KR100315612B1 - N-알킬-2-치환아데노신트리포스페이트동족체 - Google Patents

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KR100315612B1
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 그의 제조 방법 및 제약학적 조성물 및 이들을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R3및 R4는 독립적으로 페닐이거나, 또는 OR5, 알킬티오 C1-6, NR6R7, 페닐, COOR8및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 알킬 C1-6이며, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬 C1-6이고, X는 산잔기이다.

Description

N-알킬-2-치환 아데노신 트리포스페이트 동족체
본 발명은 제약학적으로 유용한 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
아데노신 트리포스페이트(ATP)는 각종 조직에 대해 강력한 약물학적 효과를 갖는다. ATP 및 다른 세포외 아데닌 뉴클레오티드인 아데노신 디포스페이트(ADP)와 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 활성은 P2-퓨린 수용체에 의해 매개된다. 그러나, 일부 조직(예를 들면, 방광)에서 ATP는 이들 조직에 존재하는 엑토뉴클레오티다제(ectonucleotidase)에 의해 AMP와 아데노신으로 신속하게 탈인산화됨으로써 그 효능이 감소할 수 있다.
최근의 연구에서, 각종 조직에 존재하는 P2-퓨린 수용체를 조사하기 위한 생물학적 프로브로서, 탈인산화에 대한 내성을 갖는 ATP 동족체를 사용하고 있다.
쿠삭(Cusack) 등의 문헌 [Br J. Pharmacol.,1987, 90, 791-795]에는 2-메틸티오-5'-아데닐산 메틸렌비스포스폰산 일무수물, 2-메틸티오-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 및 2-메틸티오-5'-아데닐산 디플루오로메틸렌비스포스폰산 일무수물이 기니아 피그의 결장뉴와 방광에 미치는 작용이 기재되어 있다. 스톤(Stone) 및 쿠삭의 문헌 [Br. J. Pharmacol.,1989, 97, 631-635]에는 그 중에서도 래트 해마의 P2-퓨린 수용체를 조사하는데 있어서 2-메틸티오-5'-아데닐산 디플루오로메틸렌비스포스폰산 일무수물의 용도가 기재되어 있다. 매기어(Maguire) 및 새첼(Satchell)의 문헌 ["Physiological and Regulatory Functions of Adenosine and Adenine Nucleotides", 배어(H.P Baer) 및 드루몬드(G.I. Drummond) 편집, Raven Press, 뉴욕, 1979, p.33-43]에는 2-클로로-5'-아데닐산 메틸렌비스포스폰산 일무수물 화합물에 의한 기니아 피그 결장뉴의 억제가 기재되어 있다.
또한, 쿠삭 및 호우라니(Hourani)의 문헌 [Nucleosides & Nucleotides,1991, 10(5), 1019-1028]에는 2-메틸티오-5'-아데닐산 메틸렌비스포스폰산 일무수물이 ADP-α-S 유도된 혈소판 응집을 억제한다고 보고되어 있다.
국제 특허 출원 제WO92/17488호 [피존스 피엘씨(Fisons plc)]에는 많은 2-치환된 ATP 동족체와 혈소판 응집 억제제로서 그들의 활성이 기재되어 있다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 약물학적 활성을 나타내는 일군의 신규한 N-알킬-2-치환 ATP 동족체를 발견하게 되었다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R3및 R4는 독립적으로 페닐이거나, 또는 OR5, C1-6알킬티오, NR6R7, 페닐, COOR8및 할로겐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬이며, 여기서, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며,
X는 산 잔기이다.
일반식 (I)의 화합물은 토오토머, 에난티오머 및 디아스테레오머 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범주에 포함된다.
추가로, 본 발명에 따라,
a) 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 후, Y가 L2인 경우 가수 분해시키고,
b) 하나 이상의 관능기가 보호된 대응하는 일반식 (I)의 보호된 화합물로부터 보호기를 제거하고, 원하거나 필요한 경우, 얻어진 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 그의 제약학적으로 허용되는 다른 염으로 전환시키거나 그 역으로 하는 단계를 포함하는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 X는 상기 정의한 바와 같고, L1은 이탈기이며, Y는 (i) OH, 또는 (ii) 이탈기 L2이다.
상기 단계 a)에서 (i) Y가 OH일 때, L1의 이탈기로는 아민, 예를 들면, 디알킬아민, 또는 포화 또는 불포화 시클릭아민을 포함하고, 언급할 수 있는 특정 이탈기로는 모르폴리닐, 이미다졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다. 반응은 용매, 바람직하게는 2극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 피리딘, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포릭트리아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 -20 내지 100℃의 온도, 예를 를면, 10 내지 30℃에서 수행할 수 있다.
Y가 OH인 일반식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 국제 특허 출원 제WO92/17488호(피존스 피엘씨)에 기재된 것과 유사한 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, L1이 모르폴리닐인 일반식 (II)의 화합물은 대응하는 5'-모노포스페이트를 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에서, 바람직하게는 양성자성 용매 또는 t-부탄올과 물과 같은 혼합 용매의 존재하에 모르폴린으로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 단계 a)에서 (ii) Y가 L2일 때, L1및 L2의 이탈기로는 할로겐, 예를 들면, 염소를 포함한다. L1및 L2는 상이할 수 있지만 동일한 것이 바람직하다. Y가 L2인 일반석 (II)의 화합물은 대응하는 뉴클레오시드를 3개의 이탈기를 갖는 인산화제, 예를 들면, POL1L2L3과 반응시켜서 제조할 수 있으며, 언급할 수 있는 특정 인산화제로는 POCl3을 포함한다. 생성된 일반식 (II)의 화합물은 단리할 필요 없이 동일 반응계 내에서 일반식 (III)의 화합물과 반응시킨 후, 가수 분해, 예를 들면, Na2CO3을 사용하여 염기 촉매 가수 분해시킬 수 있다.
일반식 (II)의 화합물의 제조에 사용되는 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트는 공지되어 있거나 공지 기술 (예를 들면, 문헌 ["Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", 2권, 레로이 비. 타운젠드(Leroy B. Townsend) 편집, Plenum Press, 1991])을 이용하여 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식 (III)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들면, 국제 특허 출원 제WO92/l7488호(피존스 피엘씨)에 기재되어 있는 것과 같은 공지 기술을 이용하여 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 방법에서, 출발 물질에 존재하는 임의의 관능기, 예를 들면, 히드록시 또는 아미노기를 보호할 필요가 있을 수 있으며, 따라서, 단계 b)는 하나 이상의 보호기를 제거하는 과정을 포함할 수 있다.
적합한 보호기 및 그의 제거 방법은 예를 들면, 그린(T. Greene) 및 우츠(P.G.M. Wutts)의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc., 1991]에 기재되어 있다. 예를 들면, 히드록시기는 페닐메틸, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아릴메틸기; 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 아실기에 의해; 또는 테트라히드로피라닐 유도체로서 보호할 수 있다. 적합한 아미노 보호기로는 벤질, (R,S)-α-페닐에틸, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아릴메틸기와 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 아실기를 포함한다. 가수소 분해, 산 또는 염기 가수 분해, 또는 광분해 등을 포함하는 통상의 탈보호화 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 아릴메틸기는 목탄 상의 팔라듐과 같은 금속 촉매의 존재하에 가수소 분해시켜 제거할 수 있다. 테트라히드로피라닐기는 산성 조건하에 가수 분해시켜 절단할 수 있다. 아실기는 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기로 가수 분해시켜 제거할 수 있거나, 또는 트리클로로아세틸과 같은 기는 예를 들면, 아연 및 아세트산을 사용하여 환원시켜 제거할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 그의 염은 통상의 기술을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
상기 언급한 문헌들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용한다.
일반식 (I)의 화합물의 염은 유리 산 또는 그의 염, 또는 유리 염기 또는 그의 염 또는 유도체를 1 당량 이상의 적당한 염기 또는 산과 반응시켜서 형성할 수 있다. 반응은 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질, 또는 염이 용해되는 용매, 예를 들면, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 수행할 수 있으며, 이들은 진공 중에서 또는 동결 건조에 의해 제거할 수 있다. 반응은 또한 치환 방법일 수 있거나, 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염; 제III군 원소의 염, 예를 들면, 알루미늄염; 및 암모늄염을 포함한다. 적합한 유기 염기와의 염, 예를 들면, 히드록실아민과의 염, 메틸아민 또는 에틸아민과 같은 저급 알킬아민과의 염, 히드록시 치환된 알킬아민과 같은 치환된 저급 알킬아민과의 염, 또는 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 단일환 질소 헤테로시클릭 화합물과의 염; 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산, 또는 그의 N-알킬 유도체와의 염; 또는 N-메틸-D-글루카민 또는 글루코사민과 같은 아미노당과의 염이 포함된다. 일례로 생성물을 단리하거나 정제하는데 있어서, 다른 염도 유용하지만 생리적으로 허용되는 비독성 염이 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물은 아데닌의 6-위치에서 호변이성(tautomerism), 예를 들면, 이민-엔아민 호변이성을 나타낼 수 있다. 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 따라서 광학 이성 및(또는) 디아스테레오머 이성을 나타낸다. 디아스테레오머는 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정법을 이용하여 분리할 수 있다. 각종 광학 이성질체들은 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물을 통상의 기술, 예를 들면, 분별 결정법 또는 HPLC에 의해 분리함으로써 단리할 수 있다. 별법으로, 목적하는 광학 이성질체는 라세미화를 일으키지 않을 조건하에서 적합한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R3내지 R8의 알킬기로는 포화 또는 불포화된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기가 포함될 수 있다.
R1및 R2의 할로겐으로는 F, Cl Br 및 I가 포함될 수 있다.
Rl및 R2가 동일한 화합물이 바람직하다. R1및 R2가 Cl인 화합물이 특히 바람직하다.
R3및 R4가 OR5, C1-6알킬티오, NR6R7, 페닐, COOR8및 할로겐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬인 화합물이 바람직하다.
R3및 R4를 치환할 수 있는 할로겐으로는 Cl, Br 및 I, 특히 F가 포함된다.
R3이 C1-6알킬티오로 임의 치환된 C1-6알킬인 화합물이 특히 바람직하다. R3의 구체적인 알킬기로는 프로필 및 부틸, 특히 에틸이 포함된다. R3의 구체적인 치환 알킬기로는 2-(메틸티오)에틸이 포함된다.
R4가 하나 이상, 예를 들면, 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6알킬인 화합물이 특히 바람직하다. R4의 구체적인 기로는 프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 포함된다.
X의 산 잔기로는 브론스테드-로우리 산, 즉 양성자 공여자로 작용하는 잔기가 포함된다. 산 잔기는 일가산 또는 다가산일 수 있다. 언급할 수 있는 특정 산 잔기로는 -P(O)(OH)2,-SO3H 및 -CO2H가 포함된다.
Z가 -P(O)(OH)2인 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물은 포유 동물에서 약물 활성을 나타내므로 유용하다. 구체적으로, 이들은 혈소판 응집 억제 작용을 나타낸다.
혈소판 응집의 억제제로서 일반식 (I)의 화합물의 효능은 이들의 P2T수용체 길항제로서의 작용 능력으로 측정할 수 있다 (실시예 X 참조).
화합물은 혈소판 응집이 관여되는 모든 질병에 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 항혈전제로서 작용할 수 있고, 불안정 안기나, 혈전색전성 뇌졸중 및 말초 혈관 질병의 치료 또는 예방에 지시된다. 이들은 또한 혈관형성술, 혈전용해, 혈관내막 절제술, 관상혈관 및 혈관 이식 수술, 신장 투석 및 심폐 바이패스에서 오는 혈전 합병증의 후유증의 치료 또는 예방에 지시된다.
추가로, 산재성 맥관내 응혈, 심부정맥 혈전증, 전자간증/자간증, 수술 또는 사고로 인한 외상에서 오는 조직 회수(salvage), 맥관염, 동맥염, 혈소판혈증, 허혈증 및 편두통의 치료 또는 예방에도 사용된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 약제로서 상기 정의한 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 혈소판 응집이 관여되는 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
투약량은 다른 인자 중에서도 사용하는 일반식 (I)의 특정 화합물, 투여 방식, 치료할 질병 및 그의 심각도에 따라 폭넓게 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 1일 총 투약량은 남성에 대해 0.1 mg 내지 1000 mg이 적합할 수 있으며, 이는 예로서 1일 6회 미만으로 분할 투여할 수 있다. 화합물을 주입 투여하는 경우, 전형적인 투약 속도는 남성에 대해 0.5 ㎍/kg/분이다.
화합물은 일반적으로 제약 조성물 형태로 투여될 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 80%(w/w) 미만, 보다 바람직하게는 50%(w/w) 미만, 예를 들면, 0.1 내지 20%로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 상기 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
사용가능한 제약 제제와 적합한 희석제 또는 담체의 예로는, 정맥내 주사제또는 주입제 (정제수 또는 염수 용액), 흡입 조성물 (조대한 락토오즈), 정제, 캡슐제 및 당의정 (미세결정성 셀룰로오즈, 인산칼슘, 규조토, 락토오즈, 덱스트로스 또는 만니톨과 같은 당, 활석, 스테아르산, 전분, 중탄산나트륨 및(또는) 젤라틴), 좌약 (천연 또는 경화 오일 또는 왁스)이 있다.
화합물을 예를 들면, 주입용 수용액으로 사용할 때, 다른 부형제를 혼입할 필요가 있을 수 있다. 보다 구체적으로, 킬레이트제 또는 분리제, 산화방지제, 장도 조절제, pH 조절제 및 완충제를 언급할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물을 함유하는 용액은, 필요한 경우 동결 건조 또는 분무 건조와 같은 방법에 의해 증발시켜서 고상 조성물을 얻을 수 있고, 이는 사용하기 전에 재구성할 수 있다.
용액으로 사용되지 않는 경우, 일반식 (I)의 화합물은 질량 평균 직경이 0.01 내지 10 ㎛인 형태가 바람직하다. 조성물은 또한 적합한 방부제, 안정화제 및 습윤제, 가용화제, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 같은 수용성 셀룰로오즈 중합체, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수용성 글리콜, 감미제 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 적합한 경우, 조성물을 지속 방출 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 치료 유효량의 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물을 혈소판 응집 관련 질환으로 고통받는 환자에 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발병의 화합물은 종래에 공지된 화합물에 비해 부작용이 적을 수 있고(예를 들면, 실시예 Y의 절차로 측정할 때, 저체온증을 일으키는 정도가 감소됨), 유리한 지속성을 가질 수 있으며, 독성이 보다 적거나, 효율, 효능 및 안정성이 보다 높거나, 보다 쉽게 흡수되거나, 체내로부터 보다 쉽게 제거되거나, 활성 범위가 보다 넓거나, 다른 유용한 약물학적 특성을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 여기에서, 온도는 섭씨 온도이다. 실시예의 표제 화합물은 케미칼 앱스트랙츠(Chemical Abstracts)의 명명법을 사용하여 명명한다.
실시예 1
N-에틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 데트라나트륨염
a) N-에틸-2-(프로필티오)아데노신
9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-6-클로로-2-(프로필티오)퓨린(1.3 g)과 에틸아민(16 ㎖)을 디옥산(30 ㎖)과 물(30 ㎖) 중에 용해시킨 용액을 밀봉된 오토클레이브 중에서 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 증발시키 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 용출매; 메탄올:에틸 아세테이트, 1:15)로 더욱 정제하여 하위 표제 화합물 (0.46 g)을 얻었다.
MS(FAB): 370(M+H, 100%), 238(30%).
b) N-에틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 모노암모늄염
0℃에서 단계 a)에서 얻은 생성물(0.4 g)을 트리에틸 포스페이트(12 ㎖) 중에 용해시킨 교반 용액에 옥시염화인(0.66 g)을 첨가하였다. 4시간 30분 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(1.45 g)을 함유하는 얼음/물(100g)에 부었다. 45분 후 용액을 에테르(2×100 ㎖)로 세척하고, 도웩스(Dowex) 5OW×8 (H+형태)의 컬럼에 적용시켰다. 용출물이 pH 6이 될 때까지 컬럼을 물로 세척한 다음, 2M 수산화암모늄으로 용출시켰다. 동결 건조하여 하위 표제 화합물(0.32 g)을 얻었다.
31P NMR δ(D2O): 2.03(s).
c) N-에틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
단계 b)의 생성물(0.38 g)과 트리부틸아민(0.15 g)을 소량의 피리딘 중에서 혼합시키고, 용액을 증발 건조시켰다. 피리딘(3×15 ㎖), 이어서 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(2×l5 ㎖)로 공비 건조시켜서 얻은 잔여물을 무수 DMF(10 ㎖) 중에 넣었다. 카르보닐디이미다졸(0.66 g)을 첨가하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 방치한 후 메탄올(0.209 g)을 첨가하였다. 30분 후 무수 DMF(30 ㎖) 중의 디클로로메틸렌비스포스폰산 모노(트리부틸암모늄)염(2.09 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과하고 증발시켜 얻은 잔여물을 크로마토그래피 (DEAE-세파덱스(Sephadex), 용출매; 트리에틸중탄산암모늄 0 M 내지 0.6 M)하여 정제하였다. 동결 건조하여 얻은 트리에틸암모늄염을 메탄올(2 ㎖) 중에 용해시키고 요오드화나트륨 용액(아세톤 중 1 M, 30 ㎖)을 첨가하여 나트륨 형태로 전환시켰다. 침전물을 원심 분리하여 모으고, 아세톤(4×4O ㎖) 중에 수회 현탁시키고 재원심 분리하여 세척하였다. 마지막으로 고체를 물에 용해시키고 동결 건조하여 표제염을 무색 분말(0.25 g)로서 얻었다.
31P NMR δ(D2O): 9.00(d, J=18.6Hz), 1.18(dd, 1=18.6Hz, 1=30.4Hz), -9.35(d, J=30.4Hz).
실시예 2
N-부틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
a) N-부틸-2-(프로필티오)아데노신
실시예 1a)의 방법에 따라 하위 표제 화합물을 제조하였다.
MS(FAB): 398(M+H+, 100%).
b) N-부틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
단계 a)에서 얻은 생성물(1.8 g)을 트리에틸 포스페이트(50 ㎖) 중에 용해시킨 용액에 옥시염화인(1.39 g)을 냉각시키면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
디클로로메틸렌비스포스폰산 모노(트리부틸암모늄)염(5.76 g)을 트리에틸 포스페이트(60 ㎖) 중에 용해시킨 교반 현탁액에 트리부틸아민(2.16 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 얻은 용액을 상술한 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 더 교반하고 5% 중탄산나트륨 수용액(113 ㎖)에 부은 후 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 에테르(4×5O ㎖)로 세척한 후 동결 건조시켰다. 정제하여(역상 C18실리카, 용출매; 4% 염수, 이어서 물) 표제 염을 무색 고체(0.69 g)로서 얻었다.
31P NMR δ(D2O): 9.70(d, J=18.4Hz), 3.4(dd, J=18,4Hz, J=30.5Hz), -9.19(d, J=30.5Hz).
실시예 3
하기 화합물들을 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.
a) N-부틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
i. N-프로필-2-(프로필티오)아데노신
MS(FAB): 384(M+H+, 100%).
ii. N-프로필-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
31P NMR δ(D2O): 8.92(d, J=18.5Hz), 1.07(dd, J=18.7Hz, J=29.OHz), -9.4(d, J=29.4Hz).
b) N-(1-메틸에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 디암모늄염
i. N-(1-메틸에틸)-2-(프로필티오)아데노신
MS(FAB): 384(M+H+, 100%), 252.
ii. N-(1-메틸에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 디암모늄염
조 생성물을 크로마토그래피(DEAE-세파덱스, 용출매; 중탄산암모늄 용액 OM 내지 0.6M)로 더욱 정제하여 표제 염을 얻었다.
31P NMR δ(D2O): 8.71(d, J=18.6Hz), 0.38(dd, J=19.1Hz, J=28.7Hz), -9.49(d, J=29.0Hz).
c) N-(2-메톡시에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
i. N-(2-메톡시에틸)-2-(프로필티오)아데노신
MS(FAB): 400(M+H+, 100%), 268.
ii. N-(2-메톡시에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
31P NMR δ(D2O): 9.05(d, J=18.7Hz), 1.44(dd, J=18.8Hz, J=29.3Hz), -9.40(d, J=29.5Hz)
d) N-시클로펜틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
i. N-시클로펜틸-2-(프로필티오)아데노신
MS(FAB): 410(M+H+), 278(100%).
ii. N-시클로펜틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
분석치 C:24.43; H:4.43; N:7.52; S:3.76%;
C19H26Cl2N5Na4O12P3S ·7H2O의 이론치 C:24.56; H:4.30; N:7.53; S:3.44%,
c) N-페닐-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
i. N-페닐-2-(프로필티오)아데노신
MS(FAB): 418(M+H+, 100%), 278.
ii. N-페닐-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
31P NMR δ(D2O): 8.98(d, J=18.3Hz), 2.70(dd, J=18.3Hz, J=30.6H2), -9.89(d, J=30.6Hz).
f) N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
i. N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(프로필티오)아데노신
MS(FAB):424(M+H+), 292(100%).
ii. N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트암모늄염
MS(FAB): 822, 820, 818(M+H+), 115(100%).
g) N-(메톡시카르보닐메틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
i. N-(메톡시카르보닐메틸)-2-(프로필티오)아데노신
분석치 C:46.44; H:5.43; N:16.80; S:7.67%
C16H23N5O6S의 이론치 C:46.48; H:5.61; N:16.94; S:7.76%.
ii. N-(메톡시카르보닐메틸)- 2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
조 생성물을 크로마토그래피(DEAE-세파덱스, 용출매; 중탄산암모늄 용액 0 M 내지 0.6 M)로 더욱 정제하여 표제 염을 얻었다.
31P NMR δ(D2O): 9.05(d, J=18.7Hz), 1.44(dd, J=18.8Hz, J=29.3Hz), -9.40(d, J=29.5Hz).
h) N-[2-(메틸티오)에틸]-2 -(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
i. N-[2-(메틸티오)에틸]-2(프로필티오)아데노신
MS(FAB): 416(M+H+, 100%).
ii. N-[2-(메틸티오)에틸]-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
조 생성물을 크로마토그래피(DEAE-세파덱스, 용출매; 중탄산암모늄 용액 0 M 내지 0.6 M)로 더욱 정제하여 표제 염을 얻었다.
31P NMR δ(D2O): 8.68(d, J=18.6Hz), 0.33(dd, J=18.9Hz, J=29.OHz), -9.53(d, J=29.OHz).
j) N-[2-(N,N-디메틸아미노)메틸]-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸 렌비스포스폰산 일무수물 트리나트륨염
i. N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-(프로필티오)아데노신
MS(FAB): 413(M+H+, 100%)
ii. N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리나트륨염
MS(FAB): 789, 787, 785(M+H+), 93(100%).
실시예 4
2-(시클로헥실티오)-N-에틸-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
a) 9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-6-클로로-2-(시클로헥실티오)퓨린
2-아미노-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-6-클로로퓨린(10.0 g)을 아세토노니트릴(200 ㎖) 중에 용해시킨 용액에 디시클로헥실 디술파이드(51.5 g)와 이소아밀 니트라이트(16.96 g)를 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기시킨 후 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔여물을 정제(SiO2, 용출매; 에틸아세테이트:석유 에테르, 1:1)하여 하위 표제 화합물을 오렌지색 검(3.88 g)으로서 얻었다.
MS(EI); 528, 526(M+), 43(100%).
b) 2-(시클로헥실티오)-N-에틸-아데노신
단계 a)에서 얻은 생성물을 사용하여 실시예 1a)의 방법에 따라 하위 표제 화함물을 제조하였다.
MS(FAB): 410(M+H+, 100%).
c) 2-(시클로헥실티오)-N-에틸-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
단계 b)에서 얻은 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 표제 염을 제조하였다.
31P NMR δ(D2O): 9.85(d, J=18.5Hz), 3.85(dd, J=18.5Hz, J=3O.4Hz), -9.07(d, J=30.4Hz).
실시예 5
N-에틸-2-[3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리나트륨염
a) 2-[3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신
DMF(80 ㎖) 중의 수소화나트륨(60%, 1.453 g)과 아데노신-2-티온 일수화물 (5.35 g)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 3-클로로-1,1,1-트리플루오로프로판(6.6 ㎖)을 첨가하였다. 5일간 교반시킨 후 용액을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)와 물(150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시킨 후 농축시켰다. 정제(SiO2, 용출매; 디클로로메탄:메탄올, 9:1)하여 하위 표제 화합물을 무색 고체(5.55 g)로서 얻었다.
MS(FAB): 396(M+H+, 100%).
b) N-아세틸-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신-2',3',5'-트리아세테이트
단계 a)에서 얻은 생성물(5.28 g)과 무수 아세트산나트륨(0.723 g)을 무수 아세트산(42 ㎖) 중에 용해시킨 용액을 80℃에서 6시간 30분간 교반시켰다. 용액을 물(100 ㎖)로 희석시키고 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(4×2OO ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액(200 ㎖)으로 세척한 후, 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 용출매; 디에틸 에테르:메탄올, 97:3)하여 하위 표제 화합물을 무색 폼(5.35 g)으로서 얻었다.
MS(FAB): 564(M+H+), 139(100%)
c) N-아세틸-N-에틸-2[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신-2',3',5'-트리아세테이트
단계 b)에서 얻은 생성물(5.12 g)을 DMF(100 ㎖) 중에 용해시킨 용액을, 요오드화에틸(2.2 ㎖)을 함유하는 DMF(100 ㎖) 중의 수소화나트륨(60%, 0.443 g)의 현탁액에 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 2일간 교반한 후, 용액을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(300 ㎖) 중에 넣은 후, 물(3×100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 잔여물을 정제(SiO2, 용출매; 에틸 아세테이트:시클로헥산, 1:1)하여 하위 표제 화합물을 황색 검(4.54 g)으로서 얻었다.
MS(FAB): 592(M+H+), 139(100%).
d) N-에틸-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신
단계 c)에서 얻은 생성물(4.54 g)을 수산화나트륩 용액(메탄올 중의 0.1 M, 155 ㎖) 중에 용해시킨 용액을 30분간 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙초산(0.89 ㎖)을 첨가하고 용액을 농축시켰다. 정제(SiO2, 용출매; 디클로로메탄:메탄올, 95:5)하여 하위 표제 화합물을 무색 고체(2.73 g)로서 얻었다.
MS(FAB): 424(M+H+, 100%).
e) N-에틸-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리나트륨염
단계 d)에서 얻은 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 표제 염을 제조하였다.
31P NMR δ(D2O): 8.89(d, J=18.OHz), 2.34(dd, J=18.0Hz, J=30.0Hz), -9.90(d, J=30.0Hz).
실시예 6
하기 화합물들을 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.
a) N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
i. N-아세틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신-2',3',5'-트리아세테이트
MS(FAB): 646(M+H+).
ii. N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신
MS(FAB): 478(M+H+), 346(100%).
iii. N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
31P NMR δ(D2O): 8.82(d, J=18.6Hz), 0.63(dd, J=18.9Hz, J=28.9Hz), -9.43(d, J=29.0Hz).
b) N-[2-(메틸티오)에틸]-2[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
i. N-아세틸-N-[2-(메틸티오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신-2',3',5'-트리아세테이트
MS(FAB): 638(M+H+), 139(100%).
ii. N-[2-(메틸티오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신
분석치 C:40.70; H:4.82; N:14.79; S:13.60%;
C16H22F3N5O4S2의 이론치 C:40.90; H:4.72; N:14.92; S:13.70%.
iii. N-[2-(메틸티오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 트리암모늄염
조 생성물을 크로마토그래피(DEAE-세파덱스, 용출매; 중탄산암모늄 용액 0 M 내지 0.6 M)로 더욱 정제하여 표제 염을 얻었다.
31P NMR δ(D2O); 8.77(d, J=18.7Hz), 0.38(dd, J=18.9Hz, J=27.4Hz), -9.43(d, J=28.8Hz).
실시예 7
N-(2-메톡시에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
a) N-(2-메톡시에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]아데노신
실시예 5b)에서 얻은 화합물(4.8 g), 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.2 ㎖) 및 탄산칼륨(1.77 g)을 무수 DMF(190 ㎖) 중에 용해시킨 용액을 실온에서 3일간 교반시켰다. 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.2 ㎖)와 탄산칼륨(1.77 g)을 추가로 첨가하고혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 오일을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시킨 후 농축시켰다. 얻어진 검을 메탄올(180 ㎖) 중의 0.1 M 나트륨 메톡시드 용액에 용해시킨 후, 45분간 가열 환류시켰다. 아세트산으로 중화시킨 후 용액을 농축시키고 잔여물을 정제(SiO2, 용출매; 디클로로메탄;메탄올, 92:8)하여 하위 표제 화합물을 무색 고체(3.41 g)로서 얻었다.
MS(FAB); 454(M+H+, 100%).
b) N-(2-메톡시에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물 테트라나트륨염
단계 a)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 표제임을 제조하였다.
31P NMR δ(D2O): 9.88(d, J=19.OHz), 3.80(dd, J=19.OHz, J=31.OHz), -9.12(d, J=31.OHz).
실시예 X
세척된 사람 혈소판에서 P 2T 수용체 효능제/길항제 활성의 정량 분석
제조
사람 정맥 혈액(100 ㎖)을 3개의 튜브에 똑같이 나누고, 항응혈제로서 각각 3.2% 시트르산삼나트륨(4 ㎖)을 포함시켰다. 튜브를 240 G에서 15분간 원심 분리시켜 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 얻었고, 여기에 프로스타시클린(PGI2, 에탄올 중 1 mg/㎖ 원액의 염수 중 1/10 희석액의 PRP 3 ㎕/㎖) 300 ng/㎖를 첨가하여 세척 과정 동안 혈소판을 안정화시켰다. 125 G에서 10분간 원심 분리하고, 640 G에서 15분간 추가로 원심 분리하여 적혈구가 없는 PRP를 얻었다. 상등액을 폐기하고 혈소판 펠릿을 칼슘이 없는 개질된 티로드(Tyrode) 용액 [(10 ㎖) CFT, 조성: NaCl 137 mM(8 g/ℓ), NaHCO311.9 mM(1 g/ℓ), NaH2PO40.38 mM(0.06 g/ℓ), KCl 2.86 mM(20% 용액 1 ㎖/ℓ), MgCl21.05 mM(10% 용액 1 ㎖/ℓ), 덱스트로스 5.55 mM(1 g/ℓ)]에 재현탁시키고, 95% O2/5% CO2로 흡기시키고 37℃로 유지시켰다. PGI2300 ng/㎖를 추가로 첨가한 후 모은 현탁액을 640 G에서 15분간 재차 원심 분리하였다. 상등액을 폐기하고 혈소판을 먼저 CFT 10 ㎖ 중에 재현탁시키고 CFT를 추가로 첨가하여 최종 혈소판 수를 2×1O5/㎕로 조절하였다. 이 최종 현탁액을 3℃에서 진공하에 60 ㎖ 주사기에 저장하였다.
정상 기능의 PGI2-억제로부터 회복시키기 위해, 혈소판을 최종 현탁액 제조후 2시간이 되자마자 응집에 대한 연구에 사용하였다. 모든 연구에서, 혈소판 현탁액의 430 ㎕의 분취액들을 CaCl2용액(45 mM 용액 10 ㎕, 최종 농도 1 mM)을 함유하는 실리콘화 응집 큐벳(cuvette)에 첨가하고, PAP4 응집분석계[바이오데이타 (Biodata)] 중에서 900 rpm으로 교반하였다. 사람 피브리노겐[시그마(Sigma), F 4883)] 및 S-술포페닐테오필린(8-SPT, 화합물의 모든 P1효능제 활성을 차단하기 위함)을 각각 최종 농도 0.2 mg/㎖(염수 중의 10 mg/㎖ 응집 단백질 용액 10 ㎕) 및 3×10-4M(6% 글루코스 중의 5.6 mg/㎖ 용액 10 ㎕)이 되도록 첨가하였다. 이어서, 응집을 기록하기 시작하였다.
프로토콜
a) 최대하 ADP 농도의 선텍
최대하 반응을 생성하는 ADP의 농도는 농도/반응 곡선을 10 내지 300 μM 범위에 걸쳐 제작함으로써 선택하였다. 적당한 ADP 용액을 10 ㎕ 부피로 응집 큐벳에 첨가하고, 20분 후 응집 기록을(trace) 시작하였다. 응집 반응은 PAP4 경사 판독기로 얻어지는 지수인 투광도의 최대 변화율을 사용하여 측정하였다. 프로토콜중 이 단계에서 선택된 최대하 ADP 농도는 후속의 화합물의 길항제 효능 평가에서 사용하였다. 모든 측정은 각 공여자로부터 얻은 혈소판으로 2회 수행하였다.
b) 효능제/길항제 효능의 평가
응집 기록을 시작한 지 5분 후, 염수 또는 시험 화합물의 적당한 용액을 부피 30 ㎕로 응집 큐벳에 첨가하여 최종 농도가 0, 10, 100 또는 1000 μM이 되게 하였다. 이때 응집은 효능제 활성을 나타내며, 응집이 일어나는 경우, 효능제 효능은 a)에서 얻은 대조군 ADP 반응과 비교함으로써 평가하였다.
응집이 일어나지 않은 경우, 앞서 선택한 최대하 농도의 ADP를 부피 10 ㎕로 첨가하고 15분 후 시험 화합물을 첨가하였다. 길항제 효능은 대조군 ADP 반응의 억제(%)로 평가하여 대략적인 IC50을 얻었다. 처음 농도에서 ADP 반응을 완전히 억제하는 화합물은 보다 낮은 농도 범위에서 다시 시험하였다. IC50이 10-8M 미만인 화합물은 또한 8-SPT의 부재하에 다시 시험하여 모든 P1효능제 활성의 결핍을 확정하였고, 억제가 시간 의존적인지를 검사하기 위해, 15분간 배양하지 않고 2분간 배양하였다.
결과
일반식 (I)의 화합물에 대해 얻은 대표적인 데이타를 하기 표 1에 길항제 효능의 음의 대수(pIC50)로서 기록하였다.
표 1
실시예 Y
의식있는 마우스에서 체온저하 활성의 측정
CR/CD-1 마우스(25 내지 45 g)를 이용하였다. 마우스의 체중을 재고, 써미스터(thermistor) 프로브를 사용하여 이들의 초기 직장 체온을 측정하였다. 각 동물들을 구속 원뿔에 넣고, 폴리텐 캐눌라에 연결된 27G 체온저하 침봉을 사용하여 꼬리 정맥에 캐눌라를 삽입하고, 그 위치에서 테이프로 고정시켰다. 동물에 시험 화합물의 투여량을 10분간의 정맥내 주입에 의해 0.5 ㎖/kg/분의 속도로 투여하여 처리하였다. 직장 체온은 주입을 마친지 30분, 1시간, 1시간 30분, 2, 3, 4, 6 및 24시간 후 측정하였다.
직장 체온의 평균 최대 감소치를 화합물의 투약량에 대해 플롯하였고, 체온을 5℃ 낮추는데 필요한 투약량을 측정하였다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R3및 R4는 독립적으로 페닐이거나, 또는 OR5, C1-6알킬티오, NR6R7, 페닐, COOR8및 할로겐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬이며, 여기서, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며,
    X는 산 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -P(O)(OH)2인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 할로겐으로 임의 치환된 C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 Cl인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 C1-6알킬티오로 임의 치환된 C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    N-에틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-에틸-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물, 또는
    N-[2-(메틸티오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물
    인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    N-부틸-2-(프로필티오)- 5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-프로필-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-(1-메틸에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-(2-메톡시에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-시클로펜틸-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-페닐-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-(메톡시카르보닐메틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-(2-메틸티오에틸)-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-[2-(N,N-티메틸아미노)에틸]-2-(프로필티오)-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    2-(시클로헥실티오)-N-에틸-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물,
    N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물, 또는
    N-(2-메톡시에틸)-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산 디클로로메틸렌비스포스폰산 일무수물
    인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는, 불안정 앙기나, 혈전색전성 뇌졸증, 말초 혈관 질병, 혈관형성술, 혈전용해, 혈관내막 절제술, 관상혈관 또는 혈관 이식 수술, 신장 투석 또는 심폐 바이패스에서 오는 혈전 합병증의 후유증, 산재성 맥관내 응혈, 심부정맥 혈전증, 전자간증/자간증, 수술 또는 사고로 인한 외상에서 오는 조직 회수(salvage), 맥관염, 동맥염, 혈소판혈증, 허혈증 또는 편두통의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  9. a) 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 후, Y가 L2인 경우 가수 분해시키고,
    b) 하나 이상의 관능기가 보호된 대응하는 일반식 (I)의 보호된 화합물로부터 보호기를 제거하고, 원하거나 필요한 경우, 얻어진 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 그의 제약학적으로 허용되는 다른 염으로 전환시키거나 그 역으로 하는단계
    를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 X는 상기 정의한 바와 같고, L1은 이탈기이며, Y는 (i) OH, 또는 (ii) 이탈기 L2이다.
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