KR101057082B1 - 복막 투석법 - Google Patents

Abstract

아데노신3인산 또는 그의 염을 함유하는 복막 투석액 및 이를 이용한 복막 투석법. 장기간 시행하여도 복막장해를 일으키지 않는 안전한 복막 투석법이다.

Description

복막 투석법 {PERITONEAL DIALYSIS METHOD}

본 발명은 복막 투석 시의 복막 장해의 예방 치료제, 복막 장해 등을 일으키지 않는 안전한 복막 투석액 및 이 투석법을 이용한 복막 투석법에 관한다.

신부전이 진행하면, 체내의 노폐물이 충분히 배설될 수 없게 되어, 요소 질소(BUN), 크레아티닌(Cr), 인(P), 칼륨(K) 등의 요독증성 물질의 혈중농도가 높아져, 각종 증상이 일어난다. 이 증상은 쉽게 피곤하고, 숨을 헐떡이고, 오줌 양이 줄어들고, 부종, 식욕 저하를 일으키는 것 등 이외에 고혈압, 고칼륨혈증, 빈혈 등을 나타낸다. 그대로 방치하면 죽음에 이르기 때문에, 요독증의 치료에는 혈액 투석, 복막 투석 또는 신장 이식을 한다.

이 중, 복막 투석은 혈액 투석에 비해, 기계나 사람의 손을 필요로 하지 않고, 병원에 가지 않아도 할 수 있고; 천천히 투석을 하기 때문에 컨디션이 안정하고, 저혈압이나 투석 후의 불쾌한 피로감이 없으며; 혈액 투석과 같은 시간적 구속이 없는 등의 이점이 있으므로 근년 널리 채용되고 있다.

그러나, 복막 투석은 반투막인 복막을 이용한 투석이며, 복강 내에 카테테르 를 심고, 그 중에 고농도의 포도당을 함유하는 투석액을 주입하고, 5∼6시간 저류한 후, 액을 배출하는 수단이므로 장기간 시행하면, 고농도의 포도당에 의한 복막 경화, 복막염 등에 의해 복막 기능 장해를 일으키는 문제가 있다.

따라서, 본 발명은 복막 장해를 일으키지 않고, 장기간 연속 사용할 수 있는 복막 투석액 및 이를 이용한 복막 투석법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자는 복막의 표피를 덮고 있는 복막 중피 세포에 주목하고, 고농도의 당존재 하에서 생기는 복막 중피 세포의 장해를 방지할 수 있는 성분을 탐색한 바, 아데노신3인산(ATP) 또는 그의 염에, 복막 중피 세포의 장해를 방지하는 작용이 있음을 발견하고, 따라서 ATP 또는 그의 염은 복막 장해 예방 치료제로서 유용하고, 또한 ATP 또는 그의 염을 배합하면 장기간 시행 가능한 복막 투석액을 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 ATP 또는 그의 염을 함유하는 복막 투석액을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 ATP 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 복막 장해 예방 치료제를 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명은 ATP 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 당에 의한 세포 장해의 치료제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 ATP 또는 그의 염의 복막 투석액 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 ATP 또는 그의 염의 복막 장해 예방 치료제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명은 ATP 또는 그의 염의 당에 의한 세포 장해의 치료제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 ATP 또는 그의 염의 유효량을 함유하는 투석액을 이용하는 것을 특징으로 하는 복막 투석법을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명은 ATP 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 복막장해의 처치 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 ATP 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 당에 의한 세포 장해의 처치 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 장기간 시행해도 복막 장해를 일으키지 않는 안전한 복막 투석액을 얻을 수 있다.

도 1은 포도당(5.8mM, 75mM, 140mM)에 의한 HPMC의 세포 생존비율(흡광도)의 저하에 대한 ATP의 효과를 나타내는 도이다.

도 2는 포도당(5.8mM, 75mM, 140mM)에 의한 HPMC의 세포 생존비율(흡광도)의 저하에 대한 아데노신의 효과를 나타내는 도이다.

도 3은 포도당(5.8mM, 75mM, 140mM)에 의한 HPMC의 세포 생존비율(흡광도)의 저하에 대한 ATP의 효과에 미치는 ATP 수용체 길항약(수라민, 10μM)의 효과를 나타내는 도이다.

도 4는 포도당(5.8mM, 75mM, 140mM)에 의한 HPMC의 세포 생존비율(흡광도)의 저하에 대한 ATP의 효과에 미치는 ATP 수용체 길항약(Reactive Blue 2, 30μM)의 효과를 나타내는 도이다.

도 5는 포도당(5.8mM, 75mM, 140mM)에 의한 HPMC의 세포 생존비율(흡광도)의 저하에 대한 ATP의 효과에 미치는 ATP 수용체 길항약(PPADS, 10μM)의 효과를 나타내는 도이다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명에 이용되는 아데노신3인산(ATP)은 세포 기능의 에너지원으로서 알려져 있으나, 세포, 특히 복막 중피 세포가 고농도의 당, 특히 포도당에 의해 받는 장해에 대해서 방지 작용이 있는 것은 전혀 알려지지 않았다. 또한, 후기 실시예에 나타난 바와 같이, 복막 중피 세포를 ATP 수용체 길항체의 전처리 후에, ATP를 작용시키면, 복막 중피 세포 장해 개선 작용은 보이지 않았다. 이것으로부터, ATP에 의한 세포 장해 치료 작용은 ATP가 세포 내부에 들어가 에너지원으로서 작용하는 것에 의한 것은 아니고, ATP 수용체를 통하여 작용하고 있는 것이다.

ATP의 염으로서는 나트륨 염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류금속염 등이 바람직하다.

본 발명의 복막 투석액은 ATP 또는 그의 염을 유효량 함유한다. 복막 투석액 중의 ATP 또는 그의 염의 농도는 10∼5000μM, 더욱이 50∼3000μM, 특히 50∼2000μM이 바람직하다.

본 발명 복막 투석액에는 ATP 또는 그의 염 이외에, 포도당 및 전해질을 함유하는 것이 바람직하다. 포도당농도는 1000∼4000mg/㎗, 특히 1200∼3600mg/㎗가 바람직하다. 또한, 전해질로서는 Na⁺ Ca^2+, Mg²⁺ 및 Cl^-가 이용된다. Na⁺는 100∼200mEq/ℓ가, Ca²⁺는 4∼5mEq/ℓ가, Mg²⁺는 1∼2mEq/ℓ가, Cl^-는 80∼120mEq/ℓ가 바람직하다. 또한, 다시 젖산 등의 유기산을 30∼50mEq/ℓ 배합하는 것이 바람직하다. 더욱이, 복막 투석액의 침투압은 300∼700mOsm/ℓ로 조정하는 것이 바람직하다. 또, 나머지는 물이다.

본 발명의 ATP 또는 그의 염을 함유하는 복막 투석액을 이용하면, 복막 장해를 방지할 수 있으며, 고농도의 당에 의한 세포 장해, 특히 복막 중피 세포 장해를 방지할 수 있다. 여기서, 복막 장해로서는 복막염, 경화성 피낭성 복막염, 난치성 지체성 복막염, 범발성 복막염 등을 들 수 있다. 그러나, 본 발명의 복막 장해 예방 치료제 및 세포 장해 치료제는 복막 투석액의 형태에 관계없이 경구투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 국소 투여 등의 형태에 의해서도 이용할 수 있다. 이들 투여 형태는 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 따라 제조할 수 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우는 ATP 또는 그의 염에 부형제, 필요에 따라서, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방 법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등을 제조할 수 있다. 이와 같은 첨가제로서는 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 좋고, 예를 들면, 부형제로서는 락토오즈, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오즈, 규산 등을 들 수 있고, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 액, 카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀루로오즈, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 쉘락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으며, 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 칸텐말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이트, 락토오즈 등을 들 수 있으며, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 교미제로서는 백당, 계피, 시트르산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.

경구용 액체 제제를 조제하는 경우는 ATP 또는 그의 염에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 통상의 방법에 따라 내복 액제, 시럽제, 에릭실제 등을 제조 할 수 있다. 이 경우, 교미제로서는 바닐린 등이, 완충제로서는 시트르산나트륨 등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아 검, 젤라틴 등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우는 ATP 또는 그의 염에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조정제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 전기 의약(복막 투석액을 제외하다)의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여형태 및 투여 회수 등에 따라서 다르지만, 통상은 성인에 대해서, ATP로서 1일 1∼1000mg를 1회 또는 수회로 나누어 경구투여 또는 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.

복막 투석액의 경우에는 통상의 복막 투석법에 따르면 좋다. 즉, 복강에 카테테르를 심고 신장 질환 환자의 복막 중에 당해 카테테르를 통해 그 중에 ATP 함유 투석액(통상 1.5∼2.0ℓ)을 주입하는 방법, 또는 ATP 함유 생리적 포도당 농도액을 주입후 종래의 투석액(예를 들면, 상기 고농도의 포도당액)을 주입하는 방법으로 행하고, 약 5∼6시간 저류시킨 후, 배액한다. 통상 이 조작을 1일 3∼5회 반복한다. 여기서 포도당의 생리적 농도란 0.08∼0.16%(w/v)이다.

실시예

다음에 실시예를 들어 본 발명을 한층 더 설명하지만, 본 발명은 이들에 하등 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

복막 중피 세포(HPMC)를 ATP 함유(0, 10, 100 및 1000μM) 배양액(M 199)에서 3시간 프리인큐베이션하였다. HPMC 배양액(생리 식염수 버퍼)으로 세정한 후, 3 종류의 농도(5.8mM, 75mM, 140mM)의 포도당을 함유하는 배양액(M 199)으로 8시간 배양하고, HPMC의 세포 생존율을 셀 카운팅법(WST-1)으로 측정했다.

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, ATP를 함유하지 않는 배양액으로 HPMC를 프리인큐베이션했을 경우에는 포도당 농도가 높아짐에 따라 세포 생존율이 저하함에 반해, ATP를 함유하는 배양액으로 HPMC를 프리인큐베이션하면, 고농도의 포도당에 의한 세포 생존율의 저하가 유의하게 개선되었다.

실시예 2

ATP 대신에, 그의 대사물질인 아데노신을 이용하여 고농도의 포도당에서의 HPMC의 세포 생존율의 저하에 대한 작용을 검토했다.

그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 아데노신에서는 ATP와 같은 HPMC의 세포 생존율 저하의 개선 작용은 보이지 않았다.

실시예 3

실시예 1에 있어서, ATP 함유 배양액으로 프리인큐베이션하기 전에 선택적 ATP 수용체 길항약인 (1) 수라민(Suramin)(P2X, P2Y 수용체 길항약; 10μM), (2) Reactive Blue 2(P2Y 수용체 길항약; 30μM) 또는 (3) PP ADS(P2X 수용체 길항약; 10μM)를 이용하여 HPMC를 30분 프리인큐베이션했다. 그런 다음, 실시예 1과 동일하게 실험하였다.

그 결과, 도 3, 4 및 5에 나타난 바와 같이, ATP 수용체 길항약을 작용시키면, ATP에 의한 HPMC의 세포 생존율 저하의 개선 작용은 보이지 않았다.

실시예 1의 결과로부터, ATP는 고농도의 포도당에 의한 복막 중피 세포의 장해를 유의하게 방지하는 작용을 가지는 것이 판명되었다. 그리하여 ATP의 작용은 실시예 2 및 3의 결과로부터, ATP가 세포내에 들어가 에너지원으로서 작용함으로서 생기는 효과는 아니고, P2 수용체를 개재한 직접 작용임을 알 수 있다.

실시예 4

복막 투석액의 처방

(1) ATP 함유 투석액

3종의 포도당 함유 투석액(1.36, 2.27, 3.86%)에 염화나트륨, 젖산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등 종래와 같은 농도로 하고, ATP를 50∼2000μM가 되도록 첨가한다.

(2) ATP 함유 생리적 포도당 농도액

생리적 포도당 농도액(0.1%)에 염화나트륨, 젖산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등 종래와 같은 농도로 하고, ATP를 50∼2000μM가 되도록 첨가한다.

본 발명의 아데노신3인산 또는 그의 염을 함유하는 복막 투석액 및 이를 이용한 복막 투석법에 의하면 장기간 시행하여도 복막장해를 일으키지 않는 안전한 복막 투석법을 제공하는 유용한 발명이다.

Claims (25)

1. 아데노신3인산 또는 그의 염 및 포도당을 함유하는, 고농도의 당존재하에서 생기는 복막 중피 세포의 장해의 예방, 치료용 복막 투석액.
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3. 삭제
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10. 삭제
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18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 제1항에 있어서, 다시 전해질을 함유하는 것을 특징으로 하는 복막 투석액.
22. 제1항 또는 제21항에 있어서, 투석액 중의 아데노신3인산 또는 그의 염의 농도가 10∼5000μM인 것을 특징으로 하는 복막 투석액.
23. 제1항 또는 제21항에 있어서, 포도당 농도가 1000∼4000mg/㎗인 것을 특징으로 하는 복막 투석액.
24. 제21항에 있어서, 전해질이 Na⁺ Ca^2+, Mg²⁺ 또는 Cl^-인 것을 특징으로 하는 복막 투석액.
25. 제24항에 있어서, Na⁺ Ca^2+, Mg²⁺ 또는 Cl^-의 함유량이 Na⁺는 100∼200mEq/ℓ가, Ca²⁺는 4∼5mEq/ℓ가, Mg²⁺는 1∼2mEq/ℓ가, Cl^-는 80∼120mEq/ℓ인 것을 특징으로 하는 복막 투석액.

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