CN110835358B - 一种索磷布韦中间体的制备方法 - Google Patents

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CN110835358B CN201810935357.7A CN201810935357A CN110835358B CN 110835358 B CN110835358 B CN 110835358B CN 201810935357 A CN201810935357 A CN 201810935357A CN 110835358 B CN110835358 B CN 110835358B
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Abstract

本发明公开了一种索磷布韦中间体的制备方法。本发明公开的方法包括以下步骤：将如式2所示的化合物、或者含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物在50‑70℃加热，即可。本发明所述的制备方法操作简便，在后处理过程中不需要使用碱，且产品纯度高，收率高，非常适合工业化大规模生产，具有较高的应用和推广前景。

Description

一种索磷布韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种索磷布韦中间体的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，丙肝可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染人数约1.8亿人，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例，丙型肝炎呈全球性流行趋势，因此，针对丙型肝炎的药物研制成为近年来重点关注的领域。
2013年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市了美国吉利德制药公司的丙肝药品索磷布韦(
Figure GDA0003700796860000011
通用名Sofosbuvir)。索磷布韦俗称吉利德一代，是一种核苷酸类似物抑制剂，是首款用于治疗丙肝病毒感染，并且不用同时使用干扰素的安全、有效药物。索磷布韦单方制剂与达卡他韦配合使用(欧盟组合)，可用于HCV基因1型、2型、3型丙肝病人的口服治疗，治愈率均可达90％以上。接下来，FDA分别在2014年10月、2016年6月和批准了
Figure GDA0003700796860000012
(吉利德二代)、
Figure GDA0003700796860000013
(吉利德三代)和
Figure GDA0003700796860000014
(吉利德四代)三种丙肝新药。
Figure GDA0003700796860000015
是Sofosbuvir(400mg)+Ledipasvir(90mg)的复方制剂，可用于HCV1型、4型和6型基因的丙肝患者口服治疗，治疗有效率可达95-99％；
Figure GDA0003700796860000016
是Sofosbuvir(400mg)+Velpatasvir(100mg)的复方制剂，可用于所有HCV基因型(1-6型)的丙肝患者口服治疗，治疗有效率100％；
Figure GDA0003700796860000017
是的Sofosbuvir(400mg)+Velpasvir(100mg)+复方制剂，可用可用于所有HCV基因型(1-6型)的丙肝患者口服治疗，治疗有效率100％。
Figure GDA0003700796860000021
上述化合物I可作为制备索磷布韦的中间体化合物。
专利CN104017020B公开了其合成方法，采用二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚为原料，经过两步缩合反应获得了目标化合物(流程如下所示)。但是该方法存在以下不足之处：手性纯度不高和操作繁琐；例如，目标化合物需要采用多次长时间研磨的方式促使所需构型化合物的析出，总的研磨时间耗费近20个小时，费时费力且收率不高，因此这种方法只适用于实验室小规模制备，不适用于工业化大规模生产。
Figure GDA0003700796860000022
国际专利申请WO2018033139A1公开的合成方法也采用二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚为原料进行合成，但在其构型转化过程中需要碱和有机溶剂的存在才能完成转化，并且碱在后处理过程中难以去除，碱的残留会极大影响产品的纯度，造成产物污染，并且增加制备成本。
因此本领域亟需开发新的索磷布韦中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的是为了克服本领域目前的索磷布韦中间体的制备方法中操作繁琐、收率低、杂质多、产物手性纯度不高等缺点，继而提供了一种新的索磷布韦中间体的制备方法。
本发明源起于发明人在研究中意外地发现加热如式2所示的化合物，可促使其R-构型向S-构型的转化，从而获得了本发明所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法。用本发明所述的加热方法，可以将R-构型以极高的转化率向S-构型转化，转化后的S-构型手性纯度至少达到95％，优选96％；在此基础上若经过进一步精制，S-构型手性纯度则可达到98％，优选99％，更优选99.5％。并且所述的制备方法操作简便，在后处理过程中不需要使用碱，且产品纯度高，收率高，非常适合工业化大规模生产，具有较高的应用和推广前景。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明提供了一种如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其包括以下步骤：将如式2所示的化合物、或者含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物在50-70℃加热，即可。
Figure GDA0003700796860000031
其中，所述的加热方式通常是在无溶剂条件下进行，也无需使用任何试剂。
其中，所述加热的方式可为本领域常规的加热方式，较佳地为真空干燥。
其中，所述加热的温度较佳地为50-65℃，例如可为50-55℃、55-60℃或60-65℃。
其中，所述加热的时间可为本领域常规的干燥时间，较佳地为12-24h，更佳地为16-18h、18-22h、20-22h或者22-24h。
其中，所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物中，所述的如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体化合物的摩尔比较佳地为1:1-1:99。
其中，所述制备方法还可包括以下精制步骤：将加热后的物质与正溶剂混合，再与反溶剂混合，析晶，即可。
较佳地，所述的正溶剂可为本领域常规的正溶剂，较佳地为醚类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂，所述醚类溶剂可为甲基叔丁基醚，所述卤代烷烃类溶剂可为二氯甲烷。
较佳地，所述与正溶剂混合的温度为45-50℃。
较佳地，所述正溶剂的用量不做特别限定，可为本领域常规的正溶剂用量，只要能溶解所述的如式2所示的化合物、或者含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物即可，例如可为被溶解物质质量的3倍。
较佳地，所述的反溶剂可为本领域常规的反溶剂，较佳地为C1-C10直链烷烃类溶剂，更佳地为正己烷和/或正庚烷。
较佳地，所述反溶剂与所述正溶剂的质量比可为本领域常规的质量比，较佳地为4:1-6:1，更佳地为5:1。
较佳地，所述与反溶剂混合后还可包括搅拌的操作；所述搅拌较佳地在0～5℃下进行，所述搅拌的时间较佳地为1-3h，更佳地为2h。
较佳地，所述析出晶体后还可包括将其过滤、淋洗的操作，淋洗后得到的晶体干燥的操作；较佳地，所述的淋洗采用所述反溶剂进行，所述反溶剂的用量不做特别限定，可为本领域常规的淋洗用量。
所述晶体干燥的方式可为本领域常规的干燥方式，较佳地为真空干燥。
所述晶体干燥的温度可为50-70℃，较佳地为50-65℃，例如可为50-55℃、55-60℃或60-65℃。
所述晶体干燥的时间可为本领域常规的干燥时间，较佳地为12-24h，更佳地为16-18h、18-22h、20-22h或者22-24h。
其中，所述的如式2所示的化合物可为市售产品。
其中，所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法可为本领域常规的制备方法，例如可参考专利CN104017020B中公开的方法。
较佳地，含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法可包括以下步骤：
有机碱存在下，将二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚在有机溶剂中进行如下所示的反应，即可；
Figure GDA0003700796860000051
所述有机碱选自N-乙基吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、三丙胺、N-甲基咪唑、N-甲基吡咯和2-甲基咪唑中的一种或多种。
其中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，较佳地为卤代烷烃类溶剂，例如可为二氯甲烷。
其中，所述的有机碱较佳地为N-乙基吗啉、N-甲基哌啶和N-乙基哌啶中的一种或多种，更佳地为N-乙基吗啉。
其中，所述二氯磷酸苯酯与有机碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，较佳地为0.4:1-0.6:1，更佳地为0.48:1。
其中，所述二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，此处不做特别限定，例如可为1:1:1。
其中，所述有机碱、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚组成了所述制备方法的反应原料，该反应原料在所述有机溶剂中反应从而制得了所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物。
其中，有机碱、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和有机溶剂的加料方式可为本领域常规的加料方式，较佳地采用以下方式：(a)将所述二氯磷酸苯酯、所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述有机碱和所述有机溶剂混合；(b)将所述五氟苯酚、所述有机溶剂和所述有机碱混合；(c)将步骤(a)和步骤(b)分别所得的混合液混合，即可；其中步骤(a)和步骤(b)的顺序不分先后。
较佳地，步骤(a)还包括用所述有机溶剂溶解所述二氯磷酸苯酯的步骤，其中所述用于溶解二氯磷酸苯酯的有机溶剂与二氯磷酸苯酯的体积质量比为3ml/g-6ml/g，更佳地为3.77ml/g。
较佳地，步骤(a)还包括将用所述有机溶剂溶解所述有机碱的步骤，其中所述用于溶解有机碱的有机溶剂与有机碱的体积质量比为4ml/g-8ml/g，较佳地为4.2ml/g-7.4ml/g；
较佳地，步骤(b)中所述有机溶剂与所述五氟苯酚的体积质量比为4ml/g-8ml/g，更佳地为4.58ml/g-7.72ml/g。
其中，所述含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法还包括后处理步骤，所述后处理步骤较佳地包括以下操作：将反应后的体系分液，所得有机相减压浓缩，过滤，即可。
较佳地，所述分液采用5％碳酸氢钠溶液进行。
较佳地，其还包括将分液后所得的有机相进行洗涤的操作，所述洗涤的次数不做特别限定，例如可为1-3次；所述洗涤用的溶液可为本领域常规的洗涤溶液，较佳地为5％碳酸氢钠溶液、1％盐酸或水。
较佳地，所得有机相减压浓缩的次数不做特别限定，例如可为1-3次。减压浓缩时可加入有机溶剂以更好地除去有机相中残留的杂质。所述加入的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，较佳地为C1-C10的直链烷烃，更佳地为正庚烷。
本发明中，所述的水不做特别限定，可为本领域常规用水，例如可为去离子水。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法包括以下操作：
N-乙基吗啉存在下，将二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚在二氯甲烷中反应，然后向反应后的体系中加入5％的碳酸氢钠溶液搅拌0.3-1h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液和1％的盐酸各洗涤一次，分离有机相。有机相再用水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下50～65℃干燥12-24h。将干燥后的滤饼溶于甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入正庚烷析出晶体。加完后将体系降温至0～5℃搅拌1-3小时。过滤，滤饼用正庚烷淋洗后，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下50～65℃干燥12-24h，即可。
本发明还提供了一种如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其包括以下步骤：
有机碱存在下，将二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚在有机溶剂中进行如下所示的反应，即可；
Figure GDA0003700796860000071
所述有机碱选自N-乙基吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、三丙胺、N-甲基咪唑、N-甲基吡咯、三乙胺和2-甲基咪唑中的一种或多种。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，较佳地为卤代烷烃类溶剂，例如可为二氯甲烷。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，所述的有机碱较佳地为N-乙基吗啉、N-甲基哌啶和N-乙基哌啶中的一种或多种，更佳地为N-乙基吗啉。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，二氯磷酸苯酯与有机碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，较佳地为0.4:1-0.6:1，更佳地为0.48:1。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，此处不做特别限定，例如可为1:1:1。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，有机溶剂与二氯磷酸苯酯的体积质量比可为本领域常规的体积质量比，较佳地为3ml/g-6ml/g，更佳地为5.3ml/g。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，所述有机碱、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚组成了所述制备方法的反应原料，该反应原料在所述有机溶剂中反应从而制得了所述的如式1所示的索磷布韦中间体的混合物。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，有机碱、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和有机溶剂的加料方式可为本领域常规的加料方式，较佳地采用以下方式：将所述二氯磷酸苯酯、所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和所述有机溶剂混合均匀，然后加入有机碱溶液；再将其与由所述五氟苯酚、所述有机溶剂和所述有机碱组成的溶液混合均匀，即可；其中所述的有机碱溶液即为所述的有机碱溶解于所述的有机溶剂所形成的溶液。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的有机碱、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和有机溶剂的加料方式可为以下方式：
在反应容器A中将所述二氯磷酸苯酯、所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和所述有机溶剂混合均匀，然后将有机碱溶液滴加入A中搅拌；在反应容器B中混合所述五氟苯酚和所述有机溶剂，然后滴加所述有机碱并搅拌；再将B中的混合溶液滴加入A中反应即可；其中所述的有机碱溶液即为所述有机碱溶解于所述有机溶剂所形成的溶液。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，各步骤的反应温度可为本领域常规的反应温度，例如可参考专利CN104017020B中所公开的温度。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法包括以下步骤：
在反应瓶A中将二氯磷酸苯酯和二氯甲烷混匀，将体系降温至(-55)-5℃，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐；将有机碱滴加入A中，控温至0℃以下，滴加完毕后在(-5)-0℃温度下搅拌0.3-1h；
在反应瓶B中将五氟苯酚和二氯甲烷混合均匀，并将温度降低至0-5℃；滴加有机碱到B中，滴加完毕后在10-30℃搅拌0.3-1h；
将反应瓶A的温度调至0-5℃，将B中的混合溶液滴加入A中，控温5℃以下，滴加完毕后在0-5℃下搅拌0.5-2h。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法包括以下步骤：
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(100g，1.0eq.)和二氯甲烷(530g，377ml)，搅拌均匀，将体系温度降至(-10)～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(80g，1.0eq.)。称取N-乙基吗啉(114.6g)，用530g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时；
在反应瓶B中加入五氟苯酚87.2g和二氯甲烷400g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后在20-25℃搅拌0.5小时；
将反应瓶A的温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A中，控温5℃以下，加完后保温0-5℃搅拌1h。
所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其中，所述制备方法还可包括后处理步骤，所述后处理步骤较佳地包括以下操作：将反应后的体系分液，所得有机相浓缩，过滤；所得滤饼在50-70℃温度下加热；再与正溶剂混合，加入反溶剂析晶，即可。
所述的后处理步骤中，将反应后的体系分液的方式可为本领域常规的分液方式，较佳地采用5％的碳酸氢钠溶液进行。
所述的后处理步骤中，较佳地还包括将分液后所得的有机相进行洗涤的操作，所述洗涤的次数不做特别限定，例如可为1-3次；所述洗涤用的溶液可为本领域常规的洗涤溶液，较佳地为5％的碳酸氢钠溶液、1％盐酸或水。
所述的后处理步骤中，所得有机相减压浓缩的次数不做特别限定，例如可为1-3次。减压浓缩时可加入有机溶剂以更好地除去有机相中残留的杂质。所述加入的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，较佳地为C1-C10的直链烷烃，更佳地为正庚烷。
所述的后处理步骤中，所述的正溶剂不做特别限定，只要能溶解滤饼即可，较佳地为醚类溶剂，例如可为甲基叔丁基醚。
所述的后处理步骤中，所述与正溶剂混合的温度较佳地为45-50℃。
所述的后处理步骤中，所述的反溶剂可为本领域常规的反溶剂，较佳地为C1-C10的直链烷烃，更佳地为正己烷和/或正庚烷，优选正庚烷。所述加入反溶剂的量不做特别限定，可为本领域常规的用量，只要能使晶体析出即可。
所述的后处理步骤中，所述所得滤饼加热的温度可为50-70℃，较佳地为50-65℃，例如可为50-55℃、55-60℃或60-65℃。
所述的后处理步骤中，所述所得滤饼加热的方式不做特别限定，可为本领域常规的加热方式，例如可为真空干燥。
所述的后处理步骤中，所述所得滤饼加热的时间不做特别限定，可为本领域常规的加热时间，例如可为12-24h，更佳地为18-22h、20-22h或者22-24h。
所述的后处理步骤中，还优选包括过滤、淋洗和将所得晶体干燥的操作，所述晶体干燥的温度可为50-70℃，较佳地为50-65℃，例如可为50-55℃、55-60℃或60-65℃。
所述的后处理步骤中，所述所得晶体干燥的时间不做特别限定，可为本领域常规的干燥时间，例如可为12-24h，更佳地为18-22h、20-22h或者22-24h。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的后处理步骤包括以下操作：
向反应后的体系中加入5％的碳酸氢钠溶液搅拌0.3-1h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液和1％的盐酸各洗涤一次，分离有机相。有机相再用水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下50～65℃放置12-24h。将干燥后的滤饼溶于甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入正庚烷析出晶体。加完后将体系降温至0～5℃搅拌1-3小时。过滤，晶体用正庚烷淋洗后，将其置于真空干燥箱中真空条件下50～65℃干燥12-24h，即可。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的后处理步骤包括以下操作：
20～25℃下，向反应瓶A中加入5％的碳酸氢钠溶液(500g)搅拌0.5h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液(500g)和1％的盐酸(500g)各洗涤一次，分离有机相。有机相再用500g水洗涤一次。将有机相减压浓缩至原体积的约三分之一。加入400g正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用100g正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将干燥后的滤饼溶于300g甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入1500g正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，所得晶体用100g正庚烷淋洗，并将其置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物179g，即可。
本发明中，所述的如式1所示的索磷布韦中间体实际上是该化合物的S-构型，该化合物还有一个R构型的异构体，其结构如式2所示：
Figure GDA0003700796860000121
2；本发明的目的即为获得尽可能多的S-构型的式1化合物。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
用本发明所述的加热方法，可以将R-构型以极高的转化率向S-构型转化，转化后的S-构型手性纯度至少达到95％，优选96％；在此基础上若经过进一步精制，S-构型手性纯度则可达到98％，优选99％，更优选99.5％。并且所述的制备方法操作简便，在后处理过程中不需要使用碱，且产品纯度高，收率高，非常适合工业化大规模生产，具有较高的应用和推广前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中，目标产物即为本发明所述的如式1所示的索磷布韦中间体。
实施例1
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(100g，1.0eq.)和二氯甲烷(530g，377ml)，搅拌均匀，将体系温度降至-10～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(80g，1.0eq.)。称取N-乙基吗啉(114.6g)用530g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚87.2g和二氯甲烷400g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将114.6g N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(500g)搅拌0.5h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液(500g)和1％的盐酸(500g)各洗涤一次，分离有机相。有机相再用500g水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入400g正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用100g正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将滤饼溶于300g的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入1500g正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用100g正庚烷淋洗后，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物179g，摩尔收率85％，HPLC纯度99.7％，手性纯度99.8％，N-甲基吗啉残留0.03％。
本实施例的结构鉴定数据：
(1)元素分析
仪器型号：Elementar Vario EL III型全自动元素分析仪
测试对象：本实施例所得的索磷布韦中间体，其结果见表1。
表1
元素名称 C(％) H(％) N(％)
理论计算值(C<sub>18</sub>H<sub>17</sub>F<sub>5</sub>NO<sub>5</sub>P) 47.69 3.78 3.09
样品实验值1 47.68 3.92 3.01
样品实验值2 47.87 3.95 3.23
平均值 47.775 6.935 3.12
结论：本实施例制得的索磷布韦中间体，其碳，氢，氮元素分析结果与理论值基本一致(允许误差±0.3％)。
(2)液相色谱-质谱分析
仪器型号：Agilent 1200,6110
测试结果：质谱电喷雾电离源正离子模式下检测得到m/z＝454.0[M+H]+和m/z＝477.0[M+Na]+，与索磷布韦中间体分子式计算结果一致。
(3)核磁共振谱
仪器型号：Bruker,AVANCE III 500MHz UltraShield-PlusTM全数字化核磁共振谱仪
溶剂：DMSO-d6
测试项目：1H-NMR,13C-NMR
δH(ppm)：1.16(6H,dd,J＝6.2Hz,1.9Hz)，4.88(1H,m)，3.93(1H,m)，1.28(3H,d,J＝7.1Hz)，7.26(2H,m)，7.42(2H,m)，7.26(1H,m)，6.88(1H,m)
δC(ppm)：21.23，68.11，172.04(d,J＝4.63Hz)，50.13，19.48(d,J＝7.25Hz)，125.50(m)，141.01(dm,J＝249.60Hz)，137.42(dt,J＝247.38,14.25Hz)，138.12(dt,J＝247.75,14.75Hz)，149.97(d,J＝7Hz)，120.00(d,J＝4.63Hz)，129.79，153.31。
(4)气相色谱
所述气相色谱测定N-乙基吗啉残留含量的气相色谱条件为：
色谱柱：Agilent DB 624 30M*0.3μm，1.8μm
进样口温度：200℃
载气：氮气
流速：1.2ml/min
分流比：20:1
进样模式：直接进样
升温梯度：40℃，保持5min,然后以每分钟10℃的速度升到220℃，保持20min
检测器温度：250℃
氢气流速：30ml/min
空气流速：300ml/min
进样量：1微升。
实施例2
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(10g，1.0eq.)和二氯甲烷(53g)，搅拌均匀，将体系温度降至-5～0℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(7.95g，1.0eq.)。称取10.07g三乙胺用53g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚8.72g和二氯甲烷40g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将5.28g的三乙胺滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(50mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用50mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入50mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置24h。将滤饼溶于20mL甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入200mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20mL正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥16h，得白色固体目标产物10.5g，摩尔收率49％，HPLC纯度99.2％，手性纯度99.8％。结构鉴定数据请参考实施例1中所述，以下均同。
实施例3
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-5～0℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取7.13g三丙胺用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚4.36g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将5.28g的三丙胺滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃放置18-22h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃干燥18-22h，得白色固体目标产物5.02g，摩尔收率47％，HPLC纯度99.3％，手性纯度99.5％。
实施例4
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-5～0℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取5.03g的N-甲基吗啉用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚4.36g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将2.64g的N-甲基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下50～55℃放置22-24h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下50～55℃干燥20-24h，得白色固体目标产物5.9g，摩尔收率55％，HPLC纯度99.2％，手性纯度99.1％。
实施例5
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-55～-50℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取4.09g的N-甲基咪唑用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚4.36g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将4.36g的N-甲基咪唑滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃放置20-22h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃干燥20-22h，得白色固体目标产物4.5g，摩尔收率42％，HPLC纯度99.6％，手性纯度99.9％。
实施例6
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-55～-50℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取4.04g的N-甲基吡咯用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚4.36g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将2.11g的N-甲基吡咯滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃放置16-18h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗后在，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃干燥16-18h，得白色固体目标产物3.2g，摩尔收率30％，HPLC纯度99.8％，手性纯度99.7％。
实施例7
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-55～-50℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取4.94g的N-甲基哌啶用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将2.11g的N-甲基哌啶滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置22-24h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥22-24h，得白色固体目标产物6.9g，摩尔收率64％，HPLC纯度97.4％，手性纯度98.6％。
实施例8
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-55～-50℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取5.73g的N-乙基吗啉用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将3.0g的N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃放置18-20h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃干燥18-20h，得白色固体目标产物8.52g，摩尔收率79％，HPLC纯度96.3％，手性纯度97.9％。
实施例9
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-55～-50℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取4.09g的N-乙基哌啶用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将2.14g的N-乙基哌啶滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置22-24h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥22-24h，得白色固体目标产物7.01g，摩尔收率65％，HPLC纯度99.6％，手性纯度99.2％。
实施例10
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-55～-50℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取4.09g的2-甲基咪唑用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将2.14g的2-甲基咪唑滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物4.75g，摩尔收率44％，HPLC纯度99.2％，手性纯度98.2％。
实施例11
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至0～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取5.73g的N-乙基吗啉用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将3.0g的N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物8.63g，摩尔收率80％，HPLC纯度97.2％，手性纯度98.2％。
实施例12
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至25～30℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取5.73g的N-乙基吗啉用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至25-30℃。控制温度不超过30℃，将3.0g的N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物7.87g，摩尔收率73％，HPLC纯度99.0％，手性纯度99.3％。
实施例13
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至-10～0℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取5.73g的N-乙基吗啉用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将3.0g的N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物8.09g，摩尔收率75％，HPLC纯度99.8％，手性纯度99.5％。
实施例14
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(5g，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌均匀，将体系温度降至0～10℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.97g，1.0eq.)。称取5.73g的N-乙基吗啉用30mL二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚2.59g和二氯甲烷20mL，搅拌均匀并将温度降低至0-10℃。控制温度不超过20℃，将3.0g的N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(25mL)搅拌0.5h，静置分液。有机相再用5％的碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤两次，分离有机相。有机相再用25mL水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入20mL正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用20mL正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将滤饼溶于3mL的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入20mL正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用20m正庚烷淋洗，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物8.19g，摩尔收率76％，HPLC纯度98.8％，手性纯度99.1％
实施例15
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(100g，1.0eq.)和二氯甲烷(530g)，搅拌均匀，将体系温度降至-10～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(80g，1.0eq.)。称取N-乙基吗啉(114.6g)用530g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚87.2g和二氯甲烷400g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(500g)搅拌0.5h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液(500g)和1％的盐酸(500g)各洗涤一次，分离有机相。有机相再用500g水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入400g正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用100g正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃放置18-22h。将滤饼溶于300g的二氯甲烷，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入1500g正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用100g正庚烷淋洗后，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下55～60℃干燥18-22h，得白色固体目标产物165g，摩尔收率81％，HPLC纯度99.1％，手性纯度99.3％。
实施例16
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(100g，1.0eq.)和二氯甲烷(530g)，搅拌均匀，将体系温度降至-10～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(80g，1.0eq.)。称取N-乙基吗啉(114.6g)用530g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚87.2g和二氯甲烷400g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将N-乙基吗啉滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(500g)搅拌0.5h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液(500g)和1％的盐酸(500g)各洗涤一次，分离有机相。有机相再用500g水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入400g正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用100g正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃放置20-24h。将滤饼溶于300g的二氯甲烷，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入1500g正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用100g正庚烷淋洗后，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下60～65℃干燥20-24h，得白色固体目标产物165g，摩尔收率83％，HPLC纯度99.4％，手性纯度99.7％。
实施例17
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(10g，1.0eq.)和二氯甲烷(53g，38ml)，搅拌均匀，将体系温度降至-10～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8g，1.0eq.)。称取N-乙基吗啉(11.5g)用55g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚8.7g和二氯甲烷40g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将N-乙基吗啉(11.5g)滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(50g)搅拌0.5h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液(50g)和1％的盐酸(50g)各洗涤一次，分离有机相。有机相再用50g水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入40g正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用10g正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下70℃放置20h。将滤饼溶于30g的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入150g正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用10g正庚烷淋洗后，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下70℃干燥18-22h，得白色固体目标产物167g，摩尔收率79％，HPLC纯度96.2％，手性纯度99.1％。
对比例1
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(10g，1.0eq.)和二氯甲烷(53g，38ml)，搅拌均匀，将体系温度降至-10～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8g，1.0eq.)。称取N-乙基吗啉(11.5g)用55g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚8.7g和二氯甲烷40g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将N-乙基吗啉(11.5g)滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(50g)搅拌0.5h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液(50g)和1％的盐酸(50g)各洗涤一次，分离有机相。有机相再用50g水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入40g正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用10g正庚烷洗涤。将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下45℃放置20h。将滤饼溶于30g的甲基叔丁基醚，加热至45-50℃溶清，再向其中逐渐加入150g正庚烷析出晶体。正庚烷加完后将体系降温至0～5℃搅拌2小时。过滤，滤饼用10g正庚烷淋洗后，将滤饼湿品置于真空干燥箱中真空条件下45℃干燥18-22h，得白色固体目标产物150g，摩尔收率71％，HPLC纯度97.2％，手性纯度72.4％。
对比例2
向反应瓶A中加入二氯磷酸苯酯(10g，1.0eq.)和二氯甲烷(53g，38ml)，搅拌均匀，将体系温度降至-10～5℃。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8g，1.0eq.)。称取N-乙基吗啉(11.5g)用55g二氯甲烷稀释后滴加入A中，控温0℃以下，滴加完毕后保温-5℃搅拌0.5小时。在另一反应瓶B中加入五氟苯酚8.7g和二氯甲烷40g，搅拌均匀并将温度降低至0-5℃。控制温度不超过20℃，将N-乙基吗啉(11.5g)滴加至B中，滴加完成后再20～25℃搅拌0.5小时。将A温度调整至0℃，再将B中制备好的混合溶液滴加入A，控温5℃以下，加完后保温0～5℃搅拌1h。
20～25℃下，向A中加入5％的碳酸氢钠溶液(50g)搅拌0.5h，静置分液。有机相用5％的碳酸氢钠溶液(50g)和1％的盐酸(50g)各洗涤一次，分离有机相。有机相再用50g水洗涤一次。将有机相减压下浓缩至原体积的约三分之一。加入40g正庚烷，再将体系浓缩至原体积四分之一，再重复上述操作两次，得固液混合物。将所得固液混合物过滤，滤饼用10g正庚烷洗涤。经过手性高效液相检测，手性纯度为50.8％(R构型和S构型各占一半)。
得到上述固体混合物后，再参考专利申请WO2018033139A1中的实施例13进行后续处理，其具体操作如下：将上述固体混合物约5g悬浮在乙酸乙酯/正庚烷(30mL，1:4，v/v)混合溶剂中搅拌分散，加入无水乙酸钠(0.09g)20～30℃搅拌17小时，过滤，滤饼在40℃鼓风干燥，得白色固体3.1g，收率61％，HPLC纯度89％，手性纯度94.8％。

Claims (21)

1.一种如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物在50-65℃加热，即可；所述的加热方式是在无溶剂条件下进行，也无需使用任何试剂；
所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法包括以下步骤：有机碱存在下，将二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚在有机溶剂中进行如下所示的反应，即可；
Figure FDA0003700796850000011
所述有机碱为N-乙基吗啉；所述二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚的摩尔比为1:1:1。
2.如权利要求1所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述加热的方式为采用真空干燥的方式加热；
所述加热的时间为12-24h；
所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物中，所述的如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体化合物的摩尔比为1:1-1:99。
3.如权利要求2所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述加热的温度为50-55℃、55-60℃或60-65℃；
所述加热的时间为16-18h、18-22h或者22-24h。
4.如权利要求2所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述加热的时间为20-22h。
5.如权利要求1所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下精制步骤：将加热后的物质与正溶剂混合，再与反溶剂混合，析晶，即可；所述析晶结束后还包括过滤、淋洗和将所得晶体干燥的操作。
6.如权利要求5所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述的正溶剂为醚类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂；
所述与正溶剂混合的温度为45-50℃；
所述的反溶剂为C1-C10的直链烷烃类溶剂；
所述反溶剂与所述正溶剂的质量比为4:1-6:1；
所述与反溶剂混合后还包括搅拌的操作；所述搅拌在0～5℃下进行，所述搅拌的时间为1-3h；
所述析晶后淋洗采用所述反溶剂进行；
所述晶体干燥的方式为真空干燥。
7.如权利要求6所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
所述的反溶剂为正己烷和/或正庚烷；
所述反溶剂与所述正溶剂的质量比为5:1；
所述搅拌的时间为2h；
所述晶体干燥的温度为50-70℃；
所述晶体干燥的时间为12-24h。
8.如权利要求7所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述晶体干燥的温度为50-65℃；
所述晶体干燥的时间为16-18h、18-22h或者22-24h。
9.如权利要求7所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述晶体干燥的时间为20-22h。
10.如权利要求8所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述晶体干燥的温度为50-55℃、55-60℃或60-65℃。
11.如权利要求1所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂；
所述二氯磷酸苯酯与有机碱的摩尔比为0.4:1-0.6:1。
12.如权利要求11所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述的有机溶剂为二氯甲烷。
13.如权利要求1所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法中，所述有机碱、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和有机溶剂的加料方式如下：(a)将所述二氯磷酸苯酯、所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述有机碱和所述有机溶剂混合；(b)将所述五氟苯酚、所述有机溶剂和所述有机碱混合；(c)将步骤(a)和步骤(b)分别所得的混合液混合，即可；其中步骤(a)和步骤(b)的顺序不分先后。
14.如权利要求13所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
步骤(a)还包括用所述有机溶剂溶解所述二氯磷酸苯酯的步骤；
步骤(a)还包括用所述有机溶剂溶解所述有机碱的步骤；
步骤(b)中所述有机溶剂与所述五氟苯酚的体积质量比为4ml/g-8ml/g；
所述二氯磷酸苯酯与有机碱的摩尔比为0.48:1。
15.如权利要求14所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述用于溶解二氯磷酸苯酯的有机溶剂与所述二氯磷酸苯酯的体积质量比为3ml/g-6ml/g；
所述用于溶解有机碱的有机溶剂与所述有机碱的体积质量比为4ml/g-8ml/g。
16.如权利要求13所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法中，所述有机碱、二氯磷酸苯酯、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、五氟苯酚和有机溶剂的加料方式如下：在反应容器A中将所述二氯磷酸苯酯、所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和所述有机溶剂混合均匀，然后将有机碱溶液滴加入A中；在反应容器B中混合所述五氟苯酚和所述有机溶剂，然后滴加所述有机碱；再将B中的混合溶液滴加入A中反应即可；其中所述的有机碱溶液为所述有机碱溶解于所述有机溶剂所形成的溶液。
17.如权利要求16所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法包括下列步骤：
在反应容器A中将二氯磷酸苯酯和二氯甲烷混匀，将体系降温至-55～5℃，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐；将有机碱滴加入A中，控温至0℃以下，滴加完毕后在-5～0℃温度下搅拌0.3～1h；
在反应容器B中将五氟苯酚和二氯甲烷混合均匀，并将温度降低至0-5℃；滴加有机碱到B中，滴加完毕后在10-30℃搅拌0.3-1h；
将反应容器A的温度调至0-5℃，将B中的混合溶液滴加入A中，控温在5℃以下，滴加完毕后在0-5℃下搅拌0.5-2h，即可。
18.如权利要求1-17任一项所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述的含有如式2所示的化合物和如式1所示的索磷布韦中间体的混合物的制备方法还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括以下操作：将反应后的体系分液，所得有机相减压浓缩，过滤，即可。
19.如权利要求18所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述分液采用5％碳酸氢钠溶液进行；
所述反应体系分液后还包括将所得有机相进行洗涤的操作；
所得有机相减压浓缩的次数为1-3次；
所述减压浓缩时加入有机溶剂进行。
20.如权利要求19所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，
所述洗涤的次数为1-3次；
所述洗涤用的溶液为5％的碳酸氢钠溶液、1％盐酸或水；
所述加入的有机溶剂为C1-C10的直链烷烃类溶剂。
21.如权利要求20所述的如式1所示的索磷布韦中间体的制备方法，其特征在于，所述加入的有机溶剂为正庚烷。
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