CN104151352A - 一种索非布韦的中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种索非布韦的中间体的制备方法，该方法包含下列步骤：无水非质子性溶剂中，将如式(II)所示的化合物在有机碱和/或无机碱的作用下进行动态动力学拆分，制得如式(I)所示的化合物；所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的有机碱和/或无机碱的质量为如式(II)所示的化合物质量的0.1％～10％；所述的动态动力学拆分的温度为10～30℃；所述的动态动力学拆分的时间为5h～10h。本发明的索非布韦中间体的制备方法，转化率和产品纯度高，成本低，对环境友好。

Description

一种索非布韦的中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种索非布韦的中间体的制备方法。

背景技术

全球丙型肝炎病毒(HCV)的感染率高，且缺少有效的治疗药物。2013年12月6日，美国食品药物监督管理局(FDA)批准新分子实体药物索非布韦(sofosbuvir)片剂上市，即(S)-2-{[(2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基甲氧基](苯氧基)磷酰基氨基}-丙酸异丙酯，其具有如下所示的通式，商品名Sovaldi，用于慢性丙型肝炎的治疗。索非布韦是一种HCV聚合酶抑制剂，作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点，能中止病毒复制，是以NS5B聚合酶为靶点的唯一上市品种。

已有许多出版物和专利公开了制备索非布韦的方法，例如J.Med.Chem.2005,48,5504-5508、J.Org.Chem.2011,76,8311-8319、世界专利WO2012012465A1以及中国专利CN201180023066.7。

上述公开的制备索非布韦的方法中最后一步都是利用叔丁基氯化镁作为催化剂，该步具有较高的反应收率与非常高的立体选择性，因此，其成为获得最终产品索非布韦的关键步骤，并且该步能够取得较高的反应收率与非常高的立体选择性原因主要在于反应原料磷酯片段的光学纯度。现有的制备索非布韦中间体手性磷酯片段的方法一般都存在反应的转化率低，后处理操作繁琐，产品纯度低等缺陷。对于传统的手性磷酯片段的制备工艺，一般是通过合成两种非对映体的纯混合物后再进行结晶拆分，最后只能获得仅仅约20％左右的低产率(CN201180023066.7)，约70％的昂贵材料就被浪费，成本高，对环境非常不友好。因此，本领域亟需一种新的手性磷酯片段的制备方法，能够选择性地在磷酯中心进行差向异构化又不破坏L-丙氨酸异丙酯的手性，反应转化率和产品纯度高，成本低，对环境友好。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备索非布韦的中间体手性磷酯片段的方法中存在的反应转化率低、后处理操作繁琐以及产品纯度低等缺陷，而提供了一种索非布韦的中间体的制备方法。本发明的索非布韦中间体的制备方法能够选择性地在磷酯中心进行差向异构化又不破坏L-丙氨酸异丙酯的手性，反应转化率和产品纯度高，成本低，对环境友好。

本发明在前期研究的基础上，成功开发了一种能在合成该磷酯片段的同时，选择性的将不需要的S,Rp型磷酯差向异构化为需要的S,Sp型，并且可以在结晶过程中重复使用。此外，令人惊奇地是，本发明还成功研发了一种通过动态结晶拆分而不需要再循环中间体就能直接将S,Rp型磷酯转化为S,Sp型磷酯的方法，反应的收率在70％以上，d.e.％值达到99％以上，并且本发明的方法中所用的溶剂与试剂现有的专利或文献更为环保与绿色。

本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式(II)所示的索非布韦中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：无水非质子性溶剂中，将如式(II)所示的化合物在有机碱和/或无机碱的作用下进行动态动力学拆分，制得如式(I)所示的化合物；所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的有机碱和/或无机的质量为如式(II)所示的化合物质量的0.1％～10％；所述的动态动力学拆分的温度为10～30℃；所述的动态动力学拆分的时间为5h～10h；

如式(II)所示的化合物为如式(I)所示的化合物和如式(III)所示的化合物组成的混合物，其中，如式(I)所示的化合物的质量含量与如式(III)所示的化合物的质量含量比为1:1～1:9；表示S构型或R构型；Ar为取代的C₅～C₁₀的芳基，所述的取代的C₅～C₁₀的芳基中所述的“取代”是指被一个或多个吸电子取代基所取代，当取代基为多个时，所述的取代相同或不同。

本发明中，所述的动态动力学拆分可以理解为动力学拆分反应与消旋化反应相结合的技术，该技术的关键是在动力学拆分反应进行的同时，通过改变反应条件(如pH值，反应温度等)或加入能够产生消旋化反应的催化剂(包括过渡金属络合物或消旋化酶)使没有参加反应的底物异构体进行消旋化反应。

其中，所述的吸电子取代基较佳地为硝基、氟和氯中的一种或多种。所述的取代的C₅～C₁₀的芳基较佳地为取代的苯基。所述的取代的苯基较佳地为2,3,4,5,6-五氟苯基、2,4-二氯苯基、2-硝基苯基或4-硝基苯基，更佳地为2,3,4,5,6-五氟苯基。

其中，所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚。所述的有机碱较佳地为三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种。所述的无机碱较佳地为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和叔丁醇钾(KOtBu)中的一种或多种。所述的有机碱和/或无机碱的质量较佳地为如式(II)所示的化合物质量的0.1％～5％；所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，只要不影响反应进行即可，较佳地，其与如式(II)所示的化合物的体积质量比较佳地为5mL/g～100mL/g。

其中，所述的动态动力学拆分结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法可为本领域常规的方法，较佳地包含下列方法：

方法一：将上述动态动力学拆分结束后的混合液用硅胶过滤，用烷烃类溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂洗涤，合并滤液和洗脱液浓缩，抽滤，抽滤后的母液可再次浓缩至有固体析出，过滤，母液可再次浓缩(再次浓缩的次数优选2次)，合并得到的固体即可；

方法二：将上述动态动力学拆分结束后的混合液，用饱和氯化铵水溶液洗涤，收集有机相、干燥、浓缩，加入烷烃类溶剂(优选正庚烷和/或正己烷)至有固体析出，过滤，即可。

方法一中，所述的烷烃类溶剂较佳地为正庚烷和/或正己烷。所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚。所述的混合溶剂中，所述的烷烃类溶剂与所述的非质子性溶剂的体积比较佳地为10:1～2:1(优选4:1)。所述的合并得到的固体还可进一步用所述的混合溶剂打浆，收集固体，烘干即可。

其中，上述式(I)化合物的制备方法中，为了使所述的如式(I)所示的化合物能够很好的析出，所述的非质子性溶剂中还可进一步包含烷烃类溶剂。所述的烷烃类溶剂较佳地为正庚烷和/或正己烷。所述的烷烃类溶剂的用量不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，所述的烷烃类溶剂一般与非质子性溶剂的体积比为10:1～2:1(优选4:1)。

其中，所述的如式(II)所示的化合物可按照本领域常规的制备方法制得，或者市售可得，其HPLC纯度(化学纯度)不作具体限定，一般在40％以上，即可。

本发明中，所述的如式(II)所示的化合物的制备方法优选包含下列步骤：

(1)有机溶剂中，气体保护下，将L-丙氨酸异丙酯或其盐酸盐与二氯磷酸苯酯混合后，再与有机碱的有机溶液混合(优选于-60℃以下混合)，进行酰胺化反应；

(2)将步骤(1)中的反应结束后的反应液，直接与如式(IV)所示的化合物混合后，再与有机碱的有机溶液混合(优选于0～30℃下混合)，进行酰化反应，即可；

其中，Ar的定义同前所述。

步骤(1)中，所述的酰胺化反应的方法可为本领域此类反应常规的方法，本发明优选下列方法：所述的有机溶剂较佳地为氯代烃类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的氯代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷(DCM)。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯和/或二甲苯。所述的气体保护中的“气体”一般为氮气(N₂)和/或氩气。所述的L-丙氨酸异丙酯或其盐酸盐与二氯磷酸苯酯的摩尔比较佳地为0.8:1～1.2:1(优选1:1)。所述的氯代烃类溶剂的用量不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与L-丙氨酸异丙酯或其盐酸盐的体积质量比较佳地为5mL/g～10mL/g。所述的酰胺化反应的温度较佳地为10～30℃(室温)。所述的酰胺化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以L-丙氨酸异丙酯或其盐酸盐，或者二氯磷酸苯酯消失时作为反应终点，所述的酰胺化反应的时间一般为8～16小时(优选12h)。

步骤(2)中，所述的酰化反应的方法可为本领域此类反应常规的方法，本发明优选下列方法：所述的如式(IV)所示的化合物与二氯磷酸苯酯的摩尔比较佳地为1.2:1～1:1(优选1.04:1)。所述的酰化反应的温度较佳地为10～30℃(优选20℃)。所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式(IV)所示的化合物消失时作为反应终点，所述的酰化反应的时间较佳地为3小时。

步骤(1)或步骤(2)中，所述的有机碱的有机溶液中，溶质为有机碱(优选三乙胺)，有机溶剂为氯代烃类溶剂(所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷)，有机碱与有机溶剂的质量体积比较佳地为1g/mL～1.5g/mL(优选1.2g/mL)。

本发明中，所述的酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法可为本领域此类反应后处理常规的方法，较佳地包含下列步骤：将酰化反应结束后的反应液，与水(优选冰水)混合，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(优选用50mL的饱和碳酸钠水溶液洗涤两次)，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并所有水相后再用氯代烃类溶剂(优选30mL的二氯甲烷)萃取，将所有的有机相合并，干燥，过滤，有机相浓缩至干，即可。

本发明中，所述的酰化反应结束后，反应液经上述后处理方法，得到式(II)化合物的粗品后，直接按照如式(I)所示的化合物的制备方法进行动态动力学拆分。

本发明中，所述的酰化反应结束后，反应液经上述后处理方法，得到式(II)化合物的粗品后，在烷烃类溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中进行结晶纯化，过滤，母液或者母液浓缩物按照如式(I)所示的化合物的制备方法进行动态动力学拆分，母液可循环套用(至少两次)。其中，母液进行拆分时，如果需要更换溶剂，就先浓缩(常规的减压浓缩)，得母液浓缩物后再进行后续操作，如果不需要更换溶剂，直接在母液中补加催化量的有机碱和/或无机碱，即可。所述的烷烃类溶剂较佳地为正庚烷和/或正己烷。所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚。所述的混合溶剂中，所述的烷烃类溶剂与所述的非质子性溶剂的体积比较佳地为10:1～2:1(优选4:1)。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明中，室温是指10～30℃。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的索非布韦中间体的制备方法能够选择性地在磷酯中心进行差向异构化又不破坏L-丙氨酸异丙酯的手性，反应转化率和产品纯度高，成本低，对环境友好。

附图说明

图1为实施例1中拆分得到的式(I)化合物的手性纯度的HPLC谱图。

图2为实施例1中拆分得到的式(I)化合物的化学纯度的HPLC谱图。

图3为实施例2三乙胺处理后混合液中式(I)化合物与式(III)化合物的手性纯度的HPLC谱图。

图4为实施例2中拆分得到的式(I)化合物的手性纯度的HPLC谱图。

图5为KOtBu处理后混合液中式(I)化合物与式(III)化合物的手性纯度的HPLC谱图。

图6为DBU处理后混合液中式(I)化合物与式(III)化合物的手性纯度的HPLC谱图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，式II化合物在进行拆分时，所使用的非质子性溶剂，如未作特殊说明，均是指无水非质子性溶剂。

下述实施中手性和化学HPLC检测的方法和条件如未做特殊说明，按照本领域此类化合物常规的手性和化学HPLC检测的方法和条件进行。

实施例1

将二氯磷酸苯酯6.23g(29.8mmol)，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐5g(29.8mmol)在氮气保护下溶于50mLDCM中，干冰浴降温至-60℃以下，将三乙胺的二氯甲烷溶液(三乙胺6.01g溶于5mL DCM中)滴加到反应体系中，自然升温，反应过夜。

向上述反应体系加入五氟苯酚5.70g(31.0mmol)，同样氮气保护，控制温度20℃左右，滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(三乙胺6.01g溶于5mLDCM中)，加完后反应约3小时。

反应结束后，将反应液倒入冰水中，有机相用饱和小苏打洗涤2次(50mL×2)，最后用饱和食盐水50mL洗涤一次至中性，合并所有水层再用30mLDCM萃取一次，将所有的有机层合并干燥，浓缩后得粗品15g，将以上粗品溶于正庚烷与乙酸乙酯4:1(体积比)的溶液30mL中，加入0.5g三乙胺，溶液用20g硅胶过滤，用正庚烷与乙酸乙酯4:1(体积比)的溶剂洗干净物料为止，洗脱液浓缩至有大量固体析出后，冷却，抽滤，得固体6.5g，烘干后得3.2g，HPLC检测(手性纯度)，异构体质量含量为1.2％，产物的质量含量为99.88％(见图1)。所得母液浓缩至有大量固体析出后，抽滤，得固体，烘干3.5g，异构体质量含量为1.5％，二次母液继续浓缩至有固体析出，抽滤，固体烘干得1.5g，异构体质量含量为1.5％，三次母液浓缩干得蜡状物11.5克。

将以上三批固体合并用正庚烷与乙酸乙酯4:1(体积比)的混合溶剂25mL打浆，最后得固体烘干9.6g，经HPLC检测(化学纯度)，异构体质量含量小于0.5％(见图2)，总收率为71％。

图1的分析结果如表1所示：

表1

表1中1～2为峰标号，1表示异构体，2表示产物。将峰2的组分分离提纯，进行核磁检测，其图谱数据与J.Org.Chem.2011,76,8311-8319实验部分的谱图数据高度一致，故认定其是式I化合物，峰1和峰2在反应液粗品跟踪时比例约1：1，故峰1为式(III)化合物。

图2的分析结果如表2所示：

表2

其中，10表示产物。

实施例2

按照实施例1中式(II)化合物的制备方法，制得式(II)化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯(4:1)结晶纯化，过滤得母液(母液中异构体(即式III化合物)质量含量为79％，产物(式(I)化合物)的质量含量为21％)，母液浓缩至干，得母液浓缩物，冷藏待用。取母液浓缩物10g，溶解在干燥的乙酸乙酯50mL中，加入0.5g三乙胺，室温搅拌10小时，NH₄Cl洗涤，干燥。经HPLC检测(手性纯度)，异构体的质量含量为43％，产物的质量含量为56％(见图3)。适当浓缩，加入正庚烷，析出白色固体，过滤。HPLC检测(手性纯度)，异构体的质量含量为1.3％，产物的质量含量为98.7％(见图4)，析出产物的质量为3.1g。

图3的分析结果如表3所示：

表3

表3中1～2为峰标号，1表示异构体，2表示产物。

图4的分析结果如表4所示：

表4

表4中1～2为峰标号，1表示异构体，2表示产物。

实施例3

按照实施例1中式(II)化合物的制备方法，制得式(II)化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯(4:1)结晶纯化，过滤得母液(母液中异构体(即式III化合物)质量含量为79％，产物(式(I)化合物)的质量含量为21％)，母液浓缩至干，待用。取母液浓缩物3g，溶解在干燥的甲基叔丁基醚20mL中，加入0.1g叔丁醇钾，室温搅拌12小时，NH₄Cl洗涤，干燥，粗品经HPLC检测(手性纯度)，异构体的质量含量为46％，产物的质量含量为54％(见图5)。适当浓缩，加入正庚烷，析出白色固体，过滤。HPLC检测，异构体的质量含量为1.0％，产物的质量含量为99.0％，析出产物的质量为1.2g。

图5的分析结果如表5所示：

表5

表5中1～2为峰标号，1表示异构体，2表示产物。

实施例4

按照实施例1中式(II)化合物的制备方法，制得式(II)化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯(4:1)结晶纯化，过滤，母液待用(母液中异构体(即式III化合物)质量含量为79％，产物(式(I)化合物)的质量含量为21％)。取母液2g，溶解在干燥的丙酮20mL中，加入0.1g DBU，室温搅拌8小时，取小样经HPLC检测(手性纯度)，异构体的质量含量为46％，产物的质量含量为54％(见图6)。适当浓缩，加入正庚烷，析出白色固体，过滤。HPLC，异构体的质量含量为1.1％，产物的质量含量为98.9％，析出产物的质量为0.8g。

图6的分析结果如表6所示：

表6

表6中1～2为峰标号，1表示异构体，2表示产物。

对比实施例1

按照实施例1中式(II)化合物的制备方法，制得式(II)化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯(4:1)结晶纯化，过滤，母液浓缩至干，得母液浓缩物，待用(母液中异构体(即式III化合物)质量含量为79％，产物(式(I)化合物)的质量含量为21％)。取母液浓缩物1g，溶解在二氯甲烷(含水量1％)中，加入0.1g三乙胺，室温搅拌10小时，TLC检测发现式(II)化合物已经完全降解，未见有式(I)化合物和式(III)化合物生成，试验失败。

对比实施例2

按照实施例1中式(II)化合物的制备方法，制得式(II)化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯(4:1)结晶纯化，过滤，母液浓缩至干(母液中异构体(即式III化合物)质量含量为79％，产物(式(I)化合物)的质量含量为21％)，得母液浓缩物。取母液浓缩物1g，溶解在20ml乙酸乙酯中，加入0.1g三乙胺，室温搅拌24小时，TLC检测发现式(II)化合物已有20％～30％降解。

对比实施例3

按照实施例1中式(II)化合物的制备方法，制得式(II)化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯(4:1)结晶纯化，过滤，母液浓缩至干(母液中异构体(即式III化合物)质量含量为79％，产物(式(I)化合物)的质量含量为21％)，得母液浓缩物。取母液浓缩物1g，溶解在20mL乙酸乙酯(含2％的水)中，加入0.1g三乙胺，室温搅拌10小时，TLC检测发现式(II)化合物已有50％降解。

对比实施例4

按照实施例1中式(II)化合物的制备方法，制得式(II)化合物后，用正庚烷与乙酸乙酯(4:1)结晶纯化，过滤，母液浓缩至干(母液中异构体(即式III化合物)质量含量为79％，产物(式(I)化合物)的质量含量为21％)，得母液浓缩物。取母液浓缩物2g，溶解在15mL乙酸乙酯中，加入0.1g三乙胺，40℃搅拌8小时，TLC检测发现式(II)化合物已经有50％降解。

Claims (10)

1.一种如式(II)所示的索非布韦的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：无水非质子性溶剂中，将如式(II)所示的化合物在有机碱和/或无机碱的作用下进行动态动力学拆分，制得如式(I)所示的化合物；所述的非质子性溶剂为酯类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的有机碱和/或无机碱的质量为如式(II)所示的化合物质量的0.1％～10％；所述的动态动力学拆分的温度为10～30℃；所述的动态动力学拆分的时间为5h～10h；

如式(II)所示的化合物为如式(I)所示的化合物和如式(III)所示的化合物组成的混合物，其中，如式(I)所示的化合物的质量含量与如式(III)所示的化合物的质量含量比为1:1～1:9；表示S构型或R构型；Ar为取代的C₅～C₁₀的芳基，所述的取代的C₅～C₁₀的芳基中所述的“取代”是指被一个或多个吸电子取代基所取代，当取代基为多个时，所述的取代相同或不同。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；和/或，所述的酮类溶剂为丙酮；和/或，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；和/或，所述的有机碱和/或无机碱的质量为如式(II)所示的化合物质量的0.1％～5％。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吸电子取代基为硝基、氟和氯中的一种或多种；和/或，所述的取代的C₅～C₁₀的芳基为取代的苯基；和/或，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种；和/或，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和叔丁醇钾中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的取代的苯基为2,3,4,5,6-五氟苯基、2,4-二氯苯基、2-硝基苯基或4-硝基苯基。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂中还进一步包含烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂与非质子性溶剂的体积比为10:1～2:1。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的烷烃类溶剂为正庚烷和/或正己烷；所述的烷烃类溶剂与非质子性溶剂的体积比为4:1。

7.如权利要求1～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其还进一步包含下列步骤：

(1)有机溶剂中，气体保护下，将L-丙氨酸异丙酯或其盐酸盐与二氯磷酸苯酯混合后，再与有机碱的有机溶液混合，进行酰胺化反应；

(2)将步骤(1)中的反应结束后的反应液，直接与如式(IV)所示的化合物混合后，再与有机碱的有机溶液混合，进行酰化反应，即可；

其中，Ar的定义如权利要求1、3或4任一项所述。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为氯代烃类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的气体保护中的“气体”为氮气和/或氩气；和/或，所述的L-丙氨酸异丙酯或其盐酸盐，与二氯磷酸苯酯的摩尔比为0.8:1～1.2:1；和/或，所述的酰胺化反应的温度为10～30℃；

和/或，步骤(2)中，所述的如式(IV)所示的化合物与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1.2:1～1:1；和/或，所述的酰化反应的温度为10～30℃；

和/或，步骤(1)或步骤(2)中，所述的有机碱的有机溶液中，溶质为有机碱，有机溶剂为氯代烃类溶剂，其中，有机碱与有机溶剂的质量体积比为1g/mL～1.5g/mL。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应结束后，反应液经洗涤和萃取，得到式(II)化合物的粗品后，直接按照如权利要求1～6任一项所述的制备方法进行动态动力学拆分，制得如式(I)所示的化合物。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应结束后，经洗涤和萃取，得到式(II)化合物的粗品后，在烷烃类溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中进行结晶纯化，过滤，母液或者母液浓缩物按照如权利要求1～6任一项所述的制备方法进行动态动力学拆分，制得如式(I)所示的化合物。