CN102746240B - 抗感染嘧啶及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(a)抑制HCV的化合物和其盐;(b)用于制备这种化合物和盐的中间体;(c)包含这种化合物和盐的组合物;(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法;(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法;和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。

Description

抗感染嘧啶及其用途
本申请是申请日为2008年09月17日、申请号为200880113534.8、名称为“抗感染嘧啶及其用途”的中国发明专利申请的分案。
相关专利申请的交叉参考
本专利申请要求美国临时专利申请No.60/972,881(2007年9月17日提交)和美国临时专利申请No.61/096,792(2008年9月13日提交)的优先权。本申请中引入这两件临时专利申请的全部内容作为参考。
技术领域
本发明涉及:(a)尤其是可用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的化合物和其盐;(b)用于制备所述化合物和盐的中间体;(c)含有所述化合物和盐的组合物;(d)用于制备所述中间体、化合物、盐和组合物的方法;(e)所述化合物、盐和组合物的使用方法;和(f)包括所述化合物、盐和组合物的试剂盒。
背景技术
丙型肝炎是一种血源性、传染性的病毒性疾病,由被称为HCV的嗜肝病毒所引起。至今已知至少6种不同HCV基因型(每种基因型具有几种亚型)。在北美,HCV基因型1a为主,其次为HCV基因型1b、2a、2b和3a。在美国,HCV基因型1、2和3是最常见的,大约80%的丙型肝炎患者带有HCV基因型1。在欧洲,HCV基因型1b为主,其次是HCV基因型2a、2b、2c和3a。HCV基因型4和5被发现几乎仅在非洲。如下文所讨论的,患者的HCV基因型在临床上对于确定患者对治疗的潜在反应以及这种治疗所需的时间很重要。
HCV感染可导致肝脏炎症(肝炎),通常无症状,但随之而来的慢性肝炎可导致肝硬化(肝纤维化的疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。据世界卫生组织估计,全世界约有170,000,000人长期感染HCV,全球每年约3,000,000至约4,000,000人新感染HCV。据美国疾病控制和预防中心报道,在美国大约有4,000,000人感染HCV。与人类免疫缺陷病毒(HIV)共同感染是常见现象,在HIV阳性人群中,HCV感染率较高。
自发清除病毒的可能性很小,但患有慢性丙型肝炎的大部分患者未经治疗时并不能清除该病毒。治疗的指征通常包括HCV感染得到证实和肝功能检查持续异常。有两种主要用于治疗丙型肝炎的治疗方案:单药治疗(使用干扰素剂-“常规的”或长效聚乙二醇干扰素)和联合治疗(使用干扰素剂和利巴韦林(ribavirin))。注射进血液的干扰素通过加强对HCV的免疫反应而起作用;口服的利巴韦林被认为通过防止HCV复制而起作用。单独服用利巴韦林不能有效抑制HCV的水平,但干扰素/利巴韦林联合比单独使用干扰素更有效。通常,根据HCV基因型,使用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的组合来治疗丙型肝炎24或48周。
治疗的目的是持续病毒应答,即治疗完成后血液中没有可测量的HCV。在使用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的组合治疗后,对于HCV基因型2和3人群的24周治疗,持续治愈率(持续病毒应答)为约75%或更高,对于HCV基因型1人群的48周治疗,为约50%,对于HCV基因型4人群的48周治疗,为约65%。
治疗可以根据实际要求进行,特别是对于具有吸毒或酗酒之前历史的患者,因为干扰素和利巴韦林均有许多副作用。常见的干扰素相关副作用包括类似感冒的症状、极度疲劳、恶心、食欲不振、甲状腺疾病、高血糖、脱发和注射部位的皮肤反应。可能的严重干扰素相关副作用包括精神病(例如,自杀行为)、心脏病(例如,心脏病发作、低血压)、其他内部器官损伤、血液病(例如,血液计数下降至危险水平)以及新的或恶化性自身免疫性疾病(例如,类风湿关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括贫血、疲劳、烦躁、皮疹、鼻塞、鼻窦炎和咳嗽。利巴韦林也可能导致出生缺陷,所以在治疗期间及之后6个月内必须避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。
一些患者由于以上讨论的严重副作用而没有完成治疗;另一些患者(非应答者)虽经治疗但持续具有可测量的HCV水平;还一些患者(复发者)在治疗期间“清除”病毒,但在完成治疗方案后的某一时间反复。因此,仍然需要替代化合物、组合物和治疗方法(与干扰素剂和/或利巴韦林组合使用或代替它们),以减轻丙型肝炎的症状,从而提供部分或全部的缓解。本发明提供了一般地能满足这种需要的化合物(包括其盐)、组合物和治疗方法。
发明内容
本发明涉及结构上相应于式I-L0的化合物:
在式I-L0中:
选自碳-碳单键和碳-碳双键;
R1选自氢、甲基和氮保护基;
R2选自氢、卤素、羟基、甲基、环丙基和环丁基;
R3选自氢、卤素、氧代和甲基;
R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和
(c)碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基;
R5选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、碳环基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基和卤素;
R6选自稠合二环碳环基和稠合二环杂环基,其中每个这种取代基任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代;
每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基、叠氮基和醛基,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;
每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代;
每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代;
每个RH独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代;
每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中:
(a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基、杂环基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和氧代的一个或两个取代基取代;
每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、烷基磺酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基的一个或多个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地被一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
每个RK独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基,其中:
(a)烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
(b)氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
本发明还涉及本发明化合物的盐(包括药物可接受的盐)。
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选地含有一种或多种额外治疗剂的组合物(包括药物组合物)。
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选地含有一种或多种额外治疗剂的试剂盒。
本发明还涉及使用本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒来例如抑制RNA病毒(包括HCV)的复制、治疗通过抑制HCV核糖核酸(RNA)聚合酶可治疗的疾病(包括丙型肝炎)的方法。
本发明还涉及本发明的一种或多种化合物和/或盐用于制备药物的用途。所述药物任选地可以含有一种或多种额外治疗剂。在一些实施方案中,所述药物可用于治疗丙型肝炎。
本领域技术人员从本专利申请中可以清楚本发明的进一步的优点。
附图说明
图1示出化合物IB-L0-2.3的乙醇溶剂化物的示意性PXRD图。
图2示出化合物IB-L0-2.3的乙醇溶剂化物的示意性TGA分布图。
图3示出化合物IB-L0-2.3的乙腈溶剂化物的示意性PXRD图。
图4示出化合物IB-L0-2.3的乙酸乙酯溶剂化物的示意性PXRD图。
图5示出化合物IB-L0-2.3的2-丙醇溶剂化物的示意性PXRD图。
图6示出化合物IB-L0-2.3的甲醇溶剂化物的示意性PXRD图。
图7示出化合物IB-L0-2.3的1-丙醇溶剂化物的示意性PXRD图。
图8示出无溶剂晶体化合物IB-L0-2.3的示意性PXRD图。
图9示出化合物IB-L0-2.3的水合物的示意性PXRD图。
图10示出化合物IB-L0-2.3的模式A单钠盐的示意性PXRD图。
图11示出化合物IB-L0-2.3的模式A单钠盐的示意性TGA分布图。
图12示出化合物IB-L0-2.3的模式B单钠盐的示意性PXRD图。
图13示出化合物IB-L0-2.3的模式B单钠盐的示意性TGA分布图。
图14示出化合物IB-L0-2.3的模式C单钠盐的示意性PXRD图。
图15示出化合物IB-L0-2.3的二钠盐的示意性PXRD图。
图16示出化合物IB-L0-2.3的二钠盐的示意性TGA分布图。
图17示出化合物IB-L0-2.3的单钾盐的示意性PXRD图。
图18示出化合物IB-L0-2.3的单钾盐的示意性TGA分布图。
图19示出化合物IB-L0-2.3的模式A单胆碱盐的示意性PXRD图。
图20示出化合物IB-L0-2.3的模式A单胆碱盐的示意性TGA分布图。
图21示出化合物IB-L0-2.3的模式B单胆碱盐的示意性PXRD图。
图22示出化合物IB-L0-2.3的模式B单胆碱盐的示意性TGA分布图。
图23示出化合物IB-L0-2.3的二胆碱盐的示意性PXRD图。
具体实施方式
以下详细说明的目的只是使本领域技术人员能够理解本发明、其原理和其实际应用,使本领域技术人员可以以许多形式改变和应用本发明,从而使得本发明最适于特定用途的要求。本说明书及其具体例子仅用于说明的目的。因此,本发明不限于在本专利申请中所描述的实施方案,可以有各种变化。
A.定义
术语″烷基″(单独或与其他术语组合)指通常含有1~约20个碳原子、更通常1~约8个碳原子、再更通常1~约6个碳原子的直链或支链的饱和的烃基取代基。这种取代基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。在该定义中,在整个详细说明内,本申请人提供了示例性例子。提供这些示例性例子不应被解释为所提供的示例性例子是本领域技术人员可以使用的唯一选择。
术语″烯基″(单独或与其他术语组合)指含有一个或多个双键和通常2~约20个碳原子、更通常约2~约8个碳原子、再更通常约2~约6个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这种取代基的例子包括乙烯基(乙烯基)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语″炔基″(单独或与其他术语组合)指含有一个或多个三键和通常2~约20个碳原子、更通常约2~约8个碳原子、再更通常约2~约6个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这种取代基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语″碳环基″(单独或与其他术语组合)指含有3~14个碳环原子(″环原子″是键合到一起形成环形取代基的环的原子)的饱和的环形(即,″环烷基″)、部分饱和的环形(即,″环烯基″)或完全不饱和的(即,″芳基″)烃基取代基。碳环基可以是单环,通常含有3~6个环原子。这种单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基可选择地可以是稠合到一起的2或3环,如萘基、四氢萘基(tetralinyl)、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基。
术语″环烷基″(单独或与其他术语组合)指含有3~14个碳环原子的饱和环形烃基取代基。环烷基可以是单碳环,通常含有3~6个碳环原子。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的2或3碳环,如十氢萘基。
术语″芳基″(单独或与其他术语组合)指含有6~14个碳环原子的芳香族碳环基。芳基的例子包括苯基、萘基和茚基。
在一些情况下,烃基取代基(例如,烷基、烯基、炔基或环烷基)中的碳原子数量由前缀″Cx-Cy-″指示,其中x是取代基中碳原子数量的最小值,y是最大值。因此,例如,″C1-C6-烷基″指含有1~6个碳原子的烷基取代基。进一步举例来说,C3-C6-环烷基指含有3~6个碳环原子的饱和的烃基环。
术语″氢″(单独或与其他术语组合)指氢基团,可以表示为-H。
术语″羟基″(单独或与其他术语组合)指-OH。
术语″硝基″(单独或与其他术语组合)指-NO2
术语″氰基″(单独或与其他术语组合)指-CN,也可以表示为-C≡N。
术语″酮基″(单独或与其他术语组合)指氧基团,可以表示为=O。
术语″羧基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-OH。
术语″氨基″(单独或与其他术语组合)指-NH2
术语″亚氨基″(单独或与其他术语组合)指=NH。
术语″氨基亚氨基″(单独或与其他术语组合)指=NNH2
术语″卤素″或″卤代″(单独或与其他术语组合)指氟基团(可以表示为-F)、氯基团(可以表示为-Cl)、溴基团(可以表示为-Br)或碘基团(可以表示为-I)。
如果取代基包括至少一个与一个或多个氢原子键合的碳或氮原子,则该取代基是″可取代的″。因此,例如,氢、卤素和氰基未落入该定义内。此外,含有硫原子的杂环基中的硫原子可用一个或两个氧取代基取代。
如果取代基被描述作″被取代″,则非氢基团代替取代基的碳或氮上的氢基团。因此,例如,取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基团的烷基取代基。举例来说,单氟烷基是用氟基团取代的烷基,二氟烷基是用两个氟基团取代的烷基。应该认识到,如果在取代基上存在多个取代基,则每个非氢基团可以相同或不同(除非另有说明)。
如果取代基被描述作″任选地被取代″,则取代基可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果取代基被描述为被最多特定数量的非氢基团任选地取代,则取代基可以是(1)未被取代的;或(2)被最多特定数量的非氢基团取代或被取代基上比最大数量的可取代位置少的位置取代。因此,例如,如果取代基被描述为任选地被最多3个非氢基团取代的杂芳基,则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被最多与该杂芳基所具有的可取代位置同样多的非氢基团取代。举例来说,四唑基(仅具有一个可取代位置)任选地被一个非氢基团取代。进一步举例来说,如果氨基氮被描述为任选地被最多2个非氢基团取代,则伯氨基氮任选地被最多2个非氢基团取代,而仲氨基氮任选地仅被1个非氢基团取代。
本专利申请中可互换地使用术语″取代基″和″基团″。
前缀″卤代″指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立地选择的卤素基团取代。例如,卤代烷基指其中至少一个氢基团被卤素基团代替的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到,如果取代基被多个卤素基团取代,则这些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。
前缀″全卤代″指该前缀所连接的取代基上的每个氢基团被独立地选择的卤素基团取代,即取代基上的每个氢基团用卤素基团代替。如果全部卤素基团相同,则该前缀通常确定卤素基团。因此,例如,术语″全氟″指该前缀所连接的取代基上的每个氢基团用氟基团取代。举例来说,术语″全氟烷基″指其中氟基团代替每个氢基团的烷基取代基。
术语″羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-。
术语″氨基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-NH2
术语″氧基″(单独或与其他术语组合)指可以表示为-O-的醚取代基。
术语″烷氧基″(单独或与其他术语组合)指烷基醚取代基,即-O-烷基。这种取代基的例子包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语″烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基。
术语″氨基烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-NH2
术语″烷氧基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-烷基。
术语″碳环基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-碳环基。
相似地,术语″杂环基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-杂环基。
术语″碳环基烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-碳环基。
相似地,术语″杂环基烷基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-烷基-杂环基。
术语″碳环氧基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-碳环基。
术语″碳环基烷氧基羰基″(单独或与其他术语组合)指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语″硫代″或″硫杂″(单独或与其他术语组合)指硫杂醚取代基,即其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以表示为-S-。例如,″烷基-硫-烷基″指烷基-S-烷基(烷基-硫烷基-烷基)。
术语″硫醇″或″硫氢基″(单独或与其他术语组合)指可以表示为-SH的硫氢基取代基。
术语″(硫代羰基)″(单独或与其他术语组合)指其中氧原子被硫代替的羰基。这种取代基可以表示为-C(S)-。
术语″磺酰基″(单独或与其他术语组合)指-S(O)2-。
术语″氨基磺酰基″(单独或与其他术语组合)指-S(O)2-NH2
术语″亚磺酰基″或″亚砜基″(单独或与其他术语组合)指-S(O)-。
术语″杂环基″(单独或与其他术语组合)指含有总计3~14个环原子的饱和的(即,″杂环烷基″)、部分饱和的(即,″杂环烯基″)或完全不饱和的(即,″杂芳基″)环结构。至少一个环原子是杂原子(即,氧、氮或硫),其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可以是单环,通常含有3~7个环原子,更通常3~6个环原子,再更通常5~6个环原子。单环杂环基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、硫代苯基(硫代呋喃基)、二氢硫代苯基、四氢硫代苯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、唑基、唑烷基、异唑烷基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、二唑基(包括1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基(呋吖基)或1,3,4-二唑基)、三唑基(包括1,2,3,4-三唑基或1,2,3,5-三唑基)、二唑基(包括1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,2-二唑基或1,3,4-二唑基)、噻唑基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊基、吡喃基、二氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、吡啶基(azinyl)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基))、嗪基(包括1,2-嗪基、1,3-嗪基或1,4-嗪基))、噻嗪基(包括1,2,3-噻嗪基、1,2,4-噻嗪基、1,2,5-噻嗪基或1,2,6-噻嗪基))、二嗪基(包括1,2,3-二嗪基、1,2,4-二嗪基、1,4,2-二嗪基或1,3,5-二嗪基))、吗啉基、azepinyl、oxepinyl、thiepinyl和diazepinyl。
杂环基可选择地可以是稠合到一起的2或3环,例如,吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和蝶啶基。稠环杂环基的其他例子包括苯并稠环杂环基,如吲哚基、异吲哚基(isobenzazolyl、假异吲哚基)、indoleninyl(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并嗪基(包括喹啉基(1-苯并嗪基)或异喹啉基(2-苯并嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基)、苯并嗪基(包括1,3,2-苯并嗪基、1,4,2-苯并嗪基、2,3,1-苯并嗪基或3,1,4-苯并嗪基)和苯并异嗪基(包括1,2-苯并异嗪基或1,4-苯并异嗪基)。
术语″2-稠环″杂环基(单独或与其他术语组合)指含有2个稠环的饱和的、部分饱和的或芳基杂环基。2-稠环杂环基的例子包括吲哚嗪基、喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、indoleninyl、异吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并唑基、蒽基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二烷基、苯并二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并嗪基和四氢异喹啉基。
术语″杂芳基″(单独或与其他术语组合)指含有5~14个环原子的芳香族杂环基。杂芳基可以是单环或2或3稠环。杂芳基取代基的例子包括6元环取代基,如吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基;5元环取代基,如咪唑基、呋喃基、硫代苯基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-二唑基和异噻唑基;6/5元稠环取代基,如苯并硫代呋喃基、苯并异唑基、苯并唑基、嘌呤基和蒽基;和6/6元稠环,如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并嗪基。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。举例来说,术语″烷基环烷基″含有两个组分:烷基和环烷基。因此,C1-C6-烷基环烷基的C1-C6-前缀指烷基环烷基的烷基组分含有1~6个碳原子;C1-C6-前缀不用于描述环烷基组分。进一步举例来说,卤代烷氧基烷基上的前缀″卤代″仅指烷氧基烷基取代基的烷氧基组分用一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可选择地或额外地出现在烷基组分上,则该取代基应被描述为″卤素-取代的烷氧基烷基″而不是″卤代烷氧基烷基″,最后,如果卤素取代仅出现在烷基组分上,则取代基应被描述为″烷氧基卤代烷基″。
如果取代基被描述作″独立地选自″基团,则每个取代基彼此独立地选择。因此,每个取代基可以彼此相同或不同。
当用词语描述取代基时,取代基的最右边组分是具有自由价态的组分。
当用化学式描述取代基时,化学式左侧的破折号指具有自由价态的取代基部分。
当用化学式描述所示化学结构的两个其他部分的连接部分时,取代基的最左破折号指与所示结构的左部分键合的取代基部分。另一方面,最右破折号指与所示结构的右部分键合的取代基部分。举例来说,如果所示化学结构是X-L-Y并且L被描述作-C(O)-N(H)-,则化学式为X-C(O)-N(H)-Y。
当在本专利申请(包括权利要求书)中使用措辞″包括″或其等同措辞时,本申请人的意思是,除非上下文另有要求,这些措辞应被理解为开放式的含义,而不是封闭式的含义,并且在本专利申请(包括权利要求书)中这些措辞均应作如此解释。
在本专利申请中使用ChemDraw软件产生化合物名称。
针对化合物的术语″非结晶的″指其中化合物分子无序排列并且没有形成可识别的晶格或晶胞的固体状态。当进行X-射线粉末衍射时,非结晶的化合物不会产生任何特征晶体峰。
针对化合物的术语″晶型″指其中化合物分子排列形成可识别的晶格(i)包括可识别的晶胞和(ii)在进行X-射线辐射时产生衍射图案峰的固体状态。
除非另有所指,术语″纯度″指根据常规HPLC分析的化合物的化学纯度。
术语″相纯度″指根据X-射线粉末衍射分析法测量的化合物相对于特定晶型或非晶型化合物的固相纯度。
术语″相纯的″指相对于化合物的其他固态型的纯度,并且不必须指相对于其他化合物的高度化学纯度。
术语″PXRD″指X-射线粉末衍射。
术语″TGA″指热重分析。
术语″DSC″指差示扫描量热。
B.化合物
本发明部分地涉及结构上相应于式I的苯基-尿嘧啶衍生物的化合物:
在这些化合物中,选自碳-碳单键和碳-碳双键。
在一些实施方案中,是碳-碳单键。在这些实施方案中,式I化合物结构上相应于下式(即,式IA):
在其他实施方案中,是碳-碳双键。在这些实施方案中,式I的化合物结构上相应于下式(即,式IB):
B1.取代基RI
R1选自氢、甲基和氮保护基。
在一些实施方案中,R1是氢。
在一些实施方案中,R1是甲基。
在一些实施方案中,R1选自氢和甲基。
在一些实施方案中,R1是氮保护基。在这些实施方案中,该化合物用作用于制备式I的化合物的中间体。适于制备式I化合物的氮保护基对于本领域技术人员是已知的。
B2.取代基R2
R2选自氢、卤素、羟基、甲基、环丙基和环丁基。
在一些实施方案中,R2是氢。
在一些实施方案中,R2是卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2是氟。在另一些这样的实施方案中,R2是氯。在另一些这样的实施方案中,R2是溴。在另一些这样的实施方案中,R2是碘。
在一些实施方案中,R2是羟基。
在一些实施方案中,R2是甲基。
在一些实施方案中,R2是环丙基。
在一些实施方案中,R2是环丁基。
在一些实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和氟。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、羟基和碘。
在一些实施方案中,R2选自氢、甲基和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和氟。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢、甲基和碘。
在一些实施方案中,R2选自氢和卤素。在一些这样的实施方案中,R2选自氢、氟和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和氟。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和氯。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和溴。在另一些这样的实施方案中,R2选自氢和碘。
B3.取代基R3
R3选自氢、卤素、氧代和甲基。在一些这样的实施方案中,R3选自氢、氟、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、氯、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、溴、氧代和甲基。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、碘、氧代和甲基。
在一些实施方案中,R3选自氢、卤素和氧代。在一些这样的实施方案中,R3选自氢、氟和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、氯和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、溴和氧代。在另一些这样的实施方案中,R3选自氢、碘和氧代。
在一些实施方案中,R3选自氢和甲基。
在一些实施方案中,R3是氢。
在一些实施方案中,R3是甲基。
在一些实施方案中,R3是氧代。
在一些实施方案中,R3是卤素。在一些这样的实施方案中,R3是氟。在另一些这样的实施方案中,R3是氯。在另一些这样的实施方案中,R3是溴。在另一些这样的实施方案中,R3是碘。
B4.取代基R4
R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基,和
(c)碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷基磺酰基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中:
氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基;和
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基,其中:
烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、氧代、硝基、氰基、叠氮基、羟基、氨基、烷氧基、碳环基和杂环基的最多三个取代基取代,其中氨基任选地被以下基团取代:
(1)独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基的一个或两个取代基,或,
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代,
(b)C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或多个取代基取代,和
(c)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素和氨的最多三个取代基取代基,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代,
(b)C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或多个取代基取代,和
(c)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素和氨的最多三个取代基取代基,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的一个或两个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、卤代烷基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、三甲基甲硅烷基炔基、烷基碳环基、碳环基、烷基杂环基、杂环基、卤代碳环基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、氨基、C1-C4-烷基磺酰基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自卤素、C1-C4-烷基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自C1-C4-烷基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自卤素、叔丁基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自叔丁基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自叔丁基、C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自叔丁基、苯基和5-6元杂芳基。
在一些实施方案中,R4选自C3-C6-碳环基和5-6元杂环基。在一些这样的实施方案中,R4选自C6-碳环基和5-6元杂环基。在另一些这样的实施方案中,R4选自苯基和5-6元杂芳基。
上述实施方案的适合的碳环基包括例如环丙基和苯基。
上述实施方案的适合的杂环基包括例如呋喃基、噻吩基和吡啶基。
在一些实施方案中,R4选自卤素、烷基和烷氧基。
在一些实施方案中,R4是烷基。
在一些实施方案中,R4是叔丁基。
B5.取代基R5
R5选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、碳环基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基和卤素。
在一些实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和氯。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、烷氧基和碘。
在一些实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和卤素。在一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和氟。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和氯。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和溴。在另一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和碘。
在一些实施方案中,R5选自氢、羟基和烷氧基。在一些这样的实施方案中,R5选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基。
在一些实施方案中,R5是氢。
在一些实施方案中,R5是羟基。
在一些实施方案中,R5是烷氧基。
在一些实施方案中,R5是甲氧基。
在一些实施方案中,R5是乙氧基。
B6.取代基L
L是键,且式I的化合物结构上相应于式I-L0:
在一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于下式(即,式IA-L0):
在另一些这样的实施方案中,该化合物结构上相应于下式(即,式IB-L0):
B7.取代基R6
在一些实施方案中,R6选自稠合二环碳环基和稠合二环杂环基,其中每个这种取代基任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代。
在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基不是取代的。
在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RE、RF和RJ的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被选自RF和RJ的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基用RJ取代。
在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF和RJ的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RF和RJ的两个取代基取代。
在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF和RJ的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RF和RJ的三个取代基取代。
在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF和RJ的一个、两个或三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基和稠合二环杂环基被独立地选自RF和RJ的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代的稠合二环碳环基。在一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环碳环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,R6是任选地被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个或多个取代基取代的稠合二环杂环基。在一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基不是取代的。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的两个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的三个取代基取代。在另一些这样的实施方案中,稠合二环杂环基被独立地选自RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环碳环基选自萘基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、茚基、二氢茚基、六氢茚基、八氢茚基、并环戊二烯基、八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基。在一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基选自萘基和二氢茚基。在一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是萘基。在另一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是二氢茚基。在另一些这样的实施方案中,任选地取代的稠合二环碳环基是茚基。
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自
X1、X2和X3独立地选自N和C(H);
X4选自N(H)、O和S;
X5、X6和X7独立地选自N和C(H);
X8选自N(H)、O和S;
X9选自N(H)、O和S;
X10、X11、X12和X13独立地选自N和C(H);
X14选自N(H)、O和S;
X15、X16、X17和X18独立地选自N和C(H);
X19、X20和X21中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X22、X23、X24和X25中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X26、X27和X28中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X29、X30,X31和X32中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X33、X34和X35中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X36、X37、X38和X39中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X40、X41和X42独立地选自N和C(H);
X43、X44和X45之一选自N(H)、O和S,其余两个是C(H)2
X46和X47之一选自N(H)、O和S,另一个是C(H)2
X48、X49、X50和X51独立地选自N和C(H);
X52、X53和X54独立地选自N和C(H);
X55选自N(H)、O和S;
X56、X57和X58独立地选自N和C(H);
X59选自N(H)、O和S;
X60选自N(H)、O和S;
X61、X62、X63和X64独立地选自N和C(H);
X65选自N(H)、O和S;
X66、X67、X68和X69独立地选自N和C(H);
X70、X71和X72中的一个或多个是N,其余的是C(H);
X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N,其余的是C(H);和
X77和X78之一是N(H),另一个是C(H)2
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自
在上述实施方案的一些中,任选地取代的稠合二环杂环基选自:
在上述实施方案的一些中,X1、X2和X3是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X5、X6和X7是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X10、X11、X12和X13是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X15、X16、X17和X18是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X19、X20和X21之一是N。
在上述实施方案的一些中,X22、X23、X24和X25之一是N。
在上述实施方案的一些中,X26、X27和X28之一是N,X29、X30、X31和X32之一是N。
在上述实施方案的一些中,X40、X41和X42是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X48、X49,X50和X51是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X52、X53和X54是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X56、X57和X58是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X61、X62,X63和X64是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X66、X67、X68和X69是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X70、X71和X72中的一个或多个是N,其余的是C(H)。
在上述实施方案的一些中,X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N,其余的是C(H)。
B8.取代基RE
每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基、叠氮基和醛基,其中氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基和醛基,其中氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨基。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自氯、氟、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨基。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基、亚氨基和叠氮基。在一些这样的实施方案中,每个RE是卤素。在另一些这样的实施方案中,每个RE是硝基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是羟基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是氧代。在另一些这样的实施方案中,每个RE是羧基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是氰基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是氨基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是亚氨基。在另一些这样的实施方案中,每个RE是叠氮基。
在一些实施方案中,每个RE独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代、羧基、氰基、氨基和亚氨基。
B9.取代基RF
每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基和烷氧基的一个或两个取代基取代,
其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,
其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被选自烷基、烯基和炔基的取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RF独立地选自烷基、炔基和炔基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,
其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被烷基取代。
在一些实施方案中,每个RF是任选地被选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被烷基取代。
在一些实施方案中,每个RF是任选地被选自羧基、卤素、氨基、亚氨基和氨基磺酰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RF是任选地被氨基取代的独立地选择的烷基,其中氨基任选地被烷基磺酰基取代。
在一些实施方案中,每个RF是用氨基取代的独立地选择的烷基,其中氨基用烷基磺酰基取代。在一些这样的实施方案中,每个RF是甲基磺酰基氨基甲基。
在一些实施方案中,每个RF独立地选自烷基、烯基和炔基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个、两个或三个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RF是被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代的独立地选择的烷基。
B10.取代基RG
每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RG独立地选自碳环基和杂环基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,碳环基是C3-C6-碳环基。
在上述实施方案的一些中,杂环基是5-6元杂环基。
B11.取代基RH
每个RH独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RH独立地选自烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基磺酰氧基、烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基,其中:
每个所述取代基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RH是独立地选择的烷氧基。
在一些实施方案中,每个RH是独立地选择的烷基磺酰氧基。
B12.取代基RI
每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中:
(a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基、杂环基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代,其中:
碳环基和杂环基任选地被独立地选自卤素、烷基和氧代的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、碳环基羰基和杂环基羰基,其中:
(a)烷基羰基任选地被选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基和氨基羰基的取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基和氨基羰基,其中:
(a)烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RI独立地选自烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基和氨基羰基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
(a)烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
(a)烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代,和
(b)氨基羰基任选地被独立地选自烷基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
烷基羰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RI是独立地选择的烷基羰基。
在一些实施方案中,每个RI是独立地选择的氨基羰基。
B13.取代基RJ
每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基亚氨基、烷基磺酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基的一个或多个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基、氧代和氨基的一个或多个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基和炔氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤素、硝基、氰基、叠氮基和氨基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
在上述实施方案的一些中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基亚氨基、烯基磺酰基氨基亚氨基和炔基磺酰基氨基亚氨基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;
(c)所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自碳环基磺酰基氨基和杂环基磺酰基氨基,其中:
所述取代基的碳环基和杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基和氨基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
(a)烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代。在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基,其中:
烷基磺酰基氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基。在一些这样的实施方案中,每个RJ是甲基磺酰基氨基。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分
任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
烷基磺酰基氨基亚氨基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
在一些实施方案中,每个RJ是独立地选择的烷基磺酰基氨基亚氨基。在一些这样的实施方案中,每个RJ是甲基磺酰基氨基亚氨基。
在一些实施方案中,每个RJ独立地选自烷基羰基氨基和烷氧基羰基氨基,其中:
所述取代基的烷基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代。
B14.取代基RK
每个RK独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基,其中:
(a)烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、叠氮基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或多个取代基取代,其中:
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代;和
(b)氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代。
在上述实施方案的一些中,每个RK独立地选自氨基磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基,其中所述取代基不是取代的。
在一些实施方案中,每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基,其中:
(a)烷基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代;和
(b)氨基磺酰基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基。
C.式I的化合物实施方案
上面讨论了取代基R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的各种实施方案。这些取代基实施方案可以组合而形成式I化合物的各种实施方案。通过组合上述取代基实施方案形成的式I化合物的所有实施方案均在本发明的范围内,下面提供式I化合物的一些例示性实施方案。
在一些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L0:
选自碳-碳单键和碳-碳双键;
R1选自氢和甲基;
R2选自氢和卤素;
R3选自氢和卤素;
R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素;
R6选自稠合二环杂环基和稠合二环碳环基,其中每个取代基被独立地选自RE、RF、RI、RJ和RK的一个、两个或三个取代基取代;
每个RE独立地选自氯、氟、硝基、羟基、氧代、羧基、氨基、亚氨基、醛基和烷基氨基;
每个RF是任选地被选自羧基、卤素、氨基、亚氨基和氨基磺酰基的取代基取代的独立地选择的烷基,其中:
氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选地被独立地选自烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基,其中:
氨基羰基任选地被选自烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基和烷基磺酰基氨基的取代基取代;
每个RJ独立地选自烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基和烷基磺酰基氨基亚氨基,其中:
(a)所述取代基的氨基部分任选地被独立地选自碳环基烷基、杂环基烷基、烷基羰氧基、氨基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基羰氧基烷基和烷基磺酰基的取代基取代,其中:
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选地被独立地选自烷基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代,和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选地被独立地选自烷基、烯基和炔基的一个或两个取代基取代,
(b)所述取代基的烷基、烯基和炔基部分任选地被独立地选自羧基、卤素、氧代、氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基的一个或两个取代基取代,其中:
氨基任选地被独立地选自烷基和烷氧基的一个或两个取代基取代,其中:
烷基任选地用一个或多个羟基取代;和
每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基,其中:
(a)烷基磺酰基任选地被独立地选自羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氧代、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基、碳环基、杂环基、氰基和氨基羰基的一个或两个取代基取代;和
(b)氨基磺酰基任选地用一个或两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中,式I的化合物结构上相应于式I-L0:
选自碳-碳单键和碳-碳双键;
R1是氢;
R2选自氢和卤素;
R3是氢;
R4是叔丁基;
R5选自氢、羟基、甲氧基和卤素;
R6是选自萘基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、茚基、二氢茚基、六氢茚基、八氢茚基、并环戊二烯基、八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基的稠合二环碳环基,其中每个取代基被选自RF和RJ的取代基取代;
RF是烷基磺酰基氨基烷基;和
RJ是烷基磺酰基氨基。
式I化合物(和其盐)的例子示于下表1~9。下面的合成举例提供了逐步合成这些化合物中的一些的教导。其余化合物利用一般制备方法、下面的具体合成举例和/或本申请中的讨论来制备。
表1
表2
表3
化合物 R5 取代基
IB-L0-2.4 -OCH3 =NN(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.7 -H =NN(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.9 -OCH3 (S)-C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.10 -OCH3 (R)-F和-C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.12 -OCH3 -F和-C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.15 -OCH3 (R)-C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.17 -OCH3 -C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.20 -OCH3 (S)-F和-C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.22 -OCH3 (S)-C(CH3)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.24 -OCH3 =NN(H)C(O)OCH3
IB-L0-2.25 -OCH3 -CH3和-C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.29 -OCH3 -C(CH3)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.31 -OCH3 -N(H)N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.34 -OCH3 -C(O)N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.36 -OCH3 -OH
IB-L0-2.37 -OCH3 (R)-C(CH3)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.44 -OCH3 -N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.50 -OCH3 =O
表4
表5
化合物 R5 取代基
IB-L0-2.11 -OCH3 C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.21 -OCH3 -C(H)2N(CH3)S(O)2CH3
IB-L0-2.35 -Cl -C(H)2N(H)S(O)2CH3
表6
表7
化合物 取代基
IB-L0-2.18 -C(H)2N(H)S(O)2CH3
IB-L0-2.42 -CH3
表8
表9
D.异构体
本发明也部分地涉及式I化合物(和其盐)的所有异构体(即,结构和立体异构体)。结构异构体包括链和位置异构体。立体异构体包括E/Z异构体(即,关于一个或多个双键的异构体)、对映体(即,在所有立体中心具有相反构型的立体异构体)和非对映异构体(即,在一个或多个立体中心具有相同构型的立体异构体,但是在其他立体中心不同)。
E.盐
本发明也部分地涉及式I化合物的所有盐。由于盐的一种或多种性能,因而化合物的盐可能是有利的,例如,在不同温度和湿度下的药物稳定性增强,或在水或其他溶剂中具有所需的溶解性。如果意图将盐给予至患者(例如,与体外使用相对),盐优选是药物可接受的和/或生理可相容的。术语″药物可接受的″在本专利申请中作为形容词,是指被修饰的名词适于作为药物或作为药物的一部分。药物可接受的盐包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言,例如,通常可以通过适宜的酸或碱与本发明的化合物反应的常规方式来制备这些盐。
式I化合物的药物可接受的酸加成盐可以用无机酸或有机酸制备。通常适合的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸一般包括例如脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、杂环、羧基和磺酸类有机酸。通常适合的有机酸盐的具体例子包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(巴莫酸盐)、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、藻朊酸酸、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
式I化合物的药物可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其他生理可相容的金属盐。这些盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐可由胺如三羟甲基甲胺、二乙胺、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成。碱性含氮基团能够用试剂季铵化,如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如,甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如,二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如,癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如,苄基和苯乙基溴化物)等。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的二钠盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的钾盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单钾盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的胆碱盐。
在一些实施方案中,所述盐是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺的单胆碱盐。
F.纯度
任何纯度水平的(包括纯的和基本纯的)式I化合物(和其盐)均在本发明的范围内。针对化合物/盐/异构体的术语“基本纯的”是指含有所述化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有大于约85重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约90重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约95重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约97重量%的所述化合物/盐/异构体,优选大于约99重量%的所述化合物/盐/异构体。
G.本发明的一些具体化合物和盐的晶型
G1.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)的晶型。
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)的晶型,即下述的溶剂化物、水合物和无溶剂晶型。
G1A.IB-L0-2.3溶剂化物
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的乙醇溶剂化物。
在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.22θ°的三个或更多个峰。在其他实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2和29.4±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。图1中峰的2θ值(和其强度)如下:8.25(54)、9.67(74)、9.92(63)、10.59(21)、13.64(49)、17.25(40)、17.51(20)、19.19(66)、19.43(100)、22.75(19)、26.92(25)和29.39(18)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的乙腈溶剂化物。
在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2和19.5±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2和19.5±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2和19.5±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2和27.2±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2和27.2±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2和27.2±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图3所示。图3中峰的2θ值(和其强度)如下:5.27(14)、8.29(33)、9.72(100)、10.53(20)、13.77(67)、17.25(38)、17.69(17)、19.05(63)、19.47(58)、22.05(19)、22.75(16)和27.17(21)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的乙酸乙酯溶剂化物。
在一些实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2和44.7±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2和44.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2和44.7±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2和44.7±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2和44.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,乙酸乙酯溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2和44.7±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,乙酸乙酯的X-射线粉末衍射图基本如图4所示。图4中峰的2θ值(和其强度)如下:7.94(24)、9.33(26)、9.72(13)、10.58(23)、13.71(19)、17.40(28)、18.72(44)、21.69(8)、22.04(10)、28.23(8)、38.45(100)和44.66(95)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的2-丙醇溶剂化物。
在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和22.5±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和22.5±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2和22.5±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和28.0±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和28.0±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2和28.0±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,2-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图5所示。图5中峰的2θ值(和其强度)如下:8.18(32)、9.26(100)、10.12(81)、16.28(93)、18.11(30)、18.59(63)、19.40(67)、21.57(60)、22.51(31)、23.82(29)、25.94(24)和28.05(29)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的甲醇溶剂化物。
在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2和19.6±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2和19.6±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2和19.6±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2和27.1±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2和27.1±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2和27.1±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,甲醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图6所示。图6中峰的2θ值(和其强度)如下:8.36(48)、9.74(65)、10.05(74)、13.55(24)、13.79(69)、17.40(32)、19.30(80)、19.58(100)和27.08(24)。
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的1-丙醇溶剂化物。
在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2和22.8±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2和22.8±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2和22.8±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图包括选自8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2和22.8±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,1-丙醇溶剂化物的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。图7中峰的2θ值(和其强度)如下:8.15(27)、9.26(87)、10.08(84)、10.47(62)、15.73(40)、16.24(100)、18.37(41)、18.59(49)、19.33(50)、20.97(28)、21.65(71)和22.81(44)。
本发明也部分地涉及通过将化合物IB-L0-2.3悬浮在相应溶剂中来制备上述溶剂化物的方法。
G1B.无溶剂IB-L0-2.3
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的无溶剂晶型。
在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2和18.3±0.22θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.2 2θ°的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图包括选自6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2和26.5±0.2 2θ°的八个或更多个峰。
在一些实施方案中,无溶剂化合物IB-L0-2.3的X-射线粉末衍射图基本如图8所示。图8中峰的2θ值(和其强度)如下:6.20(36)、7.85(66)、9.89(61)、10.12(75)、14.87(27)、16.19(89)、18.32(100)、19.82(77)和26.53(34)。
本发明也部分地涉及通过使上述IB-L0-2.3溶剂化物的一种去溶剂化来制备化合物IB-L0-2.3的无溶剂晶型的方法。通过在~125℃下加热溶剂化物固体约10min可以使溶剂化物去溶剂化。
G1C.IB-L0-2.3水合物
本发明也部分地涉及化合物IB-L0-2.3的水合物。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.9±0.2和18.9±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.9±0.2和18.9±0.2 2θ°的三个或更多个峰。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2和24.4±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2和24.4±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2和24.4±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2和25.0±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2和25.0±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图包括选自6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2和25.0±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,水合物的X-射线粉末衍射图基本如图9所示。图9中峰的2θ值(和其强度)如下:6.42(60)、12.71(33)、12.89(58)、14.05(17)、15.68(18)、17.22(44)、17.53(100)、17.86(51)、18.87(77)、21.25(17)、24.35(28)和24.95(20)。
本发明也部分地涉及通过将上述无溶剂晶体化合物悬浮在水中来制备水合物的方法。通过将300mg无溶剂晶体化合物在2ml水中于45℃下悬浮4天来制备水合物。
G2.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钠盐的晶型,即下述模式A、模式B和模式C晶型。
本发明部分地涉及模式A晶体单钠盐。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2和23.9±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2和23.9±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2和23.9±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2和23.9±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2和23.9±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2和23.9±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.22θ°的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2和28.3±0.22θ°的八个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。图10中峰的2θ值(和其强度)如下:4.64(62)、10.41(38)、12.04(38)、15.62(44)、15.99(44)、18.63(49)、22.77(60)、23.29(40)、23.93(100)和28.31(56)。
本发明也部分地涉及制备模式A单钠盐的方法。通过将1M NaOH水溶液(0.548ml)加到化合物IB-L0-2.3(225.72mg)中,用晶体N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐(按下述制备)作为晶种加到生成的悬浮液中并在环境条件下平衡生成的悬浮液,从而制备模式A单钠盐。在第二天,通过溶液介导的过程形成模式A单钠盐。基于结晶过程,盐的化学计量量被假设为1∶1。
本发明也部分地涉及模式B晶体单钠盐。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.2 2θ°的五个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的八个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、29.1±0.2和31.8±0.2 2θ°的两个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2和31.8±0.2 2θ°的两个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2和31.8±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2和16.3±0.2 2θ°的峰。在一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2和22.1±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.22θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2和23.7±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2和31.8±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2和31.8±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、29.1±0.2和31.8±0.2 2θ°的峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图包括在5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2和31.8±0.2 2θ°的峰。
在一些实施方案中,模式B单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图12所示。图12中峰的2θ值(和其强度)如下:5.36(100)、10.75(42)、14.43(20)、16.34(60)、17.00(25)、18.83(18)、19.24(18)、19.66(12)、21.64(29)、22.12(41)、23.73(32)、28.83(9)、29.10(9)和31.78(10)。
本发明也部分地涉及制备模式B单钠盐的方法。通过将模式A单钠盐(例如,~30mg)悬浮在室温下的各种有机溶剂(例如,~125μl乙腈、乙醇、1-丙醇或2-丙醇)中可以制备模式B单钠盐。通过将模式B单钠盐作为晶种加到溶液中也可以制备模式B单钠盐。将化合物IB-L0-2.3(12.5g)溶解在~68℃的DMSO(37.5ml)中。加入溶解在6.3ml水中的1.04gNaOH、6.3ml 2-丙醇和12.5ml 35.2∶1 v/v 2-丙醇/水。将在12.5ml 35.2∶1 v/v 2-丙醇/水中形成浆液的125mg模式B晶种接种溶液,将结晶化浆液在~68℃下孵育~1.5h。在~7h内加入~68℃下的175ml 35.2∶1 v/v 2-丙醇/水,在不小于7h内将结晶化浆液冷却到~0℃。过滤分离出晶体,并通过PXRD分析。然后晶体在~50℃下真空干燥(大约3英寸汞柱)。通过PXRD分析干燥的晶体,与干燥前的样品相比,没有表现出变化。通过离子色谱证实模式B单钠盐的化学计量量。
本发明也部分地涉及模式C晶体单钠盐。
在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2和22.7±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2和22.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2和22.7±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2和22.7±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2和22.7±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式C单钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图14所示。图14中峰的2θ值(和其强度)如下:4.97(100)、12.03(24)、17.55(32)、17.80(77)、18.79(23)和22.74(33)。
本发明也部分地涉及制备模式C单钠盐的方法。模式C单钠盐制备如下。将模式B单钠盐(100mg)溶解在70℃的400μl DMSO和2ml 12∶1v/v 2-丙醇/H2O中。将模式B单钠盐晶种加到溶液中,然后在20min内将溶液冷却到环境温度。过滤生成模式C单钠盐的晶体。
G3.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二钠盐的晶型。
在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2和23.0±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2和23.0±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2和23.0±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2和23.3±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2和23.3±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图包括选自4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2和23.3±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二钠盐的X-射线粉末衍射图基本如图15所示。图15中峰的2θ值(和其强度)如下:4.80(100)、9.59(10)、10.51(13)、12.98(11)、14.56(8)、15.38(12)、16.84(6)、22.68(10)、23.04(6)和23.33(4)。
本发明也部分地涉及制备二钠盐的方法。通过将化合物IB-L0-2.3(52.83mg)悬浮在1M NaOH水溶液(1.1ml)中(摩尔比化合物:NaOH为1∶10)来制备二钠盐。将溶液加热到36℃,固体完全溶解生成透明溶液。将溶液自然冷却到环境温度,盐在24h内结晶化。可选择地,通过将化合物IB-L0-2.3(51mg)悬浮在EtOH(1ml)中来制备二钠盐。加入1.2ml 5∶1v/vEtOH/H2O中的NaOH(2.1摩尔当量)。浓缩反应混合物,加入2ml乙腈以诱发结晶化。通过离子色谱确定该固体的化学计量量。
G4.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐的晶型。
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单钾盐的晶型。
在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图包括选自5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2和25.7±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,单钾盐的X-射线粉末衍射图基本如图17所示。图17中峰的2θ值(和其强度)如下:4.97(100)、9.94(7)、11.33(15)、13.28(7)、16.91(5)、18.13(7)、19.14(4)、20.00(4)、21.13(4)、21.45(4)、23.54(4)、24.84(3)和25.67(6)。
本发明也部分地涉及制备单钾盐的方法。在水性介质中制备单钾盐。将0.366ml1M KOH水溶液加到150.56mg化合物IB-L0-2.3(摩尔比1∶1.2)中。生成的悬浮液在环境条件下平衡。在第二天,通过溶液介导的过程形成单钾盐。可选择地,通过将化合物IB-L0-2.3(300mg)悬浮在3ml乙腈中来制备单钾盐。加入1.3mL H2O中的KOH(2.1摩尔当量)。加入额外的1ml H2O以溶解所有固体。然后,加入12ml乙腈以诱发结晶化。通过离子色谱证实盐的化学计量量。
G5.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺单胆碱盐的晶型,即下述的模式A和模式B晶型。
本发明部分地涉及模式A晶体单胆碱盐。
在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2和21.9±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2和21.9±0.22θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2和21.9±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2和21.9±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2和21.9±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2和21.9±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式A单胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图19所示。图19中峰的2θ值(和其强度)如下:10.94(42)、12.06(20)、12.96(26)、13.42(64)、13.64(27)、15.51(18)、16.98(78)、17.81(26)、18.32(100)、19.49(48)、19.70(33)和21.91(22)。
本发明也部分地涉及制备模式A单胆碱盐的方法。在四氢呋喃(THF)和甲醇的溶剂混合物中进行制备。将化合物IB-L0-2.3(56.79mg)溶解在60℃的THF中,加入40.01mg氢氧化胆碱溶液(45wt%,甲醇中),使得摩尔比为1∶1.2。经自然冷却到环境温度形成晶体。
本发明也部分地涉及模式B晶体单胆碱盐。
在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和22.1±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和22.1±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和22.1±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和22.1±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和22.1±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2和22.1±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,模式B单胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图21所示。图21中峰的2θ值(和其强度)如下:7.96(41)、9.38(34)、10.96(24)、12.98(76)、13.34(33)、13.72(37)、15.90(100)、17.03(60)、17.42(37)、18.30(31)、18.85(93)、19.82(90)、21.76(38)和22.06(46)。
本发明也部分地涉及制备模式B单胆碱盐的方法。通过在乙酸乙酯中使非晶胆碱盐悬浮7天进行制备。
G6.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐的晶型
本发明也部分地涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺二胆碱盐的晶型。
在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和21.9±0.22θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和21.9±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2和21.9±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2 2θ°的一个或多个峰。在一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2 2θ°的三个或更多个峰。在另一些这样的实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图包括选自8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2和22.1±0.2 2θ°的五个或更多个峰。
在一些实施方案中,二胆碱盐的X-射线粉末衍射图基本如图23所示。图23中峰的2θ值(和其强度)如下:8.62(28)、10.98(29)、12.93(50)、15.88(100)、17.03(42)、17.47(29)、18.88(66)、19.82(57)、21.89(42)、2.07(41)。
本发明也部分地涉及制备二胆碱盐的方法。通过将化合物IB-L0-2.3(200mg)悬浮在0.75ml MeOH中进行制备。加入MeOH中的氢氧化胆碱(210ml,45wt%,2.10摩尔当量)。浓缩反应混合物,加入4ml乙腈和6ml乙酸异丙酯。然后将痕量的化合物IB-L0-2.3单钾盐晶种(如上所述)接种到反应混合物中。反应混合物不久后开始结晶化。通过溶液1H NMR确定盐的化学计量量。
H.组合物
本发明也部分地涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐(包括上面部分G中所述的晶体化合物和盐)的组合物。在一些实施方案中,所述组合物含有上面部分G中所述的一种或多种基本上相纯的晶型(化合物/盐/溶剂化物/水合物)。所述组合物可以是药物组合物。
在一些实施方案中,组合物还含有一种或多种额外治疗剂。所述治疗剂可以但不必须是额外的HCV抑制剂。
优选的组合物取决于给予方法,通常含有一种或多种常规的药物可接受的载体、佐剂和/或运载体(统称为“赋型剂”)。药物配方一般在例如Hoover,J.,Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,1975)和Ansel′s PharmaceuticalDosage Forms和Drug Delivery Systems(Lippincott Williams & Wilkins,2005)中有讨论。
口服给予的固体剂型包括例如胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中,化合物或盐通常与一种或多种赋型剂组合。如果通过口服给予,则化合物或盐可以与例如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、洋槐树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合,然后压片或封装,以方便给予。这种胶囊或片剂可以含有控制释放的配方,例如,可以以化合物或盐在羟基丙基甲基纤维素中的分散体提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可以含有缓冲剂,如柠檬酸钠、碳酸或碳酸氢镁或钙。另外,片剂和丸剂还可以具有肠溶包衣。
口服给予的液剂剂型包括例如药物可接受的乳液(包括水包油型和油包水乳液)、溶液(包括水和非水溶液)、悬浮液(包括水和非水悬浮液)、糖浆和含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如,水)的西也剂。这种组合物还可以含有例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如,增甜剂)和/或芳香剂。
胃肠外给予包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射和输液。可注射的制剂(例如,无菌可注射的水或油悬浮液)可以使用适合的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂根据已知技术配制。可接受的运载体和溶剂包括例如水、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、刺激性少的非挥发性油(例如,合成的单-或二甘油酯)、脂肪酸(例如,油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如,离子和非离子型洗涤剂)和/或聚乙二醇。
胃肠外给予给予制剂可以例如用具有口服给予制剂中使用的一种或多种赋型剂的无菌粉末或颗粒制备。本发明的化合物或盐可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。如有必要,可以用适合的酸、碱或缓冲剂调节pH值。
直肠给予的栓剂可以例如通过将本发明的化合物或盐与在普通温度下是固体但在直肠温度下是液体并因此在直肠中融化而释放药物的适合无刺激赋型剂混合来制备。适合的赋型剂包括例如可可脂、合成的甘油单、二或三酸脂、脂肪酸和/或聚乙二醇。
局部给予包括透皮给予的使用,如贴剂或离子电渗装置。
还可以使用药物领域中已知的其他赋型剂和给予模式。
化合物或盐的优选的总日剂量(单或分次给予)通常约0.001~约100mg/kg,更优选约0.001~约30mg/kg,再更优选约0.01~约10mg/kg(即,mg化合物或盐/kg体重)。剂量单位组合物可以含有这种量或其次倍量以构成日剂量。在许多情况下,化合物或盐的给予会反复多次。如果需要,多剂量/天通常可以用来增加日总剂量。
影响优选的剂量方案的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和病情;病理病情的严重程度;给予路线;药理考虑,如使用的特定化合物或盐的活性、功效、药代动力学和毒理学;是否利用药物输送系统;和化合物或盐是否作为药物组合的一部分进行给予。因此,实际使用的剂量方案可以有很大的不同,因此,可以从上述优选的剂量方案中选择。
I.试剂盒
本发明也部分地涉及含有一种或多种本发明的化合物和/或盐的试剂盒。所述试剂盒可以任选地含有一种或多种额外治疗剂和/或例如使用所述试剂盒的指示。
J.使用方法
本发明也部分地涉及抑制RNA病毒复制的方法。所述方法包括将所述病毒暴露于一种或多种本发明的化合物和/或盐。在一些实施方案中,体外抑制RNA病毒的复制。在其他实施方案中,体内抑制RNA病毒的复制。在一些实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是单链的正义RNA病毒。在一些这样的实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是源于Flaviviridae家族的病毒。在一些这样的实施方案中,复制受抑制的RNA病毒是HCV。
本发明也部分地涉及抑制HCV RNA聚合酶的方法。所述方法包括将所述聚合酶暴露于一种或多种本发明的化合物和/或盐。在一些实施方案中,体外抑制HCV RNA聚合酶活性。在其他实施方案中,体内抑制HCV RNA聚合酶活性。
术语“抑制”指体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如,如果与病毒暴露于化合物/盐之前的RNA病毒复制水平相比,本发明的化合物/盐降低RNA病毒复制水平至少约10%,那么所述化合物/盐抑制RNA病毒复制。在一些实施方案中,化合物/盐可以抑制RNA病毒复制至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。
本发明也部分地涉及治疗可以通过抑制HCV RNA聚合酶而治疗的疾病的方法。因此,本发明也部分地涉及在需要这种治疗的动物中治疗丙型肝炎的方法。这些方法包括给予所述动物一种或多种本发明的化合物和/或盐,以及任选地一种或多种额外治疗剂。在一些实施方案中,将治疗有效量的化合物和/或盐给予至动物。“治疗”是指正在接受治疗的疾病被缓解、抑制、消除、预防、减少风险和/或延迟发病。本申请人具体使用术语“治疗”包括将本发明的化合物和/或盐给予至作为器官移植候选者的HCV-阴性患者。所述治疗方法特别适合于人类,但也可用于其他动物,特别是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量”是指实现治疗靶向病症目标的量。
在一些实施方案中,所述方法包括组合治疗,其中本发明的化合物和/或盐与第二种(或者甚至第三种、第四种等)化合物,例如用于治疗丙型肝炎的另一种治疗剂(例如,干扰素或干扰素/利巴韦林组合,或HCV抑制剂,例如,HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂)共同给予。本发明的化合物和/或盐还可与用于治疗丙型肝炎的治疗剂之外的治疗剂(例如,抗-HIV剂)共同给予。在这些共同给予实施方案中,本发明的化合物和/或盐和第二种等治疗剂可以以基本上同时的方式给予(例如,在约5分钟内)、以相继方式给予或二者兼有。预期这种组合治疗可以包括在给予另一种治疗之间给予一种治疗剂多次。每种药剂给予之间的时间可以为几秒钟(或更少)至几个小时或几天,并且取决于例如每种组合物和活性成分的性能(例如,效价、溶解性、生物利用度、半衰期和动力学),以及患者的病情。本发明的化合物和/或盐和第二种等治疗剂还可以在一个制剂中给予。
本发明也部分地涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐和任选的一种或多种额外治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中,所述药物与一种或多种额外治疗剂共同给予。
在一些实施方案中,所述药物用于抑制RNA病毒的复制。
在一些实施方案中,所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明也部分地涉及一种或多种本发明的化合物和/或盐和任选地一种或多种额外治疗剂用作药物的用途。在一些实施方案中,所述药物用于抑制RNA病毒的复制。在其他实施方案中,所述药物用于治疗丙型肝炎。
K.中间体化合物
本发明也部分地涉及结构上相应于式II并可用于制备式I的化合物(和其盐)(尽管一些中间体象式I的化合物那样还可以用作HCV抑制剂,且本领域技术人员通过利用例如下述方法可以确定式II的化合物的能力)的中间体:
在式II中:
R1、R2、R3、R4和R5如上面对式I的化合物的描述;和
X2是卤素。
R1、R2、R3、R4和R5的上述各实施方案(及其组合)适用于式II的化合物。关于X2,在一些实施方案中,X2选自氯、溴和碘。在其他实施方案中,X2选自氯和溴。在其他实施方案中,X2选自氯和碘。在其他实施方案中,X2选自碘和溴。在其他实施方案中,X2是氟。在其他实施方案中,X2是氯。在其他实施方案中,X2是溴。在其他实施方案中,X2是碘。
R1、R2、R3、R4、R5和X2的上述各实施方案可以组合而形成式II的化合物的各实施方案,并且这样形成的式II的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式II的化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
在一些实施方案中,式II的化合物结构上相应于式IIA:
在其他实施方案中,式II的化合物结构上相应于式IIB:
在式II的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢、甲基和氮保护基;
R2选自氢和卤素;
R3选自氢和卤素;
R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
R5选自氢、羟基、烷氧基和卤素;和
X2选自氯、溴和碘。
在式II的化合物的一些实施方案中:
是碳-碳双键;
R1是氢;
R2选自氢和卤素;
R3是氢;
R4是叔丁基;
R5选自氢、羟基和甲氧基;和
X2选自溴和碘。
在式II的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢和甲基;
R2选自氢和甲基;
R3选自氢和甲基;
R4是叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;和
X2选自氯、溴和碘。
在式II的化合物的一些实施方案中:
是碳-碳双键;
R1是氢;
R2是氢;
R3是氢;
R4是叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;和
X2选自氯、溴和碘。
在一些实施方案中,式II的化合物选自
以下讨论内容提供了用于制备中间体式II的化合物(和其盐)的指示。
L.起始化合物
本发明也部分地涉及结构上相应于式III并可用于制备式II和I的化合物(和其盐)的起始化合物:
在式III中,R1、R2和R3如上面对式I和II的化合物的描述。R1、R2和R3的上述各实施方案(及其组合)适用于式III的化合物。R1、R2和R3的上述各实施方案可以组合而形成式III的化合物的各实施方案,并且这样形成的式III的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式III化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
在式III的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢、甲基和氮保护基;
R2选自氢和卤素;和
R3选自氢和卤素。
在式III的化合物的一些实施方案中:
是碳-碳双键;
R1选自氢;
R2选自氢和卤素;和
R3选自氢。
在式III的化合物的一些实施方案中:
R1选自氢和甲基;
R2选自氢和甲基;和
R3选自氢和甲基。
在一些实施方案中,式III的化合物是尿嘧啶。
本发明也部分地涉及结构上相应于式IV并可用于制备式II和I的化合物(和其盐)的起始化合物:
在式IV中:
R4,R5和X2如上面对式I和II的化合物的描述;和
X1是卤素。
R4、R5和X2的上述各实施方案(及其组合)适用于式IV的化合物。关于X1,在一些实施方案中,X1选自氯、溴和碘。在其他实施方案中,X1选自氯和溴。在其他实施方案中,X1选自氯和碘。在其他实施方案中,X1选自碘和溴。在其他实施方案中,X1是氟。在其他实施方案中,X1是氯。在其他实施方案中,X1是溴。在其他实施方案中,X1是碘。关于X1和X2,在一些实施方案中,X1和X2相同。
R4、R5、X1和X2的上述各实施方案可以组合而形成式IV的化合物的各实施方案,并且这样形成的式IV的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内。式IV的化合物(和其盐)的一些示例性实施方案如下所示。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4选自C1-C4-烷基、C3-C6-碳环基和5-6元杂环基,其中:
(a)C1-C4-烷基任选地被独立地选自卤素、氧代、羟基、烷氧基和三甲基甲硅烷基的最多三个取代基取代,和
(b)C3-C6-碳环基和5-6元杂环基任选地被独立地选自烷基、卤素和烷基磺酰基氨基的一个或两个取代基取代;
R5选自氢、羟基和烷氧基;
X1选自氯、溴和碘;和
X2选自氯、溴和碘。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4选自叔丁基;
R5选自氢、羟基和甲氧基;
X1选自溴和碘;和
X2选自溴和碘。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4选自叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;
X1选自氯、溴和碘;和
X2选自氯、溴和碘。
在式IV的化合物的一些实施方案中:
R4是叔丁基;
R5选自羟基和甲氧基;
X1选自氯、溴和碘;和
X2选自氯、溴和碘。
在一些实施方案中,式IV的化合物选自
以下讨论内容提供用于制备式IV的起始化合物(和其盐)的指示。
L.制备方法
本发明也部分地涉及制备式II化合物的方法。所述方法包括在(i)铜(I)盐催化剂和(ii)含氮杂芳基配体的存在下,使式III的化合物与式IV的化合物反应:
在上述方案中,R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如上文所述。
本申请人已经发现,所述方法一般使得尿嘧啶衍生物化合物III的N1氢被取代,从而得到中间体化合物II。当中间体化合物II中的X2是氯、溴或碘时,化合物II适于后续反应(例如,与适宜的硼酸或硼酸酯发生Suzuki偶联)以提供式I的化合物。换句话说,当中间体化合物II中的X2是氯、溴或碘时,上述方法也适于制备式I的化合物。
在一些实施方案中,化合物III是尿嘧啶,化合物IV结构上相应于选自化合物IV-I、IV-Br和IV-Cl的化合物,化合物IV-I和IV-Br通常产生比化合物IV-Cl更好的产率。
适合的Cu(I)催化剂包括例如CuI、CuBr、CuCl、Cu2O和CH3C(O)OCu。在一些实施方案中,催化剂选自CuI和CuBr。在一些这样的实施方案中,催化剂是CuI。在另一些这样的实施方案中,催化剂是CuBr。
在一些实施方案中,所述方法在碱的存在下进行。在一些这样的实施方案中,碱是无机碱。适合的无机碱包括例如钾、钠和铯盐(例如,K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、Na2CO3)。在一些实施方案中,碱选自钾盐和铯盐。在一些这样的实施方案中,盐选自K3PO4和Cs2CO3。在一些实施方案中,碱包括钾盐。在一些这样的实施方案中,钾盐是K2CO3。在另一些这样的实施方案中,钾盐是K3PO4。在一些实施方案中,碱包括铯盐。在一些这样的实施方案中,铯盐是Cs2CO3
通常,所述方法在溶剂的存在下进行。适合的溶剂包括例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和乙腈(MeCN)。在一些实施方案中,溶剂是DMSO。
通常,所述方法在约40~约130℃的温度下进行。
在一些实施方案中,含氮杂芳基配体包括8-羟基喹啉。在其他实施方案中,所述配体包括2-(2-吡啶基)-苯并咪唑。在其他实施方案中,所述配体包括结构上相应于式V的吡啶酰胺化合物:
在式V中,R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、C1-4-全氟烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-卤代烷基、氯或氰基。在一些实施方案中,R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氯和氰基。在一些实施方案中,式V的配体包括N-(4-氰基苯基)吡啶酰胺。在其他实施方案中,式V的配体包括N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺。
在一些实施方案中,所述方法包括(a)制备式IV的化合物;和(b)在(i)铜(I)盐催化剂和(ii)含氮杂芳基配体的存在下,任选地在无机碱的存在下,使式III的化合物与式IV的化合物反应。
通过例如使2-叔丁基苯酚转换成2-叔丁基-4,6-二碘苯酚(例如,通过使其与NaI和NaOCl反应),然后使2-叔丁基-4,6-二碘苯酚转换成1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯(例如,通过在碱(例如,NaOH)的存在下用CH3I处理),可以制备式IV-I的化合物。
通过例如使2-叔丁基苯酚转换成2,4-二溴-6-叔丁基苯酚(例如,通过使其与1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮反应),然后使2,4-二溴-6-叔丁基苯酚转换成1,5-二溴-3-叔丁基-2-甲氧基苯(例如,通过在KOtBu的存在下用CH3I处理),可以制备式IV-Br的化合物。
关于制备式I和II化合物(和其盐)的其他信息在以下的一般讨论和/或具体合成例中提供。在以下讨论中,除非另有说明、R1、R2、R3、R4R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、X1和X2具有如上所述的含义。
方案1
化合物(1-1),其中R7是例如氢或-CO2Me和R8是例如氢或叔丁基,可以在约0~约35℃的温度下用在溶剂例如乙酸或水中的硝酸处理约1~约5h,以提供化合物(1-2)。然后,可以使用本领域技术人员已知的条件还原化合物(1-2),以提供相应的苯胺(1-3)。还原的典型条件包括在催化剂例如炭载钯或铂的存在下,在溶剂例如四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇或己烷中,在或接近环境温度下,使用约1~约5大气压的氢约1~约12h。取决于存在的官能团,可选的还原过程可能是更适宜的,例如,在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在含有例如甲醇、水和/或四氢呋喃的溶剂混合物中回流温度下使用铁粉约1~约12h。另一组还原条件包括在例如水和四氢呋喃的溶剂混合物中使用硼氢化钠。另一组还原条件包括在盐酸的存在下,在例如水和甲醇或其混合物的溶剂中使用氯化亚锡(II)。
化合物(1-2)在还原之前可以被修饰。例如,在或接近环境温度下,在甲醇和水混合物中,用碘单氯化物处理其中R7是氢的化合物(1-2)约8~约24h,提供化合物(1-4),其中X1是碘。可选择地,在或接近环境温度下,可以用在溶剂例如乙酸中的三溴化吡啶处理化合物(1-2)约2~约16h,以提供化合物(1-4),其中X1是溴。可以在化合物(1-4)的苯酚部分引入修饰。例如,可以在碱例如丙酮中的碳酸钾、二甲基甲酰胺中的氢化钠或四氢呋喃中的叔丁醇钾的存在下,在约0~约35℃的温度下,用烷基卤化物(例如,碘甲烷)、硫酸烷基酯(例如,硫酸甲酯)、烯基卤化物(例如,烯丙基溴)、炔基卤化物(例如,炔丙基溴)使苯酚烷基化约1~约24h,以提供化合物(1-5),其中R9例如是烷基、烯基或炔基。可选择地,通过在密封管中,在或接近室温下,使用在溶剂例如甲醇或叔丁基甲基醚或其混合物中的试剂如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷约8~约24h,可以实现烷基化。然后,可以使用上述铁粉或氯化亚锡(II)条件将化合物(1-5)还原成化合物(1-6)。可选的还原过程是利用在溶剂如甲醇中的催化剂如5%的硫化碳载铂在大约1大气压下氢化。通过在约50~约65℃的温度下,用在溶剂例如四氢呋喃或二烷中的二碳酸二叔丁酯处理约1~约8h,可以实现例如用氨基甲酸叔丁酯保护生成的苯胺化合物(1-6),以提供化合物(1-7)。
修饰也可以在化合物(1-2)的苯酚部分发生。本领域技术人员可以使用例如上述条件烷基化苯酚化合物(1-2),以得到化合物(1-8)。使用例如上述适宜的还原条件中的一个或多个将化合物(1-8)转化成化合物(1-9)。
化合物(1-2)中的苯酚基团的另一种修饰是磺酰化,以提供化合物(1-8),其中R9是烷基磺酰基、碳环基磺酰基或卤代烷基磺酰基。这种化合物可以通过在碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,使化合物(1-2)暴露于磺酰氯例如甲烷磺酰氯、环己烷磺酰氯、苯磺酰氯或3-氯丙烷磺酰氯约1~约24h来制备。然后,本领域技术人员可以使用适宜的还原条件将化合物(1-8)转化成化合物(1-9)。
方案2
可以通过使用Curtius重排来制备苯胺(2-4)。为此,可以用催化量的二甲基甲酰胺在回流的亚硫酰氯中处理其中R4不是氨基的化合物(2-1)约1~约4h,以得到酰氯(2-2)。在溶剂例如氯仿或甲苯中在回流温度下用亚硫酰氯处理也提供化合物(2-2)。化合物(2-2)可以在溶剂例如丙酮中与叠氮化钠的水溶液反应约1~约8h,以提供酰基叠氮(2-3)。然后,化合物(2-3)可以在回流的溶剂如二烷或甲苯中发生Curtius重排。用水性酸如稀盐酸在溶剂如二甲氧基乙烷中使中间体异氰酸酯水解,以提供化合物(2-4)。
方案3
化合物(3-1),其中R10例如是氢、溴、碘或-CO2Me,可以在或接近环境温度下,在溶剂例如甲苯中,用丙烯酸处理,并加热回流约15~约48h,以提供化合物(3-2)。当使用丙烯酸时,生成化合物(3-3)。可以在溶剂例如乙酸中,在约100~约120℃下,用脲处理化合物(3-2)或(3-3)约2~约48h,以提供化合物(3-4)。
方案4
在约-40~约-15℃的温度下,在惰性气氛中,可以用溶解在溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的化合物(3-1)通过加入(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯溶液(根据Santana,L.等人,J.Heterocyclic Chem.1999,36,293-295.制备),然后升到环境温度保持约30min到约4h,来制备化合物(4-2)。在水和乙醇的混合物中,在约90~约110℃的温度下,用酸例如硫酸处理化合物(4-2)约1~约8h,以提供化合物(4-3)。可选择地,化合物(4-2)可以在Ueno,Y.等人,J.Org.Chem.70:7925-7935(2005)所述的碱性条件下环化成尿嘧啶(4-3)。
方案5
用亲电子卤化物源例如碘单氯化物处理其中R4不是氨基的苯酚(20-1),以提供二卤化的化合物(20-2),其中X1和X2独立地是溴或碘。通过烷基化剂例如硫酸甲酯在回流的丙酮中与碱例如碳酸钾的反应,化合物(20-2)转化成化合物(20-3)。可选择地,在碱例如叔丁醇钾的存在下,在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中,碘甲烷也提供化合物(20-3)。在另一种选择中,可以在溶剂例如叔丁基甲基醚中,用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷使化合物(20-2)甲基化。在二甲亚砜中,在约40℃~约100℃下,化合物(20-3)可以与尿嘧啶配体(20-4)、碘化亚铜(I)和磷酸钾反应以提供化合物(20-5)。
例如,当化合物(20-3)中R4是叔丁基、X1是碘和X2是碘或溴时,化合物(20-3)可以在CuI和K2PO4的存在下在DMSO中与尿嘧啶和化合物(20-4)一起于约60℃下搅拌约15~约24h,以提供化合物(20-5)。制备(20-5)用的配体(20-4)的其他选择是8-羟基喹啉和2-(2-吡啶基)-苯并咪唑。
方案6
在溶剂例如乙酸中,在或接近环境温度下,通过用例如三溴化吡啶处理约1~约8h,使化合物(25-1)溴化,以得到化合物(25-2)。通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中,在初始是环境温度、然后升高到约50~约65℃的温度下,暴露于亚硝酸叔丁酯而去除化合物(25-2)的氨基,以得到化合物(25-3)。在环境温度下,加入额外份量的亚硝酸叔丁酯,然后加热,直到转化完成。通过例如用铁和氯化铵处理,化合物(25-3)可以还原成化合物(25-4)。
方案7
化合物(26-1),其中每个Z独立地是N或CH,可以转化成Suzuki反应中使用的硼酸酯。例如,通过在吡啶中,在大约环境温度下,用甲烷磺酰氯处理约1~约8h,式(26-1)的化合物可以转化成化合物(26-2),其中R14是氢或甲烷磺酰基(当使用过量的甲烷磺酰氯时)。
在催化剂例如三(二苄叉丙酮)二钯(0)、配体例如三叔丁基膦和碱如三乙胺的存在下,在溶剂例如四氢呋喃、二烷或甲苯中,在环境到约130℃的温度下,通过用频哪醇-硼烷处理,化合物(26-2)可以转化成式(26-3)的化合物。
可选择地,在催化剂例如Pd6、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在约60~约130℃的温度下,化合物(26-2)可以与双(频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(26-3)。
在饱和的水性碳酸氢钠的存在下,在丙酮和水的混合物中,通过用初始约0℃的氯甲酸苄丁酯处理,化合物(26-3)可以转化成受保护的化合物(26-4)。然后,可以升到环境温度,并在该温度下保持约12~约24h。然后,使用上述反应条件,化合物(26-4)可以转化成硼酸频哪醇酯(26-5)。
方案9
化合物(26-5),其中每个Z独立地是N或CH,可以在Suzuki反应条件下与化合物(1-7)偶联,以提供化合物(27-3)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。
化合物(27-3)可以在三步过程中转化成化合物(27-4)。第一步包括在溶剂例如二氯甲烷或二烷中的盐酸中,在室温下,用酸例如三氟乙酸处理约1~约24h,去除叔丁氧基羰基保护基。然后,可以按方案3引入二氢嘧啶二酮。
化合物(27-5)可以在两步过程中从化合物(27-4)得到。首先,在还原性条件下从萘基胺去除保护基。通常,在催化剂例如10%炭载钯的存在下,在溶剂例如乙酸乙酯中,在或接近环境温度下,氢化(~1大气压)约8~约24h。其次,在碱如三乙胺的存在下,在溶剂(例如,二氯甲烷)中,在室温下,通过用甲烷磺酰氯处理约20min至约4h,可以使萘基胺磺酰化。
方案10
化合物(28-1),其中每个Z独立地是N或CH,R15例如是氢、-NHSO2Me、-N(SO2Me)2或甲氧基,可以在Suzuki反应条件下与化合物(1-7)偶联,以提供化合物(28-2)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。反应通常在加热前用惰性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行约1~约24h。
化合物(28-2)可以在三步过程中转化成化合物(28-3)。第一步包括在溶剂例如二氯甲烷或二烷中的盐酸中,在室温下,用酸例如三氟乙酸处理约1~约24h,去除叔丁氧基羰基保护基。然后,可以按方案4引入尿嘧啶。
方案11
化合物(28-1),其中每个Z独立地是N或CH,R15例如是氢、-NHSO2Me、-N(SO2Me)2或甲氧基,可以在Suzuki反应条件下与式(29-2)的化合物偶联,其中X1例如是溴或碘,以提供式(28-3)的化合物。这种条件包括例如使用钯催化剂例如三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷;碱,例如碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。反应通常在加热前用惰性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行约1~约24h。
方案12
在催化剂例如Pd6、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在60-130℃的温度下,化合物(30-1),其中X1是溴或碘,n是1或2,Z是CH或N,可以与双(频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(30-2)。反应通常在加热前用惰性气体,如氮气脱氧。加热可以在常规玻璃器具、密封管或微波反应器中进行1~24h。化合物(30-3)可以利用方案11中所述的条件与化合物(30-2)反应,以得到化合物(30-4)。
在溶剂例如四氢呋喃、甲醇或乙醇或其混合物中,在环境温度到约100℃下,用甲烷磺酰基酰肼处理化合物(30-4)8~48h,提供化合物(30-5)。
方案13
可以在催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下,在加热到约50~约130℃的溶剂例如甲苯或二烷中,用六甲基二锡或六丁基二锡处理化合物(31-1),以提供化合物(31-2)。可以在催化剂例如三(二苄叉丙酮)钯(0)和配体如三(2-呋喃基)膦的存在下,在加热到约40~约130℃的溶剂例如甲苯、二烷或四氢呋喃中,用化合物(31-3)处理化合物(31-2),以得到化合物(31-4)。
方案14
在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约8~约36h,使二硝基苯胺(34-1)磺酰化,以得到化合物(34-2)。在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在例如甲醇、水和四氢呋喃的溶剂混合物中在回流温度下使用铁粉约1~约12h,化合物(34-2)可以转化成化合物(34-3)。
方案15
化合物(35-1)可以在暴露于空气的木炭的存在下,在从约90加热到约110℃的溶剂例如甲苯中,与化合物(35-2)反应约24~约72h,其中Z1是O、S或NH,R16是氢、-NHSO2Me或NO2,以得到化合物(35-3)。
方案16
在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在溶剂例如甲醇、乙醇、水和四氢呋喃或其混合物中,在约60~约90℃的温度下,使用铁粉约30min至约12h,化合物(36-1),其中Z2是O或S,可以被还原成化合物(36-2)。在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约8~约36h,可以使化合物(39-2)磺酰化。
方案17
在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在室温下,用甲烷磺酰氯处理约8~约36h,可以使化合物(37-1)磺酰化,以得到化合物(37-2)。在碱例如碳酸钾的存在下,在加热到约90~约110℃的溶剂例如二甲基甲酰胺中,化合物(37-2)可以与(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇反应约8~约24h,以得到化合物(37-3)。在温和酸例如氯化铵或稀盐酸的存在下,在溶剂例如甲醇、乙醇、水和四氢呋喃或其混合物中,在约60~约90℃的温度下,使用铁粉约30min至约12h,化合物(37-3)可以被还原成化合物(37-4)。在醋酸汞(II)、苯甲醚和三氟乙酸的存在下,在约0℃下持续约30~约90min,然后硫化氢鼓泡通过混合物,化合物(37-4)可以转化成化合物(37-5)。在p-甲苯磺酸和三苯基膦的存在下,在加热到回流的溶剂例如甲苯中,用化合物(37-6)处理化合物(37-5)约2~约16h,以提供化合物(37-7)。
方案18
在苯中加热的p-甲苯磺酸和吡啶的存在下,化合物(38-1),其中X1是溴或碘和Z2是O或S,可以与2,5-己烷二酮反应,以得到式(38-2)的化合物。在催化剂例如Pd6、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物或醋酸钯的存在下,在配体例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)和碱例如醋酸钾的存在下,在溶剂例如甲苯、二烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中,在约60~约130℃的温度下,化合物(38-2)可以与反应双(频哪醇基)二硼反应,以得到化合物(38-3)。化合物(38-3)可以在Suzuki反应条件下与化合物(38-4)反应,以得到化合物(38-5)。这种条件包括例如使用钯催化剂,例如二氢二氯双(二叔丁基phosphinito-KP)palladate(2-)、三(二苄叉丙酮)钯(0)、醋酸钯、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物;碱,例如醋酸钾、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氟化铯;和溶剂,例如甲苯、乙醇、水或四氢呋喃,或其在约40~约130℃的温度下加热的混合物。
可以在加热的乙醇中用羟基胺盐酸盐处理化合物(38-5),以去除吡咯-保护基。然后,在碱例如吡啶的存在下,在溶剂例如二氯甲烷中,在或接近环境温度下,用甲烷磺酰氯处理,以提供化合物(38-6)。
实施例
以下实施例仅是说明性的,不以任何方式限制本发明。
实施例A.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
部分A.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
向2-叔丁基苯酚(10g,66.6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加用水(4.25ml)稀释的70%硝酸(4.25ml,66.6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL)洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4.65g,35.6%)。
部分B.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
向溶解在MeOH(120ml)和水(30mL)中的部分A的产物(4.5g,23.05mmol)中10min内滴加碘单氯化物(1.155ml,23.05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到1L水中,并放置过夜。过滤收集固体物质,用3×50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到褐色固体(7.14g,96%)。
部分C.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯。
向在50mL加压容器中的部分B的产物(5.5g,17.13mmol)的MTBE(15ml)冰浴冷却的溶液中加入2.0M TMS重氮甲烷(12.85ml,25.7mmol),然后滴加甲醇(1.0mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水之间分配。有机层用1.0MHCl、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到红色油,未经纯化使用(5.4g,84%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
将部分C的产物(5.80g,17.31mmol)、氯化铵(1.389g,26.0mmol)和铁(4.83g,87mmol)的THF/MeOH/水(200mL总,2/2/1)混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到棕色油(5.28g,100%产率)。
部分E.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
向氮气中的-20℃下的部分E的产物(3.05g,10mmol)的DMF(50ml)溶液中快速滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(50.0ml,20.00mmol,根据Santana等人,J.HeterocyclicChem.36:293(1999)的方法制备)的0.4M苯溶液。溶液在-20℃下搅拌15min,升至室温,保持45min,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用水4×300mL洗涤,用盐水2×100mL洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成棕色固体。残余物在Et2O/己烷中研磨,得到细粉末,过滤收集和干燥,得到褐色粉末(2.46g,57%)。
实施例B.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向实施例A的产物(2.46g,5.69mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入5.5mL H2SO4的50mL水溶液,混合物在110℃下加热2.5h,得到透明溶液。溶液冷却,搅拌下用50mL水稀释,得到灰白色固体,过滤收集,用水洗涤,干燥(2.06g,90%)。
实施例C.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
部分A.制备2-叔丁基-4,6-二碘苯酚。
用氢氧化钠小球(6.39g,160mmol)处理2-叔丁基苯酚(20.0g,133mmol)的甲醇(266mL)溶液。搅拌混合物,直到所有的氢氧化钠溶解,然后在冰盐浴中冷却到-2℃。碘化钠(15.0g,100mmol)加入,然后,以溶液温度升至不高于1.3℃的速率滴加10%的次氯酸钠溶液(45mL,73.3mmol)。重复该过程(3×),直到总共加入60g(400mmol)的碘化钠,并且加入次氯酸钠溶液,直到溶液颜色从浅绿-黄色颜色变为淡冰茶颜色。这样要求180mL总次氯酸钠溶液中的16mL定量配给。继续在约2℃下冷却,20min内滴加硫代硫酸钠五水合物(20g)的水(100mL)溶液。加入后,通过滴加浓盐酸(需要加入漏斗中40mL中的约35mL)将溶液酸化到pH3。过滤收集沉淀,用>1升水洗涤。尽可能抽干橙红色固体,在真空烘箱中于50℃下干燥18h。这些过程提供产物(49.61g,93%),褐色固体。
部分B.制备1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
用碘甲烷(3.9mL,8.83g,62.2mmol)和50%(w/w)氢氧化钠溶液(3.02mL,4.58g,57.2mmol)处理部分A的产物(20.0g,49.7mmol)的丙酮(140mL)溶液,然后在环境温度下搅拌48h。混合物真空浓缩至体积约50-60mL,然后用庚烷(80mL)和水(50mL)稀释。分离各层,有机层用饱和氯化钠溶液萃取。干燥(Na2SO4)和真空浓缩提供产物(20.59g,99%),为浅黄色油。
部分C.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
通过氮气喷射1h,使部分B的产物(12.04g,28.9mmol)、尿嘧啶(3.89g,34.7mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(1.29g,5.79mmol)和磷酸三钾(12.9g,60.8mmol)的DMSO(181mL)悬浮液脱气。然后,用碘化亚铜(I)(551mg,2.89mmol)处理混合物,脱气再继续进行10min。然后,混合物在60℃下升温18h。然后,混合物倒进水(600mL)中,通过加入4N盐酸溶液酸化到pH 3。混合物用乙酸乙酯稀释,有机层用水(3×)、饱和氯化铵溶液(1×)和饱和氯化钠溶液萃取。干燥溶液,用(3-巯基丙基)硅胶处理,然后搅拌2h。过滤混合物,真空浓缩。得到的固体用醚-乙酸乙酯(>10∶1)研磨,过滤收集用醚洗涤。在真空烘箱中于50℃下干燥2h后,这些过程提供产物(2.75g),为白色固体。真空浓缩母液,提供琥珀色固体。该物质在Flash65硅胶柱上色谱分离,用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。这些过程提供接近白色固体,用醚-己烷研磨,过滤收集。在真空烘箱中干燥3h后,这些过程再提供4.31g产物,白色固体。总产率:7.06g(61%)。
实施例D.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
部分A.制备2-叔丁基-4,6-二碘苯酚。
2-叔丁基苯酚(99.95g,665.36mmol)溶解在1250mL甲醇中,通过在室温下搅拌氢氧化钠小球,用31.96g(799.0mmol,1.2当量)的氢氧化钠转化成相应的酚盐,然后,在冰/盐浴中冷却反应混合物。将碘化钠(299.34g,1997.07mmol,3.0当量)和8.3%漂白剂(1265.83g,1411.39mmol,2.1当量)分四等份加到冷的反应溶液中,加入漂白剂的同时保持反应混合物在<0℃。18-分钟内加入500mL 20%(w/w)硫代硫酸钠溶液,温度从-0.6℃升到2.5℃。通过在97min内加入197.5mL浓HCl将反应混合物的pH调节到大约3,反应温度从1.2℃升到4.1℃。过滤得到的浆液,用~2L水洗涤湿滤饼。湿滤饼在布氏漏斗上放置,真空过夜(大约15h),得到289.33g(有效的调节产率=254.61g)的标题产物。
部分B.制备1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
部分A的产物(93%分析,21.6g,50mmol)溶解在140mL丙酮中。加入碘甲烷(4.2mL,67.5mmol,1.35当量),然后加入50%水性氢氧化钠(5.0g,62.5mmol,1.25当量)。反应搅拌过夜,然后浓缩到大约50-60mL。加入80mL庚烷,然后加入50mL水,摇动各层并分离,水层用20mL庚烷反萃取。合并有机层,用50mL(每次)的10%水性NaCl洗涤两次,提供91.1克庚烷溶液,分析为19.1g的标题化合物。
部分C.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将尿嘧啶(33.3g,297mmol,1.2当量)、K3PO4(106g,500mmol,2.1当量)、CuI(4.6g,24.2mmol,0.1当量)和N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(6.4g,28.7mmol,0.12当量)加到烧瓶中,用氩气惰化。将1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯溶剂转换为MeCN,溶解在1L DMSO中,用氩气喷射,加到固体中。反应加热到60℃,保持16h。冷却后,反应用2L EtOAc稀释,用2.6L水洗涤(用3×1L EtOAc反萃取)。合并有机层,用2×1L的0.25M(CuOAc)2、然后用2×830mL 15%NH4Cl、然后用800mL盐水洗涤。然后,浓缩有机层,加入1L庚烷,然后用回流的85∶15(v/v)庚烷∶iPrOAc研磨4h。冷却后,过滤收集产物,用额外的330mL 85∶15v/v庚烷∶EtOAc洗涤,干燥后得到66.9g(70%产率)的产物,为白色固体。
实施例E.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
将100mL水和300mL THF的溶液用氮气喷射,然后,通过导管和氮气压力转移到含有19.9965g(49.96mmol)的实施例D产物、20.8234g(59.97mmol,1.20当量)N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和21.8711g(103.03mmol,2.06当量)的磷酸钾的已经用氮气冲洗的烧瓶中。得到的溶液再次用氮气喷射。
将THF(100mL)用氮气喷射,然后,通过导管和氮气压力转移到含有462.8mg(0.51mmol,0.01当量)Pd2dba3和735.8mg(2.52mmol,0.05当量)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷代金刚烷的已经用氮气冲洗的烧瓶中。得到的溶液再次用氮气喷射。
初始THF/水溶液通过导管和氮气压力转移到含有催化剂和配体的THF溶液的烧瓶中。反应升至50℃,在正氮气压力下搅拌过夜。第二天早上采取反应样品。样品的HPLC表明0.28PA%碘尿嘧啶原料、76.8PA%产物和5.2PA%硼酸酯。
反应冷却到室温,用已经用氮气喷射的5.84g L-半胱氨酸和81.4g氯化钠的550mL水溶液分三次洗涤。通过Celite垫过滤THF溶液。用100mLTHF淋洗垫,与初始THF溶液混合。在旋转蒸发仪上将THF溶液浓缩到136g。向白色浆液中充分搅拌下加入405mL乙酸乙酯。搅拌过夜后过滤浆液。用2×50mL乙酸乙酯洗涤湿滤饼。在真空烘箱中于50℃下干燥固体,乙酸乙酯溶剂化物。重量25.49g。
将固体和8.7g 3-巯基丙基衍生的硅胶在500mL THF中搅拌,然后通过Celite垫过滤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液,得到13.08g白色固体。在Celite垫上过滤出的固体用500mLTHF在60℃下萃取。THF溶液浓缩到66g,用206mL乙酸乙酯处理。过滤析出的固体,干燥,得到9.13g产物。该固体与初始固体混合,在100mL 200proof 3A乙醇中形成浆液。过滤,在真空烘箱中于50℃下干燥,得到20.74g产物。
实施例1.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.9)。
部分A.制备6-溴-2-萘甲酸。
用氢氧化锂水合物(2.44g,58.1mmol)处理6-溴-2-萘甲酸甲酯(7.70g,29.0mmol)的2∶1THF∶水(150mL)溶液,然后在室温下搅拌48h。真空浓缩,用水稀释,冷却到0℃。用4NHCl酸化到pH3。过滤收集固体,溶解在甲苯-EtOAc(约2L)中,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。棕色固体用醚研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,接近白色固体(5.07g,70%)。
部分B.制备6-溴萘-2-胺。
用二苯基磷酰叠氮化物(6.55mL,8.34g,30.3mmol)处理部分A产物(5.07g,20.19mmol)和三乙胺(4.22mL,3.07g,30.3mmol)的干DMF(155mL)溶液,然后在室温下搅拌3h。然后,用水(20mL)处理溶液,然后在100℃下加热1h。冷却溶液,烧瓶安上短径蒸馏头,通过高真空蒸馏去除DMF。固体残余物溶解在EtOAc中,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。通过Celite过滤,滤液用水(3×)洗涤,然后,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,米色固体(4.48g,100%)。
部分C.制备6-溴萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
用滴加的氯甲酸苄丁酯处理0℃下的部分B的产物(1.79g,8.06mmol)和饱和碳酸氢钠溶液(18mL)的丙酮(40mL)混合物。在0℃下搅拌混合物1h,然后,逐渐升到室温,保持18h。混合物用EtOAc和水稀释,分离各层。有机层用水萃取,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,粉红色固体(1.5g,52%)。
部分D.制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
通过三个冷冻-解冻循环使含有部分C的产物(1.42g,3.99mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.11g,4.39mmol)和醋酸钾(1.17g,11.96mmol)的DMF(28mL)溶液的可再密封的Schlenk管脱气。溶液用1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(98mg,0.12mmol)处理,然后通过两个额外的冷冻-解冻循环脱气。然后密封Schlenk管,混合物在80℃下加热18h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。混合物用Darco G-60处理,然后,通过Celite过滤。滤液用水(4×)和饱和氯化钠溶液萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩提供浅棕色油。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,无色油(910mg,57%)。
部分E.制备2-叔丁基-4-硝基苯酚。
向2-叔丁基苯酚(10g,66.6mmol)的庚烷(67ml)的剧烈搅拌的溶液中快速滴加用水(4.25ml)稀释的70%硝酸(4.25ml,66.6mmol)溶液。得到的深红色/棕色混合物剧烈搅拌2h。过滤收集悬浮的固体,用己烷(300mL)、水(200mL)洗涤,并再次用己烷(200mL)洗涤,得到可可色粉末,干燥至恒重(4.65g,35.6%)。
部分F.制备2-溴-6-叔丁基-4-硝基苯酚。
分次用三溴化吡啶(1.80g,5.63mmol)处理部分E的产物(1.0g,5.12mmol)的冰乙酸(10.25mL)溶液,然后在室温下搅拌2h。分两次加入额外的三溴化吡啶(3.6g),再搅拌3h后,反应完成。混合物倒进冰水中,用少量的亚硫酸钠处理混合物。过滤得到的固体,真空干燥,得到标题化合物,为棕色固体(1.40g,100%)。
部分G.制备1-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯。
用2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的醚(5.1mL,10.21mmol)溶液处理部分F的产物(1.40g,5.11mmol)的10∶1叔丁基甲基醚-甲醇(25.5mL)溶液,然后在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物,提供黄色油,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,为黄色油(1.36g,92%)。
部分H.制备3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯。
用5%硫化碳载铂(100mg)处理部分G的产物(960mg,3.33mmol)的甲醇(17mL)溶液,然后在气囊压力下氢化3h,然后,通过Celite过滤,真空浓缩,提供3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯胺,为黄色油(860mg,3.33mmol,100%)。用二碳酸二叔丁酯(800mg,3.66mmol)处理该物质的THF(17mL)溶液,然后在回流下加热2h。真空浓缩提供米色固体,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。固体用己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,接近白色固体(890mg,75%)。
部分I.制备6-(3-叔丁基-5-(叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
将甲苯(928μl)和EtOH(928μl)与部分H的产物(133mg,0.37mmol)、部分D的产物(299mg,0.74mmol)和1M碳酸钠(371μl,0.37mmol)混合,并用氮气脱气20min。加入四(三苯基膦)钯(0)(8.6mg,7.4μmol),继续脱气5-10min。在85-90℃下加热18h,冷却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(102mg,49%)。
部分J.制备6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基氨基甲酸苄丁酯。
在室温下用三氟乙酸(0.5ml,6.5mmol)处理部分I的产物(100mg,0.18mmol)的CH2Cl2(1.0ml)溶液1h。真空浓缩。溶解在乙酸乙酯中,用10%NaHCO3、盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在甲苯(1.0ml)中,加入Et3N(25μl,0.18mmol)和丙烯酸(13μl,0.19mmol),混合物回流16h。真空浓缩。溶解在乙酸(1.0ml,17.5mmol)中,加入脲(11.9mg,0.20mmol),回流72h。冷却,倒进冰水中,用CHCl3萃取三次,合并萃取物,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(57.5mg,58%)。
部分K.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
混合部分J的产物(56mg,0.10mmol)和EtOAc(1.0ml),加入10%炭载钯(10mg)。在氢气囊中搅拌16h。通过Celite过滤,真空浓缩。溶解在CH2Cl2(1.0ml)中,加入Et3N(16μl,0.115mmol)和甲烷磺酰氯(8.7μl,0.112mmol),在室温下搅拌30min。真空浓缩,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(10mg,20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.48(m,9H)2.71(t,J=6.62Hz,2H)3.08(s,3H)3.21(s,3H)3.82(t,J=6.62Hz,2H)7.26(s,2H)7.41(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.59-7.76(m,2H)7.89-8.04(m,3H)10.03(s,1H)10.34(s,1H);MS(ESI+)m/z 496(M+H)+;(ESI-)m/z 494(M-H)-
实施例2A.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)。
部分A.制备N-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺。
用滴加的甲烷磺酰氯(1.97mL,2.89g,25.2mmol)处理实施例1,部分B的产物(4.48g,20.17mmol)的吡啶(100mL)溶液,然后在室温下搅拌1h。用甲苯稀释,真空浓缩两次。残余物用EtOAc萃取,用水、1M柠檬酸和盐水洗涤。用Darco G-60处理,用Na2SO4干燥,通过Celite过滤,真空浓缩。固体用醚-己烷研磨,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,为淡粉红色固体(3.32g,55%)。
部分B.制备N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(1.00g,3.33mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.27g,5.00mmol)、醋酸钾(0.98g,9.99mmol)和Combiphos Pd6(84mg,0.17mmol)的甲苯(22mL)混合物回流下加热3h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。混合物用Darco G-60处理,通过Celite过滤。滤液用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。油溶解在醚中,通过加入己烷沉淀。过滤收集产物,用己烷洗涤。蒸发滤液,通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱。通过结晶和色谱得到标题化合物,白色固体(927mg,80%)。
部分C.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
将实施例1,部分H的产物(87mg,0.243mmol)、部分B的产物(169mg,0.486mmol)、甲苯(1.0ml)、乙醇(1.0ml)和碳酸钠(0.243ml,0.243mmol)在密封管中混合,并用氮气脱气20min。加入四(三苯基膦)钯(0)(5.61mg,4.86μmol),继续脱气5-10min。在90-95℃下加热16h。冷却,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(92.2mg,76%)。
部分D.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在室温下用三氟乙酸(1.0ml,12.98mmol)处理部分C的产物(90mg,0.180mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液1h。真空浓缩,残余物溶解在EtOAc中,用10% NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在DMF(1.4ml)中,冷却到-25℃,滴加(E)-3-甲氧基-丙烯酰基异氰酸酯(0.633ml,0.361mmol),同时保持温度低于-10℃。升至室温,搅拌2h。倒进醚中,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。加入H2SO4(0.1ml,1.876mmol)、水(1.0ml)和EtOH(1.0ml)的混合物,在100℃下搅拌16h。冷却,真空浓缩。倒进水中,用EtOAc萃取,合并萃取物,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(53mg,59%)。1H NMR(300MHzDMSO-d6)δ1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.34(dd,J=15.81,2.57Hz,2H)7.42(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.65-7.76(m,2H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)7.96(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H);MS(ESI+)m/z 494(M+H)+;(ESI-)m/z 492(M-H)-
实施例2B.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.3)。
部分A.制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基苯酚。
向溶解在MeOH(120ml)和水(30mL)中的实施例1,部分E的产物(4.5g,23.05mmol)中10min内滴加碘单氯化物(1.155ml,23.05mmol)。混合物搅拌2h,稀释到1L水中,并放置过夜。过滤收集固体物质,用3×50mL水洗涤,真空下干燥过夜,得到褐色固体(7.14g,96%)。
部分B.制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯。
向在50mL加压容器中的部分A的产物(5.5g,17.13mmol)的MTBE(15ml)冰浴冷却的溶液中加入2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.85ml,25.7mmol),然后滴加甲醇(1.0mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌16h,冷却并释放压力。溶液在EtOAc和水之间分配。有机层用1.0MHCl、饱和碳酸钾溶液和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到红色油,未经纯化使用(5.4g,84%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺。
将部分B的产物(5.80g,17.31mmol)、氯化铵(1.389g,26.0mmol)和铁(4.83g,87mmol)的THF/MeOH/水(200mL总,2/2/1)混合物回流2h,冷却,通过Celite过滤。蒸发滤液,残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用饱和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到棕色油(5.28g,100%产率)。
部分D.制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
向氮气中的-20℃下的部分C的产物(3.05g,10mmol)的DMF(50ml)溶液中快速滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(50.0ml,20.00mmol,根据Santana等人,J.HeterocyclicChem.36:293(1999)的方法制备)的0.4M苯溶液。溶液在-20℃下搅拌15min,升至室温,保持45min,用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机物。用Na2SO4干燥,过滤,浓缩成棕色固体。残余物在中研磨Et2O/己烷,得到细粉末,过滤收集,真空干燥,得到标题化合物,为褐色粉末(2.46g,57%)。
部分E.制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向部分D的产物(2.46g,5.69mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入5.5mL H2SO4的50mL水溶液,混合物在110℃下加热2.5h,得到透明溶液。冷却,搅拌下用50mL水稀释,得到灰白色固体,过滤收集,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物(2.06g,90%)。
部分F.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在微波管中,通过氮气喷射使部分E的产物(104mg,0.26mmol)、实施例2A,部分B的产物(108mg,0.31mmol)和1.0M碳酸钠溶液(312μL,0.31mmol)的1∶1乙醇-甲苯(1.7mL)溶液脱气15min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg,0.011mmol),脱气再继续进行5min。密封管,于100℃下微波加热1h。用二氯甲烷稀释,用1M柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后,有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。通过Celite过滤,真空浓缩。用醚、甲醇研磨,然后再次用醚研磨,得到标题化合物,为接近白色的固体(32mg,25%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.41(d,J=1.84Hz,1H)10.04(s,1H)8.03(s,1H)7.96(t,J=8.09Hz,2H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)7.63-7.79(m,2H)7.35-7.45(m,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.25(s,3H)3.09(s,3H)1.43(s,9H)。MS(+ESI)m/z(相对富集):494(100,M+H),511(90,M+NH4),987(20,2M+H),1009(8,2M+Na)。
实施例3.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.5)。
部分A.制备(E)-N-(4-溴苯基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
混合4-溴苯胺(285mg,1.659mmol)、CH2Cl2(2.0ml)和吡啶(0.25ml,3.09mmol),缓慢加入(E)-3-甲氧基丙烯酰基氯化物(200mg,1.659mmol),在室温下搅拌2h。过滤出得到的黄色固体,用水洗涤。固体真空干燥,得到标题化合物(406mg,96%)。
部分B.制备6-溴喹啉-2(1H)-酮。
部分A的产物(395mg,1.542mmol)分次加到H2SO4(4.5ml)中。在室温下搅拌3h,倒在碎冰上。固体过滤,用水洗涤,真空干燥,得到标题化合物(203mg,59%)。
部分C.制备6-溴-2-氯喹啉。
向三氯氧磷(2.5ml,26.8mmol)中分次加入部分B的产物(200mg,0.893mmol)。回流1h,冷却到室温,倒在碎冰上。用CHCl3萃取,合并萃取物,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物(173mg,80%)。
部分D.制备6-溴-2-氨基喹啉。
将部分C的产物(173mg,0.713mmol)、乙酰胺(843mg,14.27mmol)和碳酸钾(493mg,3.57mmol)混合,在200℃下加热2h。冷却到室温,固化。溶解在CHCl3和水的混合物中。水层用CHCl3萃取两次以上,合并萃取物,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(92mg,58%)。
部分E.制备N-(6-溴喹啉-2-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺胺。
将部分D的产物(90mg,0.403mmol)和CH2Cl2(2.0ml)混合,加入三乙胺(0.062ml,0.444mmol)和甲烷磺酰氯(0.035ml,0.444mmol)。在室温下搅拌16h。加入三乙胺(0.062ml,0.444mmol)和甲烷磺酰氯(0.035ml,0.444mmol),在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释,用10%柠檬酸、10%NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。溶解在EtOAc中,倒进过量己烷中。固体过滤收集,得到标题化合物(94mg,61%)。
部分F.制备N-(甲基磺酰基)-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉-2-基)甲烷磺胺。
将部分E的产物(94mg,0.248mmol)、双(频哪醇基)二硼(94mg,0.372mmol)、醋酸钾(73.0mg,0.744mmol)、PD6(6.22mg,0.012mmol)和甲苯(1.5ml)混合,回流18h。冷却到室温,用EtOAc和水稀释,通过Celite过滤,分离各相,有机相用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物(67mg,63%)。
部分G.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)喹啉-2-基)甲烷磺胺。
在微波管中将实施例2B,部分E的产物(27mg,0.067mmol)、部分F的产物(37.4mg,0.088mmol)、乙醇(1.0ml)、甲苯(1.0ml)和1M碳酸钠(0.067ml,0.067mmol)混合,溶液使用氮气脱气20min。加入四(三苯基-膦)钯(0)(1.559mg,1.349μmol),溶液脱气额外的5min。密封管,在100℃下微波加热45min。冷却溶液,用1∶1EtOAc∶水稀释,通过Celite过滤。水层用EtOAc萃取两次以上,合并有机萃取物,用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CHCl3洗脱,得到标题化合物(13.7mg,41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H)3.18(s,3H)3.30(s,3H)5.83(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)6.99(d,J=8.82Hz,1H)7.21(d,J=2.57Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.52(d,J=8.46Hz,1H)7.82-7.91(m,2H)7.98(d,J=9.19Hz,1H)8.29(s,1H);MS(ESI+)m/z 495(M+H)+;(ESI-)m/z 493(M-H)-
实施例4.制备(E)-N′-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.4)。
部分A.制备5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.50g,11.85mmol)、双(频哪醇基)二硼(3.61g,14.21mmol)、醋酸钾(3.49g,35.5mmol)和Combiphos Pd6(178mg,0.36mmol)的甲苯(60mL)混合物回流下加热8h。冷却,用EtOAc稀释,用水萃取(2×),用盐水洗涤。用Na2SO4干燥,与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。过滤,真空浓缩,提供黄色固体。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到黄色固体。用冷己烷研磨,过滤,真空干燥,得到标题化合物,为接近白色的固体(1.99g,65%)。从母液得到第二批晶体(140mg),使产率为70%。
部分B.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在微波管中,通过氮气喷射使实施例2B,部分E的产物(130mg,0.33mmol)、部分A的产物(101mg,0.39mmol)和1.0M碳酸钠溶液(390μL,0.39mmol)的1∶1乙醇-甲苯(1.20mL)悬浮液脱气15min。混合物用1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13mg,0.016mmol)处理,脱气再继续进行5min,在100℃下微波加热1h。冷却,用EtOAc稀释,用1M柠檬酸溶液和盐水萃取。然后,有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,白色固体(80mg,61%)。
部分C.制备(E)-N’-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
将部分B的产物(77mg,0.19mmol)和甲烷磺酰基酰肼(22mg,0.20mmol)的3∶1THF∶MeOH(1.9mL)的悬浮液在60℃下加热24h。真空浓缩混合物,残余物通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,为白色固体(62mg,66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.40(d,J=1.84Hz,1H)9.94(s,1H)7.76(dd,J=13.97,8.09Hz,2H)7.52-7.59(m,1H)7.51(d,J=8.46Hz,1H)7.11-7.40(m,2H)3.28(s,3H)2.96-3.19(m,5H),2.85(m,2H),1.40(s,9H)。MS(+ESI)m/z(相对富集):497(100,M+H),1015(5,2M+Na)。
实施例5.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.6)。
部分A.制备3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯。
搅拌下将3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯(28.66g,108.4mmol)溶解在430mL冰乙酸中,得到的混合物用滴加的发烟硝酸(90%,179.26mL)处理。加入完成时,得到的混合物搅拌2.5h。反应混合物倒进2.0L碎冰中,并放置30min。然后,加入1.0L水,使冰水混合物融化。然后,过滤混合物,用水洗涤,干燥,提供标题化合物(24.57g,89%)。
部分B.制备3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。
一起加入3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(11.41g,45.0mmol)、碳酸钾(9.34g,67.6mmol)、丙酮(200mL)和二硫酸甲酯(6.46g,67.6mmol)。然后,得到的混合物加热回流16h。然后,过滤混合物,固体用乙酸乙酯洗涤。然后,将得到的有机液体真空浓缩成油,再次溶解在乙酸乙酯中(600mL)。然后,有机溶液用水洗涤,干燥,过滤,真空浓缩成油,然后通过柱色谱纯化(5%~40% EtOAc/己烷梯度),得到标题化合物,为油(10.42,87%)。
部分C.制备5-氨基-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入3-叔丁基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(10.42g,39.0mmol)、铁粉(325目,10.89g,195mmol)、氯化铵(3.13g,58.5mmol)、水(30mL)和甲醇(150mL)。然后,得到的混合物回流1h。然后,混合物冷却到室温,通过Celite过滤,用甲醇洗涤Celite。然后,真空浓缩滤液,溶解在乙酸乙酯(600mL)中。然后,得到的溶液用水和盐水洗涤。然后,干燥有机萃取物,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(9.25g,100%)。
部分D.制备(E)-3-叔丁基-2-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基丙烯酰基)酰脲基)苯甲酸甲酯。
将部分C中得到的产物(2.0g,8.43mmol)溶解在30mL N,N-二甲基乙酰胺中,冷却到-25℃。滴加0.5M E-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(21.9mL,10.96mmol)溶液,得到的溶液在环境温度下搅拌4h,然后,倒进水中。产物萃取进二氯甲烷中,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,真空下蒸发,得到100%产率。
部分E.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将部分D的产物(3.1g,8.51mmol)溶解在乙醇(60mL)中。将硫酸(6mL)加到水(60mL)中,然后该溶液一次性加到乙醇中。不均匀混合物在100℃下加热3h。真空下除去乙醇,然后,水溶液用二氯甲烷萃取蒸发至干。通过快速色谱纯化残余物,用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到1.23g(44%)。
部分F.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
在乙醇(5mL)和1M氢氧化钠溶液(10mL)中处理部分E的产物(1.23g,3.7mmol),在环境温度下搅拌18h。溶液用1M HCl稀释,过滤得到的固体,干燥,得到0.945g(80%)。
部分G.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲醛。
在亚硫酰氯(4.5mL)中处理部分F的产物(0.945g,2.97mmol),混合物在80℃下加热40min。蒸发至干后,酰氯溶解在干THF(8mL)中,冷却到-78℃。滴加1M的三叔丁氧基氢化铝锂的THF(3.0mL,3.0mmol)溶液。45min后,用1M HCl(5mL)猝灭冷的反应,萃取进乙酸乙酯中,通过快速柱纯化,用二氯甲烷洗脱,然后用1%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到0.635g(71%)。
部分H.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-硝基苯并[d]唑-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分G的产物(400mg,1.323mmol)、2-氨基-4-硝基苯酚(204mg,1.323mmol)、木炭(Darco KB,191mg,15.88mmol)和甲苯(50mL)加到烧瓶中,混合物加热到120℃,在空气中搅拌48h。通过Celite过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱,得到标题化合物(300mg,52%)。
部分I.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]唑-5-基)甲烷磺胺。
向部分H的产物(300mg,0.687mmol)、铁(192mg,3.44mmol)和氯化铵(55mg,1.031mmol)中加入THF(15mL)、EtOH(15mL)和水(4.5mL)的混合物。得到的溶液加热到90℃,保持45min,冷却。通过Celite过滤,用乙醇洗涤,真空浓缩。固体溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱,提供苯胺。固体(75mg,0.185mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)中,加入吡啶(0.045mL,0.554mmol)和甲烷磺酰氯(0.025mL,0.323mmol),在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2,然后用1N HCl洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用CH2Cl2/MeOH洗脱,提供标题化合物,为固体(9.8mg,3%,两步)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H),9.85(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=9.9,8.8Hz,2H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.56(d,J=2.6Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),5.68(d,J=7.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.00(s,3H),1.42(s,9H)。MS:m/z485(M+H)+。
实施例6.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-硝基苯并[d]唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-2.6)。
部分A.制备3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基氨基)丙酸。
将实施例5,部分C的产物(16.44g,69.3mmol)溶解在甲苯(200mL)中。该混合物加热到回流,分次加入丙烯酸(每隔3h加入1mL丙烯酸,总共5.23mL,76.2mmol)。然后,混合物回流24h。然后,冷却混合物,真空浓缩至干,得到油,粗标题化合物,直接用于下一反应中。
部分B.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
一起加入部分A的产物(21.43g,69.3mmol)、脲(10.4g,173mmol)和乙酸(冰,200mL)。然后,混合物加热到120℃,保持18.5h,然后真空浓缩至干成油。向油中加入甲醇(13mL)和乙酸乙酯(350mL)。得到的混合物放置24-48h,形成沉淀。过滤出得到的固体,用少量的甲醇(10mL)洗涤,然后,风干,得到标题化合物,为固体(15.26g,66%)。
部分C.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲酸。
一起加入部分B的产物(4.52g,13.52mmol)、甲醇(70mL)和四氢呋喃(70mL)。然后,剧烈搅拌混合物,直到形成均匀溶液。均匀后,加入氢氧化钠水溶液(1.0M,68mL)。然后,混合物搅拌12h,然后,真空浓缩混合物,除去有机溶剂,然后加入盐酸水溶液(1.0M,80mL),导致固体形成。然后,混合物真空浓缩。向该物质中加入盐酸(12M,100mL),得到的物质加热到100℃,保持1.5h。然后,反应冷却,加入水。过滤得到的固体,用水洗涤,干燥,得到标题化合物,固体(3.55g,82%)。
部分D.制备3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲醛。
混合部分C中得到的产物(4.07g,12.71mmol)和亚硫酰氯(40.82mL,559mmol),混合物回流2h,然后真空浓缩,提供浅黄色固体产物。固体溶解在四氢呋喃(125mL)中,溶液冷却到-78℃,10min内缓慢加入LiAl(OtBu)3(1M,14mL),同时保持温度在-78℃。在78℃下搅拌混合物2h。反应在-78℃下用盐酸(水溶液,1M,25mL)猝灭。混合物升至室温,加入乙酸乙酯。分离各层,水层用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物,用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机层,过滤,真空浓缩,得到固体的标题化合物(3.73g,96%)。
部分E.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-硝基苯并[d]唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在氧气气氛中,将部分D的产物(75mg,0.246mmol)、2-氨基-5-硝基苯酚(38mg,0.0246mmol)和Darco KB木炭(过量)的混合物在甲苯(10mL)中回流24h。冷却,过滤,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0.1% TFA)洗脱,提供标题化合物,为固体(96mg,64%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.66(s,3H)3.82-3.88(m,2H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.09(d,J=8.82Hz,1H)8.37(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)8.84(d,J=2.21Hz,1H)10.44(s,1H)。MS ESI+(439)(M+H)+。
实施例7.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]唑-6-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.5)。
在四氢呋喃(5mL)、乙醇(5mL)和水(3mL)的混合物的存在下,实施例6的产物(96mg。0.219mmol)与铁(0.614g,1.10mmol)和氯化铵(0.176g,0.329mmol)反应。浆液加热到90℃,保持45min,冷却到环境温度。通过Celite垫(10g)过滤,用乙醇(20mL)洗涤,滤液真空浓缩成固体。得到的固体溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩成黄色固体,提供相应的苯胺。固体溶解在二氯甲烷(10mL)中,加入吡啶(0.670mL,0.657mmol)和甲烷磺酰氯(0.221mL,0.329mmol),溶液在室温下搅拌16h。加入CH2Cl2,然后用1N HCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用98∶2 CH2Cl2∶MeOH洗脱,得到标题化合物,为固体(25mg,21%,两步)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.06(s,3H)3.61(s,3H)3.83(t,J=6.62Hz,2H)7.28(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.48(d,J=2.57Hz,1H)7.65(d,J=1.84Hz,1H)7.80(d,J=1.47Hz,1H)7.82(d,J=4.04Hz,1H)10.03(s,1H)10.41(s,1H)。MS ESI+(487)(M+H)+。
实施例8.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(5-硝基苯并[d]唑-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-2.7)。
根据实施例6,部分E的过程,使实施例6,部分D的产物(150mg,0.493mmol)与2-氨基-4-硝基苯酚(76mg,0.493mmol)反应,提供标题化合物,为固体(70mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.65(s,3H)3.85(t,J=6.62Hz,2H)7.55(d,J=2.57Hz,1H)7.89(d,J=2.94Hz,1H)8.12(d,J=8.82Hz,1H)8.40(dd,J=9.01,2.39Hz,1H)8.76(d,J=2.21Hz,1H)10.43(s,1H)。MS ESI+(439)(M+H)+。
实施例9.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.8)。
根据实施例7的过程,使实施例8的产物(65mg,0.148mmol)反应,提供标题化合物,为固体(42mg,44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(s,9H)2.73(t,J=6.43Hz,2H)3.01(s,3H)3.60(s,3H)3.83(t,J=6.43Hz,2H)7.31(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.49(d,J=2.94Hz,1H)7.56(d,J=2.21Hz,1H)7.67(d,J=2.21Hz,1H)7.81(s,1H)9.82(s,1H)10.41(s,1H)。MS ESI+(487)(M+H)+。
实施例10.制备1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IA-L0-2.3)。
根据实施例6,部分E的过程,使实施例6,部分D的产物(75mg,0.246mmol)与2-氨基苯硫醇(0.026mL,0.246mmol)反应,提供标题化合物,为固体(25mg,25%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.44(s,9H)2.73(t,J=6.43Hz,2H)3.62(s,3H)3.84(t,J=6.62Hz,2H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.48-7.60(m,2H)7.86(d,J=2.57Hz,1H)8.13(dd,J=17.28,7.72Hz,2H)10.40(s,1H)。MS ESI+(410)(M+H)+。
实施例11.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.1)。
部分A.制备N-(3,4-二硝基苯基)甲烷磺胺。
将3,4-二硝基苯胺(5.27g,28.8mmol)、甲烷磺酰氯(3.36mL,43.1mmol)和吡啶(5.82mL,71.9mmol)的CH2Cl2(100mL)混合物搅拌24h。真空浓缩混合物,提供粗半固体标题化合物,使用时未进一步纯化。
部分B.制备N-(3,4-二氨基苯基)甲烷磺胺。
部分A的产物(7.51g,28.8mmol)与铁(16g,288mmol)和NH4Cl(3.84g,71.9mmol)在回流CH3OH(100mL)和水(20mL)中反应2h。通过Celite过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用MeOH/CH2Cl2洗脱,提供标题化合物,深色半固体(0.5g,8%)。
部分C.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺。
根据实施例6,部分E的过程,使实施例6,部分D的产物(200mg,0.657mmol)与部分B的产物(132mg,0.657mmol)反应,提供标题化合物,为固体(112mg,34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)2.93(s,3H)3.44(s,3H)3.82(t,J=6.43Hz,2H)7.07-7.14(m,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.48-7.64(m,2H)7.72(d,J=2.57Hz,1H)9.57(s,1H)10.38(s,1H)12.55(s,1H)。MS ESI+(486)(M+H)+。
实施例12.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.2)。
部分A.制备N-(3-氯-4-硝基苯基)甲烷磺胺。
将3-氯-4-硝基苯胺(4.85g,28.1mmol)、甲烷磺酰氯(3.29mL,42.2mmol)和吡啶(6.82mL,84mmol)的THF(100mL)混合物搅拌24h。倒在1M HCl(500mL)中。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,固体(7.03g,100%)。
部分B.制备N-(3-(4-甲氧基苄基硫代)-4-硝基苯基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(7.0g,27.9mmol)、(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(3.89mL,27.9mmol)和K2CO3(11.58g,84mmol)的DMF混合物在100℃下加热12h。冷却,倒进1M HCl(800mL)中。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,为黄色固体(6.98g,68%)。
部分C.制备N-(4-氨基-3-(4-甲氧基苄基硫代)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例11,部分B的过程,使部分B的产物(6.98g,19.0mmol)反应,提供标题化合物,为黄色半固体(4.44g,69%)。
部分D.制备N,N′-(3,3′-二硫烷二基双(4-氨基-3,1-亚苯基))二甲烷磺胺。
部分C的产物(708mg,2.09mmol)与醋酸汞(II)(667mg,2.09mmol)、苯甲醚(0.457mL,4.18mmol)和TFA(10mL)在0℃下反应45min。真空浓缩,溶解在MeOH中。硫化氢气体鼓泡进入溶液中1h,然后过滤,真空浓缩。通过硅胶色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,微黄色固体(340mg,75%)。
部分E.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺。
部分D的产物(100mg,0.23mmol)与实施例6,部分D的产物(140mg,0.46mmol)、三苯基膦(60.4mg,0.23mmol)和4-甲基苯磺酸(0.0054mL,0.046mmol)在回流的甲苯中反应3h。真空浓缩,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0.1%TFA)洗脱,得到标题化合物,为固体(99mg,43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.07(s,3H)3.63(s,3H)3.83(t,J=6.62Hz,2H)7.39(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.45(d,J=2.57Hz,1H)7.83(d,J=2.57Hz,1H)7.95(d,J=2.21Hz,1H)8.05(d,J=8.82Hz,1H)10.03(s,1H)10.39(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
实施例13.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺胺(化合物IA-L0-2.4)。
部分A.制备N-(4-氯-3-硝基苯基)甲烷磺胺。
将4-氯-3-硝基苯胺(5.0g,29mmol)、甲烷磺酰氯(2.37mL,30.4mmol)和吡啶(5.9mL,72.4mmol)的THF(100mL)混合物搅拌24h。倒进1M HCl(500mL)中。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,固体(6.7g,92%)。
部分B.制备N-(4-(4-甲氧基苄基硫代)-3-硝基苯基)甲烷磺胺。
将部分A的产物(3.0g,12mmol)、(4-甲氧基苯基)甲烷硫醇(1.67mL,12mmol)和K2CO3(4.96g,36mmol)的DMF混合物在100℃下加热12h。冷却,倒进1M HCl(800mL)。过滤得到的沉淀,风干,提供标题化合物,为黄色固体(1.95g,44.2%)。
部分C.制备N-(3-氨基-4-(4-甲氧基苄基硫代)苯基)甲烷磺胺。
根据实施例11,部分B的过程,使部分B的产物(1.43g,3.88mmol)反应,提供标题化合物,为白色固体(1.31g,100%)。
部分D.制备N,N′-(4,4′-二硫烷二基双(3-氨基-4,1-亚苯基))二甲烷磺胺。
在0℃下使部分C的产物(75mg,0.222mmol)与醋酸汞(II)(70.6mg,0.222mmol)、苯甲醚(0.048mL,0.443mmol)和TFA(10mL)反应45min。真空浓缩,溶解在MeOH中。硫化氢气体鼓泡进入溶液1h,然后过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用EtOAc/己烷洗脱,得到标题化合物,微黄色固体(34mg,71%)。
部分E.制备N-(2-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺胺。
部分D的产物(50mg,0.115mmol)与实施例6,部分D的产物(70mg,0.230mmol)、三苯基膦(30.2mg,0.115mmol)和4-甲基苯磺酸(0.00267mL,0.023mmol)在回流甲苯中反应3h。真空浓缩,通过逆相HPLC色谱纯化,用40-100%梯度的水中乙腈(0.1%TFA)洗脱,得到标题化合物,为固体(40mg,33%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H)2.73(t,J=6.80Hz,2H)3.05(s,3H)3.63(s,3H)3.84(t,J=6.62Hz,2H)7.35(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.46(d,J=2.94Hz,1H)7.86(d,J=2.94Hz,1H)7.92(d,J=1.84Hz,1H)8.10(d,J=8.46Hz,1H)9.98(s,1H)10.40(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
实施例14.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.1)。
部分A.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
在可再密封的Schlenk管中,通过氮气喷射使实施例1,部分H的产物(200mg,0.56mmol)、萘-2-硼酸(144mg,0.84mmol)和1.0M碳酸钠溶液(558μL,0.56mmol)的甲苯(2.8mL)溶液脱气10min。混合物用1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg,0.017mmol)处理,脱气再继续进行5min。密封Schlenk管,在95℃下加热18h。冷却,用乙酸乙酯和水稀释。用Darco G-60处理,通过Celite过滤。滤液用水(2×)和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-75%EtOAc洗脱,得到标题化合物,为油(210mg,93%)。
部分B.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯胺。
部分A的产物(210mg,0.52mmol)溶解在二烷(4.0mL)中的4N HCl中,在室温下搅拌1h。真空浓缩,提供固体,在乙酸乙酯中悬浮,用饱和碳酸氢钠溶液搅拌。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,棕色油(111mg,70%)。
部分C.制备(E)-N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
用(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯溶液(0.66mL,0.55M,苯中,0.36mmol)处理-20℃下的部分B的产物(111mg,0.36mmol)的干DMF(2.9mL)溶液,然后逐渐升到室温。搅拌30min后,混合物再次冷却到-20℃,加入更多的(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯溶液(1.0mL,0.55mmol)。再升到室温保持30min后,反应完成。用EtOAc稀释,用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到标题化合物,为浅黄色油(144mg,92%)。
部分D.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用1N硫酸溶液(3.0mL)处理部分C的产物(144mg,0.33mmol)的2∶2∶1乙醇-水-THF(15mL)悬浮液,然后在100℃下加热24h。冷却,用EtOAc稀释,用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到标题化合物,为白色固体(62mg,47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H),8.08(s,1H),7.90-8.04(m,3H),7.81(d,J=7.72Hz,1H),7.72(d,J=8.46Hz,1H),7.56(dd,J=6.25,3.31Hz,2H),7.39(d,J=2.57Hz,1H),7.33(d,J=2.57Hz,1H),5.65(d,J=7.72Hz,1H),3.24(s,3H),1.43(s,9H)。MS+ESI m/z(相对富集):401(100,M+H),418(30,M+NH4)。
实施例15.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.2)。
部分A.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例14,部分A的过程,使实施例1,部分H的产物(158mg,0.44mmol)与6-甲氧基-萘-2-基硼酸(107mg,0.52mmol)反应,提供标题化合物,为白色固体(92mg,47%)。
部分B.制备3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯胺。
根据实施例14,部分B的过程,使部分A的产物(92mg,0.21mmol)反应,提供标题化合物,为粉红色固体(71mg,99%)。
部分C.制备(E)-N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
根据实施例14,部分C的过程,使部分B的产物(71mg,0.21mmol)反应,提供标题化合物,为浅黄色固体(58mg,59%)。
部分D.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用1.0M硫酸溶液(3.0mL)处理部分C的产物(58mg,0.13mmol)的2∶1∶1乙醇-THF-水(4.0mL)溶液,然后在95℃下加热24h。冷却,用EtOAc稀释。用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到产物,为淡粉红色固体(28mg,52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),8.00(s,1H),7.91(dd,J=8.64,4.60Hz,2H),7.80(d,J=7.72Hz,1H),7.67(d,J=8.82Hz,1H),7.34-7.47(m,2H),7.21-7.32(m,1H),7.20(dd,J=9.01,2.39Hz,1H),5.65(d,J=7.72Hz,1H),3.90(s,3H),3.24(s,3H),1.42(s,9H)。MS+ESI m/z(相对富集):431(100,M+H),448(45,M+NH4)。
实施例16.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.8)。
部分A.制备2-溴-4-叔丁基-6-硝基苯胺。
用热枪加热4-叔丁基-2-硝基苯胺(1.033g,5.32mmol)的冰乙酸(7.8mL)悬浮液,直到全部固体溶解。然后,冷却溶液,分批用三溴化吡啶(1.96g,6.12mmol)处理。加入后,溶液在室温下搅拌1h。混合物加到水(50mL)中,用少量的亚硫酸钠处理。搅拌30min后,过滤收集沉淀。得到的固体用水洗涤,溶解在EtOAc中。用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,提供标题化合物,黄色-橙色固体(1.36g,94%)。
部分B.制备1-溴-3-叔丁基-5-硝基苯。
在50℃下加热亚硝酸叔丁酯(300μL 90%,261mg,2.27mmol)的干DMF(4mL)溶液,用部分A的产物(414mg,1.52mmol)的DMF(3.5mL)溶液处理。数分钟搅拌后,溶液开始剧烈起泡。在50℃下加热1h后,加入额外的(300μL)亚硝酸叔丁酯,然后在50℃下加热1h。在室温下18h后,加入亚硝酸叔丁酯(1.2mL),混合物在50℃下加热2h。冷却,用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物,为浅黄色油(159mg,41%)。
部分C.制备3-溴-5-叔丁基苯胺。
用氯化铵(239mg,4.47mmol)和铁粉(833mg,14.92mmol)处理部分B的产物(770mg,2.98mmol)的3∶3∶1甲醇-水-THF(14.9mL)溶液,然后在回流下加热8h。用EtOAc和水稀释,通过Celite过滤。滤液用水和盐水萃取。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为黄色油。
部分D.制备(E)-N-(3-溴-5-叔丁基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
用滴加的0.4M(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(14.9mL,5.96mmol)溶液处理-30℃下的部分C的产物(681mg,2.99mmol)的干DMF(23mL)溶液。溶液在-30℃下搅拌30min,然后逐渐升至室温,然后,搅拌18h。用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,提供黄色固体,用醚-己烷研磨,过滤收集。真空干燥,得到标题化合物,为浅棕色粉末(951mg,90%)。
部分E.制备1-(3-溴-5-叔丁基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
用浓硫酸(2.60mL,4.78g,18.22mmol)的水(13.4mL)溶液处理部分D的产物(951mg,2.68mmol)的乙醇(25mL)悬浮液,然后在100℃下加热1h。冷却,浓缩去除乙醇。冷却到0℃,过滤收集沉淀,用水洗涤。真空干燥,得到标题化合物,橙色固体(619mg,72%)。
部分F.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在微波管中,通过氮气喷射使部分E的产物(104mg,0.32mmol)、实施例2A,部分B的产物(134mg,0.39mmol)和1.0M碳酸钠溶液(386μL,0.39mmol)的1∶1乙醇-甲苯(2.1mL)悬浮液脱气10min。溶液用1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(20mg,0.031mmol)处理,脱气再继续进行5min。混合物在100℃下微波加热30min。用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥,用(3-巯基丙基)硅胶处理30min。过滤,真空浓缩,提供琥珀色固体,用醚-己烷研磨。过滤收集固体,真空干燥,提供标题化合物(81mg,54%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H)10.05(s,1H),8.25(s,1H)7.98(dd,J=11.58,9.01Hz,1H)7.86-7.93(m,1H)7.78-7.85(m,2H)7.72(s,1H)7.67(s,1H)7.31-7.51(m,2H)5.70(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.08(s,3H)1.39(s,9H)。
实施例17.制备(E)-N′-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.7)。
部分A.制备1-(3-叔丁基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在微波管中,通过氮气喷射使实施例16,部分E的产物、实施例4,部分A的产物(144mg,0.56mmol)、1.0M碳酸钠溶液(557μL,0.56mmol)的1∶1乙醇-甲苯(3.0mL)悬浮液脱气15min。加入1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(15mg,0.023mmol),脱气继续进行额外的5min。密封管,混合物在100℃下微波加热30min。用EtOAc和水稀释。用1M柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。有机物与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化,用己烷中的10-100%EtOAc洗脱,得到标题化合物,灰白色固体(86mg,50%)。
部分B.制备(E)-N′-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
根据实施例4,部分C的过程,使部分A的产物(80mg,0.21mmol)反应,提供标题化合物,为白色固体(73mg,73%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H)9.92(s,1H)7.64-7.98(m,5H)7.57(s,1H)7.45(s,1H)5.68(d,J=7.72Hz,1H)3.00-3.20(m,5H)2.85(d,J=12.50Hz,2H)1.36(s,9H)。MS+ESI m/z(相对富集):467(100,M+H)。
实施例18.制备N-(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.69)。
部分A.制备2-溴-4,6-二碘苯酚。
向1L圆底烧瓶中加入2-溴苯酚(Aldrich,8.65g,50mmol)和甲醇(100mL),得到无色溶液。加入氢氧化钠(2.40g,60.0mmol),搅拌直到氢氧化物小球已经溶解。在冰水浴中冷却溶液,加入碘化钠(5.6g,37.4mmol),然后滴加次氯酸钠(17mL,27.5mmol),得到透明的棕色/红色溶液,逐渐析出粘稠的白色固体。重复3次加入碘化钠和漂白剂,得到橙色混合物,搅拌2h,用硫代硫酸钠的水(20g,100mL)溶液处理,搅拌15min,用滴加的浓HCl处理到恒定的pH值1。混合物搅拌15min,过滤收集白色固体,用水重复洗涤,干燥至恒重(14.7g,69%)。
部分B.制备1-溴-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
向500mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(14.7g,34.6mmol)、碘甲烷(2.70ml,43.3mmol)和氢氧化钠(2.101ml,39.8mmol)的丙酮(96mL)溶液,得到褐色溶液。混合物搅拌24h,浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中,用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到白色固体。固体用热己烷重结晶,得到白色固体,过滤收集(12.3g,81%)。
部分C.制备1-(3-溴-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(8.09g,18.44mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.273g,20.28mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.823g,3.69mmol)、碘化亚铜(I)(0.351g,1.844mmol)和磷酸钾(8.22g,38.7mmol)的DMSO(70ml)溶液。密封混合物,用氮气喷射15min,在60℃下加热16h。混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用1M HCl、水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶(Aldrich catalog#538086)处理,通过Celite过滤,蒸发,得到灰白色固体(3.92g,50%)。
部分D.制备N-(6-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分C的产物(212mg,0.50mmol)、实施例2A,部分B的产物(174mg,0.50mmol)、磷酸钾(223mg,1.05mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3,4.38mg,0.015mmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(4.58mg,5.00μmol)的四氢呋喃(3.0ml)和水(1.0ml)的溶液。密封管,混合物用氮气喷射5min,然后,搅拌24h。反应混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶(Aldrich catalog#538086)处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物用甲醇/CH2Cl2研磨,得到标题化合物,为白色固体(256mg,51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.43(s,3H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.60(d,J=2.57Hz,1H)7.72(m,2H)7.82(d,J=3.31Hz,1H)7.84(d,J=1.84Hz,1H)7.96(m,2H)8.09(s,1H)10.07(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI-)m/z 513.9,515.9(M-H)+
实施例19.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.58)。
向5mL微波管中加入实施例18的产物(52mg,0.101mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.025ml,0.121mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.28mg,5.04μmol)和磷酸钾(42.8mg,0.201mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封管,混合物用氮气喷射5min,然后,在50℃下加热3h。冷却混合物,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,浓缩。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱纯化,得到目标产物,为白色固体(23mg,44%,m.p.174-178℃.)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.38(s,3H)3.09(s,3H)3.33(s,3H)5.69(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)6.30(d,J=3.31Hz,1H)7.00(d,J=3.31Hz,1H)7.43(m,2H)7.74(d,J=2.57Hz,2H)7.78(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.85(d,J=8.09Hz,1H)7.97(t,J=8.82Hz,2H)8.12(s,1H)10.05(s,1H)11.46(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z518(M+H)+
实施例20.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.53)。
根据实施例19的过程制备标题化合物,用噻吩-3-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(12mg,23%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.07(s,3H)3.22(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.41(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.50(d,J=2.94Hz,1H)7.59(dd,J=5.13,1.08Hz,1H)7.69(m,3H)7.76(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.89(d,J=7.72Hz,1H)7.95(m,3H)8.09(s,1H)10.05(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI+)m/z 520(M+H)+
实施例21.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.61)。
根据实施例19的过程制备标题化合物,用噻吩-2-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(8mg,15%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.30(s,3H)5.70(d,J=8.09Hz,1H)7.19(dd,J=5.33,3.86Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.49(d,J=2.57Hz,1H)7.69(dd,J=5.15,1.20Hz,1H)7.80(m,3H)7.88(d,J=7.72Hz,1H)7.92(d,J=2.57Hz,1H)7.98(m,2H)8.12(s,1H)10.06(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 520(M+H)+
实施例22.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.59)。
根据实施例19的过程制备标题化合物,用呋喃-2-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(16mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.35(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)6.69(dd,J=3.31,1.84Hz,1H)7.11(d,J=3.31Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.49(d,J=2.94Hz,1H)7.80(m,5H)7.96(m,2H)8.13(s,1H)10.06(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI-)m/z 502.1(M-H)+
实施例23.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.64)。
根据实施例19的过程制备标题化合物,用呋喃-3-基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(6mg,12%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.30(s,3H)5.69(dd,J=7.71,1.83Hz,1H)7.10(dd,J=1.74,0.78Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.76(d,J=2.57Hz,1H)7.78(d,J=1.84Hz,1H)7.81(t,J=1.84Hz,1H)7.86(d,J=7.72Hz,1H)7.96(t,J=8.82Hz,2H)8.10(s,1H)8.28(s,1H)10.05(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI-)m/z502.1(M-H)+
实施例24.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-联苯-3-基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.71)。
根据实施例19的过程制备标题化合物,用苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷。粗产物通过硅胶色谱纯化,用3%甲醇/CH2Cl2洗脱,得到白色固体(10mg,8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.12(s,3H)5.69(dd,J=7.81,1.47Hz,1H)7.36(m,5H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.64(m,2H)7.74(d,J=2.21Hz,1H)7.78(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.94(m,3H)8.11(s,1H)10.04(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI-)m/z 512(M-H)+
实施例25.制备N-(6-(3′-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基联苯-3-基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.74)。
根据实施例19的过程制备标题化合物,用3-氯苯基硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(38mg,68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.13(s,3H)5.70(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.52(m,3H)7.62(m,2H)7.72(m,2H)7.79(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.95(m,3H)8.12(s,1H)10.05(s,1H)11.47(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 546(M-H)+
实施例26.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.73)。
根据实施例19的过程制备标题化合物,用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷,得到白色固体(22mg,41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.49(s,3H)3.09(s,3H)3.29(s,3H)5.69(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)6.87(d,J=2.57Hz,1H)7.43(m,2H)7.54(d,J=3.68Hz,1H)7.76(m,2H)7.85(s,1H)7.87(d,J=5.15Hz,1H)7.98(t,J=9.01Hz,2H)8.11(s,1H)10.06(s,1H)11.47(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z534(M+H)+
实施例27.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.54)。
部分A.制备2-(2-羟基-3,5-二碘苯基)乙酸。
向250mL圆底烧瓶中加入2-(2-羟基苯基)乙酸(Aldrich,3.04g,20mmol)的乙腈(50mL)溶液,得到无色溶液。15min内分次加入N-碘琥珀酰亚胺(9.00g,40.0mmol),得到红色/棕色透明溶液,搅拌16h。浓缩混合物,得到的固体在75mL水中研磨,过滤收集橙色固体,真空干燥。粗固体用甲苯重结晶,得到浅橙色粉末(6.0g,74%)。
部分B.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(6g,14.85mmol)、碳酸钾(6.16g,44.6mmol)和二硫酸甲酯(4.12g,32.7mmol)的丙酮(49.5mL)溶液,得到棕色悬浮液。回流下加热16h,冷却,浓缩,残余物在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成棕色油,在40g硅胶柱上色谱分离,用3∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(6.0g,94%)。
部分C.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
在氮气中向100mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.728g,4mmol)的无水THF(20ml)和HMPA(2mL)溶液,得到无色溶液。加入碘甲烷(1.251ml,20.00mmol),溶液冷却到-40℃。滴加叔丁醇钾(12.00ml,12.00mmol),在-40~-20℃下搅拌混合物30min,用1M HCl猝灭到pH为1。混合物用3×40ml EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。粗产物在40g ISCO硅胶柱上快速色谱分离,用9∶1己烷/EtOAc洗脱,得到双-甲基化的产物,为黄色油(1.63g,89%)。
部分D.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。
用4.0M氢氧化钠(28ml,112mmol)处理部分C的产物(2.63g,5.72mmol)的MeOH(40ml)和THF(40ml)悬浮液,在80℃下加热48h。蒸发有机溶剂,用1M HCl酸化剩余的水溶液,产生固体,过滤收集,用水洗涤,干燥,得到目标羧酸(2.46g,96%)。
部分E.制备2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇。
用滴加的硼烷THF络合物1.0M(20ml,20mmol)处理部分D的产物(1.00g,2.242mmol)的THF(40ml)溶液,然后,在50℃下加热24h。混合物用甲醇(20mL)处理,回流30min,浓缩。得到的残余物用水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱,得到目标产物(810mg,84%)。
部分F.制备叔丁基(2-(3,5-二碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙氧基)-二甲基硅烷。
用叔丁基二甲基氯硅烷(301mg,2.000mmol)和咪唑(204mg,3.00mmol)处理部分E的产物(432mg,1.000mmol)的DMF(5ml)溶液,搅拌2h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱,得到目标产物(522mg,96%)。
部分G.制备1-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向50mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(520mg,0.952mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(117mg,1.047mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(42.5mg,0.190mmol)、碘化亚铜(I)(18.13mg,0.095mmol)和磷酸钾(424mg,1.999mmol)的DMSO(5ml)溶液。密封容器,用氮气喷射,然后,在60℃下加热24h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱,得到产物,为固体(285mg,65%)。
部分H.制备N-(6-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分G的产物(50mg,0.094mmol)、实施例2A,部分B的产物(32.7mg,0.094mmol)、磷酸钾(42.0mg,0.198mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.827mg,2.83μmol)和三(二苄叉丙酮)钯(0)(0.863mg,0.943μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)的溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,然后,在50℃下加热2h。混合物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用己烷/EtOAc(3∶7)洗脱,得到固体(32mg,54%)。
部分I.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
用1M TBAF(0.3ml,0.3mmol)的THF溶液处理部分H的产物(31mg,0.050mmol)的THF(2.0ml)溶液,搅拌过夜。混合物用水和乙酸乙酯分配。有机层用盐水洗涤三次,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的2%~8%甲醇洗脱,得到固体(21mg,83%)。熔点:256-257℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.67(d,J=4.78Hz,2H)4.72(t,J=4.78Hz,1H)5.65(d,J=8.09Hz,1H)7.36(m,3H)7.74(m,3H)7.98(m,3H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 527(M+NH4)+
实施例28.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.66)。
部分A.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯。向25mL圆底烧瓶中加入实施例27,部分E的产物(259mg,0.6mmol)和氢化钠(28.8mg,1.200mmol)的THF(5ml)溶液。混合物搅拌30min,加入碘甲烷(0.045l,0.720mmol)。混合物搅拌16h,在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到油(235mg,88%)。
部分B.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在25mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(230mg,0.516mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(63.6mg,0.567mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(23.02mg,0.103mmol)、碘化亚铜(I)(9.82mg,0.052mmol)和磷酸钾(230mg,1.083mmol)的DMSO(5ml)溶液。密封容器,用氮气喷射,在60℃下加热16h。冷却混合物,在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的2%~5%甲醇洗脱,得到固体(140mg,63%)。
部分C.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3.-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5ml微波管中,加入部分B的产物(43mg,0.100mmol)、实施例2A,部分B的产物(34.7mg,0.100mmol)、磷酸钾(44.6mg,0.210mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.876mg,3.00μmol)和三(二苄叉丙酮)钯(0)(0.915mg,0.999μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封容器,用氮气喷射5min,在50℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物用甲醇/CH2Cl2(1∶1)研磨,得到固体(28mg,54%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.25(s,3H)3.61(s,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.69(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.95(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 541(M+NH4)+
实施例29.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物IB-L0-2.70)。
部分A.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
在氮气中,向100mL圆底烧瓶中加入实施例27,部分C的产物(410mg,0.891mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(120mg,1.069mmol)和磷酸三钾(397mg,1.872mmol)的DMSO(5mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(39.8mg,0.178mmol),混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I)(16.97mg,0.089mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 40g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到白色泡沫(269mg,68%)。
部分B.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
向20mL微波管中加入部分A的产物(0.444g,1.0mmol)、实施例2A,部分B的产物(0.365g,1.050mmol)和磷酸三钾(0.446g,2.100mmol)的3∶1四氢呋喃-水(12ml)溶液,通过氮气喷射脱气20min。然后,溶液用PA-Ph(CAS 97739-46-3)(8.77mg,0.030mmol)和三(二苄叉-丙酮)钯(0)(9.16mg,10.00μmol)处理,然后再脱气5min。然后密封微波管,在50℃下加热18h,冷却,在EtOAc和水之间分配,用1M HCl调节pH为1。EtOAc层用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用硫酸钠干燥,与3-巯基丙基官能化的硅胶搅拌1h,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的1-3%MeOH洗脱,得到浅褐色晶体(480mg,98%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(s,6H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)3.64(s,3H)5.67(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)7.37-7.48(m,3H)7.65(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)7.96(dd,J=8.64,5.70Hz,2H)8.01(s,1H)10.05(s,1H)11.45(s,1H)。MS(ESI-)m/z 536(M-H)+
实施例30.制备2-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(化合物IB-L0-2.77)。
将实施例29的产物(108mg,0.2mmol)和氢氧化钠(1mL,4.00mmol)的甲醇、THF、水(3∶3∶1,10mL)混合物在80℃下加热18h,冷却,用浓HCl小心酸化到pH1,形成白色沉淀。过滤收集固体,用水洗涤,干燥。粗物质在1mL 1∶1EtOAc/MeOH中研磨,超声处理5min,过滤收集固体,为亮白色固体(58mg,54%产率),mp>300℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(s,6H)3.08(s,3H)3.18(s,3H)5.66(d,J=7.72Hz,1H)7.34-7.45(m,3H)7.67(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.82(d,J=7.72Hz,1H)7.96(dd,J=9.01,4.60Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.43(s,1H)12.15(s,1H)。MS(ESI-)m/z 522(M-H)+
实施例31.制备5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯甲酸甲酯(化合物IB-L0-2.72)。
部分A.制备3,5-二碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将2-羟基-3,5-二碘苯甲酸(3.9g,10.0mmol)、碳酸钾(4.15g,30.0mmol)和二硫酸甲酯(2.77g,22.0mmol)的丙酮(33ml)混合物回流下加热16h,冷却,浓缩。残余物溶解在EtOAc中,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到灰白色固体(4.2g,定量产率)。
部分B.制备5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
在氮气中向100mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(2.09g,5.0mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.67g,6.0mmol)和磷酸三钾(2.2g,10.5mmol)的DMSO(20mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(220mg,1.0mmol),混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I)(95mg,0.5mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 40g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到白色泡沫(1.0g,50%)。
部分C.制备5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3.-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯甲酸甲酯。
将部分B的产物(101mg,0.25mmol)、实施例2A,部分B的产物(91mg,0.263mmol)和磷酸三钾(111mg,0.525mmol)的3∶1四氢呋喃-水(12mL)的混合物通过氮气喷射脱气20min。然后,溶液用PA-Ph(CAS 97739-46-3)(2.192mg,7.50μmol)和三(二苄叉丙酮)钯(0)(2.289mg,2.500μmol)处理,然后再脱气5min。然后密封微波管,在50℃下加热18h,冷却,在EtOAc和水之间分配,用1M HCl调节pH为1。EtOAc层用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层Na2SO4,与3-巯基丙基官能化的硅胶搅拌1h,过滤,浓缩。粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到灰白色泡沫(80mg,63%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.45(s,3H)3.89(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.68-7.79(m,4H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.89-8.01(m,2H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI-)m/z 494(M-H)+
实施例32.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.57)。
部分A.制备1,3,5-三碘-2-甲氧基苯。
在250mL加压容器中加入2,4,6-三碘苯酚(5g,10.60mmol)的MTBE(60mL)溶液,得到黄色溶液。溶液在冰浴中冷却,快速滴加2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(7.95ml,15.90mmol),然后滴加甲醇(6mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌4h。反应溶液在EtOAc和水之间分配和有机层用1M HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥EtOAc(MgSO4),过滤,浓缩,得到褐色固体,不经纯化使用(4.8g,94%)。
部分B.制备1-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在氮气中向100mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(3.5g,7.2mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.97g,8.64mmol)和磷酸三钾(3.2g,15.0mmol)的DMSO(50mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(320mg,1.44mmol),混合物用氮气喷射5min。加入碘化亚铜(I)(137mg,0.72mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,浓缩。得到的固体在2∶1己烷/EtOAc中研磨,得到灰白色粉末(2.2g,62%)。
部分C.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
将部分B的产物1-(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(118mg,0.25mmol)、实施例2A,部分B的产物(87mg,0.25mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)CH2Cl2络合物(10.21mg,0.013mmol)和碳酸钠(0.250ml,0.25mmol)的甲苯(1.0ml)和乙醇(1.0ml)混合物用氮气喷射5min,在100℃下微波加热30min。冷却混合物,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用乙酸乙酯/己烷(2∶3~4∶1)洗脱,得到标题化合物(16mg,11%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.08(s,3H)3.35(s,3H)5.67(d,J=8.09Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.59(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.95(m,3H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI-)m/z 562(M-H)+
实施例33.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.78)。
在5mL微波管中混合乙炔基三甲基硅烷(0.044ml,0.32mmol)、实施例32的产物(45.1mg,0.08mmol)、碘化亚铜(I)(0.762mg,4.0μmol)、双(三苯基-膦)氯化钯(II)(2.81mg,4.0μmol)和三乙胺(0.056ml,0.40mmol)的乙腈(2ml)溶液。混合物用氮气喷射5min,密封,在80℃下微波加热20min。冷却反应混合物,用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的1-4%甲醇洗脱,得到固体(18mg,42%)m.p.175-178℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.25(s,9H)3.07(s,3H)3.65(s,3H)5.66(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.58(m,2H)7.69(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.72(d,J=2.21Hz,1H)7.81(d,J=7.72Hz,1H)7.93(m,2H)8.05(d,J=1.32Hz,1H)10.04(s,1H)11.45(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 534(M+H)+
实施例34.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.68)。
部分A.制备4-硝基苯-2-重氮基-1-氧化物。
向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-硝基苯酚(6.165g,40.0mmol)的48%四氟硼酸(15ml)溶液。在0℃下滴加亚硝酸钠(2.76g,40.0mmol)的水(6ml)溶液,混合物在室温下搅拌30min。过滤收集固体,用四氟硼酸和水洗涤。固体悬浮在丙酮(50mL)中,过滤,干燥,得到固体(3.31g,50%)。
部分B.制备2-(甲基硫代)-4-硝基苯酚。
向1升烧杯中加入部分A的产物(2.70g,16.35mmol)的冰水(250g)溶液,得到棕色悬浮液。加入铜(0.520g,8.18mmol),然后缓慢加入硫代甲醇钠(2.292g,32.7mmol)的水(50ml)溶液。混合物在室温下搅拌24h。过滤混合物,用1M HCl酸化滤液,生成固体,过滤收集,干燥(2.53g,84%)。
部分C.制备2-(甲基磺酰基)-4-硝基苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.111g,6.00mmol)的MeOH(20mL)溶液,得到棕色悬浮液。在0℃下缓慢加入过硫酸氢钾制剂(7.746g,12.60mmol)的水(20ml)溶液。混合物升至室温,搅拌1h,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用CH2Cl2中的1%~5%甲醇洗脱,得到固体(0.472g,36%)。
部分D.制备2-碘-6-(甲基磺酰基)-4-硝基苯酚。
向50mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(470mg,2.164mmol)的MeOH(10ml)和水(2.5ml)溶液。滴加碘单氯化物(0.130ml,2.60mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液,在室温下搅拌混合物,倒进水(200mL)中,搅拌10min。过滤收集得到的固体,干燥(636mg,86%)。
部分E.制备1-碘-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)-5-硝基苯。
向50mL加压容器中加入部分D的产物(630mg,1.836mmol)的MTBE(6mL)溶液,得到黄色溶液。混合物在冰浴中冷却,快速滴加2M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(1.377ml,2.75mmol),然后滴加MeOH(0.4mL),使气泡平静。密封容器,在室温下搅拌1h。混合物用乙酸乙酯和1MHCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到灰白色固体(655mg,100%)。
部分F.制备3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺。
向250mL圆底烧瓶中加入部分E的产物(0.650g,1.820mmol)、氯化铵(0.146g,2.73mmol)和铁(0.508g,9.10mmol)的THF/MeOH/水(50ml,2/2/1)溶液。混合物回流2h,冷却,过滤。蒸发滤液,残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到固体(590mg,99%)。
部分G.制备(E)-N-(3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
向100mL圆底烧瓶中加入部分F的产物(500mg,1.528mmol)的DMF(15.0ml)溶液。溶液在氮气中冷却到-20℃,滴加(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯(15.28ml,6.11mmol;根据Santana,L.等人,J.Heterocyclic Chem.1999,36,293-295制备)。在该温度下搅拌混合物15min,然后升至室温,搅拌45min。混合物用乙酸乙酯稀释,用水(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨,得到固体(425mg,61%)。
部分H.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向100mL圆底烧瓶中加入部分G的产物(420mg,0.925mmol)的乙醇(10mL)溶液,得到悬浮液。加入浓硫酸(1mL,18.76mmol)的水(10ml)溶液,混合物在110℃下加热2h。冷却反应混合物,用水稀释(50ml),搅拌10min。过滤收集固体物质,用水洗涤,干燥,得到白色固体(325mg,83%)。
部分I.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分H的产物(63.3mg,0.15mmol)、实施例2A,部分B的产物(52.1mg,0.150mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)络合物(6.12mg,7.50μmol)和1M碳酸钠(0.150ml,0.150mmol)在甲苯(1.0ml)和乙醇(1.0ml)溶剂中的溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在100℃下微波加热30min。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的1%~8%甲醇洗脱,得到粗产物。在1∶1甲醇/乙酸乙酯中最终研磨,得到纯的固体(26mg,34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.44(s,3H)3.45(s,3H)5.71(d,J=8.09Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(d,J=1.84Hz,1H)7.80(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)7.96(d,J=2.57Hz,1H)8.00(m,2H)8.16(d,J=1.47Hz,1H)10.10(s,1H)11.51(s,1H)。MS(ESI+)m/z 533(M+NH4)+
实施例35.制备N-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.75)。
部分A.制备2,4-二碘-6-硝基苯酚。
向2-硝基苯酚(2.78g,20mmol)的MeOH(120ml)和水(30mL)的溶液中滴加碘单氯化物(2.105ml,42.0mmol)的10mL CH2Cl2溶液。混合物搅拌2h,倒进600mL水中,搅拌,超声处理30min。过滤混合物,收集黄色固体,用3×水洗涤(每次50mL洗涤),干燥至恒重(7.3g,93%)。
部分B.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-硝基苯。
向50mL加压容器中加入部分A的产物和MTBE(10mL),得到黄色溶液。溶液在冰浴中冷却,快速滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.251ml,4.50mmol),然后滴加MeOH(0.6mL),使气泡平静。密封容器,搅拌下升到室温保持4h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到黄色固体(1.22g,100%)。
部分C.制备3,5-二碘-2-甲氧基苯胺。
在250圆底烧瓶中加入部分B的产物(0.98g,2.420mmol)、氯化铵(0.194g,3.63mmol)和铁(0.676g,12.10mmol)的THF/甲醇/水(20ml/20ml/10ml)溶液。混合物回流16h,冷却,过滤。蒸发滤液,残余物用水和乙酸乙酯分配。有机层用硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到油(780mg,86%)。
部分D.制备1-(3-氨基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在25mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(650mg,1.734mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(214mg,1.907mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(77mg,0.347mmol)、碘化亚铜(I)(33.0mg,0.173mmol)和磷酸钾(773mg,3.64mmol)的DMSO(5ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射15min,在60℃下加热16h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上色谱分离,用5∶95甲醇/D CH2Cl2CM洗脱,得到固体(125mg,20%)。
部分E.制备N-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-碘-2-甲氧基-苯基)甲烷磺胺。
用甲烷磺酰氯(0.048ml,0.612mmol)处理部分D的产物(110mg,0.306mmol)的吡啶(2ml)溶液,搅拌24h。蒸发溶剂,残余物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的2%~5%甲醇洗脱,得到固体(20mg,15%)。
部分F.制备N-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)甲烷磺胺。
向5mL微波管中加入部分E的产物(18mg,0.041mmol)、实施例2A,部分B的产物(14.30mg,0.041mmol)、磷酸钾(18.35mg,0.086mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(0.361mg,1.235μmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(0.377mg,0.412μmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用CH2Cl2中的2%~5%甲醇洗脱,得到固体。在1∶1甲醇/CH2Cl2中最终研磨,得到目标产物(7mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.17(s,3H)3.37(s,3H)5.69(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.94(d,J=6.25Hz,1H)7.97(d,J=6.62Hz,1H)8.07(s,1H)9.45(s,1H)10.05(s,1H)11.45(d,J=1.84Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 529(M-H)。
实施例36.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.56)。
部分A.制备4-碘-2-(三氟甲基)苯酚。
向2-(三氟甲基)苯酚(3.24g,20mmol)的MeOH(40ml)的溶液中加入氢氧化钠(0.960g,24.0mmol),搅拌直到氢氧化物溶解。混合物冷却到0℃,加入碘化钠(3.0g,20mmol),然后滴加10%次氯酸钠水溶液(9.0ml,14.6mmol)。加入碘化钠,然后加入次氯酸钠,重复两次以上。在环境温度下搅拌混合物2h,用滴加的浓HCl处理到pH1。混合物用3×EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化用EtOAc/己烷洗脱(1∶9),得到单-碘产物(5.0g,87%)。
部分B.制备2-溴-4-碘-6-(三氟甲基)苯酚。
在250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(5.00g,17.36mmol)和1,3-二溴-5,-二甲基乙内酰脲(2.73g,9.55mmol)的CHCl3(80mL)溶液,得到橙色溶液。混合物搅拌2h,用水、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。粗产物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱,得到固体(3.5g,54%)。
部分C.制备1-溴-5-碘-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯。
将部分B的产物(3.2g,8.72mmol)、碘甲烷(1.36ml,21.8mmol)和50%氢氧化钠(0.507ml,9.59mmol)的丙酮(20ml)混合物搅拌24h。蒸发溶剂,残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。粗物质在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱,得到固体(2.67g,80%)。
部分D.制备1-(3-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在20mL微波管中加入部分C的产物(762mg,2.0mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(247mg,2.2mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(89mg,0.4mmol)、碘化亚铜(I)(38.1mg,0.2mmol)和磷酸钾(892mg,4.2mmol)的DMSO(10ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射15min,在60℃下加热16h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱,得到目标产物(63mg,9%)。
部分E.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中加入部分D的产物(60mg,0.164mmol)、实施例2A,部分B的产物(62.8mg,0.181mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(5.36mg,8.22μmol)和磷酸钾(69.8mg,0.329mmol)的THF/水(3ml/1ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在60℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱纯化,得到标题化合物,固体(26mg,31%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.37(s,3H)5.71(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(s,1H)7.78(d,J=1.84Hz,1H)7.88(m,3H)7.98(d,J=3.31Hz,1H)8.01(d,J=3.68Hz,1H)8.15(s,1H)10.09(s,1H)11.51(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 504.1(M-H)+
实施例37.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.60)。
部分A.制备1-甲氧基-4-硝基-2-(全氟乙基)苯。
向250mL圆底烧瓶中加入2-溴-1-甲氧基-4-硝基苯(3.5g,15.08mmol)、碘化亚铜(I)(5.75g,30.2mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙酸钠(5.25g,28.2mmol)的DMF(75ml)和甲苯(25mL)溶液,得到褐色悬浮液。混合物在150℃下加热,通过Dean-Stark分离器除去甲苯。混合物在氮气中在155℃下加热6h,冷却,倒进100mL水和100mL醚中,通过1英寸Celite塞过滤,塞子用醚淋洗。分离滤液层。有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。深色油在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用4∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油,其是目标物质和原料的(3∶1)混合物(1.5g,37%)。
部分B.制备4-硝基-2-(全氟乙基)苯酚。
在100mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(1.4g,5.16mmol)和吡啶盐酸盐(4g,34.6mmol)。混合物在210℃下加热20min,冷却,在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。粗产物在Isco12g硅胶柱上快速色谱分离,用3∶2己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(1.3g,98%)。
部分C.制备2-碘-4-硝基-6-(全氟乙基)苯酚。
在100mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(1.3g,5.06mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.251g,5.56mmol)的乙腈(16.85mL)溶液,得到黄色溶液。溶液搅拌16h,用100mL EtOAc稀释,用2×50ml10%硫代硫酸钠、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩成橙色半固体。将该半固体在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用3∶1己烷EtOAc洗脱,得到深黄色/橙色油(1.3g,67%)。
部分D.制备1-碘-2-甲氧基-5-硝基-3-(全氟乙基)苯。
在100mL圆底烧瓶中加入部分C的产物(1.04g,2.72mmol)、碳酸钾(0.563g,4.07mmol)和二硫酸甲酯(0.411g,3.26mmol)的丙酮(20mL)溶液,得到棕色悬浮液。混合物温和回流下加热16h,冷却,稀释到EtOAc中,用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4),过滤,浓缩成黄色油,通过在Isco 40g硅胶柱上快速色谱纯化,用9∶1己烷/EtOAc洗脱(600mg,56%)。
部分E.制备3-碘-4-甲氧基-5-(全氟乙基)苯胺。
在250mL圆底烧瓶中加入部分D的产物(0.6g,1.511mmol)、铁(0.422g,7.56mmol)和氯化铵(0.121g,2.267mmol)的EtOH(9mL)、THF(9ml)和水(3mL)混合溶剂的溶液,得到棕色悬浮液,在95-100℃下加热2h。通过Celite塞过滤反应混合物,用EtOH反复淋洗Celite。滤液浓缩,残余物溶解在EtOAc中,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到油(560mg,99%)。
部分F.制备1,5-二碘-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯。
在氮气中在25mL圆底烧瓶中加入部分E的产物(0.565g,1.539mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.293ml,2.463mmol)、碘化亚铜(I)(0.293g,1.539mmol)、碘化钠(0.231g,1.539mmol)和碘(0.195g,0.770mmol)的DME(15.39mL)溶液,得到棕色悬浮液。混合物在60℃下加热3h,冷却,通过Celite过滤,用EtOAc充分洗涤Celite垫。EtOAc滤液用10%硫代硫酸钠、盐水处理,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩成深色油。将该粗物质通过在Isco 40g硅胶柱上快速色谱纯化,用95∶5己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(360mg,49%)。
部分G.制备1-(3-碘-4-甲氧基-5-(全氟乙基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在20mL微波管中加入部分F的产物(0.36g,0.753mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.101g,0.904mmol)、磷酸三钾(0.336g,1.582mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.034g,0.151mmol)和碘化亚铜(I)(0.014g,0.075mmol)的DMSO(7ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射30min,在60℃下加热24h,冷却,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用1M HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。残余物在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷-->1∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色泡沫(100mg,29%)。
部分H.制备N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中混合部分G的产物(0.10g,0.216mmol)、实施例2A,部分B的产物(0.075g,0.216mmol)和磷酸三钾(0.096g,0.454mmol)的3∶1四氢呋喃-水(5mL)溶液,通过氮气喷射脱气10min。然后,用混合物PA-Ph(CAS 97739-46-3)(1.898mg,6.49μmol)和三(二苄叉丙酮)二钯(0)(1.982mg,2.164μmol)处理,然后再脱气5min。然后密封烧瓶,在50℃下搅拌16h,在EtOAc和水之间分配。EtOAc层用0.1M HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。用Na2SO4干燥有机物,与3-巯基-丙基官能化的氧化硅搅拌0.5h,除去金属,过滤,浓缩。将该粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2-->CH2Cl2中的3%MeOH洗脱,得到浅黄色泡沫(84mg,99%)m.p.162-165℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.10(s,3H)3.33(s,3H)5.70(d,J=7.72Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.70-7.76(m,2H)7.80(d,J=2.57Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.00(dd,J=8.82,2.94Hz,2H)8.12(s,1H)10.10(s,1H)11.50(s,1H)。MS(ESI-)m/z 554(M-H)+
实施例38.制备(E)-N′-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.51)。
部分A.制备1-(3-溴-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在100mL圆底烧瓶中加入实施例18,部分C的产物(846mg,2.00mmol)、实施例4,部分A的产物(516mg,2.000mmol)、磷酸钾(892mg,4.20mmol)、PA-Ph(CAS 97739-46-3)(17.54mg,0.060mmol)和三(二苄叉丙酮)-二钯(0)(18.31mg,0.020mmol)的THF(12.0ml)和水(4.0ml)溶液。密封容器,混合物用氮气喷射5min,在环境温度下搅拌72h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物用硅胶纯化,用CH2Cl2中的1~4%甲醇洗脱,得到固体(690mg,81%)。
部分B.制备(E)-N′-(5-(3-溴-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
在50mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(685mg,1.603mmol)和甲烷磺酰肼(194mg,1.764mmol)的MeOH(20ml)溶液。混合物升至40℃,搅拌24h。冷却混合物,过滤,用甲醇洗涤,得到固体(569mg,68%)。
部分C.制备(E)-N′-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼。
在5mL微波管中加入部分B的产物(52mg,0.100mmol)、噻吩-2-基硼酸(12.81mg,0.100mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.26mg,5.01μmol)和磷酸钾(42.5mg,0.200mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热3h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱AA法纯化,得到白色固体(27mg,52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(m,2H)3.09(s,3H)3.14(m,2H)3.32(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.18(dd,J=5.15,3.68Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.63(m,3H)7.75(m,2H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.94Hz,1H)9.96(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 523(M+H)+
实施例39.制备(E)-N′-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)甲烷磺酰肼(化合物IB-L0-2.55)。
在5mL微波管中加入实施例38,部分B的产物(52mg,0.100mmol)、呋喃-2-基硼酸(11.20mg,0.100mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.26mg,5.01μmol)和磷酸钾(42.5mg,0.200mmol)的THF(3.0ml)和水(1.0ml)溶液。混合物用氮气喷射5min,在50℃下加热3h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,通过Celite过滤,蒸发。残余物通过逆相色谱AA法纯化,得到固体(24mg,47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(m,2H)3.09(s,3H)3.14(m,2H)3.36(s,3H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)6.69(dd,J=3.31,1.84Hz,1H)7.09(d,J=3.31Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.62(m,2H)7.75(d,J=8.09Hz,1H)7.80(d,J=2.57Hz,1H)7.86(m,2H)9.97(s,1H)11.46(s,1H)。MS(ESI+)m/z 507(M+H)+
实施例40.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.23)。
部分A.制备2-叔丁基-4-碘苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入2-叔丁基苯酚(3.76g,25mmol)的MeOH(50.0mL)溶液,得到无色溶液。加入氢氧化钠(1.200g,30.0mmol),搅拌混合物,直到氢氧化物完全溶解。溶液冷却到0℃,用碘化钠(1.75g,11.6mmol)处理,然后滴加10%次氯酸钠溶液(7.2ml,11.6mmol)。加入碘化钠,然后加入次氯酸钠,重复两次,在0℃下搅拌混合物30min。混合物用10%w/w硫代硫酸钠溶液处理,搅拌30min,用滴加的浓HCl处理到恒定pH为1。混合物用3×EtOAc萃取。合并萃取物,用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。粗油在ISCO 80g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷-->4∶1己烷/EtOAc洗脱,得到黄色油(5.2g,75%)。
部分B.制备2-溴-6-叔丁基-4-碘苯酚。
向250mL圆底烧瓶中加入部分A的产物(4.8g,17.38mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.61g,9.13mmol)的氯仿(87mL)溶液,得到橙色溶液。反应混合物搅拌2h,得到黑色溶液,用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),浓缩。将该黑色油在120g Isco硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到粉红色固体(4.84g,78%)。
部分C.制备1-溴-3-叔丁基-2-乙氧基-5-碘苯。
向50mL圆底烧瓶中加入部分B的产物(888mg,2.5mmol)、碘乙烷(409mg,2.63mmol)和碳酸钾(415mg,3.00mmol)的丙酮(12mL)溶液,得到绿色悬浮液。混合物回流下加热16h,冷却,浓缩。残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤两次,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩成红色油。将该油在Isco 40g硅胶柱上快速色谱分离,用己烷洗脱,得到透明油(820mg,86%)。
部分D.制备1-(3-溴-5-叔丁基-4-乙氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在氮气冲洗中在20mL微波管中加入部分C的产物(0.4g,1.044mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.140g,1.253mmol)和磷酸三钾(0.465g,2.193mmol)的DMSO(5mL)溶液,得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.047g,0.209mmol),混合物用氮气喷射10min。加入碘化亚铜(I)(0.020g,0.104mmol),混合物再次喷射10min,置于氮气中,在60℃下加热18h。冷却混合物,在EtOAc和水之间分配,用HCl调节pH为1。水层用2×EtOAc萃取。合并有机物,用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4),与3-巯基丙基官能化的氧化硅搅拌1h,过滤,浓缩。将该粗产物通过在ISCO 12g硅胶柱上色谱纯化,用CH2Cl2中的2% MeOH洗脱,得到白色粉末(266mg,69%)。
部分E.制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中加入部分D的产物(55.1mg,0.15mmol)、实施例2A,部分B的产物(52.1mg,0.150mmol)、磷酸三钾(63.7mg,0.300mmol)和1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(4.89mg,7.50μmol)的THF(3ml)水(1ml)溶液。混合物用氮气喷射10min,密封,在50℃下加热4h,冷却,并稀释到EtOAc中。EtOAc层用1M HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤,干燥(Na2SO4),同时用巯基丙基硅胶处理,过滤,浓缩。残余物在12g Isco硅胶柱上快速色谱分离,用CH2Cl2中的2%MeOH洗脱,得到固体,(16mg,21%)m.p.196-202℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J=6.99Hz,3H)1.44(s,9H)3.09(s,3H)3.43(q,J=7.11Hz,2H)5.64(dd,J=7.91,1.29Hz,1H)7.32(d,J=2.94Hz,1H)7.36(d,J=2.94Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.72(s,1H)7.74(d,J=1.47Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)7.90-8.00(m,2H)8.05(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI-)m/z 506(M-H)+
实施例41.制备N-(6-(3-叔丁基-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.14)。
部分A.制备2-溴-6-叔丁基-4-碘苯胺。
在50mL圆底烧瓶中加入2-溴-6-叔丁基苯胺[根据Onitsuka等人。Organometallics,25(5),2006,pp 1270-1278的方法制备](1.18g,5.17mmol)和碳酸氢钠(0.782g,9.31mmol)的水(5ml)溶液。混合物在冰浴中冷却,分几次加入碘(1.444g,5.69mmol)。混合物升至环境温度,搅拌16h。混合物用硫代硫酸钠水溶液处理,用乙酸乙酯萃取,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的5%乙酸乙酯洗脱,得到油(1.2g,65%)。
部分B.制备1-溴-3-叔丁基-2-氯-5-碘苯。
向亚硝酸叔丁酯(0.198ml,1.5mmol)和氯化铜(II)(161mg,1.2mmol)的乙腈(5mL)混合物中加入部分A的产物(354mg,1.0mmol)的乙腈(5mL)溶液。混合物在60℃下加热30min,冷却,用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的5%乙酸乙酯洗脱,得到产物(300mg,81%)。
部分C.制备1-(3-溴-5-叔丁基-4-氯苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在20mL微波管中加入部分B的产物(300mg,0.803mmol)、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(99mg,0.884mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(35.9mg,0.161mmol)、碘化亚铜(I)(15.30mg,0.080mmol)和磷酸钾(358mg,1.687mmol)的DMSO(5ml)溶液。混合物密封,用氮气冲洗,在60℃下加热4h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用己烷中的10%~40%乙酸乙酯洗脱,得到固体(175mg,61%)。
部分D.制备N-(6-(3-叔丁基-2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲烷磺胺。
在5mL微波管中加入部分C的产物(35.8mg,0.10mmol)、实施例2A,部分B的产物(38.2mg,0.110mmol)、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(3.26mg,5.00μmol)和磷酸钾(42.5mg,0.200mmol)的THF/水(3ml∶1ml)溶液。混合物用氮气冲洗5min,在60℃下加热2h。混合物用乙酸乙酯和1M HCl分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤。滤液用3-巯基丙基官能化的硅胶处理,过滤,蒸发。残余物在硅胶上纯化,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到固体,用CH2Cl2中的1%甲醇研磨,得到白色固体(29mg,55%),熔点:>280℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,9H)3.08(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.42(m,2H)7.52(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=1.84Hz,1H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.88(s,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.95(d,J=9.19Hz,1H)10.04(s,1H)11.46(s,1H)。MS(ESI-)m/z 496(M-H)+
实施例42.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]异唑-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.45)。
部分A.制备N-((6-溴苯并[d]异唑-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-甲烷磺胺。
向6-溴-3-甲基苯并[d]异唑(1.0g,4.72mmol)的CCl4(25ml)回流溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.923g,5.19mmol)和过氧化苯甲酸酐(0.114g,0.472mmol)。混合物回流6h,然后冷却到室温,通过Celite过滤,真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化,使用CH2Cl2作为洗脱剂,得到二溴化物,为固体(0.84g,43%)。向二溴化物(0.20g,0.687mmol)和N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺(0.148g,0.687mmol)的EtOH(3ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(0.722ml,0.722mmol),得到的混合物在80℃下搅拌90min。混合物在0.1N HCl水溶液(10mL)和EtOAc(2×10mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。将该粗产物使用2∶3EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,油(65mg,22%)。
部分B.制备N-(4-甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[d]异唑-3-基)甲基)甲烷磺胺。
通过鼓泡氮气使部分A的产物(56mg,0.132mmol)、双(频哪醇基)二硼(37mg,0.145mmol)和醋酸钾(39mg,0.395mmol)的1,4-二氧六环(1.3mL)的溶液脱气15min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(3mg,0.004mmol),得到的混合物在80℃下搅拌16h,过滤,真空浓缩。粗产物使用1∶2EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色油(49mg,79%)。
部分C.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]异唑-3-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺胺。
通过鼓泡氮气使实施例C的产物(31.8mg,0.079mmol)、部分B的产物(45mg,0.095mmol)的EtOH(0.5mL)溶液、甲苯(0.5mL)、1M Na2CO3水溶液(0.095mL,0.095mmol)的混合物脱气10min。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2mg,2.4μmol),用氮气继续脱气5min。密封反应混合物,在微波反应器中于100℃下加热1h。真空浓缩混合物,粗产物使用1∶9MeOH∶CHCl3作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化。得到标题化合物,为浅棕色固体(41mg,83%)。
部分D.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[d]异唑-3-基)甲基)甲烷磺胺。
部分C的产物(39mg,0.063mmol)的TFA(0.5mL)溶液在40℃下搅拌6h。真空除去TFA,粗产物使用CHCl3中的4%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(13mg,41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H)7.74-7.82(m,2H)7.57(dd,J=8.27,1.65Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.19(d,J=2.94Hz,1H)5.82(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)5.25-5.33(m,1H)4.70(d,J=6.25Hz,2H)3.29(s,3H)3.12(s,3H)1.45(s,9H)。
实施例43.制备2-(5-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-叉)肼甲酸甲酯(化合物IB-L0-2.24)。
向实施例4,部分B的产物(0.05g,0.124mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入氨基甲酸甲酯(17mg,0.185mmol)。在60℃下搅拌混合物16h,然后,真空浓缩。粗产物使用CH2Cl2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(44mg,74%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H)10.05(s,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.69(d,J=7.72Hz,1H)7.45-7.57(m,2H)7.24-7.33(m,2H)5.64(d,J=8.09Hz,1H)3.71(s,3H)3.28(s,3H)3.06-3.16(m,2H)2.78-2.88(m,2H)1.40(s,9H)。
实施例44.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物IB-L0-2.30)。
部分A.制备5-溴-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮。
向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,3.25mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.65g,3.90mmol)的THF(16mL)溶液中加入三乙胺(0.91mL,6.5mmol),得到的混合物在室温下搅拌16h。过滤出得到的固体,真空浓缩滤液。粗产物使用1∶4EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,无色固体(0.52g,44%)。
部分B.制备2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮。
使部分A的产物(100mg,0.276mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合物,为油(107mg,95%)。
部分C.制备1-(3-叔丁基-5-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
使部分C的产物(44mg,0.111mmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化合物(50mg,81%)。
部分D.制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将部分C的产物(48mg,0.086mmol)的CH2Cl2(0.3ml)和TFA(0.6ml,7.79mmol)溶液在室温下搅拌16h,然后,真空浓缩。粗产物使用CHCl3中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为无色固体(22mg,63%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J=1.84Hz,1H)8.61(s,1H)7.72-7.83(m,3H)7.62-7.69(m,1H)7.29-7.36(m,2H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)4.44(s,2H)3.25(s,3H)1.41(s,9H)。
实施例45.制备N-(2-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.41)。
部分A.制备6-溴-1H-茚-3-腈。
向-10℃下的5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1g,4.74mmol)的无水THF(15ml)溶液中滴加2M二异丙基酰胺锂的THF(0.242ml,0.483mmol)溶液。得到的混合物在-10℃下搅拌15min,然后滴加二乙基氰基膦酸酯(0.791ml,5.21mmol)。加入后,混合物升到室温,在室温下搅拌3h。混合物冷却到-78℃,滴加三氟化硼乙醚化物(1.196ml,9.52mmol)。加入后,在-78℃下搅拌混合物1h,然后升到室温,在室温下搅拌16h。真空浓缩混合物,残余物在EtOAc(50mL)和H2O(2×50mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物使用9∶1EtOAc∶己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化。得到标题化合物,褐色固体(0.72g,69%)。
部分B.制备N-(2-(6-溴-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
真空火焰干燥无水氯化铈(III)(0.224g,0.909mmol),并置于干N2中。加入无水THF(1.5ml),得到的混合物在氮气中在45℃下搅拌48h。混合物冷却到室温,加入部分A的产物(0.1g,0.454mmol)。得到的混合物冷却到-78℃,15min内滴加1.5M甲基锂溴化锂络合物(0.757ml,1.136mmol)的Et2O溶液。加入后,混合物升到-20℃,搅拌24h。滴加浓NH4OH水溶液(0.3mL),混合物升到室温,搅拌30min,然后过滤,用THF(2×5mL)洗涤。真空浓缩滤液,粗产物使用CH2Cl2中的5%MeOH作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到固体(23mg,20%)。向该固体(23mg,0.091mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.011mL,0.137mmol)。混合物冷却到0℃,滴加二异丙基乙基胺(0.024ml,0.137mmol)。得到的混合物在室温下搅拌90min,然后在0.1N HCl水溶液(2mL)和CH2Cl2(3×2mL)之间分配。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(17mg,56%)。
部分C.制备N-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
使部分C的产物(50mg,0.151mmol)经历实施例42,部分B的条件,得到标题化合物,为无色固体(37mg,65%)。
部分D.制备N-(2-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)丙-2-基)甲烷磺胺。
使部分C的产物(35mg,0.093mmol)经历实施例42,部分C的条件,得到标题化合物,为无色固体(41mg,84%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H)7.94(d,J=8.09Hz,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.65(d,J=1.50Hz,1H)7.56(s,1H)7.48(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.27(s,2H)6.48(s,1H)5.63(d,J=8.09Hz,1H)3.43(s,2H)3.25(s,3H)2.63(s,3H)1.68(s,6H)1.41(s,9H)。
实施例46.制备N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲烷磺胺(化合物IB-L0-2.11)。
部分A。制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。
将巯基乙酸乙酯(0.65g,5.42mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(1.0g,4.93mmol)和三乙胺(1.25mL,12.3mmol)的DMSO(5ml)溶液在75℃下加热2h。混合物在H2O(50mL)和CH2Cl2(2×50mL)之间分配,合并有机层,用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂,真空除去溶剂,得到标题化合物,为油(1.29g,92%)。
部分B.制备6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸。
向部分A的产物(1.21g,4.24mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH(0.305g,12.73mmol)的H2O(4mL)溶液,得到的混合物在40℃下搅拌2h。混合物在H2O(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。水层用1N HCl调节到pH=2,用萃取CH2Cl2(2×50mL)。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到标题化合物,为油(1.04g,95%)。
部分C.制备6-溴苯并[b]噻吩。
在密封管中,在DMA(6mL)中混合部分B的产物(0.70g,2.73mmol)和DBU(1.35mL,8.94mmol),在微波反应器中于200℃下加热70min。得到的深色溶液用1M HCl(20mL)稀释,用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,粗产物使用CH2Cl2作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物,为油(0.484g,83%)。
部分D.制备6-溴-3-(氯甲基)苯并[b]噻吩。