CN105348320A - 一种索非布韦中间体及其制备方法 - Google Patents
一种索非布韦中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105348320A CN105348320A CN201510989051.6A CN201510989051A CN105348320A CN 105348320 A CN105348320 A CN 105348320A CN 201510989051 A CN201510989051 A CN 201510989051A CN 105348320 A CN105348320 A CN 105348320A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenoxy group
- phosphoryl
- preparation
- trifluoromethoxy
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
本发明提供了一种索非布韦中间体及其制备方法。所述中间体具有如下结构:或
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种索非布韦中间体((S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯和(S)-2-[(R)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯)及其制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎、丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要经输血、针刺、吸毒等传播,据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加,对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。
索非布韦(又译为索氟布韦,英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药,于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。是FDA批准的2013年最为重磅的药物。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝,该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝,该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对3型丙肝,该药物联合利巴韦林的SVR为61%-63%。
《N-[(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-p-苯基-5′-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法》(CN102459299A)一文公开了索非布韦的合成方法,以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料。首先二氯磷酸-4-硝基苯酯和苯酚进行反应,然后与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐进行反应,反应过程中以三乙胺作碱。反应完毕后经过处理得到粗产物,然后粗产物进行色谱分离,得到的产物约为约1:1的非对映体混合物,然后经过拆分可以得到手性的(S)-2-[(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。该方法以4-硝基苯酚为原料,该原料属于易爆物质,五氟苯酚价格比较昂贵,并且反应温度很低(-78℃)。工业化生产陈本较高,并且存在生产安全隐患。
《一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法》(CN103804446A)一文公开了一种索非布韦的合成方法,将L-丙氨酸异丙酯或其酸式盐与二氯磷酸苯酯反应得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯,再与4-三氟甲基苯酚反应,得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯后,拆分得到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯;最后与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应,得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯。该法以4-三氟甲基苯酚作为离去基团,拆分效率较低,只有25%。
发明内容
本发明提供了一种索非布韦中间体((S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯和(S)-2-[(R)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯)及其制备方法,。该中间体通过以4-三氟甲氧基苯酚作为离去基团与(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯反应制备得到。利用拆分该中间体在制备索非布韦的过程中,具有良好的拆分效果好,整体反应收率高,适合工业化生产。
本发明具体技术方案如下:
一种索非布韦的中间体,具有如下结构:
本发明还公开了上述索非布韦的中间体的制备方法,以(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯作为起始原料,在碱作用下与4-三氟甲氧基苯酚反应,得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯,即(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯和(S)-2-[(R)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。
上述制备方法,所述碱优选三乙胺,反应溶剂选自二氯甲烷和/或甲基异丙基醚。优选反应温度为0~10℃。更优选在5℃及以下反应,反应时间一般控制在12-24小时即可。可进一步包括精制步骤:加入冷水洗涤,然后用饱和食盐水洗涤,减压浓缩有机溶剂,真空干燥后直接用于下步的拆分,而不需要进行柱层析提纯。
得到本发明所述外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯后,可通过拆分再与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应,得到索非布韦。
上述拆分过程具体为常温下将外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于醚类和/或烷烃类溶剂,然后降温至在-50~-10℃,析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种;所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。可进一步包括精制步骤:将反应液冷却到-20℃后,在-20℃下搅拌,然后趁冷过滤,用冷却的石油醚洗涤,得到的产品为高纯度的(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。
所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。上述反应优选在室温下反应,所述室温为本领域公知常识,通常指20±5℃,一般控制反应时间为48小时。可进一步包括精制步骤:将反应猝灭后,用甲基叔丁基醚萃取后,经干燥后,减压蒸馏得到的粗产物用快速柱层析(200-300目GF254硅胶,溶剂为10-15%乙酸乙酯/石油醚),蒸干溶剂后得到胶状产物。
本发明所述的起始原料(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯可以参考CN103804446A公开的方法制备得到,具体的,向L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的混合溶液中加入三乙胺,保持温度为-20~-5℃,加完后在0~15℃下反应,得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯。
本发明整体反应路线如下:
本发明方法优点:
该中间体通过4-三氟甲氧基苯酚与(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯反应制备得到。该中间体在制备索非布韦的过程中,具有良好的拆分效果,达39%。整体反应收率高,适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤,但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语,除非另有说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(±)的制备
氮气保护下,在圆底烧瓶中加入7.95g(47.4mmol)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐,10.0g(47.4mmo)二氯磷酸苯酯,和工业级二氯甲烷100mL,降到-10℃,并在此温度下充分搅拌,然后慢慢滴加13.2mL三乙胺(95mmol)的二氯甲烷30mL溶液,保持温度不要高于-5℃,滴加完毕,慢慢恢复到室温,并在室温下搅拌12-24小时;然后降温至0℃,加入8.01g4-三氟甲氧基苯酚(45.0mmol),然后慢慢滴加6.28mL三乙胺的二氯甲烷30mL溶液,保持温度不要高于5℃,滴加完毕,慢慢恢复到室温,并在室温下搅拌12-24h;加入冷水,搅拌后分层,有机层用饱和食盐水洗涤,有机层用10gMg2SO4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层,然后加入甲苯,减压蒸干得到粗品18.3g,粗品无需继续纯化直接用于下步拆分,收率93%。
实施例2(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备
氮气保护下,将11g(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(±)加入到甲基叔丁基醚18mL中,然后加入石油醚50mL,降温至-20℃,在此温度搅拌12-24h。趁冷过滤,固体用-20℃的石油醚洗涤,得到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯,进一步用石油醚重结晶得到高纯度的(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯,干燥后得到产物4.3g,收率39%。1H-NMR(CDCl3-d6,500MHz)δ(ppm):1.23(d,3H,J=2.4Hz,-CH 3),1.25(d,3H,J=2.4Hz,-CH3),1.41(d,3H,J=6.9Hz,-CH3),3.89-3.93(m,1H),4.08-4.19(m,1H),4.98-5.05(m,1H),7.19-7.25(m,3H),7.35-7.38(m,4H),7.63-7.68(m,4H);13CNMR(CDCl3,125MHz,)δ(ppm):20.9,21.1,21.5,21.6,50.8,69.5,120.3,120.5,120.8,120.9,122.5,125.6,125.8,127.3,127.5,127.8,128.9,129.6,150.6,150.8,153.5,153.8,172.9,173.0;MS(ES-)m/e:(M+)448.1;Mp:65-66℃。
实施例33,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(索非布韦)的制备
氮气保护下,将100mg(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(0.38mmol)和无水四氢呋喃1mL加入反应瓶,降到0℃,然后慢慢滴加叔丁基氯化镁的1.3M溶液(0.6mL,0.8mmol)。搅拌30min后,加入280mg(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯(0.61mmol)。混合物在室温下搅拌48h,然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。混合物在乙酸乙酯(30mL)和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0-4%甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析,得到白色固体85.6mg,收率为38%。1H-NMR(CDCl3-d6,500MHz)δ(ppm):8.63(br,1H),7.47(d,1H),7.28-7.32(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.18(br,1H),5.70(d,1H),5.02(s,1H),4.51-4.55(m,2H),4.11(d,1H),3.95-3.99(m,3H),3.77(br,1H),1.39(d,3H),1.37(d,3H),1.24(d,6H);MS(EI)m/e:(M+)530.2。
Claims (5)
1.一种索非布韦的中间体,具有如下结构:
或。
2.一种如权利要求1所述索非布韦的中间体的制备方法,其特征在于以(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯作为起始原料,在碱作用下与4-三氟甲氧基苯酚反应,得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于所述碱为三乙胺。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于反应温度为0~10℃。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于反应溶剂选自二氯甲烷和/或甲基异丙基醚。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510989051.6A CN105348320B (zh) | 2015-12-24 | 2015-12-24 | 一种索非布韦中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510989051.6A CN105348320B (zh) | 2015-12-24 | 2015-12-24 | 一种索非布韦中间体及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105348320A true CN105348320A (zh) | 2016-02-24 |
CN105348320B CN105348320B (zh) | 2018-01-02 |
Family
ID=55324401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510989051.6A Active CN105348320B (zh) | 2015-12-24 | 2015-12-24 | 一种索非布韦中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105348320B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019237297A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing compounds/intermediates useful in the treatment of viral infections |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103804446A (zh) * | 2014-02-27 | 2014-05-21 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 |
CN104151352A (zh) * | 2014-07-23 | 2014-11-19 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种索非布韦的中间体的制备方法 |
-
2015
- 2015-12-24 CN CN201510989051.6A patent/CN105348320B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103804446A (zh) * | 2014-02-27 | 2014-05-21 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 |
CN104151352A (zh) * | 2014-07-23 | 2014-11-19 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种索非布韦的中间体的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105348320B (zh) | 2018-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103804446A (zh) | 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 | |
WO2016112746A1 (zh) | 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法 | |
CN104151352B (zh) | 一种索非布韦的中间体的制备方法 | |
KR20090122955A (ko) | 카페시타빈의 제조 방법 | |
CN105669804B (zh) | 索非布韦的制备方法 | |
CN106146588A (zh) | 一种索非布韦的制备方法 | |
CN109422710A (zh) | 一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法 | |
CN105348320A (zh) | 一种索非布韦中间体及其制备方法 | |
CN105461775A (zh) | 一种索非布韦的制备方法 | |
CN104356205A (zh) | 一种卡非佐米的纯化方法 | |
CN104356012A (zh) | 盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法 | |
CN108794517B (zh) | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
CN106256819B (zh) | 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法 | |
CN106146433B (zh) | 一种索非布韦的中间体的制备方法 | |
CN104710347B (zh) | (r)‑1‑苄基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢哌啶的合成方法 | |
CN109422790B (zh) | 一种索非布韦的制备新工艺 | |
CN105461773B (zh) | 索非布韦的制备方法及其中间体 | |
CN106977543A (zh) | 改进的索非布韦中间体的制备工艺 | |
CN115518058A (zh) | N-环烷基取代的芳甲胺类化合物在制备抗病毒药物中的用途及结构和制备方法 | |
CN105461774B (zh) | 索非布韦的制备方法 | |
CN102260309B (zh) | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 | |
WO2016202232A1 (zh) | 一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法 | |
CN1271063C (zh) | 双(5-甲酰基糠基)醚衍生物、制备方法及药学的应用 | |
CN106608864B (zh) | 索非布韦中间体的制备方法 | |
CN106478618A (zh) | 恩曲他滨氢卤酸盐的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP03 | Change of name, title or address | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 223800 No.5 Yanshan Road, eco Chemical Technology Industrial Park, Suqian City, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu alpha Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 223800 No.9 Yanshan Road, eco Chemical Technology Industrial Park, Suqian City, Jiangsu Province Patentee before: ALPHA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. JIANGSU PROVINCE |