CN1271063C - 双(5-甲酰基糠基)醚衍生物、制备方法及药学的应用 - Google Patents
双(5-甲酰基糠基)醚衍生物、制备方法及药学的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药物合成领域,具体涉及一类新型天然双(5-甲酰基糠基)醚衍生物,制备方法和在药学上的应用。本发明双(5-甲酰基糠基)醚由下式反应获得:本发明天然双(5-甲酰基糠基)醚衍生物通过体外抗乙型肝炎病毒药效学研究,结果表明抑制HepG2 2.2.1.5细胞HBsAg的活性明显超过阳性对照品拉米呋啶,体外细胞毒性试验表明毒副作用小,本发明化合物可制备治疗病毒性疾病尤其是病毒性乙型肝炎的新药。
Description
技术领域:
本发明属药物合成领域,具体涉及一类新型天然双(5-甲酰基糠基)醚衍生物,制备方法和在药学上的应用。
背景技术:
病毒性感染疾病是严重危害人民生命健康的传染性疾病。据不完全统计,在人类传染性疾病中,病毒性疾病高达60~65%。最常见的有病毒性肝炎、流冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小儿麻痹症、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出血热和疱疹病毒。据报道,病毒与肿瘤、心脏病、先天性畸形等也有关系。
自1963年Blumberg等人在人血清中发现乙型肝炎病毒(HepatitisB virus,HBV)以来,HBV在全世界范围内广泛传播。目前有20亿人感染过HBV,我国的感染率高达50~70%,有1亿多人是乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen,HBsAg)的携带者。HBV持续感染会导致肝硬化和原发性肝细胞癌等肝脏疾病,病死率高。尽管乙肝疫苗已经广泛使用,在一定范围内对乙型肝炎起到有效的预防,但存在有无应答和不良反应等问题,目前用于临床的抗HBV药物,有以核苷类似物为代表的化学药物、以干扰素为代表的生物类药物和中草药及其有效成分。然而核苷类似物药物虽然是有效的HBV病毒DNA的逆转录酶抑制剂,却存在停药后复发率高、对HBsAg作用不明显、以及有较大不良反应等问题;干扰素生物类药物治疗乙型肝炎的复发率较高,且不良反应大,临床难以广泛使用;中草药有效成分提取纯化难度大,结构复杂因而合成困难。寻找低毒、高效、停药复发率低、结构简单合成容易的抗HBV药物,已成为当今医药学界的一项重要任务。
有研究报道,从植物山里红(Crataegus Pinnatifida Bge.Var.majcrN.E.Br.)的成熟果实山楂、西南忍冬(Lonicera bournei Hemsl)花蕾、薄盖林芝(Ganoderma capense(Lloyd)Teng)深层发酵菌丝体、川芎(Ligusticum chuanxing Hort)的根茎中分离得到化合物双(5-甲酰基糠基)醚(1)和羟甲基呋喃甲醛(2)(Scheme 1),其中化合物1具有广泛的抗病毒、抗结核杆菌以及抗氧化活性,并经实验证实其能强烈地抑制乙型肝炎病毒(HBV),达到保护肝细胞的作用。
发明内容:
本发明的目的是提供新一类选择性良好且毒副作用低的双(5-甲酰基糠基)醚衍生物。
本发明的另一目的是提供上述双(5-甲酰基糠基)醚衍生物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述新型双(5-甲酰基糠基)醚衍生物在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
本发明双(5-甲酰基糠基)醚衍生物具有下述式I、II、III、IV结构,
其中:
R1、R2、R3和R4可以是独立的氢,芳基,取代芳基,烷基,烷氧基,卤素,羧基,羧酸酯,酮基和酰胺基或胺基。
R5可以是氢,烷基,环烷基,芳基或取代芳基和酰基。
X可以是-CH2-、-NH-、-O-。
Y可以是-CH-、-N-。
本发明双(5-甲酰基糠基)醚衍生物通过药效学包括体外抑制HepG22.2.1.5细胞HBsAg和HBeAg试验研究,显示了很好的抑制HepG2 2.2.1.5细胞HBsAg和HBeAg活性,并且毒副作用小,可研制治疗病毒性疾病尤其是病毒性乙型肝炎病毒的新药。
本发明的优选化合物是具有下述3、4、5结构的化合物:
本发明双(5-甲酰基糠基)醚由下式反应获得:
本发明实施例1,详细描述了化合物1的新的制备方法,制备过程如下式:
本发明公开的上述式II和式IV的双(5-甲酰基糠基)醚衍生物
由下式反应获得:
其中,X=-NH-,
R1、R2、R3、R4的定义如上所述。
本发明实施例2,描述了化合物5的制备方法,制备过程如下式:
化合物5的制备工艺包括:将吡啶与30%的双氧水在冰醋酸条件下维持80~85℃11.5小时,蒸干溶剂并经油泵减压蒸馏后得化合物6纯品。化合物6溶于浓硫酸后加入浓硫酸一发烟硝酸硝化,维持95~100℃12小时,然后加入冰水中稀释并经氢氧化钠中和后,用氯仿提取、洗涤、干燥、蒸去氯仿后得化合物7。将7溶于甲醇,加入钯炭、甲酸铵回流15分钟,过滤除滤渣,甲醇洗涤滤渣后与滤液合并、浓缩,用2N氢氧化钠溶液溶解,乙酸乙酯提取,干燥、浓缩后得化合物8的纯品。将化合物8和化合物2溶解于甲苯中,对甲苯磺酸催化下带水回流110小时,冷至室温后加入甲醇和硼氢化钾、维持35℃搅拌3小时至完全,浓缩后加入少量蒸馏水溶解、氯仿提取、洗涤、干燥、浓缩,经硅胶柱层析分离得到化合物5纯品。
本发明实施例3,描述了化合物3、4的制备方法,制备过程如下式,
化合物3或4的制备工艺包括:将化合物8和化合物9溶解于苯中,对甲苯磺酸催化下带水回流84小时,冷至室温后加入甲醇和硼氢化钾、室温搅拌5小时至完全,浓缩后加入蒸馏水溶解、氯仿提取、洗涤、干燥、浓缩,经硅胶柱层析分离得化合物3纯品。将化合物3和DCC溶解于丙酮和三乙胺的混合溶液中,加入呋喃甲酸室温搅拌18小时后,浓缩、乙酸乙酯溶解、蒸馏水洗涤、干燥,浓缩后经硅胶柱层析得到化合物4纯品。
本发明双(5-甲酰基糠基)醚衍生物经乙型肝炎病毒体外药效试验(体外抑制HepG22.2.1.5细胞HBsAg和HBeAg试验)结果显示对HbsAg的抑制作用明显超过对照品拉米呋啶(3TC)。细胞毒性试验显示此类双(5-甲酰基糠基)醚衍生物毒性较小(100μg/ml的细胞存活率高于75%)。此类双(5-甲酰基糠基)醚衍生物显示很好的抑制HepG22.2.1.5细胞HBsAg活性和较小的细胞毒性作用,可研制治疗病毒性感染疾病尤其是病毒性乙型肝炎的新药。
具体实施方式:
实施例1:合成化合物1双(5-甲酰基糠基)醚
将蔗糖234g溶于104mL蒸馏水,搅拌下加入六水合氯化镁15g、氯化三乙基苄基季铵盐0.5g、甲苯1300mL,加热升温至700C,滴加浓盐酸,维持70℃反应0.5h;冷却,加入5g活性炭脱色,升温至70℃维持10min后,过虑,冷却至室温。分离有机相,无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂,油泵减压蒸得黄色馏分46.1g,收率47%,bp110~111℃/400Pa。冷却下凝结成淡黄色晶体5-氯甲基呋喃甲醛,mp36~37℃。
5-氯甲基呋喃甲醛36.6g(0.253mol)滴加至100mL煮沸的蒸馏水中,回流。薄层色谱跟踪显示反应完全,冷却至室温,用乙酸乙酯提取,无水硫酸镁干燥,蒸尽溶剂,得红棕色液体羟甲基呋喃甲醛35.8g,收率约100%,薄层板经羟甲基呋喃甲醛对照品比较,结果一致,本品直接用于下步反应。
羟甲基呋喃甲醛1.26g(10mmoL)、氯甲基呋喃甲醛1.45g(10mmoL)溶解于100mL丙酮,加入1.6g(11mmoL)碳酸钾和1.9g(11mmoL)碘化钾,氮气下回流12小时。冷却至室温,蒸去丙酮,加入50mL氯仿和30mL蒸馏水,搅拌20分钟。分离出水相和氯仿相,水相用氯仿提取四次(50mL×4)。合并氯仿相,饱和氯化钠溶液洗涤二次(50mL、30mL)至中性,无水硫酸镁干燥过夜。蒸去氯仿,得粗品3.2g,硅胶柱层析分离,得纯品双(5-甲酰基糠基)醚1.01g,收率42.7%,mp:112~114℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.6(4H,s,-CH2-O-),6.6(2H,dd,ArH),7.2(2H,dd,ArH),9.6(2H,s,-CHO)。MS(%)m/z:234(1.68),206(17.59),123(7.76),109(100.00),95(16.36),81(80.08),69(10.70),53(61.22)。
实施例2:合成化合物5双[5-(4-吡啶基)氨甲基糠基]醚
160mL30%双氧水溶于300mL乙酸,加热至70℃以上,滴加123mL吡啶,控制反应温度80℃以下,维持80~85℃2.5小时,补加160mL双氧水,继续维持80~85℃9小时。冷却至室温,减压除去水和过量的乙酸后,油泵减压蒸馏,得产品N-氧化吡啶132.4g,收率91.7%,bp135~138℃/400Pa。
向6g N-氧化吡啶中,搅拌下滴加12mL浓硫酸使之溶解,再滴加含15mL发烟硝酸和17mL浓硫酸的混酸,加热至95~100℃,反应12小时。倒入120g的冰水中,搅拌下,用60g氢氧化钠糊调节至中性,析出固体。过滤,氯仿提取滤液三次,滤渣用氯仿洗涤三次,合并氯仿溶液,无水硫酸镁干燥2小时。减压蒸去氯仿,得淡黄色结晶固体4-硝基-N-氧化吡啶7.3g,收率82.6%,mp162~164℃。
将10.5g 4-硝基-N-氧化吡啶、35.5g甲酸胺和0.9g钯炭溶于350mL甲醇中,加热至60℃,维持15分钟,冷却至室温,过滤,除去钯炭,甲醇洗涤(20mL×4),合并甲醇溶液。减压蒸去甲醇,析出固体。向固体中加入2N氢氧化钠溶液后,用乙酸乙酯提取八次(60mL×8),合并乙酸乙酯溶液,无水硫酸镁干燥过夜。减压蒸去乙酸乙酯,得淡黄色固体4-氨基吡啶5.7g,收率81%,mp162~165℃。
300mg 4-氨基吡啶、384mg双(5-甲酰基糠基)醚及催化量的对甲苯磺酸溶解于40mL甲苯,分水器带水回流110小时。冷却至室温,加入920mg钾硼氢和40mL甲醇,油浴35℃加热3小时。停止加热,减压蒸去溶剂,加入50mL氯仿和20mL蒸馏水溶解,分离出水相和氯仿相,水相用氯仿提取三次(50mL×3)。合并氯仿相,饱和氯化钠溶液洗涤二次(50mL、30mL)至中性,无水硫酸镁干燥过夜。次日,蒸去氯仿,得到粗品(15),硅胶层析柱分离,得纯品双[5-(4-吡啶基)氨甲基糠基]醚140mg,收率21.3%。1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:4.2(4H,d,-CH2-N-),4.3(4H,s,-CH2-O-),5.6(2H,br,NH),6.1(2H,d,ArH),6.2(2H,d,ArH),6.5(4H,d,ArH),8.1(4H,d,ArH)。MS(%)m/z:390(100.00),203(59.48),187(88.25),173(26.66),102(23.50),95(64.32),81(21.15),51(11.51)。
实施例3:合成化合物[5-(4-吡啶基)氨甲基]糠醇
300mg 4-氨基吡啶、384mg5-乙酰氧甲基呋喃-2-甲醛及催化量的对甲苯磺酸溶解于20mL甲苯,分水器带水回流84小时。停止加热,冷却至室温,加入680mg钾硼氢和20mL甲醇,室温搅拌5小时。减压蒸去溶剂,加入50mL氯仿和20mL蒸馏水溶解,分离出水相和氯仿相,水相用氯仿提取三次(50mL×3)。合并氯仿相,饱和氯化钠溶液洗涤二次(50mL、30mL)至中性,无水硫酸镁干燥过夜。次日,蒸去氯仿,得到粗品500mg,硅胶层析柱分离,得纯品[5-(4-吡啶基)氨甲基]糠醇240mg,收率52%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.3(2H,d,-CH2-N-),4.6(2H,s,-CH2-O-),5.0(H,br,NH),6.2(2H,dd,ArH),6.5(2H,dd,ArH),8.1(2H,dd,ArH)。MS(%)m/z:204(35.80),173(10.52),111(100.00),94(18.15),83(35.67),55(26.21),51(19.33),43(13.04)。
实施例4合成化合物[5-(4-吡啶基)氨甲基]糠醇糠酸酯
201mg[5-(4-吡啶基)氨甲基]糠醇和206mgDCC溶解于35ml丙酮和吡啶(6∶1)的混合溶液,冰浴下滴加含112mg糠酸的35ml丙酮和吡啶(6∶1)的溶液,室温搅拌18小时。停止反应,减压蒸去溶剂,加入100ml乙酸乙酯溶解,蒸馏水洗涤5次(30ml×5),无水硫酸镁干燥过夜。过滤,蒸净乙酸乙酯苯带吡啶二次,硅胶层析柱分离,得纯品[5-(4-吡啶基)氨甲基]糠醇糠酸酯180mg,收率94.9%。1H-NMR(300MHz,)δ:3.6(H,br,NH),4.3(2H,d,-CH2-N-),5.2(2H,s,-CH2-O-),6.3(H,d,ArH),6.5(2H,d,ArH),6.7(2H,d,ArH),7.3(H,t,ArH),7.9(H,d,ArH),8.1(2H,d,ArH)。MS(%)m/z:298(22.83),205(41.96),203(14.98),187(10.34),186(18.50),95(100.00),78(12.65),51(15.71)。
实施例5:化合物的细胞毒性实验
测定化合物的细胞毒性之实验方法采用MTT法,即四氮唑盐还原法,简述如下:
HepG2 2.2.1.5细胞(由教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室提供)在96孔细胞培养板中培养3天后,加入不同浓度的药物,继续培养9天(每3天换液一次),用MTT法检测样品对HepG2 2.2.1.5细胞的毒性。
本测定以细胞存活率作为判断细胞毒性的指标,细胞存活率>或=75%认为无明显的细胞毒性,细胞存活率<75%认为有细胞毒性。
试验结果表明,化合物毒性较小。100μg/ml浓度下,HepG22.2.1.5细胞存活率均>或=75%;200μg/ml浓度下,大部分化合物作用下的HepG2 2.2.1.5细胞存活率>或=75%。表1是HepG2 2.2.1.5细胞的存活率。
表1
样品 | HepG2 2.2.1.5细胞存活率(%) | ||
200μg/ml | 100μg/ml | 50μg/ml | |
1345 | 51.475.2<5076.3 | 77.477.266.189.1 | 80.985.177.495.4 |
实施例6
化合物抑制HepG2 2.2.1.5细胞HBsAg、HBeAg的活性实验。
测定化合物的对HepG2 2.2.1.5细胞HBsAg、HBeAg的抑制活性之实验方法采用ELISA法,HBsAg、HBeAg诊断试剂盒购自上海实业科华科技生物技术公司,以拉米呋啶作为阳性对照。
HepG2 2.2.1.5细胞在24孔细胞培养板中培养3天后,加入不同浓度的样品液,继续培养9天,每3天换液一次,用ELISA法检测样品对HepG2 2.2.1.5细胞HBsAg、HBeAg的抑制活性。
实验结果表明:化合物对HepG2 2.2.1.5细胞HBsAg具有明显的抑制作用,而且显著高于阳性对照品拉米呋啶;对HepG2 2.2.1.5细胞HBeAg有一定的抑制作用。表2是化合物对HBsAg和HBeAg的抑制活性。
表2
样品 | 对HBsAg的抑制率(%) | 对HBeAg的抑制率(%) | ||||
200μg/ml | 100μg/ml | 50μg/ml | 200μg/ml | 100μg/ml | 50μg/ml | |
13453TC | /60.1/89.229.6 | 46.742.8/67.7 | 37.923.753.947.5 | /20.8/45.235.4 | 22.710.0/27.5 | 6.35.646.822.6 |
Claims (7)
1、双(5-甲酰基糠基)醚衍生物,其特征是具有式I、II、III、IV的结构,
其中:
R1、R2、R3、R4和R5为氢;
X是-NH-;
Y是-CH-或-N-。
2、根据权利要求1所述双(5-甲酰基糠基)醚衍生物,其特征是所述衍生物是具有下列3或4或5结构式的化合物,
5、权利要求1或2的双(5-甲酰基糠基)醚衍生物在制备治疗病毒性疾病药物中的用途。
6、权利要求1或2的双(5-甲酰基糠基)醚衍生物在制备治疗病毒性肝炎药物中的用途。
7、权利要求1或2的双(5-甲酰基糠基)醚衍生物在制备治疗病毒性乙型肝炎药物中的用途。
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