JPH037272A - 光学活性なテトラヒドロ―２―フロイックアシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、光学活性なテトラヒドロ−２−フロイックア
シドの工業的製法に関し、さらに詳しくは、（±）−テ
トラヒドロ−２−フロイックアシドに一定の光学活性な
アミン分割剤を反応させ、光学活性なジアステレオマー
塩を生成せしめ、次いでこれを分解して光学活性なテト
ラヒドロ−２−フロイックアシドを製造する方法である
。

（従来の技術） 光学活性な化合物の使用は、近年医薬、農薬、食品等の
分野でその必要性が増しつつある。従来は光学活性化合
物を得ることが価格的に又操作的に不利なため、ＤＬ化
合物の使用を主としてきた。

しかしながら光学異性体のいずれか一方が無効であると
か、またはサリドマイドにみられるように重篤な副作用
を示す場合があり、光学活性医薬品の製造は現在重要な
課題となりつつある。

本特許の目的とした化合物、光学活性なテトラヒドロ−
２−フロインクアンドは、例えばピー・シー・ペランジ
ャー　（Ｐ、Ｃ，Ｂｅｌａｎｇｅｒ）等の報告（Ｃａｎ
、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、６１　、１３８３　、　（１９８３
）　）あるいは、特開昭６１−２０７３８７に見られる
ように医薬品原料としての利用が期待される。

（発明が解決しようとする課題） 従来の分割法は上記ペランジャー等の報告による、分割
剤としてブルシン２水和物を用いた方法が知られている
が、この方法では分割剤のブルシン２水和物が極めて高
価でその毒性も高く、分割剤自身の回収率が低いこと等
、実用的な製法とは言いがたく改良の余地を残していた
。

（課題を解決するための手段） このような理由から本発明らは実用的製法を目指し、種
々分割剤、使用溶剤、反応条件、分割剤の回収方法等の
検討を行い、反応溶剤として塩化メチレン、クロロホル
ム、モノクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類
、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル類のニト
リル類、またはアセトン等のケトン類等を使用し、（±
）−テトラヒドロ−２−フロイックアシドに後記の一般
式（１）で示される光学活性なアミン分割剤を反応させ
て、光学活性なジアステレオマー塩を生成せしめ、次い
でこれを分解することにより目的とした光学活性なテト
ラヒドロ−２−フロイックアシドを収率良く得ることに
成功し、また分割剤も高収率でかつ純度良く回収される
ことを見出した。この方法の採用により、反応濃度も高
めることができ大量合成が可能となり、所期の目的を達
成し本発明に至った。

本発明は（±）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド
に次の一般式 （式中、Ｒ１は低級アルキル基、几２　はアルキル基も
しくはアリール基を表わす。たゾし凡、とＲ２は互に同
一ではないものとする。）で示される光学活性なアミン
分割剤を反応させて、光学活性なジアステレオマー塩を
生成せしめ、次いでこれを分解することを特徴とする光
学活性なテトラヒドロ−２−フロイックアシドの製法で
ある。

本発明においてはまず（±）−テトラヒドロ−２−フロ
イックアシドと一般式（Ｉ）で示される光学活性なアミ
ン分割剤を、溶剤中混合しジアステレオマー塩を生成さ
せる。（±）−テトラヒドロ−２−フロイックアシドと
光学活性なアミン分割剤の割合は２対１〜１対１．５で
あるが好ましくは１対１である。

一般式（１）の光学活性アミン分割剤において、貼　で
表わされる低級アルキル基は０１　〜Ｃ３のアルキル基
が好ましく、Ｒ２で表わされるアルキル基は０６　　以
上のアルキル基が好ましく、それはシクロヘキシルのよ
うなシクロアルキル基でもよい。

Ｒ２で表わされるアリール基としては、たとえば、フェ
ニル基、ナフチル基が挙げられる。シクロアルキル基、
フェニル基、ナフチル基などの環状基は、所望によりそ
の環上にアルキル基等のような置換基を有していてもよ
い。

光学活性アミンの好ましい例としては、１−シクロヘキ
シルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナ
フチル）エチルアミン、１−パラトルイルエチルアミン
などが挙げられる。たゾしこれらの例示は本発明に用い
る光学活性アミンを限定するものではない。

反応溶剤としては酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセト
ン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、好ま
しくは、塩化メチレン、クロロホルム、モノクロロベン
ゼンのよウナハロゲン化炭化水素類またはトルエン、ベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類を挙げることができる。こ
れらの溶媒は、所望により、単独でまたは２種以上混合
して用いられる。反応温度は室温から使用される溶剤の
沸点の範囲で任意であるが、好ましくは５０°Ｃ〜７０
°Ｃに加温し、反応物を一旦均一の溶液とした後ジアス
テレオマー塩が析出する温度まで徐冷することが好まし
い。

析出したジアステレオマー塩はろ別した後、ジアステレ
オマー塩生成のときに使用したものと同一の溶剤を用い
て再結晶操作を行うことにより、目的とした高純度のジ
アステレオマー塩を得ルコとができる。

このジアステレオマー塩を分解するためこれに水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のようなアルカリ水溶液を
加えｐＨ１１〜ｐＨ１４とし、有機層を分離する。水層
はさらに有機溶剤にて洗浄し不純物を除いた後、希塩酸
、希硫酸等のような鉱酸を加えてｐＨ１〜ｐＨ２の酸性
液とし、これをさらに有機溶剤にて抽出することにより
、目的とした光学活性なテトラヒドロ−２−フロイック
アシドを得ることができる。得られた粗生成物は十分な
純度を保持しており、殆どの場合精製すること無く次の
反応に使用できるが、必要に応じさらに蒸留等の操作に
より精製することが可能である。

上記の抽出操作で使用する溶剤は、水と混和しなければ
特に限定されないが、ジアステレオマー塩の生成に使用
した溶剤に統一することにより、溶剤の回収が可能とな
り溶剤の効率的再利用が計られる。

目的物ジアステレオマー塩生成の際に得られた母液は、
水を加えジアステレオマー塩を抽出した後、有機溶剤と
アルカリ水を加えてｐＨ１１〜ＤＨ１４とし、水層を分
離した後、ジアステレオマー塩の分解の際に生じた有機
溶剤層を加え、水で洗浄し、乾燥後溶剤を留去し、得ら
れる残留物を蒸留にて精製することにより純粋な分割剤
が高収率で回収される。

以下実施例によって本発明の方法をさらに詳しく述べる
が、これらは本発明方法の範囲を限定するものではない
。またジアステレオマー塩のエナンチオイクセス純度は
、以下に示す方法により求めた。

実施例に記載した方法により得られたジアステレオマー
塩の結晶に、エーテルを加え、この混合物に激しく攪拌
しながら濃塩酸数滴を加えた。次いでこの混合物に過剰
のジアゾメタンを加え、約１０分間攪拌した。混合物は
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し
、ろ液をＨＰＬＣにて分析した。分析に使用したカラム
は８ＵＭＩＰＡＸＯＡ２０００　（４，６Ｗｆｆ１．Ｄ
、　Ｘ２５０朋、５　ａｍ）を用い移動相はヘキサン／
２塩化エチレン＝７５０７１５０の脱気した混合溶媒を
使用した。流速は１．２　ｍ６１分で、検出はａｖ（２
２ｏｎｍ）で行った。標準サンプルはこの条件下分析を
行うと、Ｒ体が７．６４分に又８体は８．４１分に溶出
した。

実施例１ （Ｓ）　−（−）　−１−フェニルエチルアミン（１２
，１２ｇ）と（±）−テトラヒドロ−２−フロイックア
シド（１１，６１ｇ　）およびテトラヒドロフラン（１
００屑りの混合物を加熱還流し、完全に溶解した後、徐
冷し、室温にて２時間静置した。析出した結晶をろ取し
、１成品（１０，７４ｇ）を得た。この１成品はテトラ
ヒドロフランより２回再結晶しく使用した溶媒量は各々
１３４Ｎ’）、ジアステレオマー塩を無色針状晶として
５．９７ｇ得た。この化合物のエナンチオイクセス純度
はＨＰＬＯ分析にて９８，０％ｅ、ｅ、であった。この
塩を分解すると（Ｒ）　−（＋）−テトラヒドロ−２−
フロイックアシドが得られる。以下の実施例２〜１４に
ついても同様である。

実施例２〜１１ 実施例１と同様の手順で第１表に示す条件で、溶媒の種
類、量を変えて反応を行った　結果、１成品の収率、エ
ナンチオイクセス純度は以下の通りであった。

表　　１ 実施例１２〜１４ （Ｓ）　−（−）　−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン（５９＃）と（±）−テトラヒドロ−２−フロイック
アシド（４０ｑ）を、以下に示す溶剤にて実施例１と同
様の方法にて処理した。結果は下表に示す通りで、１成
品のエナンチオイクセス純度を測定した。

１２　　　テトラヒドロフラン　　　４４　　　　　５
５１３　　　ジオキサン　　　　　　　５５　　　　　
５８実施例１５．１６ （几）　−（＋）　−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン（２３ｓｑ）と（±）−テトラヒドロ−２−フロイッ
クアシ・ド（１１３０ｑ）を、以下に示す溶剤にて実施
例１と同様の方法にて処理した。結果は下表に示す通り
で、２成品のエナンチオイクセス純度を測定した。

１５　　テトラヒドロフラン　　　５２　　　　　８３
１６　　アセトン　　　　　　　　４６　　　　　８５
生成したジアステレオマー塩を分離すると（８）−（−
）−テトラヒドロ−２−フロイックアシドが得られた。

実施例１７ （Ｓ）　−（−）　−１−（パラトルイル〕エチルアミ
ン（４７ｑ）と（±）−テトラヒドロ−２−フロイック
アシド（４０ｑ）を、以下に示す溶剤にて実施例１と同
様の方法にて処理した。結果は下表に示す通りで、１成
品のエナンチオイクセス純度を生成したジアステレオマ
ー塩を分解すると（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−２−
フロイックアシドが得られた。

実施例１８ （±）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド（１１６
，１ｇ　）に塩化メチレン５５０肩ｔと酢酸エチル１１
００屑ｌを加えた後、（Ｓ）　−（−）　−１−フェニ
ルエチルアミン（１２１２ｇ　）を１５分で滴下した。

その後昇温し１５分間還流した後、２０°Ｃ迄２時間を
かけて徐々に冷却し、析出してきた結晶を濾過し、濾液
はアミン回収に使用した。得られた結晶を乾燥すること
により１次品１１１．５ｇを得た。１成品のエナンチオ
イクセス純度の測定はＨＰＬＣ分析にて行った。

（収率　４７％、エナンチオイクセス純度５９％ｅ、ｅ
、　） １次品１１１．５　ｇに塩化メチレン５５０　ｍｌと酢
酸エチル１１００１／を加え昇温し１５分間還流した後
、２０℃２時間をかけて徐々に冷却し、析出してきた結
晶を濾過し、濾液はアミン回収に使用した。得られた結
晶を乾燥することにより′２次成品０７ｇを得た。エナ
ンチオイクセス純度の測定はＨＰＬＣ分析にて行った。

（収率　３４％、エナンチオイクセス純度９１％ｅ、ｅ
、　） ２次品８０．７　ｇについても同様の操作を行い３次品
７５．９　ｇを得た。

（収率　３２％、エナンチオイクセス純度９９％ｅ、ｅ
、） ３成品７５．９ｇに水２０ｇ、塩化メチレン１６ＯＮ／
を加え、２８％苛性ソーダ水溶液４５．９　ｇでｐＨを
１３とし、ジアステレオマー塩の分解を行った。その後
分液し得られた水層を塩化メチレン５０ｔｔｔｔで洗浄
し、塩化メチレン層はあわせてアミン回収に使用した。

洗浄後の水層に塩化メチレン１６０肩ｌを加え、濃塩酸
４０．９　ｇでｐＨ１としたのち分液した。水層は更に
塩化メチレン１６０ｍ１で４回抽出した。得られた塩化
メチレン層を合わせて濃縮後、減圧蒸留（１０８°Ｃ／
１０朋Ｈｆ）することにより、光学活性な（Ｒ）　−（
＋）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド３４．８　
ｇを得た。

（収率　３０％、エナンチオイクセス純度９９％ｅ、ｅ
、、　） １成品濾液、２成品濾液、３成品濾液を混合し、水１０
０耐で２回抽出後、得られた水層を合わせ、塩化メチレ
ン２００　ｍｌを加え、２８％苛性ソーダ９９．８　ｇ
でＴ）［７３とした後分液し、水層を更に塩化メチレン
２００　ｒｔｔｔで抽出した。鏝られた塩化メチレン層
を合わせた後、ジアステレオマー塩を分解の際得られた
塩化メチレン層を加え、濃縮し、減圧蒸留（６５°Ｃ／
　１０　朋Ｈｇ）することにより（Ｓ）　−（−）　−
１−フェニルエチルアミン１１２．７ｇを得た。（回収
率９３％） 比旋光度を測定したところ〔α）、＝−３８，４°Ｃ（
ｎｅａｔ　）と実験使用品（（２，１０”　　３８．５
°Ｃ（ｎｅａｔ）と同様の値であった。又、回収品を用
いて繰り返し実験を行ったところ、同様の結果が得られ
繰り返し使用可能であった。

実施例１９ （±）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド（１１６
，１に９）にモノクロロベンゼン１２００！！ヲ加えた
後、（Ｓ）−Ｃ−）−１−フェニルエチルアミン（１２
１，２＃）を２時間で滴下した。その後昇温し溶解した
６５°Ｃで３０分間熟成した後、２０°Ｃ迄６時間をか
けて徐々に冷却し、析出してきた結晶を遠心分離機で振
り切った。得られた１次湿潤結晶の重量は１４４．４に
９であった。この結晶の１部を乾燥し収率を求め、エナ
ンチオイクセス純度の測定はＨＰＬＣ分析にて行った。

（収率　４１％、エナンチオイクセス純度７４％ｅ、ｅ
、　） １次湿潤結晶１４４．４　ｋｇにモノクロロベンゼン１
２００６を加え昇温し溶解した後、７４°Ｃで３０分間
熟成した後、２０°Ｃ迄６時間をかけて徐々に冷却し、
析出してきた結晶を遠心分離機で振り切った。得られた
２次湿潤結晶の重量は１１６．４　ｋｑであった。この
結晶の１部を乾燥し収率を求め、エナンチオイクセス純
度の測定はＨＰＬＯ分析にて行った。

（収率　３３％、エナンチオイクセス純度９２％ｅ、ｅ
、） ２次湿潤結晶１１６．４／ｃ、７についても１次湿潤結
晶と同様の操作を行い、３次湿潤結晶ｇ　１４　ｋｇを
得た。得られた結晶を乾燥することにより３次乾燥結晶
７５．５　ｋｇを得た。

（収率　３１％、エナンチオイクセス純度９８％ｅ、ｅ
、） ３次乾燥結晶７３．５　ｋＱを用いて実施例１８と同様
の方法でジアステレオマー塩の分解をおこない、光学活
性な（Ｒ）　−（＋）−テトラヒドロ−２−フロイック
アシド３５．７　ｋｇを得た。

（収率　２９％、エナンチオイクセス純度９８％ｅ、ｅ
、　） アミンの回収についても実施例１８と同様の操作を行う
ことにより比旋光度〔α〕。＝−３８，４°Ｃ（ｎｅａ
ｔ）　　の（Ｓ）　−（−）　−１−フェニルエチルア
ミン１１°６．４　ｔｃｇを得た。（回収率　９６％）
（発明の効果） 本発明によれば、既知の方法において用いられるプルシ
ンに比べて遥かに入手容易かつ低毒性のアミンを分割剤
として用いることにより高収率で高純度の光学活性テト
ラヒドロ−２−フロイックアシドを製造することができ
、アミンの回収率も極めて高い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （±）−テトラヒドロ−２−フロイックアシドに次の一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ＿２はアルキル基
   もしくはアリール基を表わす。たゞしＲ＿１とＲ＿２は
   互に同一ではないものとする。）で示される光学活性な
   アミン分割剤を反応させて、光学活性なジアステレオマ
   ー塩を生成せしめ、次いでこれを分解することを特徴と
   する光学活性なテトラヒドロ−２−フロイックアシドの
   製法。