CN104844467B - 一种化合物水解的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物水解的新方法，涉及药物合成领域，特别是涉及有机合成领域。本发明对反应中的一种药物中间体化合物Ⅰ以及其异构体化合物Ⅱ进行水解，得到原料五氟苯酚，苯酚，L‑丙氨酸，用于重新转化制备一种药物中间体化合物Ⅰ。提供了两种新颖的路线，具有成本低，副产物少，收率高，对环境污染小的特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种化合物水解的新方法。
背景技术
五氟苯酚，苯酚，L-丙氨酸或L-丙氨酸异丙酯是制备药物中间体式Ⅰ所示化合物的重要原料，该合成方法的合成路线如下：
但是上述制备式Ⅰ所示化合物的过程中会不可避免的生成一些杂质，该杂质为式Ⅰ所示化合物的空间异构体(式Ⅱ所示化合物)。针对这种情况，工业上一般会进行提纯的过程，从而分离出式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物。但是研发人员发现分离得到的式Ⅱ所示化合物的溶液中仍然会有少量的式Ⅰ所示化合物。且现有的工艺中对分离出的式Ⅱ所示化合物溶液一般丢弃不重复利用，这样一方面造成资源浪费，另一方面污染了环境污染。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物在碱性试剂存在的条件下进行水解方法。
本发明还有一个目的是针对上述技术问题提供一种式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物先在酸性试剂存在的条件下进行水解，后再碱性试剂存在的条件下进行水解的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种化合物碱水解的新方法，该方法是式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物在碱性试剂存在的条件下进行水解反应，该水解反应的路线如下：
本发明所述化合物碱水解的新方法中，水解反应的温度为25～60℃。
本发明所述化合物碱水解的新方法中，水解反应的溶剂为水和C1～C3醇的混合物；优选C1～C3中任一种醇为甲醇、乙醇或异丙醇。在一些优选的技术方案中，水：C1～C3中任一种醇的体积比为3～6：1。
本发明所述化合物碱水解的新方法中，水解反应所用的碱性试剂选自氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钠中的任意一种。
本发明所述化合物碱水解的新方法中，式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物：碱性试剂的摩尔比为1：1～4。式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物：溶剂的质量比为1：3～8。
一种化合物水解的新方法，该方法是式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物首先在酸性试剂和ROH存在的条件下进行酸水解，之后在碱性试剂存在的条件下进行碱水解反应；该水解反应的水解路线如下：
本发明所述化合物水解的新方法中，酸水解的反应温度为20～30℃，碱水解的反应温度为50～70℃。
本发明所述化合物水解的新方法中，酸水解过程中的溶剂为水和ROH的混合物，其中ROH为甲醇、乙醇或异丙醇，在一些优选的方案中，水：ROH的体积比为3～6：1；碱水解所用的溶剂为水和C1～C3中任一种醇的混合物，优选C1～C3醇为甲醇、乙醇或异丙醇，在一些优选的技术方案中，水：C1～C3中任一种醇的体积比为3～6：1。
本发明所述化合物水解的新方法中，酸性试剂选自盐酸、醋酸或硫酸；碱性试剂选自氢氧化钠，氢氧化钾或碳酸钠。
本发明所述化合物水解的新方法中，式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示：酸性试剂的摩尔比为1：1～2；式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物：碱性试剂的摩尔比为1：1～4。
本发明所述化合物水解的新方法中，酸水解过程中，式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物：溶剂的质量比为1：3～8；碱水解过程中，式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物：溶剂的质量比为1：3～8。
本发明的有益效果：
本发明所提供的水解反应路线不仅大大提高原料的利用率，减少有机固废的排放，节省了反应成本，同时反应条件温和，操作简便，产品转化率高，有益于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 碱性条件下水解
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的混合物(27g，59mmol)，20ml甲醇，100ml水呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入氢氧化钠(7.1g，177mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，升温至60℃，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸至pH＝7，加入200ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到L-丙氨酸5g，收率94.2％。水层继续调酸至pH＝5，加200ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚16g，其中五氟苯酚10.5g，收率95.7％；苯酚5.5g，收率98.2％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
实施例2 碱性条件下水解
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的混合物(40.5g，88.5mmol)，30ml乙醇，150ml水呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入氢氧化钾(17.49g，310.5mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，升温至60℃，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸至pH＝7，加入300ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到L-丙氨酸7.35g，收率92.8％。水层继续调酸至pH＝5，加300ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚23.7g，其中五氟苯酚15.6g，收率94.5％；苯酚8.1g，收率97.0％，水层减压浓缩干得到L-丙氨酸7.35g，92.8％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
实施例3 碱性条件下水解
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(54g，118mmol)，40ml异丙醇，200ml水呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入碳酸钠(120g，118mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，升温至60℃，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸至pH＝7，加入400ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到L-丙氨酸9.8g，收率92.4％。水层继续调酸至pH＝5，加400ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚31.4g，其中五氟苯酚20.6g，收率93.9％；苯酚10.8g，收率96.3％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
实施例4 先酸性条件下水解后碱性条件下水解
酸性条件下水解：
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的混合物(27g，59mmol)，20ml甲醇，100ml水呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入88ml盐酸(3.2g，88mmol)，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，保持25℃，继续搅拌2h。点板检测生成L-丙氨酸异丙酯的点。乙酸乙酯萃取体系，分别得到水层和有机层，将得到的水层减压浓缩干得到L-丙氨酸异丙酯7.36g，收率94.2％。
碱性条件下继续水解
将得到的有机层减压回收溶剂，向残余物中加入20ml甲醇，100ml水呈白色悬浊液。将体系升温至65℃，加入氢氧化钠(8.3g，207mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸调pH＝5，加200ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚16.13g，其中五氟苯酚10.56g，收率96.3％；苯酚5.57g。收率99.4％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
实施例5 先酸性条件下水解后碱性条件下水解
酸性条件下水解
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ或化合物Ⅱ(32.4g，70.8mmol)，24ml乙醇，120ml水呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入醋酸(6.36g，105.6mmol)，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，保持25℃，继续搅拌2h。点板检测生成L-丙氨酸异丙酯的点。乙酸乙酯萃取体系，分别得到水层和有机层，将得到的水层减压浓缩干得到L-丙氨酸异丙酯8.73g，收率93.1％。
碱性条件下继续水解
将得到的有机层减压回收溶剂，向残余物中加入24ml乙醇，120ml水呈白色悬浊液。将体系升温至65℃，加入碳酸钠(7.2g，70.8mmol)，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸调pH＝5，加240ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚18.75g，其中五氟苯酚12.28g，收率93.3％；苯酚6.47g，收率96.3％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
对比例1
除了反应溶剂选用丙酮，其余条件同实施例1。
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的混合物(40.5g，88.5mmol)，150ml丙酮，呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入氢氧化钠(10.65g，265.5mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，升温至60℃，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸至pH＝7，加入300ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到L-丙氨酸5.21g，收率65.4％。水层继续调酸至pH＝5，加300ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚16.65g，其中五氟苯酚10.92g,收率66.4％；苯酚5.73g，收率68.1％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
对比例2
除了反应溶剂选用丙酮和水的混合物，其余条件同实施例1。
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的混合物(27g，59mmol)，20ml丙酮，100ml水呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入氢氧化钠(7.1g，177mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，升温至60℃，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸至pH＝7，加入200ml二氯甲烷萃取体系，二氯甲烷层干燥，减压回收干溶剂得到L-丙氨酸3.72g，收率70.1％。水层继续调酸至pH＝5，加200ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚11.9g，其中五氟苯酚7.8g,收率71.2％；苯酚4.1g，收率73.1％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
对比例3
酸性水解过程中除了反应溶剂选用丙酮，其余条件同实施例4。
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的混合物(54g，118mmol)，240ml丙酮，呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入176ml 1N盐酸(6.4g，176mmol)，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，保持25℃，继续搅拌2h。点板检测生成L-丙氨酸异丙酯的点。乙酸乙酯萃取体系，分别得到水层和有机层，将得到的水层减压浓缩干得到L-丙氨酸异丙酯10.26g。收率65.7％
碱性水解过程中除了反应溶剂选用丙酮，其余条件同实施例4。
将得到的有机层减压回收溶剂，向残余物中加入240ml丙酮呈白色悬浊液。将体系升温至65℃，加入氢氧化钠(16.6g，414mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸调pH＝5，加400ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚22.6g。其中五氟苯酚14.8g，67.2％；苯酚7.8g，69.3％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
对比例4
酸性水解过程中除了反应溶剂选用丙酮和水的混合物，其余条件同实施例4。
向1000ml反应瓶中加入化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的混合物(32.4g，70.8mmol)，24ml丙酮，120ml水呈白色悬浊液。将体系升温至25℃，加入105.6ml 1N盐酸(3.84g，105.6mmol)，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，保持25℃，继续搅拌2h。点板检测生成L-丙氨酸异丙酯的点。乙酸乙酯萃取体系，分别得到水层和有机层，将得到的水层减压浓缩干得到L-丙氨酸异丙酯6.65g。收率70.9％
碱性水解过程中除了反应溶剂选用丙酮和水的混合物，其余条件同实施例4。
将得到的有机层减压回收溶剂，向残余物中加入24ml丙酮，120ml水呈白色悬浊液。将体系升温至65℃，加入氢氧化钠(9.96g，248.4mmol)溶液，滴加过程中体系逐渐澄清，滴加完毕后，呈无色透明液体，继续搅拌4h。点板检测原料完全反应。
向体系加入醋酸调pH＝5，加240ml乙酸乙酯萃取体系，乙酸乙酯层干燥，减压回收干溶剂得到五氟苯酚和苯酚14.64g。其中五氟苯酚9.59g，收率72.6％；苯酚5.05g，收率74.8％。剩余水层中含有磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等磷酸钠盐，作为废水处理。
Claims (10)
1.一种化合物碱水解的方法，其特征在于：该方法是式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物在碱性试剂存在的条件下进行水解反应，该水解反应的路线如下：
其中：水解反应的溶剂为水和C1～C3中任一种醇的混合物。
2.根据权利要求1所述化合物碱水解的方法，其特征在于：水解反应的温度为25～60℃。
3.根据权利要求1所述化合物碱水解的方法，其特征在于：C1～C3中任一种醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述化合物碱水解的方法，其特征在于：水解反应所用的碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钠中的任意一种。
5.根据权利要求1或4所述化合物碱水解的方法，其特征在于：式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物：碱性试剂的摩尔比为1：1～4。
6.一种化合物水解的方法，其特征在于：该方法是式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物首先在酸性试剂和ROH存在的条件下进行酸水解，之后在碱性试剂存在的条件下进行碱水解反应；该水解反应的水解路线如下：
其中：酸水解过程中的溶剂为水和ROH的混合物，ROH为甲醇、乙醇或异丙醇；碱水解所用的溶剂为水和C1～C3中任一种醇的混合物。
7.根据权利要求6所述化合物水解的方法，其特征在于：酸水解的反应温度为20～30℃，碱水解的反应温度为50～70℃。
8.根据权利要求6所述化合物水解的方法，其特征在于：C1～C3醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求6所述化合物水解的方法，其特征在于：酸性试剂选自盐酸、醋酸或硫酸；碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾或碳酸钠。
10.根据权利要求6所述化合物水解的方法，其特征在于：式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示：酸性试剂的摩尔比为1：1～2；式Ⅰ所示化合物和/或式Ⅱ所示化合物：碱性试剂的摩尔比为1：1～4。
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