 IIA 및 IIB의 50/50 혼합물과 같은 혼합물이 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 임의적으로 약제학적으로 허용되는 담체 내의, 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량이 C형간염 치료를 필요로 하는 숙주에게 제공된다.
숙주에의 투여에 있어서, 예를 들어, 화학식 II의 포르포라미데이트는 일련의 효소적 단계를 거쳐 5'-OH, 5'-D, D-일인산 (monophosphate)(화학식 V)로 대사된다.
Figure pct00008
화학식 II는, 예를 들어, 뉴클레오시드 일인산(화학식 V)을 거쳐 그의 활성종(active species)인 뉴클레오시드 삼인산 (triphosphate)(화학식 IV)으로 전환된다. 대안적으로, 뉴클레오시드 일인산(화학식 V)은 5'-중수소화 2'-C-메틸 유리딘 (화학식 VI)으로 탈인산화될 수 있다. 5'-중수소화 뉴클레오시드 삼인산 (화학식 IV)은 C형간염 바이러스 복제를 억제하는 약제학적으로 활성인 대사산물인 반면, 5'-중수소화 2'-C-메틸 유리딘 (화학식 VI)은 뉴클레오시드 일인산 키나아제의 불충분한 기질이기 때문에 활성을 거의 보이지 않는다.
5'-중수소화 뉴클레오시드 일인산 (화학식 V)이 탈인산화되면 5'-중수소화 뉴클레오시드 (화학식 VI)을 생성하고 그리고 비-중수소화 뉴클레오시드 일인산 (화학식 VIII)는 비중수소화 2'-C-메틸유리딘 (화학식 IX)을 생성할 것이다.
Figure pct00009
뉴클레오시드의 5'-위치의 중수소는 뉴클레오시드 유도체가 탈인산화되어 원하지 않는 5'-OH를 가지는 5'-중수소화 뉴클레오시드가 되는 것으로부터 안정화시킨다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 이는 중수소 원자들은 탈인산화 동안 절단되지 않고 그리고 탈인산화 동안 절단되는 원자들에 결합하지 않기 때문에 놀라운 것이다. 본원은 관계가 없는 것으로 여겨졌고 예상치 못하게 중요한 부차적인(secondary) 중수소 동위원소 효과를 통해 물질 대사 및 유효성에 있어서 현저한 효과를 나타내기 위한 5'-중수소의 사용을 포함한다. 이렇게 중요한 5'-위치에서의 탈-일인산화(di-monophosphorylation)에 대한 부차적인 중수소 동위원소 효과는 종래에 보고된 바 없다. 탈인산화에 대한 뉴클레오시드의 5'-일인산의 안정성을 증가시킴으로써, 상기 뉴클레오시드의 활성 5'-삼인산 풀의 증가가 달성되며, 이로부터 임상에서 주어진 복용 용량에서 증가된 효과 또는 더 낮은 용량의 뉴클레오시드를 사용하여 동등한 효과를 나타낼 수 있다. 또한 약제의 반감기에서 현저한 효과를 가지며, 따라서 약동학적으로 현저한 효과를 가질 수 있다.
따라서, 또다른 구현예에서, 본 기재는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드에 의해 치료할 수 있는 질환을 앓는 숙주를 치료하는 방법을 포함하며, 개선점은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 5'-위치의 수소 하나 또는 둘 모두가, 프로튬(수소)에 비해 적어도 90% 풍부한 (다른 구현예에서, 50%, 95, 98 또는 99% 풍부한) 중수소로 치환(즉, 10% 미만의 1H 수소)되는 것을 포함한다. 만약 활성 대사 산물이 뉴클레오시드의 일인산, 이인산, 또는 삼인산이라면, 5'-중수소화가 뉴클레오시드 일인산의 풀을 증가시키기 때문에, 뉴클레오시드의 5' 중수소화에 의해 임의의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드의 치료 효과가 향상될 수 있다. 뉴클레오시드 일인산은 상응하는 뉴클레오시드 이인산 키나아제 및 이어서 뉴클레오시드 삼인산 키나아제에 의해 이인산 및/또는 삼인산으로 대사된다. 본 방법은 쉽게 일인산화(monophosphlorylated) 되지 않고, 따라서 탈인산화에 의해 대부분의 활성을 잃어 뉴클레오시드 일인산 키나아제의 활성에 의해 쉽게 회복되지 않는 뉴클레오시드들에 특히 유용하다.
일 구현예에서, 질환은 바이러스 질병이다. 또다른 구현예에서, 상기 질환은 B형간염 또는 C형간염이다. 또다른 구현예에서, 상기 질환은 HIV이다. 또다른 구현예에서, 상기 질환은 비정상적인 세포 증식이다. 또다른 구현예에서, 상기 질환은 종양 또는 암이다. 본 개선된 방법에서 사용되는 뉴클레오시드 유도체는, 예를 들어, 포스포라미데이트 또는, 5'-일인산으로 대사되거나 또는 스스로 5'-일인산이 될 수 있는 다른 안정화된 뉴클레오티드 프로드러그일 수 있다. 일 구현예에서, 뉴클레오시드 유도체는 2'-α-메틸, 2'-β-히드록시 뉴클레오시드를 함유한다. 또다른 구현예에서, 뉴클레오시드 유도체는 2'-α-메틸, 2'-β-플루오로 뉴클레오시드를 함유한다. 임의적인 구현예에서, 메틸기는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오르(들)을 가질 수 있다.
뉴클레오시드 삼인산(NTP)은 간세포 내에서 바이러스 분열을 억제하는 활성종이며, 그 수준 및 내재적 효능이 치료의 효과를 결정한다.
5-중수소화의 사용에 의해 유발되는 임계 뉴클레오시드 삼인산 수준의 증가에 대한 증명이 아래의 실시예 13에 나타나 있다. 이 실시예에서, 화학식 II의 화합물 및 상응하는 비중수소화 화합물 (화학식 VII)이 신선한 간의 간세포 내에서 24 시간 동안 인큐베이션되었다. 데이터는 5'-중수소화된 포르포라미데이트로 인큐베이션된 경우보다 비중수소화된 포르포라미데이트로 인큐베이션된 샘플에서 더욱 많은 탈인산화 뉴클레오시드(즉, 원하지 않는 5'-OH 뉴클레오시드)가 존재한다는 것을 보여준다. 구체적으로, 화학식 II 또는 그의 비중수소화 대응물(counterpart)인 화학식 VII 20 μM의 사용 (웰 당 67 만 개의 세포가 시드(seed)된 간세포를 포함하는 12 웰 플레이트 (1 ml)에서 24 시간)은 , 5'-중수소화 형태 (화학식 VI)로부터의 결과와 비교하여 1.9 배(배지, 즉 세포외 농도) 및 2.9 배(세포 추출물, 즉 세포 내) 높은 비중수소화 탈인산화 2'-메틸 유리딘 (화학식 IX)의 결과를 가져왔다. 따라서 평균적으로, 5'-위치가 중수소화되지 않은 경우 간세포에서의 탈인산화는 약 2 배 많은 5'-OH-뉴클레오시드의 생산을 가져온다. 5'-중수소화 포스포라미데이트가 사용되었을 때 삼인산으로 활성화될 수 있는 이러한 5'-일인산 풀 (예를 들어 중수소화되지 않은 화학식 VIII)의 차이는 약물의 효과, 용량, 독성 및/또는 약동학적으로 현저한 효과를 가질 수 있다.
실시예 14 및 도 3에 추가적으로 기술되어 있는 바와 같이 임상 실험 참가자들에 대한 비교로서, Alios (EASL 2013)에 의해 발표된 포스터는 50 μM VX-135로 24 시간 동안 인큐베이션된 인간 간세포에서 측정된 VX-135 삼인산의 수준이 100 만 세포 당 1174 pmol였다는 것을 보여준다. 반면, 10 배 낮은 농도인 5 μM의 화학식 II로 인간 간세포를 인큐베이션한 25 시간 후에 화학식 IV의 수준은 100 만 세포 당 486 pmol이었다. 따라서, 화학식 II의 인큐베이션에 의해 생산된 삼인산의 양은, VX-135에 의해 생산된 삼인산의 양에 비해 4-배 높았다 (정규화됨). 비록 VX-135의 정확한 구조는 현재 알려져 있지 않지만, 유리딘 뉴클레오티드 유사체(analog) 프로드러그 NS5B 억제제이다.
추가적으로, 일차(primary) 간세포 내에서 50 nM로 화학식 II를 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 화학식 IV의 수준은 100 만 세포 당 9.2 - 16.2 pmol의 범위였다. 이러한 농도는 Huh-luc/neo 세포가 50 nM에서 인큐베이션되었을 때 수득된 값보다 5- 내지 8-배 높은 것이다. 화학식 IV는 Huh-luc/neo 세포 내의 C형간염 바이러스의 레플리콘을 억제하는 활성종이기 때문에, C형간염 바이러스의 레플리콘이 일차 간세포 내에서 자랄 수 있다면, 도 4에서 수득된 낮은 농도에서 계속되는 화학식 II 및 화학식 IV 간의 linear relationship으로부터 추정하면, 일차 인간 간세포 내의 화학식 II의 예상되는 EC50는 6.25-10 nM일 것이다.
실시예 14 및 도 5에서 구체적으로 개시된 바와 같이, 화학식 IV의 반감기는 네 가지 종으로부터 유래된 간세포 내에서의 Sovaldi의 삼인산의 반감기보다 길다. 인간 간세포에서의 반감기가 가장 길었으며, 다음이 개, 다음으로 원숭이 그리고 래트이다. 반감기는 화학식 IV에서 10-30 시간이었고 Sovaldi의 삼인산에서 8-23 시간의 범위이다.
게다가, 실시예 17 및 도 6 및 7에서 기술된 바와 같이, 48 시간 이상의 기간에서, 인간 간세포에서 측정된 Sovaldi (GS-7977)의 상응하는 삼인산으로의 세포내 전환이 화학식 II로부터 유래된 삼인산(즉, 화학식 IV)으로의 그것보다 2 배 높았던 반면, 화학식 IV의 농도는 48 시간 후에도 여전히 증가하였고, 반면 Sovaldi의 삼인산 대사산물의 농도는 24 시간에서 48 시간까지 감소하였다. 화학식 IV의 농도 증가는, 24 시간을 초과하는 그 반감기와 조합되어, 반복되는 투여에 따른 간세포 내의 화학식 IV (화학식 II의 삼인산) 수준의 축적을 시사한다. 이러한 경향은, 최초 인 비보 초기 투여량 증가 순응 후에, 인 비보에서 Sovaldi의 삼인산보다 높은, 화학식 II로부터 유래하는 삼인산인 인 비보 화학식 IV 정상 상태 농도를 유도한다. 게다가, 화학식 IV(화학식 II의 삼인산)의 내재적 효능 (NS5B의 RdRp 활성 억제 효과)은 Sovaldi의 삼인산의 내재적 효능보다 1.5 배 높다.
본원은 또한 환자에서 C형간염 바이러스 또는 관련된 질환의 치료 방법을 포함하고, 임의적으로 환자에게 추가적인 또는 상승적인 효과를 가지는 하나 이상의 다른 항-C형간염 바이러스 활성제 또는 다른 의학 요법들과 조합하여 또는 교대로 여기서 기술된 하나 또는 그 이상의 활성 화합물들을 치료적 유효량으로 제공하는 것을 포함한다.
도 1은 화학식 VII 또는 화학식 II 20 μM로 인큐베이션 된 후 인간 간세포 배지 및 세포 추출물 각각에서의 화학식 IX(비 중수소화된 5'-OH 2'-메틸유리딘) 및 화학식 VI(5'-중수소화-5'-OH 2'-메틸유리딘)의 농도를 나타내는 표이다. 구체적으로, 실시예 13에 기술된 바와 같이, 20 μM의 화학식 II 또는 이의 비 중수소화된 화학식 VII 의 사용(웰 당 간세포 67 만 세포를 심은 12 웰 플레이트 (1 ml)에서 24 시간)은, 5'-중수소화 형태 (화학식 VI)의 결과와 비교하여 1.9 배 (배지, 즉 세포외 농도) 및 2.9 배 (세포 추출물, 즉 세포내) 높은 농도의 비 중수소화 탈인산화 2'-메틸 유리딘 (화학식 IX)을 도출하였다.
도 2는 20 μM의 화학식 VII 또는 화학식 II로 인큐베이션한 인간 간세포 배지 및 세포 추출물 각각에서 화학식 IX (비 중수소화 5'-OH 2'-메틸유리딘)및 화학식 VI (5'-중수소화-5'-OH 2'-메틸유리딘) 각각의 농도를 나타내는 표이다. 실시예 13에 기술된 바와 같이, 20 μM의 화학식 II 또는 이의 비 중수소화된 화학식 VII 대응물 의 사용(웰 당 간세포 170 만 세포를 심은 6 웰 플레이트 (2 ml)에서 24 시간)은, 5'-중수소화 형태(화학식 VI)의 결과와 비교하여 1.5 배 (배지, 즉 세포외 농도) 및 2.8 배 (세포 추출물, 즉 세포내) 높은 농도의 비 중수소화 탈인산화 2'-메틸 유리딘(화학식 IX)을 도출하였다.
도 3은 5 μM의 화학식 II로 인큐베이션 한 2, 4, 8, 25 또는 48 시간 후의 인간 간의 간세포(화학식 IV의 pmol/100만 세포)에서 생산된 화학식 IV(화학식 II의 활성 중수소화 삼인산 대사산물)의 농도를 나타내는 표이다. 각각의 시간 포인트에서 측정된 평균 및 표준편차와 함께 세 번의 실험 결과가 나타나 있다. 화학식 IV의 최고 수준은 인간 간세포에서 48 시간 이후에 수득되었다. VX-135로부터 생성된 VX-135-TP (활성 삼인산 대사산물의) 농도는 24 시간에서 나타나 있다. 실시예 14에서 논의된 바와 같이, 화학식 II로부터 생성된 삼인산 (화학식 IV)의 수준은 VX-135로부터 생성된 삼인산(VX-135-TP)의 수준보다 3-배 높았으며, 이는 VX-135가 화학식 II보다 덜 강력할 것이라는 것을 시사한다.
도 4는 인간 간의 간세포 내에서의 화학식 IV의 농도(ng/ml) 대 화학식 II의 농도(μM)의 그래프이다. 0.15, 0.45 및 1.35 μM의 화학식 II로 24 시간 인큐베이션 후의 인간 간세포 내에서의 화학식 IV의 농도가 측정되었다.
도 5는 인간, 개, 원숭이 및 래트 간세포 내에서 활성 삼인산 (화학식 IV 또는 GS-7977-TP)의 반감기를 나타내는 표이다. 화학식 II 또는 GS-7977 (Sovaldi)는 선택된 농도로 간세포 (인간, 개, 원숭이 및 래트)에 첨가되었으며 37℃에서 인큐베이션되었다. 화학식 IV 또는 GS-7977-TP(활성 삼인산 대사산물)의 세포 추출물 상청액은 고성능 액체크로마토그래피 이중질량분석법(LC-MS/MS)에 의해 측정되었다. 실시예 15에서 논의된 바와 같이, 삼인산의 반감기 값은 8 - 30 시간의 범위였으며 시험된 모든 종에서 화학식 IV는 전반적으로 GS-7977-TP보다 긴 반감기를 가졌다 (a - 괄호 내의 수치 = 95 % 신뢰구간).
도 6은 5 μM의 화학식 II로 24 시간 동안 인큐베이션된 인간 간 간세포에서 생성된 화학식 IV (화학식 II의 활성 중수소화 삼인산 대사산물)의 농도의 그래프이다 (100 만 세포 당 화학식 IV pmol). 농도는 지정된 시간에 측정되었으며 AUC가 Graphpad Prism 5 소프트웨어를 이용해 계산되었다. 실시예 16에서 논의되는 바와 같이, 화학식 IV의 피크 수준은 인간 간세포에서 48 시간 이후에 수득되었다.
도 7은 5 μM의 GS-7977 (Sovaldi)로 24 시간 동안 인큐베이션된 인간 간 간세포에서 생성된 GS-7977-TP (Sovaldi의 활성 삼인산 대사산물)의 농도의 그래프이다(100 만 세포 당 GS-7977-TP pmol). 농도는 지정된 시간에 측정되었으며 AUC가 Graphpad Prism 5 소프트웨어를 이용해 계산되었다. 실시예 16에서 논의되는 바와 같이, GS-7977-TP (Sovaldi 의 활성 삼인산 대사산물)의 피크 수준은 인간 간세포에서 24 시간에 수득되었다.
화학적 설명 및 용어
화합물들은 표준 명명법을 사용하여 기술되었다. 다른 정의가 없으면, 여기 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명의 당업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미이다.
용어 "하나의("a" 또는 "an")"는 양적 제한을 의미하지 않으며, 적어도 하나의 참조 항목의 존재를 의미한다. 용어 "또는" 은 "및/또는"을 의미한다. 개방형 용어 "포함하는(comprising)"은 중간형 용어 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)" 및 폐쇄형 용어 "구성되는(consisting of)"를 아우른다. 달리 언급되지 않는 한, 수치들의 범위에 관한 상술은 단지 개별적으로 상기 범위 내에 떨어져 있는 개개의 값을 참조하는 간단한 방법으로 사용하기 위한 것이며, 개별적으로 본 명세서에 열거되었다면, 각각의 값은 본 명세서에 표시되어 있다. 모든 범위의 경계점들은 상기 범위 내에 포함된 것이며 독립적으로 병합가능하다. 본 명세서에 설명된 모든 방법들은, 달리 설명되지 않는 한 또는 문맥상 분명히 반대로 설명하지 않은 한, 적합한 순서로 실시될 수 있다. 몇몇 및 모든 예들, 또는 예시적 언어(가령, "와 같은")는 단지 발명을 더 잘 설명하고자 사용된 것으로, 달리 청구항에 표현되지 않은 한 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본 명세서의 표현이 청구항에 표시되지 않는 구성요소라면 여기에 사용된 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 해석되어서는 안 된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 범위 내에서 여기에 개시된 다른 화학식들을 포함한다. 예를 들어, 화학식 II, IIA, IIB, 및 화합물 22를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 위치에 동위원소 치환을 가지는 화학식의 화합물을 포함한다. 동위원소들은 동일한 원소 번호를 가지나 상이한 중량을 가지는 원소들을 포함한한다. 일반적인 예시로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 지정된 위치에 풍부한 중수소화(수소 원자가 중수소로 치환된)를 필요로 한다.
"활성제"는 단독으로 또는 다른 화합물, 구성요소 또는 혼합물과 결합하여 환자에게 투여시, 직접적 또는 간접적으로, 환자에게 생리 효과를 부여하는 화합물(여기에 개시된 화합물을 포함), 구성요소 또는 혼합물이다. 간접적 생리 효과는 대사산물 또는 다른 간접적 메커니즘을 통해 일어날 수 있다.
여기서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원소 또는 치환기 상의 하나 또는 그 이상의 수소가 표시되는 치환기로부터 선택되는 치환기에 의해 대체되는 것을 의미하며, 지정된 원자의 일반적인 원자가가 초과되지는 않는다.
"중수소화" 및 "중수소화된"은 특정 위치의 수소가 중수소로 대체되는 것을 의미한다. 하나의 위치가 중수소화된 임의의 화학식 I의 화합물의 샘플에서 화학식 I의 화합물의 일부 다른 분자들은 지정된 위치에서 중수소보다는 수소를 가질 확률이 높다. 그러나 지정된 위치에 중수소를 가지는 샘플 내의 화학식 I의 화합물 분자의 백분율은 자연적으로 일어나는 것보다 훨씬 높을 것이다. 중수소화 위치에서 중수소는 풍부하다. 여기서 사용되는 용어 "풍부한"은 그 위치에서 다른 수소 종에 대한 중수소의 백분율을 의미한다. 예를 들어, 화학식 I 화합물 내의 위치에서 50% 풍부한 중수소를 함유한다면, 지정된 위치에서 수소 대신에 중수소의 함량이 50%라는 것을 뜻한다. 명료하게 하기 위해, 여기서 사용되는 용어 "풍부한"은 자연 상태의 존재에 대해 풍부한 백분율을 의미하는 것이 아님을 확실히 한다. 일 구현예에서, 중수소화된 화학식 I 화합물은 임의의 중수소화 위치에서 적어도 10% 풍부한 중수소를 가질 것이다. 다른 구현예들에서, 지정된 위치 또는 위치들에서 적어도 50%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 풍부한 중수소를 가질 것이다. "중수소화 치환기"는 적어도 하나의 수소가 중수소에 의해 특정 풍부 백분율로 대체된 치환기이다. "임의로 중수소화된"은 그 위치가 수소이거나 그 위치의 중수소의 양이 단지 자연적으로 발생하는 수준의 중수소이거나 또는 그 위치가 자연적으로 발생하는 중수소 수준을 초과하여 중수소가 풍부하다는 것을 의미한다.
"제형(dosage form)"은 활성제의 투여 단위를 의미한다. 제형의 예는 정제, 캡슐, 주사제, 서스펜션, 액체, 정맥주사용 유체, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 흡입성 형태, 경피성 형태 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 단지 탄소만을 함유하는 방향족 화합물을 뜻한다. 아릴기는, 예를 들어, 페닐 및 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3, 또는 일부 실시예에서는 1 내지 2의 헤테로 원자를 함유하며 잔존 링 원자가 탄소인, 지정된 고리 원자 수를 가지는 안정한 모노시클릭 방향족 고리이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3, 또는 일부 실시예에서는 1 내지 2의 헤테로 원자를 포함하며 잔존 고리 원자가 탄소인, 적어도 하나의 5-내지 7-원 방향족 고리를 포함하는 안정한 바이시클릭 또는 트리시클릭 시스템이다. 모노시클릭헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 7 고리 원자를 갖는다. 일부 실시예에서, 바이시클릭헤테로아릴기는 9- 내지 10-원 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2보다 많지 않은 것이 바람직하다. 헤테로아릴기의 예시는 티에닐(thienyl) 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl) 및 피롤릴(pyrrolyl)을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 가지며 잔존 고리 원자가 탄소인, 포화된 고리 화합물이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 전형적으로 4 내지 6 개의 고리 원자를 가진다. 헤테로시클로알킬기의 예시는 몰포리닐(morpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 그리고 피롤리닐(pyrrolinyl)을 포함한다.
"약제학적 조성물"은 여기에 개시된 화합물 또는 활성 화합물의 염과 같은 적어도 하나의 활성제, 및 담체와 같은 적어도 하나의 다른 물질을 포함하는 조성물이다. 약제학적 조성물은 임의적으로 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제를 함유한다. "약제학적 조합물" 또는 "병용 치료"는, 단일 제형으로 조합되거나 또는 별개 제형으로 함께 제공되면서 임의적으로 이 활성제들이 C형간염, 또는 C형간염과 연관된 질환, 또는 여기에 기술된 또다른 바이러스 감염과 같은 질환의 치료를 위해 함께 사용되어야 한다는 지시서와 함께 제공될 수 있는 적어도 2 개의 활성제의 투여를 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 모 화합물(parent compound)이 그의 무기 및 유기, 무독성, 산 또는 염기 부가염을 만드는 것에 의해 변형된 것인, 개시된 화합물들의 유도체들을 포함한다. 본 화합물의 염들은 종래 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염들은 이들 화합물들의 유리 산 형태를 화학당량의 적당한 염기(예를 들어, Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록시드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물들의 유리 염기 형태를 화학당량의 적당한 산과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 그러한 반응들은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 내에서 수행된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 순수한 결정 형태, 또는 단일 다형 형태(single polymorphic form)일 수 있으며, 또는 비-결정질 또는 비정질, 유리, 또는 유리 같은 형태, 또는 이들의 혼합으로 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 활성 화합물은 용매 화합물의 형태로 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 광물 또는 아민과 같은 염기성 잔기의 유기산염; 알칼리 또는 카르복시산과 같은 산 잔기의 유기염; 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 일반적인 무독성 염 및, 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 일반적인 무독성 산성 염은 히드로클로릭, 히드로브로믹, 술포릭, 술파믹, 포스포릭, 니트릭 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들; 및 아세틱, 프로피오닉, 숙시닉, 글리콜릭, 스테아릭, 락틱, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 아스코르빅, 파모익, 말레익, 히드록시 말레익, 페닐아세틱, 글루타믹, 벤조익, 살리실릭, 메실릭, 에실릭(esylic), 베실릭(besylic), 술파니릭, 2-아세톡시벤조익, 푸마릭, 톨루엔술포닉, 메탄술포닉, 에탄 디술포닉, 옥살릭, 이세티오닉, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염들을 포함한다. 추가적인 적당한 염들의 목록은, 예를 들어 Remington's Pharmceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물/조합물에 적용된 용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제, 또는 운반체를 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전한 약제학적 조성물/조합물을 제조하는 데 사용되고, 충분히 무독성이고 생물학적이나 그 밖으로도 바람직하지 않은 점이 없는 부형제를 의미한다. 본 출원에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 그러한 부형제를 하나 또는 하나 이상 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물/조합물의 "치료적으로 효과적인 함량"은, 환자에게 투여될 때, 증상의 개선과 같은 치료적 이득을 제공하는 데 효과적인 함량, 예를 들어, C형간염 감염의 증상을 줄이는데 효과적인 함량을 의미한다. 예를 들어, C형간염 바이러스에 감염된 환자는 AST 및 ALT를 포함하는 특정 간 효소 수준의 증가를 보일 수 있다. 특정 구현예에서 치료적으로 효과적인 함량은 따라서 증가된 AST 및 ALT 수준을 크게 줄이거나 또는 AST 및 ALT 수준을 정상 범위로 되돌리는데 충분한 함량이다. 치료적으로 효과적인 함량은 또한 대안적으로 환자의 혈액, 혈청 또는 조직들에서 바이러스 또는 바이러스성 항체의 감지가능한 수준이 크게 증가하는 것을 막거나 크게 감소시키는 데 충분한 함량이다. 치료 효능을 결정하는 하나의 방법은 Roche TaqMan 분석과 같이 바이러스성 RNA 준위를 측정하는 종래의 방법으로 C형간염 바이러스 RNA의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정 바람직한 실시예에서, 치료는 C형간염 바이러스 RNA 수준을 정량한계(30 IU/mL, Roche TaqMan®분석에 의해 측정됨) 미만으로 또는 보다 바람직하게는 검출한계(10 IU/mL, Roche TaqMan) 미만으로 줄인다.
"환자(patient)" 또는 "숙주(host)"는 의학적 치료가 필요한 인간 또는 비인간 동물이다. 의학적 치료는 질병 또는 질환과 같은 기존 질환의 치료, 예방 또는 방어적 치료, 또는 진단 치료를 포함할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 환자 또는 숙주는 인간 환자이다
고활성 뉴클레오시드 유도체
중수소가 프로튬(protium)보다 적어도 90% 이상으로 풍부하고(즉, 10% 미만의 1H 수소), 그리고 R1 및 R2 가 독립적으로 중수소 또는 수소인, 화학식 II, 또는 화학식 IIIA 또는 IIIB를 포함하는 화학식 I의 2'-메틸 5'-중수소화 유리딘 포스포라미데이트, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 C형간염, 또는 여기에 개시된 다른 질환의 치료를 위한 우수한 NS5B 억제제인 것으로 놀랍게도 밝혀졌다. 일 구현예에서, R1 은 중수소이고 R2 는 수소이다.
Figure pct00010
Figure pct00011
화학식 II는 입체이성질체들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어 화학식 II는 화학식 II의 입체이성질체의 50/50 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물은 아래의 화합물들을 포함할 수 있다:
Figure pct00012
및
Figure pct00013
따라서, 일 구현예에서 C형간염 또는 여기에 기술된 관련 질환에 감염된 숙주의 치료 방법은, 임의적으로 약제학적으로 허용되는 담체 내의, 화학식 I 또는 II, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하도록 제공된다.
하나의 대체적인 구현예에서, 5'-중수소(들) 하나 또는 둘 모두는 독립적으로 적어도 50% 풍부하다. 또다른 구현예에서, 상기 풍부는 독립적으로 적어도 75% 또는 80%이다. 또다른 구현예에서, 5'-중수소(들) 하나 또는 둘 모두는 독립적으로 적어도 90%, 95%, 또는 98% 풍부하다.
또다른 구현예에서, 화학식 I 또는 II의 뉴클레오시드 유도체는 적어도 90% 순수 형태, 그리고 전형적으로 95, 98 또는 99% 순수 형태의 인(phosphorus) R 또는 S 입체이성질체로서 투여되거나, 또는 인 키랄 중심 입체이성질체의 50/50 혼합물과 같은 인 키랄 중심 입체이성질체의 혼합물, 또는 인 키랄 중심에서 S 입체이성질체에 대한 R 입체이성질체의 비가 10 : 90 내지 90 : 10 또는 30 : 70 내지 70 : 30인 혼합물로서 투여된다.
또다른 구현예에서, 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 내의, 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 C형간염 치료, 또는 여기에 기술된 다른 치료를 필요로 하는 숙주에게 제공된다.
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Figure pct00015
뉴클레오시드의 5'-위치의 중수소는, 원하지 않는 5'-OH, 5'-중수소화-뉴클레오시드로의 탈인산화로부터 뉴클레오시드 유도체를 안정화시키는 것으로 놀랍게도 밝혀졌다. 이는 중수소 원자들은 탈인산화 동안 절단되지 않고 그리고 탈인산화 동안 절단되는 원자들에 결합하지 않기 때문에 놀라운 것이다. 따라서, 5'-중수소는 관계가 없는 것으로 여겨졌고 예상치 못하게 중요한 부차적인 중수소 동위원소 효과를 통해 물질 대사 및 유효성에 있어서 현저한 효과를 나타낸다. 이렇게 중요한 5'-위치에서의 탈-일인산화에 대한 부차적인 중수소 동위원소 효과는 종래 문헌에 보고된 바 없다. 탈인산화에 대한 뉴클레오시드의 5'-일인산의 안정성을 증가시킴으로써, 상기 뉴클레오시드의 활성 5'-삼인산의 풀(pool)의 증가가 달성되며, 이로부터 주어진 복용 용량에서 증가된 효과 또는 더 낮은 용량의 뉴클레오시드를 사용하여 동등한 효과를 나타낼 수 있다. 또한 약제의 반감기에서 현저한 효과를 가지며, 따라서 약동학(pharmacokinetics)적으로 현저한 효과를 가질 수 있다.
본원은 2012년 3월 22에 공개되고 Alios BioPharma, Inc에 양도되었으며, 바이러스 질병의 치료를 위한 포스포로티오아미데이트(phosphorothioamidate) 뉴클레오시드들을 기술하고 있는 미국 특허출원공보 US 2012/0071434; U.S.S.N. 13/36,435)에 개시된 화합물들에 비해 현저히 향상된 것이다. 뉴클레오시드 5'-인산의 산소를 황으로 대체하는 것은 뉴클레오티드 분해효소 또는 다른 가수분해 활성으로부터 인산을 안정화시키는 것으로 알려져 있으며, 이는 1980년대에 개발된 안티센스 및 앱타머 안정 화학의 포스포로티오에이트 및 다른 티오포스페이트 사용의 기반을 형성한다. 다른 참조문헌들 중에서도, 일반적으로 Pearson의 "Characterization of ectonucleotidases on vascular smooth-muscle cells", Biochem J. (1985), 230, 503-507를 참조하라. Alios에 의해 개시된 화합물들 중 하나는 아래와 같다:
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인 비보에서 포르포로티오아미데이트 6037의 절단으로부터 형성되는 모노티오포스페이트 대사산물은, 안정화하는 비자연적 황 원자의 존재 때문에 유리 5'-히드록실 뉴클레오시드로의 추가적인 효소적 분해로부터 안정화될 것이다. 따라서, 5'-위치의 중수소의 안정화 효과는 황에 의해 가려질 것이다. 게다가, 뉴클레오시드 모노티오포스페이트는 Hint1 효소 (이 효소는 각각의 프로드러그로부터 모노티오포스페이트 뿐만 아니라 또한 일인산 화학식 V도 생성한다)를 통해 H2S를 방출하며 뉴클레오시드 일인산으로 가수분해되는데, 이는 생리학적 그리고 병원성 영향을 유발할 수 있다(Ozga et al. J. Biol . Chem . 2010, 285, 40809 참조).
본 발명에 의해 제공되는 현저한 개선은, 황이 없는 더욱 자연스러운 포스포라미데이트를 이용한 5'-중수소화가 독성을 최소화하고 자연적인 화합물과 더욱 유사해 보이는 방법으로 일인산을 유리 히드록실기로의 추가적인 분해로부터 보호한다는 놀라운 발견이다. 이것이 진보성을 가지는(nonobvious) 발명이라는 사실은, Sovaldi를 개발한 회사인 Pharmasset로 양도된 미국 공개공보 2011/0251152 (U.S.S.N. 13/076,552)를 검토할 때 더욱 극적으로 강조된다. 이 공개공보의 페이지 16에서, 뉴클레오시드의 경험이 풍부한 이 회사는 여섯 종의 상이한 Sovaldi에서 중수소화의 사용을 기술하였으나, 가장 중요한 위치로 확인된 5'-위치에 중수소를 위치시키는 것에 대해서는 전혀 고려하지 않았다.
치료 방법
본원은 C형간염 또는 여기에 기술된 다른 질환에 감염된 숙주, 전형적으로 인간을, 임의적으로 약제학적으로 허용되는 담체 내의, 화학식 I의 고활성 뉴클레오시드 유도체 중의 하나, 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이용해 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 임의적으로 약제학적으로 허용되는 담체 내의, 여기에 기술된 고활성 뉴클레오시드 유도체 중의 하나의, 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 이에 제한되지는 않지만 아래의 (i) 내지 (viii)에 기술된 질환들을 포함하는 C형간염 관련 2차 질환을 가지는 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원은, C형간염 바이러스에 감염된 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 제공함으로써 C형간염 감염을 포함하는 환자의 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 염은 단일 활성제로서 또는 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제와 함께 제공될 수 이따. 특정 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 염은 NS3 프로테아제 억제제, NS5A 억제제, NS5B 억제제, 또는 이들의 조합과 함께 투여된다.
본원의 약제학적 조성물/조합물의 유효량은 (a) C형간염의 진행을 억제하기; (b) C형간염 감염의 퇴행을 유발하기; 또는 (c) 이미 감염된 환자의 혈액 또는 혈장 내에 C형간염 바이러스 또는 C형간염 바이러스 항체가 더 이상 탐지되지 않을 정도로 C형간염의 감염을 치료하기에 충분한 양일 수 있다. C형간염의 진행을 억제하거나 이의 퇴행을 야기하기에 효과적인 약제학적 조성물/조합물의 양은 C형간염의 증상의 악화를 중지하거나 C형간염 바이러스에 감염된 환자가 경험한 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 포함한다. 대안적으로 C형간염의 진행 또는 퇴행의 정지는 질환에 대한 임의의 몇몇 마커(marker)에 의해 나타날 수 있다. 예를 들어, C형간염 바이러스 부하의 증가 또는 감소의 결핍 또는 환자의 혈액 중의 순환성 HCV 항체의 수의 증가 또는 감소의 결핍은 C형간염 감염의 진행 또는 퇴행의 정지에 대한 마커이다. 다른 C형간염 질병의 마커로는 아미노트랜스퍼라제 수준, 특히 간 효소인 AST 및 ALT의 수준을 들 수 있다. AST의 정상 수준은 혈청(혈액의 액체 부분) 1 리터당 5 내지 40 유닛이고, ALT의 정상 수준은 혈청 1 리터당 7 내지 56 유닛이다. 이들 수준은 전형적으로 HCV 감염 환자에서 상승할 것이다. 질환 퇴행은 일반적으로 AST 및 ALT 수준의 정상 범위로의 회복에 의해 표시된다.
또다른 구현예에서, 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 그리고 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 내의 여기에 기술된 고활성 뉴클레오시드 유도체 중 하나의 효과량은, C형간염을 가지는 숙주, 전형적으로 인간에서 C형간염과 연관된 2차 질환이 발생하는 것을 막거나 방지하는 예방을 위해 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 그리고 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 내의 여기에 기술된 고활성 뉴클레오시드 유도체 중 하나의 효과량은, 이에 제한되는 것은 아니지만 아래의 (i) 내지 (viii)에 기술된 질환들을 포함하는 C형간염과 연관된 2차 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
(i) C형간염 바이러스로 인한 림프구 자극에 의한 비정상 항체(한성글로불린이라 불림)의 생산인 한성글로불린혈증(Cryoglobulinemia). 이들 항체들은 작은 혈관에 퇴적되어, 피부, 관절 및 신장(사구체신염)을 포함하는 몸 전체의 조직에서 혈관의 염증(맥관염)을 유발한다.
(ii) C형간염 바이러스에 의한 B-림프구의 과도한 자극에 의해 유발되는 것으로 생각되며 림프구의 비정상적 생산을 유발하는, C형간염과 연관된 B-세포 비호지킨 림프종.
(iii) 편평태선(lichen planus) 및 만발성피부포스피린증(porphyria cutanea tarda)과 같이 C형간염 감염과 연관된 피부 질환들.
(iv) 정상 간세포가 손상된 또는 비정상적인 조직으로 대체되는 질병인 간경변. C형간염은 간경변의 가장 흔한 원인 중 하나이다.
(v) 통상적으로 간경변에 의해 유발되며, C형간염 감염이 원인이 될 수 있는, 복강에 액체가 축적되는 복수(Ascites).
(vi) 현재 미국 사례의 50%가 만성 C형간염 감염에 의해 유발된, 간세포 암종.
(vii) 증가된 빌리루빈에 의해 유발되는 황색의 착색인, C형간염 연관 황달.
(viii) 혈소판감소증(Thrombocytopenia)은 C형간염을 가지는 환자들에서 종종 발견되며, 골수 억제, 간 트로모포이에틴(thromopoietin) 생산의 감소 및/또는 자가면역 메커니즘의 결과일 수 있다. 많은 환자들에서, C형간염의 진행에 따라, 혈소판 수가 감소하고 그리고 골수 바이러스 억제 및 항혈소판 항체 둘 모두가 증가한다. 본원의 약제학적 조성물/조합물의 유효량에 의해 치료될 수 있는 C형간염과 연관된 다른 증상들 및 질환들은 간 기능 저하, 피로, 독감-유사 증상: 열, 오한, 근육통, 관절통, 및 두통, 오심, 특정 음식에 대한 혐오, 원인불명의 체중 감소, 우울증을 포함하는 심리적 장애, 및 복부 압통(tenderness in the abdomen)을 포함한다.
여기에 개시된 활성 화합물들은 또한, C형간염 감염과 일반적으로 연관된 간 기능, 예를 들어 혈청 단백질들(예를 들어, 알부민, 응고 요소들, 알카라인 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르트산 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, y-글루타미닐 트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질 합성을 포함하는 합성 기능, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성 및 담즙산 합성; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사와 같은 간 대사 기능; 외재성 약물의 해독; 및 내장신경 및 간문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학적 기능을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
여기에 기술된 약제학적 조성물/조합물은 C형간염 감염 외의 환자의 바이러스 감염을 치료하는 데에도 또한 유용하다. 대안적인 구현예에서, 상기 감염은 토가비리대(Togaviridae), 피코르나비리대(Picornaviridae), 코로나비리대(Coronaviridae), 또는 플라비비리대(Flaviviridae) 감염과 같은 RNA 바이러스 감염일 수 있다. 본원은 여기에 개시된 활성 화합물 중 하나의 효과량을 토가바이러스, 피코르나바이러스, 코로나바이러스, 또는 플라비바이러스에 감염된 대상에게 투여함으로써 토가비리대, 피코르나비리대, 코로나비리대, 또는 플라비비리대 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 플라비비리대 바이러스 감염은 플라비바이러스 (Flavivirus), 페스티바이러스 ( Pestivirus ), 및 헤파시바이러스 ( Hepacivirus ) 속의 바이러스 감염을 포함한다. 플라비바이러스 감염은 황열병, 뎅구열, 웨스트 나일 바이러스, 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염 B, 캘리포니아 뇌염, 중부 유럽 뇌염, 러시아 봄-여름 뇌염, 및 머레이 밸리 뇌염을 포함하는 뇌염, 베셀스브론병, 및 포와산병을 포함한다. 페스티바이러스 감염은 주로 돼지에서의 돼지 콜레라(swine fever), 소에서의 BVDV(소 바이러스성 설사증 바이러스), 및 보더병(Border Disease) 바이러스 감염을 포함하는 가축 질병을 포함한다. 헤파시바이러스 감염은 C형간염 및 개 헤파시바이러스를 포함한다. 토가바이러스 감염은 신드비스 바이러스, 이스턴 말 뇌염 바이러스, 웨스턴 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 로스 강 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 및 루벨라 바이러스를 포함한다. 피코르나 바이러스 감염은 아프타바이러스 ( Aphthovirus ), 아쿠아마바이러스 ( Aquamavirus ), 아비헤파토바 이러스(Avihepatovirus), 카디오바이러스 ( Cardiovirus ), 코사바이러스 ( Cosavirus ), 디시피바이러스(Dicipivirus), 엔테로바이러스 ( Enterovirus ), 에르보바이러스 (Erbovirus), 헤파토바이러스 ( Hepatovirus ), 코부바이러스 ( Kobuvirus ), 메그리바이러스 (Megrivirus), 파에코바이러스 ( Parechovirus ), 살리바이러스 ( Salivirus ), 사페로바이러스 (Sapelovirus), 세네카바이러스 ( Senecavirus ), 테스코바이러스 (Teschovirus), 그리고 트레모바이러스 ( Tremovirus ) 속 바이러스의 감염을 포함한다. 코로나바이러스 감염은 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스(중증급성호흡기증후군(SARS)을 포함함), 감마코로나바이러스, 및 델타코로나바이러스 속의 바이러스 감염을 포함한다. 본원은 특히 뎅구열, 웨스트 나일 바이러스, 황열병, 또는 BVDV(소 바이러스성 설사증 바이러스)의 치료에 효과적인 본원의 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 상기 바이러스에 감염된 환자에게 투여함으로써 이들 감염들을 치료하는 방법을 포함한다.
본원은 또한 아래의 치료 방법들을 포함한다 : (i) 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 5'-위치에 적어도 50% 풍부한 중수소를 가지는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 효과적인 치료량을 투여하는 것을 포함하는, C형간염을 앓는 숙주의 치료 방법. (ii) 상기 뉴클레오티드가 티오포스페이트 또는 티오포스페이트 프로드러그가 아닌, (i)의 방법과 같은 치료 방법. (iii) 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 효과량에 의해 치료될 수 있는 질환을 앓는 숙주의 치료 방법으로서, 개선은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드를 5'-중수소화 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드로서 투여하는 것을 포함함. (iv) 뉴클레오티드가 티오포스페이트 또는 티오포스페이트 프로드러그가 아닌, (i)의 방법과 같은 치료 방법. (v) 상기 풍부가 적어도 90%인, (i)의 치료 방법. (vi) 5'-위치에 두 개의 중수소가 있는, (i)의 치료 방법. (vii) 뉴클레오티드가 티오포스페이트 또는 티오포스페이트 프로드러그가 아닌, (iii)의 치료 방법. (viii) 상기 풍부가 적어도 90%인, (iii)의 치료 방법. (viii) 5'-위치에 두 개의 중수소가 있는 제 23 항의 방법.
병용 치료 (combination therapy)
본원은 여기에 기술된 활성 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물과, 그리고 그러한 조성물을 C형간염, 또는 여기에 기술된 또다른 질환에 감염된 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 또한 포함한다. 특정 구현예에서 추가적인 활성제는 C형간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제 또는 C형간염 바이러스 NS5A 또는 또다른 NS5B 억제제이다.
비제한적인 구현예에서, 본원의 활성 HCV 화합물은, 카스파제(caspase) 억제제, 시클로필린(cyclophilin) 억제제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, 침입 억제제(entry inhibitor), 글루코코르티코이드, C형간염 바이러스 프로테아제 억제제, 헤마토포이에틴, 동종 치료법(homeopathic therapy), 면역조절(immunomodulatory) 화합물, 면역억제제, 인터루킨, 인터페론 또는 인터페론 증강제, IRES 억제제, 단클론 또는 다클론 항체, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 또는 프로드러그, 비-뉴클레오시드 억제제, NS4B 억제제, NS5A 억제제, NS5B 억제제, P7 단백질 억제제, 폴리머라제 억제제, RNAi 화합물, 치료 백신, TNF 작용제, 튜불린 억제제, 스핑고신-1-인산 수용체 조절자, 또는 TLR 작용제인 활성 화합물 중 하나 또는 그 이상과 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다.
이러한 종류의 활성제들의 비제한적인 예시는 다음과 같다:
카스파제 억제제: IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals)
시클로필린 억제제: 예를 들어, NIM811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), 및 DEBIO-025 (Debiopharm)
시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제: 리토나비르(ritonavir; WO94/14436), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 서트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포잠프레나비르, 사뷔나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, 및 VX-497(메리메보딥). 바람직한 CYP 억제제들은 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸을 포함한다;
침입 억제제: ITX-5061 (iTherX)
글루코코르티코이드: 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 및 덱사메타손
HCV 프로테아제 억제제: 예를 들어 소바프레비르(Sovaprevir) 및 ACH-2684. ABT-450(Abbott), ACL-181 및 AVL-192 (Avila), BMS-032 (Bristol Meyers Squibb), 보세프레비르(Merck), 다노프레비르(Hoffman-La Roche and Genentech), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), 텔라프레비르(VX-950, Vertex), VX-985 (Vertex), 시메프레비르(TMC435, Tibotec), 포삼프레나비르(암프레나비르의 프로드러그, Glaxo/ Vertex), 인디나비르 (Crixivan, Merck), TMC435350 (Tibotec/Medivir), 팔다프레비르(BI 201335. Boehringer Ingelheim), PHX-1766 (Phenomix), 바니프레비르(MK-7009, Merck), 나르라프레비르 (SCH900518, Schering), MK-5172 (Merck).
헤마토포이에틴: 헤마토포이에틴-1 및 헤마토포이에틴-2. 다양한 콜로니자극인자(colony stimulating factor) (예를 들어, G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo, 및 SCF (stem cell factor)와 같은 헤마토포이에틴 수퍼패밀리(superfamily)의 다른 구성원들.
동종 치료법: 밀크시슬(Milk Thistle), 실리마린, 인삼, 글리치르리친, 감초(licorice root), 오미자(schisandra), 비타민 C, 비타민 E, 베타카로틴, 및 셀레늄
면역조절 화합물: 탈리도마이드, IL-2, 헤마토포이에틴류, IMPDH 억제제, 예를 들어 메리메포딥 (Merimepodib) (Vertex Pharmaceuticals Inc.), 천연 인터페론 (예를 들어, OMNIFERON, Viragen 및 SUMIFERON, Sumitomo, 천연 인터페론의 혼합물), 천연 인터페론 알파 (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), 림프블라스토이드 세포(lymphblastoid cell)의 인터페론 알파-nl (WELLFERON, Glaxo Wellcome), 경구형 알파 인터페론, 페길화된-인터페론, 페길화된-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (ROFERON, Roche), 흡입되는 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), 페길화된-인터페론 알파 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화된 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering) ,인터페론 베타-1a (REBIF, Ares-Serono, Inc. 및 Pfizer), 컨센서스(consensus) 인터페론 알파 (INFERGEN, Intermune), 인터페론 감마-1b(ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), 언-페길화된 인터페론알파, 알파 인터페론, 및 이것의 유사체, 및 합성 티모신 알파 1 (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.), 및 람다(lamdba) 인터페론(BMS)을 포함하는 인터페론
면역억제제: 시롤리무스 (RAPAMUNE, Wyeth)
인터루킨: (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-베타, TNF-알파) 및 다른 낮은 분자량 인자 (예를 들어 AcSDKP, pEEDCK, 흉선 호르몬, 및 미니시토카인)
인터페론 증강제: EMZ702 (Transition Therapeutics)
IRES 억제제: VGX-410C (VGX Pharma)
단클론 및 다클론 항체: XTL-6865 (HEPX-C, XTL), HuMax-HepC (Genmab), C형간염면역 글로빈(인간)(CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals), XTL-002 (XTL), 리툭시맙(Rituximab) (RITUXAN, Genentech/ IDEC), GS-6624 (Gilead)
뉴클레오시드 유사체: 소포스부비르(PSI-7977, Pharmasset and Gilead), PSI-7851 (Pharmasset), PSI-7977 (Pharmasset), R7128 (메리시타빈, Roche), R7348 (Roche), NM283 (바로피시타빈, Idenix), GS-6620 (Gilead), TMC-649 (Tibotec), VX-135 (Vertex, Alios), ALS-2200 (Alios), IDX184 (Idenix), IDX21437 (Idenix), IDX21459 (Idenix), 라미부딘(Lamivudine, EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608 (Merck), 잘시타빈(zalcitabine, HIVID, Roche US Pharmaceuticals), 리바비린(ribavirin) (COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals, 및 VIRAZOLE (ICN Pharmaceuticals), 이사토리빈(isatoribine, Anadys Pharmaceuticals), ANA245 (Anadys Pharmaceuticals), 및 비라미딘(viramidine, ICN), 리바비린의 아미딘 프로드러그를 포함함. 뉴클레오시드 유사체들의 조합물들이 또한 사용될 수 있다.
비-뉴클레오티드 억제제: PSI-6130 (Roche/Pharmasset), ABT-333 및 ABT-072 (Abbott), 델라비리딘(delaviridine)(RESCRIPTOR, Pfizer),　PF-868554 (Pfizer), GSK-852 (GlaxoSmithKline), 세트로부비르(Setrobuvir)(ANA-598, Anadys), VX-222 (Vertex), BI-127 (Boehringer Ingelheim), 및 BMS-325 (Bristol Meyers)
NS4B 억제제: 클레미졸(clemizole) (Eiger BioPharmaceuticals, Inc.)
NS5A 억제제: 다클라타사비르(Daclatasvir)(BMS-790052, BMS), AZD-729 (Astra Zeneca); PPI-461 (Presidio), PPI-688 (Presidio), 사마타스비르(samatasvir)(IDX719, Idenix), 레디파스비르(ledipasvir)(GS-5885, Gilead), GS-5816 (Gilead), 옴비타스비르(ombitasvir)(ABT-267, AbbVie), GSK2336805 (GlaxoSmithKline), 및 엘바스비르(elbasvir)(MK-8742, Merck).
NS5B 억제제: MBX-700 (Microbotix/ Merck), RG-9190, VX-222 (Vertex), 및 BMS-791325 (Bristol Meyers Squibb).
P7 단백질 억제제: 아만타딘(amantadine)(SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.)
폴리머라제 억제제: ANA598 (Anadys), 테고부비르(Tegobuvir)(GS 9190, Gilead).
RNA 인터페론: SIRNA-034 RNAi (Sirna Therapeutics)
치료 백신: IC41 (Intercell), GI 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/ Inovio)
TNF 작용제: 아달리무맙(adalimumab)(HUMIRA, Abbott), 엔타너셉트(entanercept)(ENBREL, Amgen and Wyeth), 인플릭시맙(infliximab)(REMICADE, Centocor, Inc.)
튜불린 억제제: 콜키친(Colchicine)
스핑고신 -1-인산 수용체 조절자: FTY720 (Novartis)
TLR 작용제: TLR7 작용제 (Anadys Pharmaceuticals), CPG10101 (Coley), 및 CPG 7909 (Coley)을 포함하는 TLR9 작용제.
백신: HCV/MF59 (Chiron), IC41 (Intercell)
예를 들어, 일부 구현예에서, 추가적인 활성제는 소바프레비르(sovaprevir) 또는 ACH-2684 (HCV NS3 프로테아제 억제제) 및/또는 NS5a 억제제이다.
본원은 추가적인 활성제가 아래와 같은 조성물을 포함한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
소바프레비르 ACH-2684
Figure pct00019
NS5A 억제제
여기에 기술된 약제학적 조성물 및 조합물에서 유용한 NS3 프로테아제 억제제가 앞에서 개시되었으며, 예를 들어 2011년 3월 15일에 발행된 미국 특허 제7,906,619호가 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드들과 관련하여 개시한 것에 대하여 전체적으로 참조로서 여기에 통합되어 있다. '619 특허는 특히 여기에 기술된 화학식 I의 화합물을 가지는 조성물/조합물에 유용한 화합물들을 개시한 컬럼 50에서 컬럼 85까지의 실시예 부분에 참조로서 통합된다.
2010년 8월 26일에 공개된 미국 특허출원 제2010-0216725호가 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드들과 관련하여 개시한 것에 대하여 전체적으로 참조로서 여기에 통합되어 있다. ‘725 출원은 특히 여기에 기술된 화학식 I의 화합물을 가지는 조성물/조합물에 유용한 화합물들을 개시한 22 페이지에서 100 페이지까지의 실시예 부분에 참조로서 통합된다.
2010년 7월 17일에 공개된 미국 특허출원 제2010-0152103호가 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 시클릭 유사체들과 관련하여 개시한 것에 대하여 전체적으로 참조로서 여기에 통합되어 있다. ‘103 출원은 특히 여기에 기술된 화학식 I 및 II의 화합물을 가지는 조성물/조합물에 유용한 화합물들을 개시한 19 페이지에서 60 페이지까지의 실시예 부분에 참조로서 통합된다. 특히 여기에 개시된 화학식 I 및 II의 화합물은 아래에 나타난 화학식의 NS3 프로테아제 억제제와 함께 병용하여 사용될 수 있다.
여기에 기술된 약제학적 조성물 및 조합물에서 유용한 NS5A 억제제가 앞에서 개시되었다. 2012년 11월 29일에 공개된 미국 공개공보 제 US-2012-0302528호가 NS5A 억제제와 관련하여 개시한 것에 대하여 전체적으로 참조로서 여기에 통합되어 있다
특정 구현예에서 중수소화 뉴클레오시드 프로드러그는 아래와 같다.
Figure pct00020
NS3 프로드러그 억제제는 아래로부터 선택된다.
Figure pct00021
및
Figure pct00022
NS5A 억제제는 아래로부터 선택된다.
Figure pct00023
및
Figure pct00024
약제학적 조성물
여기에 개시된 화합물들은 원화합물(neat chemical)로서 투여될 수 있으나, 바람직하게는 약제학적 조성물로서 투여된다. 따라서 본원은, 여기에 기술된 화합물 또는 임의의 활성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물/조합물은 여기에 기술된 화합물 또는 임의의 활성 화합물의 염을 유일한 활성제로 함유할 수도 있으나, 또다른 구현예에서는 적어도 하나의 추가적인 활성제를 포함할 수도 있다. 특정 구현예에서 추가적인 활성제는 NS3 프로테아제 억제제 또는 NS5A 또는 NS5B 억제제인 것이 바람직하다. 특정 구현예에서 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg을, 그리고 임의적으로 단위 투여 제형 내의 추가적인 활성제 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg을 함유하는 투여 제형이다. 특정 구현예에서 활성 화합물은 알약(pill), 정제(tablet) 또는 캡슐과 같은 경구 투여 제형 내의 유효량으로 전달되며, 일부 구현예에서 상기 유효량은 적어도 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg일 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 화학식 I의 화합물과 추가적인 활성제의 분자비(molar ratio)를 포함할 수 있다. 예를 들어 약제학적 조성물은 약 0.5:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 4:1의 분자비를 포함할 수 있으며, 다른 활성제는, 예를 들어 NS3 프로테아제 억제제, NS5A 억제제 또는 다른 NS5B 억제제일 수 있다.
여기 개시된 화합물들은, 종래의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 단위 투약 제제로서, 경구적으로, 국부적으로, 비경구적으로, 흡입 또는 스프레이, 혀밑으로, 경피적으로, 볼 투여(buccal administration)를 통해, 직장으로, 안과용 액제(ophthalmic solution)로서, 주사로, 또는 다른 수단을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수도 있다. 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 유용한 임의의 형태, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 겔, 알약, 캡슐, 정제, 시럽, 경피성 패치, 또는 안약용 액체와 같은 임의의 형태로 제형화될 수도 있다. 정제 및 캡슐과 같은 일부 제형은 적당한 정량의 활성 성분, 예를 들어, 원하는 목적을 달성하기에 효과적인 함량을 포함하는 적당하게 크기 조절된 단위 용량으로 세분된다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하며 환자의 치료를 위해 투여되기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성이거나 또는 자체로서 약제학적으로 이점을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여되는 물질의 실질적인 분량을 제공하면 충분하다.
담체의 종류는, 이에 한정되지는 않지만 바인더, 완충제, 착색제, 희석제, 붕괴제(disintegrant agent), 유화제, 향료, 글리던트(glident), 윤활제, 방부제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제, 및 습윤제를 포함한다. 일부 담체는 한 개 종류 이상으로 나열될 수도 있으며, 예를 들면 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로 사용될 수도 있고 다른 곳에서는 희석제로 사용될 수도 있다. 예시적인 약제학적으로 허용가능한 담체는 설탕, 전분, 셀룰로오스, 트래거캔스 고무 분말(powdered tragacanth), 맥아, 젤라틴; 탈크, 및 식물성 오일을 포함한다. 본원의 화합물의 활성에 실질적으로 간섭하지 않는 임의적 활성제가 약제학적 조성물에 포함될 수도 있다.
약제학적 조성물/조합물은 경구 투여용으로 제제될 수 있다. 이들 조성물은 0.1 내지 99 중량 % (wt.%) 의 화학식 I의 화합물을 포함하고 통상적으로 적어도 약 5 wt.% 의 화학식의 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서는 약 25 wt.% 내지 약 50 wt. % 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%의 화학식의 화합물을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물/조합물의 효과량은 예를 들어 다음을 하기에 충분한 함량일 수 있다: (a) C형간염 진행의 억제; (b) C형간염 감염의 퇴행을 유발; (c) 이미 감염된 환자의 혈액 또는 혈장에서 C형간염 바이러스 또는 C형간염 바이러스 항체가 더 이상 검출되지 않도록 C형간염 감염을 치료; 또는 (d) C형간염 바이러스-연관 질병의 치료. C형간염 진행의 억제 또는 퇴행을 일으키는데 효과적인 약제학적 조성물/조합물의 함량은 C형간염 증상의 악화를 멈추거나 C형간염 바이러스에 감염된 환자가 경험한 증상을 줄이는데 효과적인 함량을 포함한다. 대안적으로 C형간염의 진행의 정지 또는 퇴행은 이 질병의 몇 가지 임의의 마커(marker)들에 의해서도 표시될 수 있다. 예를 들면, C형간염 바이러스성 부하의 증가 또는 감소가 없거나 또는 환자 혈액에서 HCV 항체를 순환시키는 횟수의 증가 또는 감소가 없는 것은 C형간염 감염의 발달 또는 퇴보의 정지의 표지이다. 다른 C형간염 질환 마커들은 아미노 트랜스퍼라제 수준, 특히 간 효소 AST 및 ALT의 수준을 포함한다. 이의 수준은 전형적으로 C형간염 바이러스에 감염된 환자에서 증가될 것이다. 질병의 퇴행은 통상 AST 및 ALT 수준이 정상 범위로 복귀하는 것으로 표지된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 추가적인 활성제는 다음일 수도 있다: (1) 조합된 제제로 함께 제제화되어 동시에 투여 또는 전달; (2) 별도 제제로서 동시에 또는 교대로 전달; 또는 (3) 공지된 다른 병용 치료법에 의한 방법. 교대 치료법으로 전달될 때, 본원의 방법은 여기에 개시된 화합물 또는 임의의 활성 화합물의 염 및 추가적인 활성제를 연속해서, 예를 들어, 별개 용액으로, 에멀젼, 서스펜션, 정제, 알약 또는 캡슐, 또는 별도 주사기로 다른 주사제에 의해 투여 또는 전달하는 것을 포함한다. 일반적으로 교대 치료법 동안, 각각의 활성 성분의 효과적인 복용량이 연속해서, 즉, 이어서 투여되는 반면, 동시 치료법에서는, 2 개 이상의 활성 성분들이 효과적인 복용량으로 함께 투여된다. 간헐적 병용 치료법이 여러가지 연속성으로 또한 사용될 수도 있다.
투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질병에 따라 또한 달라질 수 있다. 그러나, 가장 전염성이 높은 질병의 치료를 위해, 매일 4 회 또는 그 미만의 투여 방법이 바람직하며 매일 1 또는 2 회의 투여 방법이 특히 바람직하다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 환자의 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 요소들에 의존한다는 것이 이해되어야 할 것이다.
약품의 포장(pharmaceutical packaging)은 용기 내에 여기에 기술된 활성 화합물 또는 염을 포함할 수 있으며 이과 함께 C형간염을 앓는 환자를 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 설명서가 여기에 포함되어 있을 수 있다.
포장된 약제학적 조성물/조합물이 또한 여기에 포함된다. 이러한 포장된 조합물은 여기에 기술된 임의의 활성 화합물과 함께, C형간염 감염과 같은 환자의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합물의 사용에 대한 설명서를 포함한다.
포장된 약제학적 조성물/조합물은 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 추가적인 활성제는 NS3 프로테아제 억제제, NS5A 또는 또다른 NS5B 억제제이다.
포장된 약제학적 조합물은 여기에 기술된 활성 화합물 또는 여기에 기술된 활성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 추가적인 활성제를 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제는 단일 제형 내에서 동시에 제공되거나, 별개의 제형 내에 부수적으로 제공되거나, 또는 여기에 기술된 활성 화합물 및 추가적인 활성제 모두가 환자의 혈류 내에 존재하도록 하는 시간 내인 시간만큼 분리되어 투여되기 위한 별개의 제형으로 제공된다.
포장된 약제학적 조합물은, 동일한 용기 또는 별개의 용기 내에 제공되는 추가적인 활성제와 함께, 환자의 C형간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 조합물의 사용에 대한 설명서와 함께, 여기에 기술된 활성 화합물 또는 여기에 기술된 활성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
약어들
아래의 약어들은 화학 처리 공정 및 실시예들에서 사용된다.
Ac2O 무수 아세트산
AcOD 중수소화 아세트산
Aq. 수성
BuOH 부탄올
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
IBX 2-요오도옥시벤조산
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
PBS 인산완충식염수
PDC 피리디늄 디크로메이트(Pyridinium Dichromate)
TEA 트리에틸아민(Triethylamine)
THF 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)
tBuMgCl tert-부틸 마그네슘 클로라이드(tert-Butyl Magnesium Chloride)
고활성 뉴클레오시드 유도체들의 제조
공정들은 여기에 개시된 활성 화합물의 제조를 위해 제공된다. 예시로서, 화학식 II의 화합물은:
Figure pct00025
(i) L-알라닌 이소프로필 에스터인 아미노 에스터 (100)를 페녹시디클로로포스페이트인 디클로로포스페이트 (200)와 반응시켜 반응 혼합물을 형성하고;
Figure pct00026
(ii) (i)의 반응 혼합물에 아릴 히드록실 또는 아릴 설프히드릴, L은 S 또는 O이고, 그리고 R은 임의적으로 치환된, 페닐, 피롤, 피리딜, 피리디닐, 또는 인돌과 같은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬기인 R-LH를 첨가하여 중간체 (300)를 형성하고, 또는 대안적으로 R-LH는 N-히드록시숙시니미드 또는 N-히드록시프탈이미드와 같은 N-히드록시이미드일 수 있고,
Figure pct00027
특정 구현예에서 R-LH는 아래와 같고; 그리고
Figure pct00028
(iii) 중간체 (300)를 뉴클레오시드 (400)과 반응시켜
Figure pct00029
아래의 화합물을 형성하는 것
Figure pct00030
을 포함하는 단계에 의해 제조된다.
특정 구현예에서 중간체 (300)는 아래의 입체 화학(stereochemistry)을 가지고
Figure pct00031
그리고 화학식 IIA의 생산물이 제조된다.
Figure pct00032
(화학식 IIA).
특정 구현예에서 아미노 에스터 (100) 및 디클로로포스페이트 (200)는 -20℃ 미만의 온도, 더욱 바람직하게는 약 -40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 결합된다.
특정 구현예에서 트리에틸아민 또는 다른 염기가 아미노 에스터 (100) 및 디클로로포스페이트 (200)의 혼합물에 첨가된다. 특정 구현예에서 상기 첨가는 디클로로메탄, 또는 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 다른 유기 용매와 같은 유기 용매 내에서 일어난다.
아미노 에스터 (100) 및 디클로로포스페이트 (200)의 결합에 의해 생성되는 반응 혼합물에 아릴 히드록실 또는 아릴 설프히드릴(sulfhydryl)이 첨가된다. 특정 구현예에서 아릴 히드록실 또는 아릴 설프히드릴은 트리클로로티오페놀(trichlorothiophenol)이나, 니트로티오페놀, 브로모티오페놀, N-히드록시숙시나미드(N-hyrdoxysuccinamide), N-히드록시프탈이미드(N-hydroxypthalimide), 니트로히드록시피리딘과 같은 다른 작용기에 의해 또한 대체될 수 있다. 특정 구현예에서 아릴 히드록실 또는 아릴 설프히드릴은 디클로로메탄 또는 1-프로판올, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란과 같은 다른 유기용매 내의 용액으로서 첨가된다. 특정 구현예에서 아릴 히드록실 또는 아릴 설프히드릴을 함유하는 상기 용액은 트리에틸아민 또는 다른 염기를 또한 함유한다. 아미노 에스터 (100)와 디클로로포스페이트 (200)의 결합에 의해 형성된 반응 혼합물에 아릴 히드록실 또는 아릴 설프히드릴이 첨가된 용액은 0℃ 초과, 15℃ 초과, 및 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 35℃의 온도로 데워질 수 있고 그리고 약 5 시간 내지 약 30 시간, 더욱 바람직하게는 약 10 시간 내지 약 20 시간 또는 약 15 시간 동안 이 온도에서 교반될 수 있다.
아미노 에스터 (100)와 디클로로포스페이트 (200)에 아릴 히드록실 또는 아릴 설프히드릴이 첨가되어 형성된 반응 혼합물은, 임의적으로 중탄산나트륨 또는 암모늄 설페이트와 같은 염에 의해 포화된 물을 이용해여 추출될 수 있다. 유기 분획을 건조하여 수득되는 조중간체(crude intermediate, 300)는 컬럼 크로마토그래피, 재결정화, 또는 다른 적절한 정제 방법에 의하여 정제될 수 있다. 원하는 중간체 (300)의 이성질체는, 바람직하게는 정제 후에, 에틸 아세테이트/헵탄 또는 헵탄, 시클로헥산, 벤젠(비극성 용매들) 및 THF, DMF, 또는 DCM (극성 반 양성자성 용매들)과 같은 다른 비-극성/극성 반 양성자성 용매의 상이한 혼합물 내에 중간체를 용해시키고 그리고 약간의 원하는 중간체 (300)의 이성질체를 가지는 용액을 시딩(seeding)함으로써 수득될 수 있다. (300의 시드(seed)량은 또다른 방법에 의해 수득될 수 있었다)
뉴클레오시드 (400)는 용매, 바람직하게는 THF, DCM, 또는 DMF와 같은 비극성 반 양성자성 용매 내에 현탁될 수 있다. 용매 내의 뉴클레오시드 (400)의 현탁액은 0℃ 미만, 바람직하게는 -10℃ 미만 내지 약 -40℃, 그리고 바람직하게는 약 -20℃로 냉각될 수 있다. 뉴클레오시드 (400)는 명세서의 다른 곳에서 화학식 VI 또는 화합물 9로 식별된다는 것을 주의해야 한다. 편의를 위해, 여기의 합성 방법에서 100 내지 400이 사용된다.
용매 내의 뉴클레오시드 (400)의 현탁물은, 0℃ 미만, 바람직하게는 -10℃ 내지 약 -40℃, 그리고 바람직하게는 약 -20℃의 온도에서 예를 들어 tert-부틸 MgCl, 또는 다른 알킬메틸 할라이드 등의 그리냐르 시약(Grignard reagent)과 같은 염기에 첨가될 수 있다. 용매 내의 뉴클레오시드 (400)와 염기의 반응 혼합물은 0℃ 초과, 그리고 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃로 데워지고, 그리고 약 1 내지 약 5 시간, 또는 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 3 시간 동안 교반된다. 이어서 반응 혼합물은 다시 0℃ 미만, 바람직하게는 -5℃ 미만 내지 약 -20℃, 그리고 바람직하게는 약 -10℃로 냉각된다. 임의적으로 시각적으로 순수할 수 있는 중간체 (300)는 뉴클레오시드 (400)를 함유하는 반응 혼합물에 첨가된다. 중간체 (300)와 뉴클레오시드 (400)의 반응 혼합물은 0℃ 초과, 그리고 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃로 가열되고, 그리고 적어도 5 시간, 바람직하게는 약 10 시간 내지 약 20 시간, 또는 바람직하게는 약 15 시간 동안 교반된다. 반응은 약 0℃로 냉각될 수 있고, 그리고 염화암모늄, 또는 HCl 또는 대략 1 내지 3 또는 바람직하게는 약 2의 pH를 제공할 수 있는 다른 산과 같은 산에 의해 종결될 수 있다. 생성된 생성물인 화학식 I의 화합물은 이어서 유기상 추출(organic phase extraction), 컬럼 크로마토그래피, HPLC, 결정화 또는 다른 임의의 적절한 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
본원의 화합물을 제조하는 방법에 더해서, 본원은 또한 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체(300)를 제공한다:
Figure pct00033
(여기서 -L-R은 상기 기술된 바와 같다)
특정 구현예에서 중간체는 아래와 같다:
Figure pct00034
다른 구현예에서 중간체는 아래와 같다:
Figure pct00035
실시예
실시예 1. (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴) 아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(perfluorophenoxy)(phenoxy)phosphoryl) amino)propanoate) (화합물 1).
Figure pct00036
기계식 교반기, 온도계 및 드롭핑 깔때기(dropping funnel)을 구비한 5L 네 목 플라스크(four-necked flask)에 L-알라닌 이소프로필 에스터 HCl 염(160 g)을 충전하였다. 플라스크에 디클로로메탄(1 L)이 첨가되었고 현탁액은 -70℃로 냉각되었고, 이어서 45 분 이상 트리에틸아민(200 g, 276 mL)이 첨가되었다. 상기 혼합물에 디클로로메탄 (1 L) 내의 페닐 디클로로포스페이트 (200 g) 용액이 2.5 시간 이상 첨가되었다. 반응 혼합물은 추가적으로 90 분 동안 이 온도에서 교반되었고, 이어서 2 시간 이상의 시간 동안 0℃까지 데워지도록 두었고 0℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 400 mL 디클로로메탄 내의 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀 (177.4 g) 용액 및 200 mL 디클로로메탄 내의 트리에틸아민(105.4 g)이 상기 혼합물에 동시에 1.2 시간 넘게 적가되었다. 혼합물은 실온으로 가열되었고 밤새 교반되었다. 고체인 트리에틸아민 HCl 염은 걸러내어졌고, 케이크(cake)는 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 세척되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었고 잔여물은 MTBE (3.0 L)와 함께 연마되었다(triturated). 흰색 고체는 여과에 의해 제거되었다. 케이크는 MTBE(3 x 150 mL)를 이용해 세척되었다. 여과액은 농축되었고 생겨난 조 고체(crude solid)는 헥산(2.0 L) 내의 20% 에틸 아세테이트로 연마되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 수상이 pH 7에 도달할 때까지 10% NaHCO3 를 이용해 세척되었으며, 이어서 고체는 물로 세척되고 진공 오븐(55℃) 내에서 28 시간 동안 건조되었다. 건조된 고체는 500 mL 헵탄-EtOAc (5:1)과 혼합되었고 1 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, >99%의 단일 이성질체가 되도록 헵탄-EtOAc (5:1, 2 x 80 mL)을 이용해 세척되었다. 고체는 건조되어 화합물 1이 되었다.
워크업 절차 및 그 대안에 있어서, 반응 혼합물은 여과되고 DCM 층은 수상의 0.1 N NaOH 용액 및 이어서 물을 이용해 세척되었으며, 건조되고, 그리고 건조되도록 증발되었다. 잔여물은 헵탄/EtOAc (5:1) 내에 현탁되었으며 고체가 여과되었다. 고체는 헵탄/톨루엔(85:15) 내에 재현탁되어 순수한 단일 이성질체로 분리되었다.
실시예 2. (S)-이소프로필 2-(((R)-(((2S,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)디듀터메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트((S)-isopropyl 2-(((R)-(((2S,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)dideuteromethoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화합물 7)의 제조
Figure pct00037
2,2-디메틸프로판 (140 mL)이 아세톤 (700 mL) 내의 2'-C-메틸유리딘 (2)(100 g)에 첨가되었다. 결과 혼합물은 얼음 배스 내에서 30 분 동안 냉각되었으며, 이어서 p-톨루엔술폰산 (11 g)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후 (HPLC로 모니터링), 반응 혼합물은 얼음 배스 내에서 30 분 동안 냉각되었고 차가운 탄산칼륨 (13 mL 물 내에 12 g, pH 7-8)을 이용해 중화되었다. 용매는 감압 하에서 건조될때까지 제거되었다. THF (~500 mL)가 잔여물에 첨가되었고 고체는 여과에 의해 제거되었다. 여과액은 실리카 겔과 함께 동시-증발되었고, 실리카 겔로부터 크로마토크래피에 의해 정제되어 (CHCl3 내의 5-15% MeOH) 화합물 3이 되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 300 K): δ 1.22 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.63 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz), 6.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 11.37 (s, 1H); LC-MS: 299 amu (M + 1).
화합물 4는 아래 기술되는 수정이 가해진 Corey 등 (J. Org . Chem. 1984, 49, 4735)에 보고된 방법에 따라 제조되었다. CH2Cl2 (1 L) 내의 아세토니드 (3)(50 g)에 실온에서 PDC (126.1 g)가 첨가되었고 이어서 Ac2O (171 g) 및 t-BuOH (248 g)가 첨가되었다. 시약의 첨가 동안 반응 온도는 35℃ 미만으로 유지되었고, 이어서 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물을 수상의 K2CO3 (600 mL H2O 내의 250 g)에 붓고, 유기막(organic layer)은 CuSO4 (1 L H2O 내의 100 g)에 의해 세척되었다. 활성탄(10 g) 및 실리카 겔(100 g)이 유기막에 첨가되었고, 30 분 동안 교반되고 여과되었다. 여과액은 증발되고 잔여물은 실리카겔로부터 크로마토그래피에 의해 (CHCl3내의 0-50% EtOAc) 정제되어 4가 되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 300 K): δ 1.25 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.41 (s, 1H); LC-MS: 369 amu (M + 1).
리튬 클로라이드 (1.76 g)가 EtOD 내의 NaBD4 (1.58 g)와 함께 1 시간 동안 교반되었다. 이 용액에 화합물 4 (2.97 g)가 첨가되었고 실온에서 3 시간 동안 교반되었으며, 아세트산-d에 의해 정지되었고, 에틸 아세테이트에 희석되고, 소금물(brine)으로 세척되었으며, 건조되도록 증발되었다. 잔여물은 실리카 겔로부터 크로마토그래피에 의해 정제되어 5'-이중수소화(dideuterated) 화합물 5가 되었다.
화합물 5 (2.1 g)은 물의 존재 하에서 트리플루오로아세트산으로 처리되어 5'-이중수소화 뉴클레오시드 (6)이 되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ1.16 (s, 3H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, 300 K): δ20.2, 73.4, 80.0, 83.8, 93.2, 102.3, 142.5, 152.5, 166.0 (리보오스 C-5' 는 관찰되지 않았다).
화합물 6 (1.0 g)은 Ross 등 (J. Org . Chem . 2011, 76, 8311)에 기술된 방법에 따라 포스포라미데이트 유도체 (7)로 전환되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ1.15 (s, 3H), 1.21 (2 x d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 0.9 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dq, J H,P = 10.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.2 Hz, J H,P = 2.2 Hz, 1H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 530 amu (M + 1).
실시예 3. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-듀테로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-deutero-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)dideuteromethoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화학식 IIA, 화합물 10)의 제조
Figure pct00038
1 L 플라스크 내의 냉각된 (5 ℃) EtOD/D2O의 70:30 v/v 혼합물 (350 mL, 99% D)에 NaBD4 (7.96 g)가 조금씩 첨가되었고, 이어서 아세토니드 에스터 (4)(35 g)이 조금씩 첨가되었다 (천천히 거품으로). 결과 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었고, 이어서 하루 동안 80℃로 가열되었다 (1H NMR 분광 분석은 5-우라실 위치에 >85%의 중수소 함량(incorporation)을 나타내었다). 반응 혼합물은 여과되어 고체가 제거되었으며 감압 하에서 농축되어 EtOD를 제거하였다. 추가적인 D2O가 첨가되었고 결과 혼합물은 95℃로 재가열되어 5 위치의 중수소 함량은 >98%까지 증가하였다 (D-함량은 1H NMR 분광기에 의해 모니터되었다). 반응이 완료된 후에 용매의 절반이 감압 하에서 제거되었고, 혼합물은 얼음 배스 내에서 냉각되었고, AcOD (59 g)가 첨가되었고, 그리고 결과 혼합물은 15-20 분 동안 교반되었다. EtOAc (300 mL) 및 소금물 (100 mL)이 첨가되었고, 유기막이 분리되었으며, 수상 막은 다시 EtOAc (150 mL) 및 이어서 THF (150 mL)에 의해 추출되었다. 결합된(combined) 유기막들은 농축되었고, 결과 잔여물은 10% MeOH 및 CHCl3 (300 mL) 내에 용해되었고, 여과되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔로부터 크로마토그래피 (ISCO, 용리액 DCM/MeOH) 에 의해 정제되어 중수소화 아세토니드 (8)가 되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 300 K): δ 1.22 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); LC-MS: 302 amu (M + 1).
중수소화 아세토니드 (8)(50 g)는 냉각된 (5℃) 4 N HCl (250 mL) 용액에 첨가되었고, 백색의 침전이 형성되는 시간인 3 시간 동안 실온에서 교반되었다. 용매는 건조를 위해 증발되었고 잔여물은 물 (100 mL)에 첨가되고 교반되었다. 현탁물은 5℃로 냉각되었고, 1 시간 동안 교반되었으며, 백색의 침전물은 여과에 의해 수집되었다. 고체는 차가운 물 (75 mL)로 세척되었고 건조되어 중수소화 뉴클레오시드 (9)가 되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, 300 K): δ 20.2, 73.4, 80.0, 83.8, 93.2, 142.4, 152.5, 166.0 (리보오스 C-5' 및 우라실 C-5 는 관찰되지 않았다); LC-MS: 262 amu (M + 1).
THF (750 mL) 내의 뉴클레오시드 (9)(37.3 g)는 -5℃까지 냉각되었다. t -BuMgCl (THF 내에 1 M, 430 mL)이 첨가되었으며 그 혼합물은 같은 온도에서 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온에서 추가로 30 분 동안 교반되었으며, 이어서 다시 -5℃로 냉각되었고, THF (650 mL) 내의 1의 용액 (129.5 g)이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반되었고, -5℃로 냉각되었으며, 차가운 2 N HCl (200 mL)이 첨가되었으며, 이어서 10 분 동안 교반되고, NaHCO3 (~250 mL, pH ~8)의 포화된 수용액 및 고체 NaCl (50 g)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 유기막이 분리되었다. 수상 막은 THF (2 x 150 mL)로 추출되었다. 모든 유기막들은 결합되었고 건조를 위해 증발되었다. 잔여물은 짧은 실리카 겔 (500 mL) 컬럼 (CHCl3 내의 10-20% MeOH)으로부터 부분적으로 정제되었고, 이어서 실리카 겔로부터 크로마토크래피(ISCO, 4 x 300 g 카트리지, CH2Cl2내의 0-10% MeOH 로 용출)에 의해 추가적으로 정제되어 화합물 10이 되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 1.21 (2 x d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 0.9 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dq, J H,P = 10.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.2 Hz, J H,P = 2.3 Hz, 1H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.67 (s, 1H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 531 amu (M + 1).
실시예 4. 화학식 IIA (화합물 10)의 대안적인 제조
Figure pct00039
페녹시디클로로포스페이트 (12.58 g)가 CH2Cl2 (100 mL) 내의 L-알라닌 이소프로필 에스터의 차가운 (-50℃) 용액에 첨가되고, 이어서 -40℃ 미만의 온도를 유지하면서 CH2Cl2 (36 mL) 내의 트리에틸아민 (18.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온까지 천천히 데워졌으며 2 시간동안 교반되고, 그리고 다시 -50℃로 냉각되었다. 트리에틸아민 (9.1 mL)을 함유하는 CH2Cl2 (20 mL) 내의 2,4,5-트리클로로티오페놀 (12.74 g)의 용액이 첨가되었다. 반응은 실온까지 데워지고 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (~300 mL) 및 이어서 포화된 수상 NaHCO3 (~300 mL)로 세척되었다. 유기막이 분리되고, Na2SO4로부터 건조되고, 그리고 감압 하에서 건조를 위해 증발되었다. 조물질은 짧은 실리카 컬럼(CH2Cl2/EtOAc 0:1 v/v to ~1:4 v/v)을 통과하였고, 생성물은 용매의 증발 후에 수집되었다. 생성물은 헵탄 내의 2.5% EtOAc 100 mL에 용해되었고 그 용액은 화합물 11 (~10 mg)dl 포함되어 있으며(the solution seeded with compound 11) 1 시간 동안 실온에서 교반되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되었고, 소량의 상기 EtOAc/헵탄 용매 혼합물로 세척되었고, 그리고 건조되어 단일 이성질체로서의 11이 되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K): δ 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.99-4.21 (m, 2H), 5.02 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.73 (d, J H,P = 2.2 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3, 300 K): δ 21.1.
THF 내의 9 (1.0 g)의 현탁물이 -20℃까지 냉각되었고, 혼합물의 온도를 -20℃로 유지하면서 t-BuMgCl (11.6 mL, THF 내에 1 M)이 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 천천히 실온까지 데워졌고 (~2 시간), 2 시간 동안 교반되었으며, 이어서 -10℃로 냉각되었다. 화합물 11 (3.74 g)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온까지 데워지고, 그리고 교반되었다. 15 시간 후에, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고 2 N 수상 HCl이 첨가되었고 (pH ~2 까지), 용액은 0℃에서 30 분 동안 교반되었다. 수상 NaHCO3 (pH ~8까지) 및 이어서 NaCl (~3 g)이 첨가되었고, 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 유기막이 분리되고, 건조되고 그리고 감압 하에서 증발되었다. 조물질은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2내의 5% MeOH) 되어 정제되어 순수한 10 이 되었다.
화합물 11이 여과에 의해 분리된 후에, 인(phosphorus)에 다른 입체이성질체가 풍부한 여과액이 농축되고 크로마토그래피 기술에 의해 정제될 수 있었다. 11의 이 입체이성질체는 뉴클레오시드 9로 처리되어 실시예 12에 기술된 화합물 31이 되었다.
실시예 5. 화학식 II (화합물 10)의 대안적인 제조
Figure pct00040
화합물 12는 실시예 4에서 화합물 11에 대하여 상기 기술된 방법과 유사하게 제조된다. 12의 분광 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K): δ 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.25-4.38 (m, 2H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3, 300 K): δ -3.4.
뉴클레오시드 9는 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 화합물 12로 처리되어 화합물 10이 된다.
실시예 12에 기술된 화합물 31은 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 화합물 12의 다른 입체이성질체를 사용해 제조될 수 있다.
실시예 6. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-듀테로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-deutero-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화합물 17)의 제조
Figure pct00041
1,2,3,5-테트라-O-벤조일-2-C-메틸-β-D-리보푸라노스 13 (1,2,3,5-Tetra-O-benzoyl-2-C-methyl-b-D-ribofuranose 13)(2.44 g)가 비-중수소화 우라실을 사용한 Harry-O'kuru 등 (J. Org . Chem. 1997, 62, 1754)에 기술된 방법에 따라 우라실-5-d 1 14 (1.0 g)로 처리되어, 보호 뉴클레오시드 15가 되었다. 화합물 15는 MeOH 내의 NaOMe로 처리되어 2'-C-메틸유리딘-5-d 1 (16)가 되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.16 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 12.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (d of app t, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, 300 K): δ 20.2, 60.5, 73.4, 80.0, 83.9, 93.1, 142.4, 152.5, 166.0 (우라실 C-5 는 관찰되지 않았다).
화합물 16 (0.7 g)는 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 포스포라미데이트 유도체 17로 전환되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 1.21 (2 x d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 0.9 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dq, J H,P = 10.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.67 (s, 1H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 529 amu (M + 1).
실시예 7. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-듀테로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-deutero-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화합물 18)의 제조
Figure pct00042
화합물 18은 실시예 6에서 화합물 17에 대해 기술된 방법과 유사하게 우라실-6-d 1 을 이용해 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 1.21 (2 x d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 0.9 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dq, J H,P = 10.0 Hz, J = 7.1 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 529 amu (M + 1).
실시예 8. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5,6-디듀테로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5,6-dideutero-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화합물 19)의 제조
Figure pct00043
화합물 19는 실시예 6에서 화합물 17에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 우라실-5,6-d 2 를 이용하여 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 1.21 (2 x d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 0.9 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dq, J H,P = 10.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.8 Hz, J H,P = 5.9 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 530 amu (M + 1).
실시예 9. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5,6-디듀테로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5,6-dideutero-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)dideuteromethoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화학식 I, 화합물 22)의 제조
Figure pct00044
뉴클레오시드 20은 실시예 6에서 화합물 16에 대해 기술된 방법과 유사하게 우라실-5,6-d 2 를 거쳐서 제조되었다. 뉴클레오시드 20은 실시예 2 및 3에서 화합물 8에 대해 기술된 방법과 유사하게 중수소화 뉴클레오시드 21로 전환되었다. 21의 분광 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, 300 K): δ 20.2, 73.4, 80.0, 83.8, 93.1, 152.5, 166.0 (리보오스 C-5', 우라실 C-5, 및 우라실 C-6 은 관찰되지 않았다). 뉴클레오시드 21은 실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 포스포라미데이트 유도체 22로 전환되었다. 22의 분광 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 1.21 (2 x d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 0.9 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (dq, J H,P = 10.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.2 Hz, J H,P = 2.2 Hz, 1H), 4.96 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 2H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.8; LC-MS: 532 amu (M + 1).
실시예 10. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)deuteromethoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate (화학식 III, 화합물 26)의 제조
Figure pct00045
상업적으로 이용가능한 2-요오독시벤조산 (IBX, 3.54 g)은 아세토니트릴 (2 x 30 mL), 아세톤 (2 x 20 mL), 및 Et2O (10 mL)에 의해 연속적으로 세척되었고, 그리고 사용되기 전에 진공에서 완전히 건조되었다. 무수 아세토니트릴 (90 mL) 내의 2 (0.894 g) 및 세척된 IBX (2.52 g)의 혼합물은 2 시간 동안 환류되었다. 혼합물은 냉각되었고 고체를 제거하기 위해 여과되었다. 여과액은 농축되었고 CH2Cl2로 처리되었다. 고체는 다시 여과에 의해 제거되었고 여과액은 감압 하에서 농축되어 무색 거품의 23이 되었다.
화합물 23 (1.19 g)은 EtOD (15 mL) 내에 용해되었고, 이 탁한 용액 내로 NaBD4 (0.168 g)이 0℃에서 교반과 함께 조금씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 이어서 포화된 수상 NH4Cl (1 mL) 용액을 첨가하여 반응을 종결시키기 전에 0℃까지 냉각되었다. 소금물 (30 mL),이 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (5 x 30 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 무수 Na2SO4 내에 용해되었고, 여과되고, 감압 하에서 건조를 위해 증발되었다. 조물질은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 CH2Cl2 내의 10% MeOH)에 의해 정제되어 24가 되었다.
화합물 25는 실시예 2 및 3에서 화합물 8에 대해 기술된 방법과 유사하게 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.16 (s, 6H), 3.76 (br d, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.92 (d of d, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.96 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 8.14 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, 300 K): δ 20.2, 60.2 (t, J H,D = 21.3 Hz), 73.4, 80.0, 83.8, 93.1, 102.3, 142.5, 152.5, 166.0.
포스포라미데이트 26은 실시예 3에서 화합물 10에 대해 기술된 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 11. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-듀테로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-deutero-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)deuteromethoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화학식 III, 화합물 29)의 제조
Figure pct00046
화합물 27, 28, 및 29는 실시예 3에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. 29의 분광 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.16 (s, 6H), 3.76 (br d, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.92 (d of d, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.96 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 8.14 (2 x s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD, 300 K): δ 20.2, 60.2 (t, J H,D = 21.4 Hz), 73.4, 80.0, 83.8, 93.1, 142.4, 152.5, 166.0 (우라실 C-5 은 관찰되지 않았다).
실시예 12. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-듀테로-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)디듀테로메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 ((S)-isopropyl 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-deutero-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)dideuteromethoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate) (화합물 31)의 제조
Figure pct00047
실시예 1의 화합물 1의 합성으로터 세척되어 나온 결합된 MTBE 및 EtOAc/헥산이 감압 하에 농축되어 30 및 1의 혼합물이 되었다. 뉴클레오시드 9는 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 이 혼합물로 처리되어 포스포라미데이트 유도체 31 및 10이 되었다. 순수한 31은 예비적인 HPLC에 의해 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 300 K): δ 1.15 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 7.2 Hz, J H,P = 1.0 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92(dq, J H,P = 9.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.2 Hz, J H,P = 2.7 Hz, 1H), 5.00 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.72 (s, 1H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD, 300 K): δ 3.9; LC-MS: 531 amu (M + 1).
실시예 13. 인간 간세포 내의 뉴클레오시드 농도의 측정
용이한 참조를 위해, 아래의 화학식들이 이 실시예에서 참조된다.
Figure pct00048
간세포의 준비
12-웰 또는 6-웰 상에 플레이트된 신선한 간의 간세포를 공급받았다 (Life Technologies, Catalogue #HMFN12 and #HMNF06). 받은 후에, 운반 배지는 즉시 제거되었고 12- 또는 6-웰 형식을 위한 각각 1 mL 또는 2 mL의 미리 데워진 배양 배지(Supplemented modified Chee's Media; Xenotech LLC, Catalogue# K2300)로 대체되었다. 세포들은 밤새 37℃에 5% CO2 분위기에 적응되었다. 배지는 12- 및 6-웰 플레이트로부터 흡인되었고, 각각 20 μM 의 화학식 II, 20 μM의 화학식 VII, 또는 배지 대조군 (0.05% DMSO)을 함유하는 신선한 배지 1 mL 또는 2 mL로 대체되었다. 샘플들은 37℃, 5% CO2 분위기에서 인큐베이션되었으며, 각각의 웰 형식에 대해 화학식 II에 대해서는 2 반복 그리고 화학식 VII에 대해서는 1 반복 실험되었다. 세포의 부재 하의 화합물들의 안정성이 또한 분석되었다. 24 시간에서, 배지들은 제거되었고 냉동되었다. 세포들은 차가운 PBS로 2 회 세척되었다. 내부 표준(internal standard)으로서 화학식 X를 함유하는 차가운 70% 메탄올(12- 및 6-웰 형식을 위해 각각 0.75 mL 또는 1.5mL)이 각각의 웰에 첨가되었으며 세포들은 스크래핑(scraping)에 의해 플레이트로부터 부드럽게 제거되었다. 메탄올 용액 내에 현탁된 회수된 세포들은 바이알(vial) 내로 흡인되었으며 -80℃에서 냉동되었다.
간세포의 추출 및 LC-MS/MS 분석
세포 용액은 -80℃에서 70% 메탄올 내에서 밤새 추출되었고, 냉동고로부터 제거되고, 해동 및 와류(vortex)되었다. 튜브들은 3000 rpm에서 15 분 동안 4℃에서 원심분리되었다. 상청액이 제거되고 LC-MS/MS에 의해 분석되었다. 화학식 II, 화학식 VII, 화학식 VI 또는 화학식 IX의 여섯 농축물들이 DMSO 내의 3-배 단계희석법에 의해 준비되었다. 상기 화합물들의 특정 농도의 앨리?(aliquot)들이 내부 표준을 함유하는 70% 메탄올 내로 혼합되었다. 화합물의 부재 하에 인큐베이션된 실험의 두 농축물 또한 세포 용액 내로 혼합되었다. 샘플들은 -80℃에서 밤새 냉동되었고, 이어서 해동되고 와류되었다. 샘플들은 3000 rpm에서 15 분 동안 원심분리되었다. 상청액들이 제거되고 LC-MS/MS에 의해 분석되었다. 농도 교정(calibration concentration)은 5, 1.67, 0.556, 0.185, 0.0617 및 0.0206 μM이었다. 분석 물질들은 장치 반응을 갖는 교정 표준 수치의 선형 회귀를 이용해 정량되었다. 사용된 수용 기준(acceptance criteria) 및 교정 표준 농도(calibration standard concentrations)은 명목상 농도(nominal concentration)의 ± 30%였다. 특정 기준을 만족하지 않은 교정 표준은 검정 곡선(calibration curve)에 사용되지 않았다. 샘플 수치들은 분석 동안의 표준 농도의 적어도 66%가 명목(nominal)의 30% 이내인 때 받아들여졌다. 분석 허용을 위해 필요한 "r" 수치는 > 0.98이었다. 세포가 없이 수행되는 교정(calibration) 동안 세포들로부터 내부 표준의 추출 효율이 단지 81%였기 때문에 세포 샘플들은 내부 표준 없이 분석되었으며, 이로 인해 농도가 더욱 정확하게 측정되었다.
간세포 배지의 추출 및 LC-MS/MS 분석
간세포 배지를 냉동고에서 꺼내고 해동하여 와류하였다. 1 부분의 아세토니트릴-함유 내부 표준에 인큐베이션된 2 부분의 간세포 배지가 혼합되고 이어서 4℃에서 15 분 동안 3000 rpm으로 원심분리되었다. 상청액이 제거되고 LC-MS/MS에 의해 분석되었다. 대조군은 DMSO 내에 3-배 단계희석된 화학식 II, 화학식 VII, 화학식 VI 또는 화학식 IX의 여섯 농도들이었다. 5, 1.67, 0.556, 0.185, 0.0617 및 0.0206 μM 농도의 교정 배지(calibration media)를 만들기 위해 화합물들의 앨리?들이 신선한 간세포 배지 내로 혼합되었다. 1 부분의 아세토니트릴-함유 내부 표준 샘플과 혼합된 2 부분의 교정 배지가 4℃에서 15 분 동안 3500 rpm으로 원심분리되었다. 상청액이 제거되고 LC-MS/MS로 분석되었다. 샘플들 내의 분석 물질의 농도는 장치 반응을 갖는 교정 표준 수치의 선형 회귀를 이용해 정량되었다. 사용된 수용 기준(acceptance criteria) 및 교정 표준 농도(calibration standard concentrations)은 명목상 농도(nominal concentration)의 ± 30%였다. 특정 기준을 만족하지 않은 교정 표준은 검정 곡선(calibration curve)에 사용되지 않았다. 샘플 수치들은 분석 동안의 표준 농도의 적어도 66%가 명목(nominal)의 30% 이내인 때 받아들여졌다. 분석 허용을 위해 필요한 "r" 수치는 > 0.98이었다.
도 1 및 도 2에 나타난 데이터와 같이, 5'-중수소화 포스포라미데이트에서보다 비중수소화 포스포라미데이트로 인큐베이션된 샘플에서 탈인산화 뉴클레오시드(즉, 원치 않는 5'-OH 뉴클레오시드)가 더 많았다. 특히, 20 μM의 화학식 II 또는 그의 비중수소화 화학식 VII 대응물(counterpart) (간세포가 웰 당 67 만 세포 시딩된 12 웰 플레이트 (1 ml)에서 24 시간)은, 5'-중수소화 형태 (화학식 VI)으로부터의 결과와 비교하여 1.9 배 (배지, 즉 세포외 농도) 및 2.9 배 (세포 추출물, 즉 세포내) 높은 농도의 비중수소화 탈인산화 2'-메틸 유리딘 (화학식 IX)을 도출하였다. 20 μM의 화학식 II 또는 이의 비중수소화 대응물에서의 인큐베이션의 결과는 (간세포가 웰 당 170 만 세포 시딩된 6 웰 플레이트 (2 ml)에서 24 시간), 5'-중수소화 형태 (화학식 VI)로부터의 결과와 비교하여 1.5 배 (세포 추출물, 즉 세포내) 및 2.8 배 (세포 추출물, 즉 세포내) 높은 농도의 높은 농도의 비중수소화 탈인산화 2'-메틸유리딘 (화학식 IV)을 나타내었다. 따라서, 평균적으로, 5'-위치가 중수소화되어 있지 않은 경우 간세포 뉴클레오티드 분해효소 활성에 의해 2 배의 5'-OH-뉴클레오시드가 생성된다. 5'-중수소화 뉴클레오시드 유도체가 사용되었을 때의 삼인산으로의 활성화가 가능한 5'-일인산 풀에서의 차이는 약물의 효력, 용량, 독성 및/또는 약동학적 면에서 현저한 효과를 가질 수 있다.
실시예 14. VX-135-TP의 삼인산 수준과 비교한 삼인산 수준 (화학식 IV)
본 실시예에서는 VX-135 삼인산 수준에 대해 화학식 IV의 삼인산 수준을 비교한 세 번의 실험의 결과가 기술된다. 인간 간세포는 실시예 13에 기술된 통상적인 방법에 따라 사용되었다. 인간 간의 간세포로부터 생성된 화학식 IV의 농도 (100만 세포 당 pmol의 화학식 IV)는 5 μM 화학식 II로 인큐베이션 된 후 2, 4, 8, 25 또는 48 시간에서 측정되었다.
실시예 14 및 도 3에서 추가적으로 기술된 임상 실험 참가자들에 대한 비교로서, Alios (EASL 2013)에 의해 발표된 포스터는 50 μM VX-135로 인큐베이션된 24 시간 후의 인간 간세포에서 측정된 VX-135 삼인산의 수준이 100 만 세포 당 1174 pmol임을 나타낸다. 반면, 10 배 낮은 농도인 5 μM의 화학식 II로 인큐베이션된 인간 간세포의 화학식 IV의 농도는 25 시간 후에 100 만 세포 당 486 pmol이었다. 따라서, 화학식 II 인큐베이션에 의해 생성된 삼인산의 양은 VX-135에 의해 생성된 삼인산의 양보다 4-배 많았다 (용량 보정됨). 비록 VX-135의 정확한 구조는 현재 알려지지 않았지만, 유리딘 뉴클레오티드 유사체 프로드러그 NS5B 억제제이다.
실시예 15. 화학식 II의 투여에 의한 화학식 IV의 농도 측정
인간 간세포 내의 화학식 II (μM)의 결과로서의 화학식 IV (ng/ml)의 농도의 관계가 측정되었다. 실시예 13의 통상적인 방법이 화합물 농도를 측정하기 위해 사용되었다. 인간 간세포 내의 화학식 IV 농도는 0.15, 0.45, 및 1.35 μM의 화학식 II로 인큐베이션한 24 시간 후에 측정되었다. 결과는 플롯되었고 Microsoft Excel을 이용하여 선형 회귀(linear regression )가 계산되었다. 도 4에 나타난 것과 같이, 화학식 II의 투여에 실험된 농도 및 활성 삼인산 화합물 (화학식 IV)의 결과 농도에는 선형 관계가 있었다.
게다가, 1차 간세포에서 50 nM 의 화학식 II를 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 화학식 IV의 수준은 100 만 세포 당 9.2 -16.2 pmol의 범위였다. 이들 농도는 Huh-luc/neo 세포들이 50 mM의 화학식 II로 인큐베이션되었을 때 얻어지는 농도보다 5- 내지 8-배 높은 것이다. 화학식 IV는 Huh-luc/neo 세포 내의 C형간염 바이러스 레플리콘의 복제를 억제하는 활성종이기 때문에, 도 4에서 수득된, 낮은 농도에서 계속되는 화학식 II 및 화학식 IV 간의 선형 관계를 감안할 때 1차 인간 간세포 내에서의 화학식 II의 예상되는 EC50는 6.25-10 nM (1차 간세포 내의 추정되는 C형간염 바이러스에 대해)일 것이다.
실시예 16. 화학식 IV 및 GS-7977-TP의 반감기 측정
이 실시예에서, 실시예 13의 통상적인 방법이 인간, 개, 원숭이, 및 래트 간세포 내의 활성 삼인산(화학식 IV 또는 GS-7977-TP) 의 반감기를 측정하기 위해 사용되었다. 요약하면, 화학식 II 또는 GS-7977 (Sovaldi)이 선택된 농도로 간세포 (인간, 개, 원숭이 및 래트)에 첨가되었고 37℃에서 인큐베이션되었다. 화학식 IV 또는 GS-7977-TP (활성 삼인산 대사산물)의 상청액 세포 추출물이 고성능 액체크로마토그래피 이중질량분석법(LC-MS/MS)에 의해 측정되었다. 반감기 측정을 위해 사용된 인간 간세포는 12-웰 포맷의 인간 간의 간세포였고 웰 당 67 만 세포가 심어졌다. 반감기 측정을 위해 사용된 개 간세포는 12-웰 포맷의 비글 개 간의 간세포였고 웰 당 67 만 세포가 심어졌다. 반감기 측정을 위해 사용된 원숭이 간세포는 12-웰 포맷의 시노몰구스 원숭이 간의 간세포였고, 웰 당 90 만 세포가 심어졌다. 반감기 측정을 위해 사용된 래트 간세포는 12-웰 포맷의 Sprague-Dawley (SD) 래트 간의 간세퐁ㅆ고, 웰 당 67 만 세포가 심어졌다. 모든 세포는 Life Technologies로부터 수득되었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 화학식 IV의 반감기는 네 종 모두에서 간세포 내의 Sovaldi의 삼인산의 반감기에 비해 길었다. 가장 긴 반감기는 인간 간세포 내에서였고, 이어서 개, 그리고 원숭이, 그리고 래트였다. 화학식 IV의 반감기의 범위는 10 내지 30 시간이었고 Sovaldi 의 삼인산은 8 내지 23 시간이었다.
실시예 17. 인간 간세포 내에서의 삼인산 수준 (화학식 IV 및 GS-7977-TP)
본 실시예에서, 화학식 IV 및 GS-7977-TP의 삼인산 수준이 실시예 13에 기술된 통상적인 방법을 이용해 측정되었다. 도 3의 표에 기술된 화학식 IV의 삼인산 수준을 측정한 세 번의 실험 결과가 도 6에 도표로 플롯되고 보여진다. Sovaldi (GS-7977)의 삼인산의 수준이 또한 비교를 위해 측정되었고 도 7에 보여진다. 요약하면, 5 μM의 화학식 II 또는 GS7977 (Sovaldi) 각각으로 2, 4, 8, 25, 또는 48 시간 인큐베이션된 인간 간의 간세포에서 생성된 화학식 IV 또는 GS-7977-TP가 측졍되었다.
추가로, 실시예 17 및 도 6 및 7에 기술된 것과 같이, 48 시간 이상의 기간에서, 인간 간세포에서 측정된 Sovaldi (GS-7977)의 대응하는 삼인산으로의 세포내 전환이 화학식 II로부터 유도되는 삼인산 (즉, 화학식 IV)의 그것보다 2-배 높았으나, Sovaldi의 삼인산 대사산물의 농도는 24 시간에서 48 시간까지 감소한 반면 화학식 IV의 농도는 48 시간에서도 여전히 증가하였다. 화학식 IV의 증가하는 농도는, 그의 24 시간을 넘는 반감기와 조합되어, 반복되는 투여에서 간세포 내의 화학식 IV (화학식 II의 삼인산) 수준의 축적을 시사한다. 이러한 경향은, 최초 인 비보 초기 투여량 증가 순응 후에, 인 비보에서 Sovaldi의 삼인산보다 높은, 화학식 II로부터 유래하는 삼인산인 인 비보 화학식 IV 정상 상태 농도를 유도한다. 게다가, 화학식 IV (화학식 II의 삼인산)의 내재적 효능 (NS5B의 RdRp 활성 억제 효과)은 Sovaldi의 삼인산의 내재적 효능보다 1.5 배 높다.
실시예 18. NS5B RNA 폴리머라제 IC50 측정
C형간염 바이러스의 5' 비번역 부위(NTR)로부터 유래하고 내부 리보솜 유입점(IRES)을 포함하는 음성-가닥 RNA 주형으로부터 합성된 신생 RNA 내로 [α-32P]-CTP을 통합시키는 것에 의해 NS5B RNA 폴리머라제 반응이 관찰되었다.
음성-가닥 IRES RNA 주형을 생성하기 위해, 이중가닥 DNA (NTR 염기 1-341)가 5'-NTR-1-21 (GCCAGCCCCCTGATGGGGGCGACACTCCAC) 및 T7-5NTR-341-317 (GAAATTAATACGACTCACTATAGGGGGTGCACGGTCTACGAGACCTCC, T7 프로모터 서열은 밑줄표시됨) 프라이머들을 이용해 HCV pFK-I341PI-Luc/NS3-3'/ET 플라스미드로부터 증폭되었다. 음성-가닥 RNA가 T7 RNA 폴리머라제 (MEGAscript T7 Transcription Kit, Life Technologies)를 이용해 이 이중가닥 DNA로부터 전사되었다. RNA는 반응 요소들로부터 정제되었고 (MEGAclear, Life Technologies) 아가로즈 겔 전기영동 및 흡광에 의해 그 생산량 및 순도가 평가되었다.
분석 버퍼(50　mM Na+ HEPES, 1　mM MgCl2, 0.75　mM MnCl2, 2　mM DTT, pH　7.5), 1　U/μL SUPERase·In (Life Technologies), 20　ng/μL IRES RNA 주형, 50　Ci/mmol 의 최종 고유 활성(final specific activity)의 [α-32P]-CTP를 포함하는 ATP, CTP, GTP, 및 UTP 각 1 μM (PerkinElmer), 10-포인트 연속 반-로그 희석(10-point half-log dilution series) 내의 시험 화합물, 및 NS5B 폴리머라제를 함유하는 20 μL의 96-웰 마이크로티터 플레이트 내에서 IC50 측정을 위한 NS5B RNA 폴리머라제 반응이 수행되었다. 반응은 27℃에서 60 분 동안 인큐베이션되었으며 100　μL의 1x 정지 용액 (최종 농도144　mM Na+ 시트레이트, 1.44　M NaCl, 10　mM EDTA, pH　7.0)에 의해 종결되었다. 80 μL의 정지된 샘플들은 나일론 막 필터매트(PerkinElmer)에서 진공이 가해졌고, 60　mM Na+ 시트레이트, 600　mM NaCl (pH　7.0)에서 4 회 세척되었으며, 물과 EtOH에서 차례로 헹구어졌고, 건조되고, 그리고 섬광 카세트(scintillation cassette)를 가지는 MicroBeta2 계수기(PerkinElmer)로 계수되었다. NS5B 폴리머라제 활성은 선형 범위 내가 되도록 직렬 반응으로 나타내었다. 화합물 활성은 비선형 회귀 분석 (Prism Software, GraphPad, La Jolla, CA)을 이용한 S자 곡선 맞춤에 의해 측정된 대로 50%까지 감소된 (IC50) 방사성 표지의 농도로 표시되었다.
야생형 NS5B 폴리머라제에 대한 뉴클레오시드 삼인산 화합물 (화학식 IV 및 GS-7977-삼인산)의 억제 활성이 표 1에 나타나 있다. IC50 값은 야생형(WT) NS5B 폴리머라제에 대한 화합물들의 N 독립 실험으로부터 산출된 평균 ± 표준편차로 나타나 있다.
Figure pct00049
본 명세서는 실시예와 함께 설명된 구현예를 참조로 기술되었다. 본원은, 그러나, 다른 형태로 구현될 수 있고 여기에 개시된 구현예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 여기에 개시된 것으로부터 원하는 목적을 위하여 발명을 변형할 수 있으며 그러한 변형은 본원의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
SEQUENCE LISTING <110> Achillion Pharmaceuticals Inc. Deshpande, Milind <120> HIGHLY ACTIVE NUCLEOSIDE DERIVATIVE FOR THE TREATMENT OF HCV <130> API0087US3 <140> HEREWITH <141> 2014-04-14 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer Sequence 5'-NTR-1-21 <400> 1 gccagccccc tgatgggggc gacactccac 30 <210> 2 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer Sequence T7-SNTR-341-317 <400> 2 gaaattaata cgactcacta tagggggtgc acggtctacg agacctcc 48

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00050

    (여기서 R1 및 R2 는 각각 수소 또는 D이고; D로 표시된 각각의 위치는 중수소가 적어도 50% 풍부함).
  2. 제 1 항에 있어서, 아래의 화학식을 가지는 화합물 또는 염.
    Figure pct00051

  3. 제 2 항에 있어서, 아래의 화학식을 가지는 화합물 또는 염.
    Figure pct00052

  4. 제 2 항에 있어서, 아래의 화학식을 가지는 화합물 또는 염.
    Figure pct00053

  5. 제 2 항에 있어서, D로 표시되는 각각의 위치들은 중수소가 적어도 90% 풍부한 것인, 화합물 또는 염.
  6. 제 2 항에 있어서, D로 표시되는 각각의 위치들은 중수소가 적어도 95% 풍부한 것인, 화합물 또는 염.
  7. 아래의 화합물들을 포함하는, 제 2 항의 화합물의 광학이성질체의 50/50 혼합물:
    Figure pct00054
    및
    Figure pct00055
    .
  8. 제 2 항의 화합물 또는 염인 활성제, 및 또한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제는 C형간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, C형간염 바이러스 NS5A 억제제, C형간염 바이러스 NS5B 억제제, 또는 이들의 조합인 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 활성제는 NS5A 억제제, 및 소바프레비르 및 ACH-2684 중 적어도 하나인 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제 2 항의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 C형간염 바이러스 감염의 치료 방법.
  13. 제 8 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 C형간염 바이러스 감염의 치료 방법.
  14. 제 1 활성제의 치료적 유효량 및 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 제 1 활성제는 제 1 항의 화합물 또는 염이고 그리고 하나 또는 그 이상의 추가적인 활성제는 NS3 억제제 및 NS5A 억제제로부터 선택되는 것인, 환자의 C형간염 바이러스 감염의 치료 방법.
  15. 환자의 플라비비리대 과 바이러스 감염의 치료 방법으로서, 제 2 항의 화합물 또는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 플라비비리대 과 바이러스 감염은 뎅기열, 웨스트 나일 바이러스 감염, 황열병, 또는 소 바이러스성 설사증 바이러스 감염인 것인, 방법.
  16. 아래의 화학식의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00056

    (i) L-알라닌 이소프로필 에스터인 아미노 에스터 (100)를 디클로로포스페이트 (200)와 반응시켜 반응 혼합물을 형성하고;
    Figure pct00057

    (ii) (i)의 반응 혼합물에 L은 S 또는 O이고, R은 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬기인 R-LH 또는 N-히드록시이미드인 R-LH 를 첨가하여 중간체 (300)를 형성하고; 그리고
    Figure pct00058

    (iii) 중간체 (300)을 뉴클레오시드 (400)와 반응시켜
    Figure pct00059

    아래의 화합물을 형성하는 것을 포함하고,
    Figure pct00060

    여기서 D로 표시되는 각각의 D 위치는 중수소가 적어도 50% 풍부한 것인, 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 아래의 화학식의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서,
    Figure pct00061

    중간체 (300)는 아래의 구조를 가지는 것인, 방법.
    Figure pct00062

  18. 제 16 항에 있어서, 아미노 에스터 (100) 및 디클로로포스페이트 (200)는 -20℃ 미만의 온도에서 결합되고; 그리고
    R-LH는 아래로부터 선택되는 것인, 방법.
    Figure pct00063

  19. 제 16 항에 있어서, 아미노 에스터 (100) 및 디클로로포스페이트 (200)는 -40℃ 내지 약 -60℃의 온도에서 결합되는 것인, 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 염기가 아미노 에스터 (100) 및 디클로로포스페이트 (200)의 혼합물에 첨가되는 것인, 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 염기는 트리에틸아민이고 혼합물에 대한 염기의 첨가는 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 유기용매 내에서 일어나는 것인, 방법.
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