BR112013016008B1 - Solução oftálmica compreendendo diquafosol, método para a produção da mesma, e método para a inibição da formação de precipitado insolúvel - Google Patents

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Abstract

solução oftálmica compreendendo diquafosol, método para a produção da mesma, e método para a inibição da formação de precipitado insolúvel. com relação à solução oftálmica diquafosol compreendendo um agente de quelação, formação de precipitados insolúveis encontrados na solução oftálmica diquafosol durante sua armazenagem, bem como deterioração de um desempenho de filtração no curso de produção (esterilização por filtração), foram inibidos. além do mais, na solução oftálmica diquafosol compreendendo um agente de quelação, aumento da eficácia preservativa foi confirmado. correspondentemente, a presente invenção provê solução oftálmica diquafosol tendo propriedades fisio-químicas que estão estáveis durante o curso de produção e distribuição bem como o curso de armazenagem por um paciente. particularmente no curso de produção, a solução pode ser submetida à esterilização por filtração eficaz. além do mais, a solução tem excelente eficácia preservativa. a presente invenção também provê um método para a inibição de formação de precipitados insolúveis a partir de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um seu sal, por adição de uma gente de quelação à solução.

Description

Campo da Técnica
[0001] A presente invenção refere-se a uma solução oftálmicaaquosa compreendendo diquafosol ou um seu sal a uma concentração de 0,1 a 10% (p/v) (aqui em seguida também chamado simplesmente de "solução oftálmica Diquafosol"), e ulteriormente compreendendo um agente quelante de modo que a formação de precipitados insolúveis seja inibida, e refere-se a um método para a produção dessa solução oftálmica. A presente invenção também se refere a um método para a inibição de formação de precipitados insolúveis a partir de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um seu sal, por adição de um agente quelante à solução oftálmica aquosa.
Técnica Antecedente
[0002] Diquafosol é um agonista de receptor purinérgico tambémchamado de P1,P4-di(uridina5t)tetrafosfato ou Up4U, e é conhecido como tendo um efeito de estimulação de secreção de lágrimas como revelado na Patente Japonesa No. 3652707 (PTD 1). Cornea, 23(8), 784-792 (2004) (NPD 1) descreve que instilação de uma solução oftálmica compreendendo sal de tetrassódio de diquafosolmelhorou desordem do epitélio corneal de pacientes com olho seco. Assim, a solução oftálmica diquafosol é esperado como tornando um novo remédio para olho seco.
[0003] Quanto a uma solução oftálmica, é necessário que asolução tenha propriedades físico-químicas que estejam estáveis durante o curso de produção e distribuição bem como o curso de armazenagem por um paciente. Em particular, considerando que tal uma solução oftálmica como aquela em que precipitados são formados durante o curso de distribuição ou durante armazenagem por um paciente, os precipitados não podem ser removidos mais tarde, e, portanto, tal solução oftálmica é indesejável para o uso como uma solução oftálmica. Embora precipitados formados em uma solução oftálmica durante o curso de sua produção possam ser removidos no processo de esterilização por filtração da solução oftálmica, um filtro é obstruído durante a filtração para correspondentemente deteriorar a eficácia da esterilização por filtração, resultando em um problema de um aumento do custo de produção.
[0004] Quanto a um método para a inibição de formação deprecipitados em uma solução oftálmica, Patente japonesa aberta à inspeção pública No. 2007-182438 (PTD 2) revela um método de acordo com a qual glicerina é adicionada à solução oftálmica, por exemplo. Como descrito nesse documento, as propriedades e/ou o estado dos precipitados variam dependendo do tipo de ingrediente ativo e/ou do tipo de aditivo, e correspondentemente do método para a inibição de formação de precipitados varia dependendo da solução oftálmica.Lista de CitaçãoDocumento de PatentePTD 1: Patente japonesa No. 3652707PTD 2: Patente japonesa aberta à inspeção pública No. 2007-182438Documento de Não PatenteNPD 1: Cornea, 23(8), 784-792 (2004)Sumário da InvençãoProblema TécnicoAssim, é um desafio de interesse procurar uma solução oftálmica Diquafosol tendo propriedades fisicoquímicas estáveis e um método para a produção da mesma.Solução para o Problema
[0005] Os inventores da presente invenção realizaram através deestudos consequentemente verificaram que precipitados insolúveis são formados durante um tempo em solução oftálmica Diquafosol durante armazenagem da solução, e que adição de um agente quelante pode inibir formação dos precipitados insolúveis, e desse modo atingindo a presente invenção. Os inventores da presente invenção também verificaram que adição de edetato que é um agente quelante a solução oftálmica Diquafosol pode melhorar a eficácia preservativa da solução.
[0006] Especificamente, a presente invenção provê uma soluçãooftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um seu sal a uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), um agente quelante sendo adicionado à solução oftálmica de modo que formação de precipitados insolúveis seja inibida (aqui em seguida chamada simplesmente de "a presente solução oftálmica").
[0007] O agente quelante na presente solução oftálmica é depreferência pelo menos um tipo selecionado do grupo que consiste em ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico, e seus sais; mais de preferência pelo menos um tipo selecionado do grupo que consiste em ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido polifosfórico, e seus sais; e particularmente de preferência um sal de ácido edético.
[0008] Na presente solução oftálmica, o agente quelante é depreferência a uma concentração de 0,001 a 0,1% (p/v) na solução oftálmica.
[0009] Na presente solução oftálmica, diquafosol ou um seu salestá a uma concentração de preferência de 1 a 5% (p/v), eparticularmente de preferência 3% (p/v) na solução oftálmica.
[00010] Com relação à presente solução oftálmica, é preferível queo agente quelante é um sal de ácido edético, o agente quelante está a uma concentração de 0,001 a 0,1% (p/v) na solução oftálmica, e diquafosol ou um seu sal está a uma concentração de 3% (p/v) na solução oftálmica.
[00011] De preferência, a presente solução oftálmica ulteriormentecompreende um conservante.
[00012] A presente invenção também provê um método para aprodução de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um seu sal a uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), compreendendo a etapa de misturação de diquafosol ou um seu sal e um agente quelante para se obter uma solução aquosa em que formação de precipitados insolúveis é inibida (aqui em seguida chamado de "o presente método para a produção").
[00013] De preferência, o presente método para a produçãoulteriormente compreende a etapa de filtração da solução aquosa obtida através de um filtro de esterilização por filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 a 0,5 pm.
[00014] A presente invenção ulteriormente provê um método para ainibição de formação de precipitados insolúveis a partir de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um seu sal a uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), por adição de um agente quelante à solução oftálmica aquosa.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[00015] Como está claro a partir dos resultados do teste deestabilidade de armazenagem descrito mais tarde aqui, solução oftálmica Diquafosol compreendendo um agente quelante demonstrou inibir a formação de precipitados insolúveis durante armazenagem que são encontrados na solução oftálmica Diquafosol, bem como deterioração de desempenho de filtração no curso de produção (curso de esterilização por filtração). Além do mais, como providos pelos resultados de um teste de eficácia preservativa descrito mais tarde aqui, solução oftálmica Diquafosol compreendendo um agente quelante foi confirmado como tendo eficácia preservativa melhorada. Correspondentemente, solução oftálmica Diquafosol da presente invenção tem propriedades físio-químicas que são estáveis durante o curso de produção e distribuição bem como o curso de armazenagem por um paciente. Em particular, solução oftálmica Diquafosol da presente invençãopode ser submetida à esterilização por filtração eficaz no curso de produção, e além do mais tem excelente eficácia preservativa.
Breve Descrição dos Desenhos
[00016] Fig. 1 é um gráfico que mostra os resultados de um testede desempenho por filtração conduzido para cada solução oftálmica Diquafosol de uma formulação contendo edetato e uma formulação não contendo nenhum edetato, onde o eixo vertical representa a quantidade de filtração (g) e o eixo horizontal representa o tempo (minutos).
[00017] Fig. 2 é um gráfico que mostra os resultados de um testede desempenho por filtração conduzido para cada solução oftálmica Diquafosol de uma formulação não contendo nenhum agente quelante, ou uma formulação contendo edetato, ácido cítrico, metafosfato, ou polifosfato, onde o eixo vertical representa a quantidade de filtração por área de filtração eficaz (g/cm2) e o eixo horizontal representa o tempo (minutos).
Descrição das Concretizações
[00018] Diquafosol é um composto representado pela seguintefórmula estrutural.
Figure img0001
[00019] "Um sal de diquafosol" não é particularmente limitadocontanto que seja um sal farmaceuticamente aceitável, e pode, por exemplo, ser: um sal de metal com lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, ou semelhantes; um sal com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico; um sal com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucônico, ácido glucoeptônico, ácido glucurônico, ácido tereftálico, ácido metanossulfônico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido isetiônico, ácido lactobiônico, ácido oleico, ácido pamóico, ácido poligalacturônico, ácido esteárico, ácido tânico, ácido trifluorometano sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- tolueno sulfônico, éster de lauril sulfato, sulfato de metila, ácido naftaleno sulfônico, ou ácido sulfossalicílico; um sal de amônio quaternário com brometo de metila, iodeto de metila, ou semelhantes; um sal com íon de halogênio tal como íon de bromo, íon de cloro, ou íon de iodo; um sal com amônia; ou um sal com amina orgânica tal como trietilenodiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desóxi-1- (metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol,procaína, ou N,Nbis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina.
[00020] Com relação à presente invenção, "diquafosol ou um seu sal' também inclui um hidrato e um solvato orgânico de diquafosol (forma livre) ou um seu sal.
[00021] No caso onde diquafosol ou um seu sal tem um cristalpolimorfo e um grupo de polimorfos de cristal (sistema de polimorfo de cristal), esses polimorfo de cristal e grupo de polimorfos de cristal (sistema de polimorfo de cristal) são também incluídos no escopo da presente invenção. Um grupo de polimorfos de cristal (sistema de polimorfo de cristal) aqui significa formas de cristal individuais nos estágios respectivos onde a forma de cristal muda dependendo das condições e estágios na fabricação, cristalização, armazenagem e semelhantes dos cristais, bem como o curso total da mudança.
[00022] "Diquafosol ou um seu sal' da presente invenção é depreferência um sal de sódio de diquafosol, e particularmente de preferência sal de tetrassódio de diquafosol (aqui em seguida também chamado simplesmente de "diquafosol sódico") representado pela seguinte fórmula estrutural.
Figure img0002
[00023] Diquafosol ou um seu sal pode ser produzido de acordocom um método, por exemplo, revelado na publicação da Patente Nacional Japonesa No. 2001-510484.
[00024] Enquanto a presente solução oftálmica pode tambémcompreender um ingrediente ativo outro que não diquafosol ou um seu sal, a presente solução oftálmica de preferência compreende diquafosol ou um seu sal como um único ingrediente ativo.
[00025] A concentração de diquafosol ou um seu sal na presentesolução oftálmica é de 0,1 a 10% (p/v), que é de preferência de 1 a 5% (p/v) e particularmente de preferência 3% (p/v).
[00026] O presente método para a produção usa diquafosol ou umseu sal em tal quantidade que leva a concentração final de diquafosol ou um seu sal em uma solução oftálmica aquosa obtido através desse método a estar de 0,1 a 10% (p/v), que é de preferência umaquantidade que leva a sua concentração final ser de 1 a 5% (p/v), e particularmente de preferência uma quantidade que leva a sua concentração final a ser 3% (p/v).
[00027] Com relação à presente invenção, "solução oftálmicaaquosa" significa uma solução oftálmica em que água é usada como um veículo.
[00028] Com relação à presente invenção, "agente quelante" não éparticularmente limitado contanto que seja um composto que quela íons metálicos, e podem, por exemplo, ser: ácido edético ou um seu sal tal como ácido edético (ácido etileno diamina tetraacético), edetato de monossódio, edetato de dissódio, edetato de trissódio, edetato de tetrassódio, edetato de dipotássio, edetato de tripotássio, ou edetato de tetrapotáassio; ácido cítrico ou um seu sal tal como ácido cítrico, citrato de monossódio, dissódio citrato de dissódio, citrato de trissódio, citrato de monopotássio, citrato de dipotássio, ou citrato de tripotássio; ácido metafosfórico ou um seu sal tal como ácido metafosfórico, metafosfato de sódio ou metafosfato de potássio; ácido pirofosfórico ou um seu sal tal como ácido pirofosfórico, pirofosfato de tetrassódio, ou pirofosfato de tetrapotássio; ácido polifosfórico ou um seu sal tal como ácido polifosfórico, polifosfato de sódio ou polifosfato de potássio; ácido málico ou um seu sal tal como monossódio, malato de dissódio, malato de monopotássio ou malato de dipotássio; ácido tartárico ou um seu sal tal como tartarato de sódio, tartarato de potássio, ou tartarato de sódio potássio; ou ácido fítico ou um seu sal tal como fitato de sódio ou fitato de potássio. Com relação à presente invenção, "ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico, e seus sais" também incluem hidratos e solvatos orgãnicos de respectivas formas livres ou seus sais.
[00029] Com relação à presente invenção, agentes quelantespreferidos são ácido edético, um sal de ácido edético (edetato), ácido cítrico, um sal de ácido cítrico (citrato), ácido metafosfórico, um sal de ácido metafosfórico (metafosfato), ácido polifosfórico, e um sal de ácido polifosfórico (polifosfato), e particularmente agentes quelantes preferidos são um sal de sódio de ácido edético (incluindo hidratos tal como hidrato de edetato de dissódio), ácido cítrico (incluindo hidratos tal como mono-hidrato de ácido cítrico), um sal de sódio de ácido metafosfórico (metafosfato de sódio), e um sal de sódio de ácido polifosfórico (polifosfato de sódio).
[00030] Com relação à presente invenção, um edetato maispreferido é hidrato de edetato de dissódio (aqui em seguida também chamado simplesmente de "hidrato de edetato de sódio").
[00031] A concentração do agente quelante contido na presentesolução oftálmico não é particularmente limitada contanto que permita que íons metálicos sejam quelados. No caso onde o agente quelante é "ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido tartárico, ácido fítico, ou um seu sal," a sua concentração é de preferência de 0,0001 a 1% (p/v), mais depreferência de 0,0005 a 0,5% (p/v), e particularmente de preferência de 0,001 a 0,1% (p/v).
[00032] A quantidade do agente quelante usado pelo presentemétodo para a produção não é particularmente limitada contanto que permita que íons metálicos sejam quelados. No caso onde o agente quelante é "ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido tartárico, ácido fítico, ou um seu sal," a quantidade do agente quelante é de preferência tal quantidade que leva a concentração final do agente quelante em uma solução oftálmica aquosa obtida através desse método a ser de 0,0001 a 1% (p/v), mais de preferência tal quantidade que leva a sua concentração final a ser de 0,0005 a 0,5% (p/v), e particularmente de preferência tal quantidade que leva a sua concentração final a ser de 0,001 a 0,1% (p/v).
[00033] A presente solução oftálmica pode ulteriormentecompreender um conservante. "Conservante" da presente invenção pode, por exemplo, ser cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, gluconato de clorexidina, parabeno, ácido sórbico, clorobutanol, ácido bórico, ou cloreto, e é particularmente de preferência cloreto de benzalcônio.
[00034] Um cloreto de benzalcônio mais preferido adicionado àpresente solução oftálmica é um cloreto de benzalcônio representado pela fórmula geral:[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl onde o número de carbono de um grupo R de alquila é 12 (aqui em seguida também chamado simplesmente de "BAK-C12").
[00035] Com relação ao presente método para a produção, oconservante acima mencionado pode ulteriormente ser adicionado quando diquafosol ou um seu sal e um agente quelante são misturados entre si.
[00036] No caso onde a presente solução oftálmica ulteriormentecompreende um conservante, a concentração do conservante não é particularmente limitada contanto que exibe eficácia preservativa predeterminada. No caso onde o conservante é cloreto de benzalcônio, a sua concentração está de preferência de 0,0001 a 0,1% (p/v), mais de preferência de 0,0005 a 0,05% (p/v), e particularmente de preferência de 0,001 a 0,01% (p/v).
[00037] No caso onde o presente método para a produçãoulteriormente usa um conservante, a quantidade do conservante a ser usado não é particularmente limitada contanto que exibe eficácia preservativa predeterminada. No caso onde conservante é cloreto de benzalcônio, a quantidade do conservante é de preferência tal quantidade que leva a concentração final do conservante em uma solução oftálmica aquosa obtida através desse método a ser de 0,0001 a 0,1% (p/v), mais de preferência tal quantidade que leva a sua concentração final a ser de 0,0005 a 0,05% (p/v), e particularmente de preferência tal quantidade que leva a sua concentração final a ser de 0,001 a 0,01% (p/v).
[00038] À presente solução oftálmica, uma técnica em geral usadapode ser aplicada a adicionar aditivo farmaceuticamente aceitável quando exigido. Por exemplo, qualquer um de: agentes de tampão tal como fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio de sódio, fosfato de diidrogênio de sódio, acetato de sódio, e ácido épsilon aminocapróico; agentes de isotinização tal como cloreto de sódio, cloreto de potássio, e glicerina concentrada; tensoativos tais como mono-oleato de sorbitano de polioxietileno, estearato de poloxil 40, e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, e semelhantes podem ser selecionados como exigidos e adicionados à presente solução oftálmica. O pH da presente solução oftálmica pode pelo menos cair em uma faixa oftalmologicamente aceitável, e usualmente de preferência cai em uma faixa de 4 a 8.
[00039] Com relação ao presente método para a produção, o aditivoacima mencionado pode ulteriormente ser adicionado quando diquafosol e um agente quelante são misturados entre si.
[00040] A presente solução oftálmica pode ser submetida aoprocesso de esterilização por filtração ou qualquer um dos outros processos de esterilização, e a presente solução oftálmicas assim esterilizada são também incluídas no escopo da presente invenção.
[00041] Com relação ao presente método para a produção, umasolução aquosa obtida por misturação de diquafosol ou um seu sal e um agente quelante juntos podem ser ulteriormente esterilizados. Enquanto o método para a esterilização não é particularmente limitado contanto que o método possa esterilizar a solução aquosa obtida, o método é de preferência esterilização por filtração.
[00042] Com relação à presente invenção, "esterilização porfiltração" não é particularmente limitada contanto que possa esterilizar a solução aquosa através de filtração. De preferência, a solução é filtrada através de um filtro de esterilização por filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 a 0,5 pm.
[00043] Com relação à presente invenção, "precipitado insolúvel"significa um corpo estranho que foi formado no curso de produção, distribuição, e/ou armazenagem da presente solução oftálmica e não se dissolverá novamente. "Formação de precipitado insolúvel" com relação à presente invenção significa ambos ou um de: (a) um corpo estranho visível é formado na solução oftálmica; e (b) enquanto nenhum corpo estranho visível é formado na solução oftálmica, degradação de um desempenho de filtração ocorres durante esterilização por filtração.
[00044] Com relação à presente invenção, "formação deprecipitados insolúveis é inibida" significa ambos ou um de: (a) a frequência de formação e/ou a quantidade de corpos estranhos visíveis na solução oftálmica que são encontradas imediatamente depois que a produção ou durante armazenagem da solução oftálmica sejam reduzidos (incluindo o caso onde corpos estranhos visíveis não são encontrados sob qualquer condição); e (b) deterioração do desempenho de filtração durante esterilização por filtração é inibida (incluindo o caso onde deterioração de um desempenho de filtração não ocorre sob qualquer condição), em comparação com o caso onde o agente quelante não é adicionado.
[00045] A presente invenção ulteriormente provê um método para ainibição de formação de precipitados insolúveis a partir de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um seu sal, por adição de um agente quelante à solução oftálmica aquosa. A definição de cada termo com relação ao método para a inibição de formação de precipitados insolúveis de acordo com a presente invenção é aquele como descrito acima, e concretizações preferidas sejam similares àqueles que descritos acima também.
[00046] A seguir, os resultados de um teste de estabilidade dearmazenagem, um teste de desempenho de filtração, e um teste de eficácia de conservante, bem como exemplos de formulação de fármaco serão ilustrados. Esses exemplos são apresentados por razões de melhor entendimento da presente invenção e não devem limitar o escopo da presente invenção.
ExemplosTeste de Estabilidade de Armazenagem
[00047] Foi visualmente confirmado se ou não aparência da soluçãooftálmica Diquafosol era mudada durante sua armazenagem, e a influência de edetato, que era um agente quelante, na mudança da aparência foi examinada. Preparação da amostra - Formulação não contendo nenhum edetato3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio, e 0,0075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmóstica para 1,0. - Formulação contendo de 0,001 ou 0,1% (p/v} de edetato3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio, de 0,001 g ou 0,1 g de hidrato de edetato de sódio, e 0,002 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmóstica para 1,0.
Método do teste
[00048] A formulação descrita acima contendo nenhum edetato eformulação contendo 0,001 ou 0,1% (p/v) edetato foram cada uma armazenada em um recipiente de vidro a 25°C por três meses, e aqui em seguida foi visualmente confirmado se ou não sua aparência tinha sido mudada.Resultados de testeOs resultados de teste são indicados na tabela 1.
Figure img0003
[00049] Como está claro a partir da Tabela 1, foi confirmado queprecipitados insolúveis visíveis foram formados na formulação não contendo nenhum edetato durante armazenagem. Em contraste com isso, as formulações contendo edetato demonstraram que formação desses precipitados insolúveis era inibida.
Discussão
[00050] Foi sugerido que, na solução oftálmica Diquafosol compreendendo um agente quelante, precipitados insolúveis não foram formados no curso da distribuição e o curso de armazenagem por um paciente, ou a frequência de formação e a quantidade de precipitados insolúveis nesses cursos foram reduzidos.
Teste de desempenho de filtração
[00051] Foi confirmado como o desempenho de filtração tinhamudado durante um tempo durante esterilização por filtração de solução oftálmica Diquafosol, e a influência de edetato, que era um agente quelante, nessa mudança foi examinada.Preparação da amostra-Formulação não contendo nenhum edetato30 g de diquafosol sódico, 2 g of fosfato de hidrogênio de sódio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7, 5 e a razão da pressão osmóstica para 1,0.-Formulação contendo 0,001% (p/v) edetato30 g de diquafosol sódico, 2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,01 g de hidrato de edetato de sódio, e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmóstica para 1,0.
Método do teste
[00052] Cada preparação foi filtrada usando-se, como filtradores defiltração, filtros de membrana de PVDF hidrofílicos de dois estágios (fabricados pela Nihon Pall Ltd., filtro de disco Fluorodyne II (13,47 mm, tamanho de poro 0,2 pm (modelo FTKDFL)) a uma pressão de filtração de 200 kPa e a temperatura ambiente. O tempo para a filtração e a quantidade de filtração na hora foram medidos, e a relação entre os mesmos foi representada graficamente.
Resultados do teste
[00053] Fig. 1 é um gráfico que mostra os resultados de um testede desempenho de filtração conduzido para cada solução oftálmica Diquafosol da formulação contendo edetato e da formulação não contendo nenhum edetato, onde o eixo vertical representa a quantidade de filtração (g) e o eixo horizontal representa o tempo para filtração (minutos). Como está claro a partir de Fig. 1, com relação à formulação não contendo nenhum edetato, redução da quantidade de filtração (redução da taxa de filtração) foi encontrada durante esterilização por filtração. Em contraste com isso, com relação à formulação contendo edetato, foi demonstrado que redução da taxa de filtração foi totalmente inibida.
Discussão
[00054] Foi sugerido que, quanto a solução oftálmica Diquafosolcompreendendo um agente quelante, redução da taxa de filtração no curso de produção (curso de esterilização por filtração) foi totalmente inibida, e assim a solução poderia ser submetida a esterilização por filtração mais eficaz, em comparação com Diquafosol. A causa da redução da taxa de filtração que foi encontrada com relação a solução oftálmica Diquafosol compreendendo nenhum agente quelante é considerada como obstrução com precipitados insolúveis (incluindo aqueles invisíveis).
Teste de desempenho de filtração-2
[00055] Uma comparação e um exame foram feitos nas respectivasinfluências de um agente quelante que era edetato e um agente quelante outro que não edetato, de forma que um desempenho de filtração tinha mudado durante um tempo durante a esterilização por filtração da solução oftálmica Diquafosol.
Preparação da amostra
[00056] - Formulação não contendo nenhum agente quelante30 g de diquafosol sódico, 2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmóstica para 1,0.- Formulação contendo 0,01% (p/v) de edetato30 g de diquafosol sódico, 2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de hidrato de edetato de sódio, e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmótica para LO.- Formulação contendo 0,01% (p/v) de ácido cítrico30 g de diquafosol sódico, 2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de mono-hidrato de ácido cítrico, e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmóstica para 1,0.- Formulação contendo 0,01% (p/v) de metafosfato30 g de diquafosol sódico, 2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de metafosfato de sódio, e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmóstica para 1,0.- Formulação contendo 0,01% (p/v) de polifosfato 30 g de diquafosol sódico, 2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de polifosfato de sódio, e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH para 7,5 e a razão da pressão osmótica para 1,0.
Método do teste
[00057] Cada preparação foi filtrada usando-se, como filtradores defiltração, filtros de membrana de PVDF hidrofílicos de dois estágios (fabricadas pela Nihon Pall Ltd., filtro de disco 4 Fluorodyne II) 25 mm, tamanho de poro 0,2 pm (modelo FTKDFL)) a uma pressão de filtração de 200 kPa e a temperatura ambiente. O tempo para a filtração e a quantidade de filtração por área de filtração eficaz na hora foram medidos, e a relação entre os mesmos foi representada graficamente.
Resultados de teste
[00058] Fig. 2 é um gráfico que mostra os resultados de um testede desempenho de filtração conduzido para cada solução oftálmica Diquafosol da formulação não contendo nenhum agente quelante, ou a formulação contendo edetato, ácido cítrico, metafosfato, ou polifosfato, onde o eixo vertical representa a quantidade de filtração por área de filtração eficaz (g/cm2) e o eixo horizontal representa o tempo para filtração (minutos). Como está claro a partir da Fig. 2, com relação à formulação não contendo nenhum agente quelante, redução da quantidade de filtração (redução da taxa de filtração) foi encontrada durante esterilização por filtração. Em contraste com isso, quanto à formulação contendo ácido cítrico, metafosfato, ou polifosfato, foi demonstrado que redução da taxa de filtração foi totalmente inibida, semelhante à formulação contendo edetato.
Discussão
[00059] Foi sugerido que, com relação a solução oftálmica Diquafosol compreendendo um agente quelante, redução da taxa de filtração no curso de produção (curso de esterilização por filtração) foi totalmente inibida, e assim a solução poderia ser submetida a esterilização por filtração mais eficazmente em relação a solução oftálmica Diquafosol compreendendo nenhum agente quelante. Teste de eficácia preservativa
[00060] O teste de eficácia preservativa foi conduzido a fim deconfirmar a influência de um agente quelante sobre a eficácia preservativa da solução oftálmica Diquafosol.Preparação da amostra- Formulação não contendo nenhum edetato3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio, and 0,0036 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH de 7,2 para 7,8 e a razão da pressão osmóstica de 1.0 para 1,1.- Formulação contendo 0,01% (p/v) de edetato3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de fosfato de hidrogênio de sódio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio, 0,01 g de hidrato de edetato de sódio, e 0,0024 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água de modo que a solução resultante era de 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH de 7,2 para 7,8e a razão da pressão osmóstica de 1,0 para 1,1.
Método do teste
[00061] O teste de eficácia preservativa foi conduzido de acordocom o método de eficácia preservativa do teste definido pela Japanose Pharmacopoeia, 15a edição. Para esse teste, os seguintes microorganismos foram usados: Esherichia Coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus),Candida albicans (C. albicans), and Aspergillus braziliensis (A. braziliensis).Resultados de testeOs resultados de teste são indicados na tabela 2.
Figure img0004
N.D.: não detectado uma vez que o crescimento de P. aeruginosa não foi encontrado na quarta semana.
[00062] Os resultados de teste na Tabela 2 indicam em qualextensão o número de organismos viáveis diminuíram no teste em relação ao número de microorganismos inoculados, com base na redução de log. Por exemplo, a redução de log "1" indica que os números de microorganismos viáveis no teste diminuíram para 10% em relação ao número de microorganismos inoculados.
[00063] Como indicado na Tabela 2, a formulação não contendonenhum edetato não passou no critério (Categoria IA) do teste de eficácia preservativa da Japanose Pharmacopoeia embora concentração de cloreto de benzalcônio combinado que serve como um conservante era de 0,0036% (p/v). Em contraste com isso, a formulação contendo edetato passou no critério mencionado acima apesar da concentração de cloreto de benzalcônio combinado era de 0,0024% (p/v). Correspondentemente, a formulação contendo edetato exibia eficácia preservativa remarcadamente aumentada, em comparação com a formulação não contendo nenhum edetato.
Discussão
[00064] Os resultados descritos acima sugerem que adição de umagente quelante a solução oftálmica Diquafosol significativamente melhora a eficácia preservativa da solução. O conservante contido a uma concentração mais alta na solução oftálmica é conhecido como causando desordem no epitélio corneal ou semelhantes. Em virtude disso, é de significância clínica remarcável para aumentar a eficácia preservativa da solução oftálmica e reduzem a concentração do conservante na solução oftálmica.
Exemplos de preparação
[00065] Exemplos de preparação agora serão dados paradescrever o fármaco da presente invenção more especificamente. A presente invenção, no entanto, não é limitada exclusivamente a estes exemplos de preparação.Exemplo de formulação 1: solução oftálmica (3% (p/v))Em 100 ml
Figure img0005
Diquafosol sódico e outros ingredientes listados acima sãoadicionados à água purificada estéril e eles são misturados suficientemente de modo que essa solução oftálmica possa ser preparada.Exemplo de formulação 2: solução oftálmica (3% (p/v)) Em 100 ml
Figure img0006
Diquafosol sódico e outros ingredientes listados acima sãoadicionados a água purificada estéril e eles são misturados suficientemente de modo que essa solução oftálmica possa ser preparada.Exemplo de formulação 3: solução oftálmica (3% (p/v)) Em 100 ml
Figure img0007
Diquafosol sódico e outros ingredientes listados acima sãoadicionados a água purificada estéril e eles são misturados suficientemente de modo que essa solução oftálmica possa ser preparada.Exemplo de formulação 4: solução oftálmica (3% (p/v))Em 100 ml
Figure img0008
Diquafosol sódico e outros ingredientes listados acima sãoadicionados a água purificada estéril e eles são misturados suficientemente de modo que essa solução oftálmica pode ser preparada.Exemplo de formulação 5: solução oftálmica (3% (p/v))Em 100 ml
Figure img0009
Figure img0010
Diquafosol sódico e outros ingredientes listados acima sãoadicionados à água purificada estéril e eles são misturados suficientemente de modo que essa solução oftálmica possa ser preparada.
Aplicabilidade Industrial
[00066] Com relação à solução oftálmica Diquafosolcompreendendo um agente quelante, formação de precipitados insolúveis encontrada na solução oftálmica Diquafosol durante armazenagem da solução, bem como deterioração do desempenho de filtração no curso de produção (curso de esterilização por filtração), foram inibidos. Além do mais, na solução oftálmica Diquafosol compreendendo um agente quelante, aumento da eficácia preservativa foi confirmado. Correspondentemente, a presente invenção provê solução oftálmica Diquafosol tendo propriedades físio-químicas que são estáveis durante o curso de produção e distribuição bem como o curso de armazenagem por um paciente. Em particular, a solução pode ser submetida à esterilização de filtração eficaz no curso de produção e pode também ter excelente eficácia preservativa.

Claims (12)

1. Solução oftálmica aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende diquafosol ou um sal do mesmo a uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), sendo que a solução oftálmica compreende um agente quelante para desse modo inibir a formação de precipitados insolúveis.
2. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente quelante é pelo menos um tipo selecionado do grupo que consiste em ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico e seus sais.
3. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente quelante é pelo menos um tipo selecionado do grupo que consiste em ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido polifosfórico e seus sais.
4. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente quelante é um sal de ácido edético.
5. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente quelante está a uma concentração de 0,001 a 0,1% (p/v) na solução oftálmica.
6. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o diquafosol ou um sal do mesmo está a uma concentração de 1 a 5% (p/v) na solução oftálmica.
7. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o diquafosol ou um sal do mesmo está a uma concentração de 3% (p/v) na solução oftálmica.
8. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o agente quelante é um sal de ácido edético, o agente quelante está a uma concentração de 0,001 a 0,1% (p/v), na solução oftálmica, e diquafosol ou um sal do mesmo está a uma concentração de 3% (p/v) na solução oftálmica.
9. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um conservante.
10. Método para a produção de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo a uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de misturar diquafosol ou um sal do mesmo e um agente quelante para se obter uma solução aquosa na qual a formação de precipitados insolúveis é inibida.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de filtrar a solução aquosa obtida através de um filtro de esterilização por filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 a 0,5 μm.
12. Método para a inibição da formação de precipitados insolúveis a partir de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo a uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), caracterizado pelo fato de que compreende a adição de um agente quelante à solução oftálmica aquosa.
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