TW201306844A - 含有迪夸弗索點眼液及其製造方法、不溶性析出物產生之抑制方法 - Google Patents

含有迪夸弗索點眼液及其製造方法、不溶性析出物產生之抑制方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201306844A
TW201306844A TW100148759A TW100148759A TW201306844A TW 201306844 A TW201306844 A TW 201306844A TW 100148759 A TW100148759 A TW 100148759A TW 100148759 A TW100148759 A TW 100148759A TW 201306844 A TW201306844 A TW 201306844A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
eye drops
salt
chelating agent
ophthalmic solution
Prior art date
Application number
TW100148759A
Other languages
English (en)
Inventor
坂谷明子
池井辰夫
稻垣孝司
園田雅樹
福井陽子
桑野光明
Original Assignee
參天製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 參天製藥股份有限公司 filed Critical 參天製藥股份有限公司
Publication of TW201306844A publication Critical patent/TW201306844A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

含有螯合劑之迪夸弗索點眼液可抑制迪夸弗索點眼液中被確認之保存時的不溶性析出物產生、及製造過程(過濾殺菌過程)中的過濾性降低。此外，亦確認了含有螯合劑之迪夸弗索點眼液其保存效力增強。因此，本發明提供一種迪夸弗索點眼液，其在製造及流通過程以及藉由患者的保存過程中均具有穩定的物理化學性質，特別是在製造過程中可有效的過濾殺菌，並具有優良的保存效力。又本發明亦提供一種方法，其係藉由對含有迪夸弗索或其鹽之水性點眼液添加螯合劑來抑制由該水性點眼液產生不溶性析出物。

Description

含有迪夸弗索點眼液及其製造方法、不溶性析出物產生之抑制方法
本發明係有關一種點眼液、及其製造方法，該點眼液係含有濃度0.1~10%(w/v)之迪夸弗索或其鹽的水性點眼液(以下亦簡稱為「迪夸弗索點眼液」)，並透過含有螯合劑來抑制不溶性析出物產生。又，本發明亦有關一種方法，其係藉由對含有迪夸弗索或其鹽之水性點眼液添加螯合劑來抑制由該水性點眼液產生不溶性析出物。
迪夸弗索係被稱之為「P1,P4-雙(尿苷-5’)四磷酸」或「Up4U」之嘌呤受體拮抗劑，如日本專利第3652707號公報(專利文獻1)所揭露，已知其具有淚液分泌促進作用。此外，Cornea，23(8)，784-792(2004)(非專利文獻1)中記載，藉由將含有迪夸弗索四鈉鹽之點眼液點眼投藥，而改善乾眼症患者的角膜上皮障礙。因此，迪夸弗索點眼液便可望成為新穎的乾眼症治療劑。
另一方面，就點眼液而言，在製造及流通過程、以及藉由患者的保存過程中皆需有穩定的物理化學性質。特別是如流通過程、或藉由患者保存時會產生析出物之點眼液，並無法在事後除去析出物，因此在作為點眼液時較不理想。此外，若於製造過程中產生析出物時，雖可將點眼液以過濾殺菌的過程除去析出物，但在過濾中過濾器會發生堵塞而使得過濾殺菌效率惡化，並產生製造成本提高的問題。
作為抑制點眼液中之析出物產生之方法，日本特開2007-182438號公報(專利文獻2)中揭露有在點眼液中添加甘油之方法等，惟如同一文獻所記載，析出物的性質、狀態係分別因有效成分、添加物的種類而異，理所當然抑制析出物產生之方法亦因點眼液而異。
如以上所述，探究具有穩定的物理化學性質之迪夸弗索點眼液及其製造方法便為耐人尋味之課題。
本發明人等戮力進行研究的結果發現，迪夸弗索點眼液在保存時會歷時性地產生不溶性析出物，更且，藉由添加螯合劑可抑制該不溶性析出物產生，本發明即臻完成。又，本發明人等亦發現，藉由對迪夸弗索點眼液添加作為螯合劑之依地酸(edetic acid，EDTA)鹽，其保存效力即得以提升。
亦即，本發明係一種點眼液(以下亦稱為「本點眼液」)，其為含有濃度0.1~10%(w/v)之迪夸弗索或其鹽的水性點眼液，藉由對該點眼液添加螯合劑，即可抑制不溶性析出物產生。
本點眼液中的螯合劑較佳為選自包含依地酸、檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、蘋果酸、酒石酸、植酸及其等之鹽之群組的至少1種，更佳為選自包含依地酸、檸檬酸、偏磷酸、多磷酸及其等之鹽之群組的至少1種，特佳為依地酸之鹽。
此外，本點眼液其點眼液中之該螯合劑的濃度較佳為0.001~0.1%(w/v)。
再者，本點眼液中，迪夸弗索或其鹽的濃度較佳為1~5%(w/v)，特佳為3%(w/v)。
又，本點眼液之螯合劑為依地酸之鹽，點眼液中之該螯合劑的濃度為0.001~0.1%(w/v)，點眼液中之迪夸弗索或其鹽的濃度較佳為3%(w/v)。
又本點眼液進一步係較佳含有防腐劑。
尚且，本發明亦提供一種製造方法(以下亦簡稱為「本製造方法」)，其為含有濃度0.1~10%(w/v)之迪夸弗索或其鹽的水性點眼液之製造方法，係包含將迪夸弗索或其鹽及螯合劑混合而製得不溶性析出物產生受抑制之水溶液的步驟。
又，本製造方法較佳為包含將所得之水溶液以孔徑0.1~0.5μm的過濾殺菌濾器過濾的步驟。
本發明亦進一步提供一種方法，其係藉由在含有濃度0.1~10%(w/v)之迪夸弗索或其鹽的水性點眼液添加螯合劑而抑制由該水性點眼液產生不溶性析出物。
由後述保存穩定性試驗及過濾性能試驗的結果，顯然含有螯合劑之迪夸弗索點眼液可抑制在迪夸弗索點眼液中被確認之保存時的不溶性析出物的產生、及製造過程(過濾殺菌過程)中的過濾性降低。又如後述保存效力試驗的結果所示，亦確認了含有螯合劑之迪夸弗索點眼液的保存效力增強。因此，本發明迪夸弗索點眼液在製造及流通過程以及藉由患者的保存過程中均具有穩定的物理化學性質，特別是在製造過程中可進行有效的過濾殺菌，並具有優良的保存效力。
本發明之上述及其他目的、特徵、形態及優點可連同附圖來理解，並可由本發明相關之以下詳細說明而明瞭。
迪夸弗索係下述結構式所示之化合物：
作為「迪夸弗索之鹽」，只要是醫藥上容許之鹽則未特別限制，可列舉與鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅等之金屬鹽；與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄糖庚酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸、油酸、亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid，撲酸)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子之鹽；與氨之鹽；與三乙烯二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普羅卡因(procaine)、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等有機胺之鹽等。
本發明中，「迪夸弗索或其鹽」中亦包含迪夸弗索(自由體)或其鹽之水合物及有機溶劑合物。
當在迪夸弗索或其鹽中存在結晶多形(同質多晶性)及結晶多形群(結晶多形系統)時，此等結晶多形體及結晶多形群(結晶多形系統)亦包含於本發明之範圍內。於此，結晶多形群(結晶多形系統)係意味，根據此等結晶之製造、結晶化、保存等之條件及狀態，結晶形發生變化時之各階段中的各個結晶形及其過程整體。
作為本發明之「迪夸弗索或其鹽」，較佳為迪夸弗索之鈉鹽，特佳為下述結構式所示之迪夸弗索四鈉鹽(以下亦簡稱為「迪夸弗索鈉」)。
對於迪夸弗索或其鹽，可藉由日本特表2001-510484號公報所揭露之方法等來製造。
本點眼液亦可含有迪夸弗索或其鹽以外的有效成分，惟，較佳為含有迪夸弗索或其鹽作為唯一的有效成分。
本點眼液中之迪夸弗索或其鹽的濃度為0.1~10%(w/v)，惟較佳為1~5%(w/v)，特佳為3%(w/v)。
本製造方法中之迪夸弗索或其鹽的用量為藉由本方法製得之水性點眼液中之迪夸弗索或其鹽的最終濃度達0.1~10%(w/v)的量，惟較佳為該濃度達1~5%(w/v)的量，特佳為該濃度達3%(w/v)的量。
本發明中「水性點眼液」係指以水作為基劑之點眼液。
本發明中所謂「螯合劑」，只要是將金屬離子螯合之化合物則未特別限制，可列舉如依地酸(乙二胺四乙酸)、依地酸一鈉、依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地酸四鈉、依地酸二鉀、依地酸三鉀、依地酸四鉀等依地酸或其鹽；檸檬酸、檸檬酸一鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸一鉀、檸檬酸二鉀、檸檬酸三鉀等檸檬酸或其鹽；偏磷酸、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀等偏磷酸或其鹽；焦磷酸、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀等焦磷酸或其鹽；多磷酸、多磷酸鈉、多磷酸鉀等多磷酸或其鹽；蘋果酸一鈉、蘋果酸二鈉、蘋果酸一鉀、蘋果酸二鉀等蘋果酸或其鹽；酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鉀鈉等酒石酸或其鹽；植酸鈉、植酸鉀等植酸或其鹽等。另外，本發明中，「依地酸、檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、蘋果酸、酒石酸、植酸及其等之鹽」中亦包含各者之自由體或其等之鹽的水合物及有機溶劑合物。
本發明中，較佳之螯合劑為依地酸、依地酸之鹽(依地酸鹽)、檸檬酸、檸檬酸之鹽(檸檬酸鹽)、偏磷酸、偏磷酸之鹽(偏磷酸鹽)、多磷酸、多磷酸之鹽(多磷酸鹽)，特佳為依地酸之鈉鹽(含依地酸二鈉水合物等水合物)、檸檬酸(含檸檬酸單水合物等水合物)、偏磷酸之鈉鹽(偏磷酸鈉)、多磷酸之鈉鹽(多磷酸鈉)。
本發明中，作為依地酸鹽，最佳為依地酸二鈉水合物(以下亦簡稱為「依地酸鈉水合物」)。
本點眼液所含有之螯合劑的濃度，只要是可螯合金屬離子的濃度則未特別限制，若該螯合劑為「依地酸、檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、酒石酸、植酸或其等之鹽」時，較佳為0.0001~1%(w/v)，更佳為0.0005~0.5%(w/v)，特佳為0.001~0.1%(w/v)。
本製造方法中螯合劑的用量只要是可螯合金屬離子的量則未特別限制，若該螯合劑為「依地酸、檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、酒石酸、植酸或其等之鹽」時，較佳為藉由本方法製得之水性點眼液中之該螯合劑的最終濃度達0.0001~1%(w/v)的量，更佳為該濃度達0.0005~0.5%(w/v)的量，特佳為該濃度達0.001~0.1%(w/v)的量。
本點眼液可進一步含有防腐劑。此外，作為本發明中的「防腐劑」可列舉氯化烷基二甲基芐基銨(benzalkonium chloride)、芐索氯銨、氯己定葡萄糖酸鹽、對羥基苯甲酸酯(paraben)、山梨酸、氯丁醇、硼酸、亞氯酸鹽等，惟特佳為氯化烷基二甲基芐基銨。
作為本點眼液中所添加之氯化烷基二甲基芐基銨，最佳為其通式：[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl中烷基R之碳數為12之氯化烷基二甲基芐基銨(以下簡稱為「BAK-C12」)。
此外，本製造方法中，將迪夸弗索或其鹽及螯合劑混合之際，亦可進一步添加前述防腐劑。
當本點眼液進一步含有防腐劑時，該防腐劑濃度只要是可發揮既定保存效力的濃度則未特別限制，若該防腐劑為氯化烷基二甲基芐基銨時，較佳為0.0001~0.1%(w/v)，更佳為0.0005~0.05%(w/v)，特佳為0.001~0.01%(w/v)。
於本製造方法中進一步使用防腐劑時，該防腐劑的用量只要是可發揮既定保存效力的量則未特別限制，若該防腐劑為氯化烷基二甲基芐基銨時，較佳為藉由本方法製得之水性點眼液中之該防腐劑的最終濃度達0.0001~0.1%(w/v)的量，更佳為該濃度達0.0005~0.05%(w/v)的量，特佳為該濃度達0.001~0.01%(w/v)的量。
對本點眼液，可採用通用技術，並視需求添加藥劑學上容許之添加劑，例如可視需求選擇、添加磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸鈉、ε-胺基己酸等緩衝劑；氯化鈉、氯化鉀、濃甘油等等張力劑；聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等界面活性劑等。本點眼液之pH只要處於眼科製劑所容許之範圍內即可，通常較佳為4~8之範圍內。
此外，本製造方法中，將迪夸弗索及螯合劑混合之際，亦可進一步添加前述添加劑。
本點眼液可進行過濾殺菌或其他殺菌處理，而此等經殺菌之本點眼液亦含於本發明之範圍內。
本製造方法中，還可對將迪夸弗索或其鹽及螯合劑混合所得之水溶液進一步實施殺菌處理。殺菌方法只要是可對所得之水溶液進行殺菌之方法則未特別限定，較佳為過濾殺菌。
本發明中所謂「過濾殺菌」，只要是可對水溶液進行過濾殺菌之方法則未特別限定，係以採用孔徑0.1~0.5 μm的過濾殺菌濾器進行過濾為佳。
本發明中「不溶性析出物」係指本點眼液的製造、流通及/或保存過程中所產生之無法再溶解之雜質。此外，本發明中「產生不溶性析出物」係指以下兩者或其中之一：(a)點眼液中產生肉眼可見之雜質；及(b)點眼液中未產生肉眼可見之雜質，惟於過濾殺菌中發生過濾性降低。
本發明中「不溶性析出物的產生受抑制」係指相較於未添加螯合劑時，以下兩者或其中之一：(a)可降低點眼液剛製造後或保存時可辨認之肉眼可見之點眼液中的雜質的產生頻率及/或量(亦包含完全沒有確認有肉眼可見之雜質的情況)；以及(b)過濾殺菌時之過濾性降低受到抑制(亦包含完全未產生過濾性降低之情況)。
本發明亦進一步提供一種方法，其係藉由對含有迪夸弗索或其鹽之水性點眼液添加螯合劑來抑制由該水性點眼液產生不溶性析出物。本發明的不溶性析出物產生之抑制方法中的各用語定義係如上述，而較佳形態亦同上。
以下揭示保存穩定性試驗、過濾性能試驗及保存效力試驗的結果及製劑例，惟此等實例係用以更充分理解本發明，而非限定本發明之範圍。
[實施例] [保存穩定性試驗]
以目視確認迪夸弗索點眼液在保存時有無發生性質、狀態變化，並探討作為螯合劑之依地酸鹽對該性質、狀態變化所造成的影響。
(試料調製) ‧未含有依地酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉3g、磷酸氫鈉水合物0.2g、氯化鈉0.41g、氯化鉀0.15g及氯化烷基二甲基芐基銨0.0075g溶於水製成100mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
‧含有0.001或0.1%(w/v)依地酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉3g、磷酸氫鈉水合物0.2g、氯化鈉0.41g、氯化鉀0.15g、依地酸鈉水合物0.001g或0.1g及氯化烷基二甲基芐基銨0.002g溶於水製成100mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
(試驗方法)
將上述未含有依地酸鹽之配方及含有0.001或0.1%(w/v)依地酸鹽之配方在玻璃容器中、25℃下保存3個月後，以目視確認有無發生其性質、狀態之變化。
(試驗結果)
試驗結果係示於表1。
由表1可知，對於未含有依地酸鹽之配方，可確認其在保存時產生肉眼可見之不溶性析出物。另一方面，含有依地酸鹽之配方則可抑制此等不溶性析出物產生。
(考察)
其顯示：就含有螯合劑之迪夸弗索點眼液而言，在流通過程及藉由患者的保存過程中皆未產生不溶性析出物、或均可降低該析出物的產生頻率及量。
[過濾性能試驗]
確認迪夸弗索點眼液於過濾殺菌時的過濾性能之歷時變化，並探討作為螯合劑之依地酸鹽對該變化所造成的影響。
(試料調製) ‧未含有依地酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉30g、磷酸氫鈉水合物2g、氯化鈉4.1g、氯化鉀1.5g及氯化烷基二甲基芐基銨0.075g溶於水製成1000mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
‧含有0.001%(w/v)依地酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉30g、磷酸氫鈉水合物2g、氯化鈉4.1g、氯化鉀1.5g、依地酸鈉水合物0.01g及氯化烷基二甲基芐基銨0.075g溶於水製成1000mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
(試驗方法)
將各調製物使用兩層作為過濾器之親水性PVDF膜過濾器(日本PALL公司製，FluorodyneII disk filter Φ47mm，孔徑0.2μm(型式FTKDFL)，以過濾壓力200kPa於室溫下進行過濾。量測當時的過濾時間與過濾量，並將其關係繪圖。
(試驗結果)
第1圖係表示含有依地酸鹽之配方、未含有依地酸鹽之配方各者於迪夸弗索點眼液中之過濾性能試驗的結果之圖，縱軸為過濾量(g)、橫軸為過濾時間(分鐘)。由第1圖可知，對於未含有依地酸鹽之配方，一方面可確認其於過濾殺菌中過濾量降低(過濾率降低)，而含有依地酸鹽之配方則顯示，過濾率的降低完全被抑制。
(考察)
就含有螯合劑之迪夸弗索點眼液而言，已顯示由於其製造過程(過濾殺菌過程)中的過濾率降低完全被抑制，相較於未含有螯合劑之迪夸弗索點眼液，可有效率地進行過濾殺菌。此外，在未含有螯合劑之迪夸弗索點眼液中可確認之過濾率降低，茲認為其原因為不溶性析出物(亦含無法目視者)的堵塞。
[過濾性能試驗-2]
比較探討依地酸鹽及依地酸鹽以外的螯合劑對迪夸弗索點眼液於過濾殺菌時的過濾性能的歷時變化所造成的影響。
(試料調製) ‧未含有螯合劑之配方
將迪夸弗索鈉30g、磷酸氫鈉水合物2g、氯化鈉4.1g、氯化鉀1.5g及氯化烷基二甲基芐基銨0.075g溶於水製成1000mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
‧含有0.01%(w/v)依地酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉30g、磷酸氫鈉水合物2g、氯化鈉4.1g、氯化鉀1.5g、依地酸鈉水合物0.1g及氯化烷基二甲基芐基銨0.075g溶於水製成1000mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
‧含有0.01%(w/v)檸檬酸之配方
將迪夸弗索鈉30g、磷酸氫鈉水合物2g、氯化鈉4.1g、氯化鉀1.5g、檸檬酸單水合物0.1g及氯化烷基二甲基芐基銨0.075g溶於水製成1000mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
‧含有0.01%(w/v)偏磷酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉30g、磷酸氫鈉水合物2g、氯化鈉4.1g、氯化鉀1.5g、偏磷酸鈉0.1g及氯化烷基二甲基芐基銨0.075g溶於水製成1000mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
‧含有0.01%(w/v)多磷酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉30g、磷酸氫鈉水合物2g、氯化鈉4.1g、氯化鉀1.5g、多磷酸鈉0.1g及氯化烷基二甲基芐基銨0.075g溶於水製成1000mL，添加pH調節劑，使pH7.5、滲透壓比1.0。
(試驗方法)
將各調製物，使用兩層作為過濾器之親水性PVDF膜過濾器(日本PALL公司製，FluorodyneII disk filter Φ47mm，孔徑0.2μm(型式FTKDFL)，以過濾壓力200kPa於室溫下進行過濾。量測當時的過濾時間與每單位有效過濾面積的過濾量，將其關係繪圖。
(試驗結果)
第2圖係表示在未含有螯合劑之配方、或者含有依地酸鹽、檸檬酸、偏磷酸鹽或多磷酸鹽之配方的各迪夸弗索點眼液之過濾性能試驗的結果之圖，縱軸表示每單位有效過濾面積的過濾量(g/cm2)，橫軸表示過濾時間(分鐘)。由第2圖可知，對於未含有螯合劑之配方，一方面可確認其於過濾殺菌中過濾量降低(過濾率降低)，而含有檸檬酸、偏磷酸鹽或多磷酸鹽之配方則顯示，與含有依地酸鹽之配方相同地，過濾率的降低完全被抑制。
(考察)
就含有螯合劑之迪夸弗索點眼液而言，顯示由於製造過程(過濾殺菌過程)中的過濾率降低被完全抑制，相較於未含有螯合劑之迪夸弗索點眼液，可有效率地過濾殺菌。
[保存效力試驗]
為確認螯合劑對迪夸弗索點眼液之保存效力所造成的影響，而進行保存效力試驗。
(試料調製) ‧未含有依地酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉3g、磷酸氫鈉水合物0.2g、氯化鈉0.41g、氯化鉀0.15g及氯化烷基二甲基芐基銨0.0036g溶於水製成100mL，添加pH調節劑，使pH7.2~7.8、滲透壓比1.0~1.1。
‧含有0.01%(w/v)依地酸鹽之配方
將迪夸弗索鈉3g、磷酸氫鈉水合物0.2g、氯化鈉0.41g、氯化鉀0.15g、依地酸鈉水合物0.01g及氯化烷基二甲基芐基銨0.0024g溶於水製成100mL，添加pH調節劑，使pH7.2~7.8、滲透壓比1.0~1.1。
(試驗方法)
保存效力試驗係依照第十五修訂日本藥局方之保存效力試驗法進行。本試驗中，作為試驗菌，採用Esherichia Coli(E. coli)、Pseudomonas aeruginosa(P. aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S. aureus)、Candida albicans(C. albicans)及Aspergillus braziliensis(A. braziliensis)。
(試驗結果)
試驗結果係示於表2。
此外，表2的試驗結果係將「檢查時的生菌數與接種菌數相比有何種程度減少」以「log reduction」表示，例如為「1」時，係表示檢查時的生菌數減少至接種菌數的10%。
如表2所示，未含有依地酸鹽之配方即便在作為防腐劑之氯化烷基二甲基芐基銨的摻混濃度為0.0036%(w/v)時，亦不符合日本藥局方之保存效力試驗基準(類別IA)。另一方面顯示，含有依地酸鹽之配方則顯示在氯化烷基二甲基芐基銨的摻混濃度為0.0024%(w/v)時亦符合前述基準。因此顯示，相較於未含有依地酸鹽之配方，含有依地酸鹽之配方其保存效力大幅增強。
(考察)
由上述結果顯示，藉由對迪夸弗索點眼液添加螯合劑可顯著提高其保存效力。此外，已知關於點眼液中的防腐劑，若為高濃度時會引發角膜上皮障礙等，因此使點眼液的保存效力提升，並使該點眼液中的防腐劑濃度降低便有極大之臨床上的意義。
[製劑例]
列舉製劑例來對本發明之藥劑更具體地進行說明，惟本發明並未僅由此等製劑例所限定。
(配方例1：點眼劑(3%(w/v)))
100ml中
迪夸弗索鈉　3g
磷酸氫鈉水合物　0.1~0.5g
氯化鈉　0.01~1g
氯化鉀　0.01~1g
依地酸鈉水合物　0.0001~0.1g
殺菌純淨水　適量
在殺菌純淨水加入迪夸弗索鈉及除此之外的上述成分，將此等充分混合即可調製上述點眼劑。
(配方例2：點眼劑(3%(w/v)))
100ml中
迪夸弗索鈉　3g
磷酸氫鈉水合物　0.1~0.5g
氯化鈉　0.01~1g
氯化鉀　0.01~1g
BAK-C12　0.1~10g
依地酸鈉水合物　0.0001~0.1g
殺菌純淨水　適量
在殺菌純淨水加入迪夸弗索鈉及除此之外的上述成分，將此等充分混合即可調製上述點眼劑。
(配方例3：點眼劑(3%(w/v)))
100ml中
迪夸弗索鈉　3g
磷酸氫鈉水合物　0.1~0.5g
氯化鈉　0.01~1g
氯化鉀　0.01~1g
BAK-C12　0.1~10g
檸檬酸單水合物　0.0001~0.1g
殺菌純淨水　適量
在殺菌純淨水加入迪夸弗索鈉及除此之外的上述成分，將此等充分混合即可調製上述點眼劑。
(配方例4：點眼劑(3%(w/v)))
100ml中
迪夸弗索鈉　3g
磷酸氫鈉水合物　0.1~0.5g
氯化鈉　0.01~1g
氯化鉀　0.01~1g
BAK-C12　0.1~10g
偏磷酸鈉　0.0001~0.1g
殺菌純淨水　適量
在殺菌純淨水加入迪夸弗索鈉及除此之外的上述成分，將此等充分混合即可調製上述點眼劑。
(配方例5：點眼劑(3%(w/v)))
100ml中
迪夸弗索鈉　3g
磷酸氫鈉水合物　0.1~0.5g
氯化鈉　0.01~1g
氯化鉀　0.01~1g
BAK-C12　0.1~10g
多磷酸鈉　0.0001~0.1g
殺菌純淨水　適量
在殺菌純淨水加入迪夸弗索鈉及除此之外的上述成分，將此等充分混合即可調製上述點眼劑。
詳細說明並揭示了本發明，惟此僅供例示而非加以限定，應清楚理解發明之範圍係由隨附之申請專利範圍來解釋。
含有螯合劑之迪夸弗索點眼液，可抑制迪夸弗索點眼液中被確認之保存中的不溶性析出物產生、及製造過程(過濾殺菌過程)中的過濾性降低。此外，亦確認了含有螯合劑之迪夸弗索點眼液其保存效力增強。因此，本發明係提供一種迪夸弗索點眼液，其在製造及流通過程以及藉由患者的保存過程中均具有穩定的物理化學性質，特別是在製造過程中可有效率地過濾殺菌，並具有優良的保存效力。
第1圖係表示含有依地酸鹽之配方、未含有依地酸鹽之配方各者於迪夸弗索點眼液中之過濾性能試驗的結果的圖表，縱軸為過濾量(g)、橫軸為過濾時間(分鐘)。
第2圖係表示未含有螯合劑之配方、或者含有依地酸鹽、檸檬酸、偏磷酸鹽或多磷酸鹽之配方各者於迪夸弗索點眼液中之過濾性能試驗的結果的圖表，縱軸表示每單位有效過濾面積的過濾量(g/cm2)，橫軸表示過濾時間(分鐘)。

Claims (12)

  1. 一種點眼液，其為含有濃度0.1~10%(w/v)之迪夸弗索或其鹽的水性點眼液，該點眼液藉由含有螯合劑，而抑制不溶性析出物產生。
  2. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中螯合劑係選自包含依地酸、檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、蘋果酸、酒石酸、植酸及其等之鹽之群組的至少1種。
  3. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中螯合劑係選自包含依地酸、檸檬酸、偏磷酸、多磷酸及其等之鹽之群組的至少1種。
  4. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中螯合劑係依地酸之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中點眼液中之該螯合劑的濃度為0.001~0.1%(w/v)。
  6. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中點眼液中之迪夸弗索或其鹽的濃度為1~5%(w/v)。
  7. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中點眼液中之迪夸弗索或其鹽的濃度為3%(w/v)。
  8. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其中螯合劑係依地酸之鹽，點眼液中之該螯合劑的濃度為0.001~0.1%(w/v)，且點眼液中之迪夸弗索或其鹽的濃度為3%(w/v)。
  9. 如申請專利範圍第1項之點眼液，其進一步含有防腐劑。
  10. 一種製造方法，其為含有濃度0.1~10%(w/v)之迪夸弗索或其鹽的水性點眼液之製造方法，係包含將迪夸弗索或其鹽及螯合劑混合而製得可抑制不溶性析出物產生之水溶液的步驟。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中進一步包含將所得之水溶液以孔徑0.1~0.5μm的過濾殺菌濾器過濾的步驟。
  12. 一種方法，其係藉由在含有濃度0.1~10%(w/v)之迪夸弗索或其鹽的水性點眼液添加螯合劑，而抑制由該水性點眼液產生不溶性析出物。
TW100148759A 2010-12-28 2011-12-27 含有迪夸弗索點眼液及其製造方法、不溶性析出物產生之抑制方法 TW201306844A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010291463 2010-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201306844A true TW201306844A (zh) 2013-02-16

Family

ID=46383087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100148759A TW201306844A (zh) 2010-12-28 2011-12-27 含有迪夸弗索點眼液及其製造方法、不溶性析出物產生之抑制方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20140221306A1 (zh)
EP (1) EP2659894A4 (zh)
JP (1) JP2012149057A (zh)
KR (1) KR20140003493A (zh)
CN (1) CN103282039A (zh)
AU (1) AU2011350762B2 (zh)
BR (1) BR112013016008B1 (zh)
CA (1) CA2823148A1 (zh)
EA (1) EA027736B1 (zh)
GE (1) GEP20166448B (zh)
MX (1) MX2013007502A (zh)
MY (1) MY161032A (zh)
SG (2) SG191389A1 (zh)
TW (1) TW201306844A (zh)
UA (1) UA113839C2 (zh)
WO (1) WO2012090994A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI781296B (zh) * 2018-02-28 2022-10-21 日商參天製藥股份有限公司 含有迪夸弗索(Diquafosol)及陽離子性聚合物之眼科用組合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI757799B (zh) * 2012-03-26 2022-03-11 日商參天製藥股份有限公司 水性點眼液之製造方法
MX2017008277A (es) * 2014-12-25 2017-10-02 Santen Pharmaceutical Co Ltd Solucion oftalmica acuosa.
JP2017002035A (ja) * 2015-06-05 2017-01-05 参天製薬株式会社 ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼されるように用いられることを特徴とするドライアイ治療剤
CN108853016A (zh) * 2018-09-26 2018-11-23 广州大光制药有限公司 一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法
US20220054520A1 (en) * 2019-02-27 2022-02-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition containing diquafosol or salt thereof, vinyl-based polymer and cellulose-based polymer
CN117771172A (zh) * 2019-08-27 2024-03-29 参天制药株式会社 含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物
JP7230169B2 (ja) * 2020-12-25 2023-02-28 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液
CN113712910A (zh) * 2021-08-05 2021-11-30 广州市桐晖药业有限公司 一种滴眼液及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5900407A (en) * 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
BRPI9810436B1 (pt) 1997-07-25 2015-12-29 Inspire Pharmaceuticals Inc processo para a produção em larga escala de di (5'-tetrafosfato de uridina) e sais do mesmo
JP4003008B2 (ja) * 2000-05-30 2007-11-07 参天製薬株式会社 角膜上皮伸展促進剤
WO2001091795A1 (fr) * 2000-05-30 2001-12-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Promoteurs de l'extension de l'epithelium corneen
JP2003160491A (ja) * 2001-09-11 2003-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd ジウリジンリン酸含有点眼液
JP4168071B2 (ja) 2005-12-08 2008-10-22 興和株式会社 点眼用組成物
PL2614838T3 (pl) * 2010-09-10 2016-10-31 Dikwafozol i kwas hialuronowy lub ich sole do zastosowania w leczeniu zespołu suchego oka

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI781296B (zh) * 2018-02-28 2022-10-21 日商參天製藥股份有限公司 含有迪夸弗索(Diquafosol)及陽離子性聚合物之眼科用組合物
TWI833406B (zh) * 2018-02-28 2024-02-21 日商參天製藥股份有限公司 含有迪夸弗索（Ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ）及陽離子性聚合物之眼科用組合物

Also Published As

Publication number Publication date
EA201390985A1 (ru) 2013-11-29
BR112013016008B1 (pt) 2021-06-29
SG191389A1 (en) 2013-07-31
BR112013016008A2 (pt) 2018-07-10
EP2659894A1 (en) 2013-11-06
AU2011350762B2 (en) 2017-04-06
GEP20166448B (en) 2016-03-25
CN103282039A (zh) 2013-09-04
WO2012090994A1 (ja) 2012-07-05
KR20140003493A (ko) 2014-01-09
MX2013007502A (es) 2013-08-01
EA027736B1 (ru) 2017-08-31
AU2011350762A1 (en) 2013-07-25
CA2823148A1 (en) 2012-07-05
EP2659894A4 (en) 2014-12-10
SG10201508591UA (en) 2015-11-27
UA113839C2 (xx) 2017-03-27
JP2012149057A (ja) 2012-08-09
US20140221306A1 (en) 2014-08-07
MY161032A (en) 2017-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7447176B2 (ja) ジクアホソル含有点眼液
TW201306844A (zh) 含有迪夸弗索點眼液及其製造方法、不溶性析出物產生之抑制方法