CN109422789A

CN109422789A - 一种索非布韦的制备工艺改进方法

Info

Publication number: CN109422789A
Application number: CN201710747798.XA
Authority: CN
Inventors: 殷学治; 施世良; 唐井元; 马贯军; 巫美金
Original assignee: CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Current assignee: CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority date: 2017-08-28
Filing date: 2017-08-28
Publication date: 2019-03-05

Abstract

本发明提供了一种索非布韦的工艺改进方法，在氧化烯键为手性二醇时，氧化剂由高锰酸钾变成高锰酸钠，产品收率从78%提高到90%以上；在胞嘧啶与卤代呋喃环的对接耦合反应时使用四氯化锡代替氯化锌进行催化，收率从75%提高到88%；采用五氟苯酚代替对硝基苯酚制备磷酸酯侧链，使磷酸酯侧链的收率从80%提高到95%。

Description

一种索非布韦的制备工艺改进方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及索非布韦的制备工艺。

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、母婴等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5百万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，己成为严重的社会和公共卫生问题。

抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL己批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案（SOC），其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。直接作用抗病毒药物（DAA）蛋白酶抑制剂博赛匹韦（BOC）或特拉匹韦（TVR），与干扰素联合利巴韦林的三联治疗，2011年5月在美国开始批准用于临床，推荐用于基因型为1型的HCV感染者，可提高治愈率。2013年FDA批准吉利德公司Sofosbuvir（商品名：Sova1di）作为联合抗病毒治疗方案的一部分，用于治疗慢性丙肝感染。索非布韦（Sofosbuvir）(S) -异丙基-2-((S) -（（（2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1 (2H) -基) -4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）膦酰基)氨基）丙酸酯是一种丙型肝炎病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。该药是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸（GS-461203），通过抑制HCV NS5B聚合酶的活性可以阻止HCV基因的复制。吉利德公司表示，Sova1di可以单用也可与利巴韦林联合使用。

现有的索非布韦制备方法一般是将尿苷（片段A）与磷酸侧链（片段B）对接而成。片段A和片段B及索非布韦的合成路线如下：

目前索非布韦合成路线较长，每一步的反应收率对生产成本的影响都比较大，选择合适的工艺，提高每一步中间体的转化率，提高各个中间体的纯度，对成品的收率和质量都非常重要。

发明内容

本发明提供了一种索非布韦的工艺改进方法，在氧化烯键为手性二醇时，氧化剂由高锰酸钾变成高锰酸钠，产品手性纯度从91%提高到96%以上，收率从78%提高到90%；在胞嘧啶与卤代呋喃环的对接耦合反应时使用四氯化锡代替氯化锌进行催化，收率从75%提高到88%；采用五氟苯酚代替对硝基苯酚制备磷酸酯侧链，使磷酸酯侧链的收率从80%提高到95%。

在本发明的实施方案中提供了一种索非布韦的工艺改进方法，包括以下内容，一种索非布韦的制备方法，其包含如下步骤：

其特征在于：

（1）使用氧化剂高猛酸钠将化合物1的烯键氧化为手性二醇；

（2）在化合物3与化合物4的对接耦合反应使用四氯化锡作为路易斯酸；

（3）化合物6、7、8反应生成化合物9，化合物9与A反应生成索非布韦；

。

实施例

实施例1 （2S，3R）-3-[(4R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基]-2,3-二羟基-2-甲基-丙酸乙酯

在3L的三口瓶中加入(S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基丙酸乙酯100g（0.467mol，1.0eq）、乙二醇116g（1.87mol，4eq）和碳酸氢钠118g（1.40mol，3.0eq），搅拌下降温至-15℃。缓慢滴加36%NaMnO₄水溶液204g（0.51mol，1.1eq），控制滴加速度，使温度不超过-20℃。加完后，在-20℃以下搅拌0.5-1小时后用少量亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，加入硅藻土搅拌后过滤，滤液减压浓缩除去丙酮后，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去乙酸乙酯。剩余物加入200ml甲苯和910ml正庚烷搅拌5小时后降温至-10℃析晶18小时，过滤，用适量正庚烷洗涤，固体50℃下真空干燥，得白色固体69g，收率59.5%，手性纯度90.5%。

实施例2 1-(2-脱氧-2-氟-2-甲基-3-5-O-二苯甲酰-β-呋喃核糖基)-N-4-苯甲酰胞嘧啶的制备

在反应瓶中加入RED-AL（红铝）溶液100g （0.36mol，1.3eq）和甲苯（200ml）搅拌下降温至-15℃，缓慢加入三氟乙醇(32.6g) ，控制温度低于-10℃，升到室温后得改良的RED-AL溶液备用。另一反应瓶中加入((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代甲基四氢呋喃-2-基) 甲基苯甲酸酯100g（0.269mol，1.0eq）和二氯甲烷750ml，搅拌下降温至-15℃，缓慢滴加上述改良的RED-AL溶液，控制温度低于-10℃。还原完成后，加入催化量的四丁基溴化铵（1g），再加入氯磺酸118.6g（0.879mol，3.3eq），控制温度低于0℃。加完后，将反应液升温到40℃，搅拌反应4-5小时后，将反应液冷却到0℃，缓慢加入水，控制温度不超过15℃，加完后升至室温搅拌1小时。静置分液，有机相用15%柠檬酸溶液洗涤后再用6.5%的KOH溶液洗涤。有机相减压浓缩后加入氯苯500ml制成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯的氯苯溶液备用。在1L的反应瓶中加入N-苯甲酰胞嘧啶88.5g（0.41mol，1.5eq）、硫酸铵0.7g和六甲基二硅氮烷66g（0.41mol，1.5eq）和氯苯500mlg，搅拌加热到回流（约135℃），直到溶液澄清。减压浓缩至干后，加入上述((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯的氯苯溶液和四氯化锡282g（1.08mol，4.0eq），加热至85℃直到反应完全。反应液降到室温后加入100ml二氯甲烷稀释反应液，并将反应液加入含有碳酸氢钠470g的二氯甲烷的悬浮液中，慢慢加入水（840ml）（注意有气体溢出）。搅拌2小时后，过滤，滤饼反复用二氯甲烷打浆洗涤，滤液浓缩出有机溶剂后，降温到-5℃搅拌析晶2小时，过滤，固体用异丙醇洗涤，置于70℃下真空干燥，得1-(2-脱氧-2-氟-2-甲基-3-5-O-二苯甲酰-β-呋喃核糖基)-N-4-苯甲酰胞嘧啶，88g，总收率57.3%。

实施例3 (S)-2-(((S)-(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯的制备

在反应瓶中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐100g(0.60 mol), 400mL 二氯甲烷和76.6g二异丙基乙胺（DIPEA，0.60 mol），降温至-68℃ ，搅拌30min，然后滴加苯酚二氯磷酸酯（0.60mol）的二氯甲烷溶液（126g/240mL），滴加完成后，搅拌反应30min ，然后升温至-10℃反应3-4 小时。将五氟苯酚121.9g（0.66mol）、DIPEA 76.6g（0.60 mol）溶解在400mL二氯甲烷中，滴加到上述反应液中，滴加完成后，搅拌反应， TLC监控反应。反应完成后，抽滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤，合并有机相，减压浓缩蒸出二氯甲烷，剩余物用1L 甲基叔丁基醚溶解打浆，抽滤，滤饼用100mL 甲基叔丁基醚洗涤，合并有机相，减压浓缩，得300g类白色粗品。粗品用100ml乙酸乙酯和400ml正己烷重结晶，得211.2g精制品品。收率:78%，HPLC纯度96.5%。

Claims

1.一种索非布韦的制备方法，其包含如下步骤：

其特征在于：

。

2.按照权利要求1的制备索非布韦的方法，其特征在于化合物2的合成过程中，高锰酸钠与化合物1的摩尔比为1.1:1，反应温度为-20℃。

3.按照权利要求1的制备索非布韦的方法，其特征在于化合物5的合成过程中，反应温度为85℃。

4.按照权利要求1的制备索非布韦的方法，其特征在于合成化合物9的过程中，化合物6、化合物7及化合物8的摩尔比为1:1:1.1。