KR0145289B1

KR0145289B1 - 히스티딘 완충 복막 투석 용액

Info

Publication number: KR0145289B1
Application number: KR1019910700797A
Authority: KR
Inventors: 디어크 페익트; 프란시스코 펠루소; 패트릭 발튜
Original assignee: 존 에프. 게이써, 주니어; 벡스터 인터내셔널 인크
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1998-07-15
Also published as: AU6965491A; BR9007084A; CA2045610A1; DE69029388T2; CA2045610C; JP3034303B2; EP0456806A1; DE69029388D1; KR920700708A; WO1991008008A2; DK0456806T3; ES2097802T3; JPH04505119A; AU638527B2; WO1991008008A3; US5092838A; EP0456806B1

Abstract

본 발명은 L-히스티딘으로 환충된 pH6.5이사의 복막 투석용액에 관한 것으로, 이 용액을 사용하는 장치 및 방법도 또한 기재되어 있다.

Description

[발명의 명칭]

히스티딘 안충 복막 투석 용액

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 환자의 혈액에서 나온 폐기물을 추출하고 신장병 말기 환자의 체액 및 전해질의 이상성[理常性]을 교정하는데 사용되는 의약 용액에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 복막 투석에 사용되는 아미노산 완충 용액에 관한 것이다.

[배경]

본 발명은 특히, 투석 용액을 환자의 복강에 유입시키고 복강내에서 일반적으로 4내지 8시간 동안 체류시키는 복막 투석[PD]이라는 혈액 정화법에 적합하다. 이러한 체류 기간 중에 뇨와 같은 각종 폐기물이 복막에 있는 혈관상에서 확산되어나와 체액으로 유입된다. 이와 동시에 각종 전해질도 복막 투석 용액 또는 투석액[dialysate]으로 부터 복막을 통해 혈류로 확산되어 전해 균형이 적합하게 회복되도록 도와준다.

통상적으로 가장 흔히 사용되는 복막 투석 용액은 글루코스를 삼투제로서 함유함으로써 막을 통한 적합한 삼투 구배를 형성시키고 한외 여과를 달성하여 과량의 체액이 혈액밖으로 유출되어 PD용액내로 활발히 이동하게 된다. 그러나, 투석액의 성분으로서 글루코스를 사용하는 것은 몇가지 단점이 있다. 글루코스를 복막 투석 용액에 혼입시킴으로써 부수되는 이러한 단점 중에서, 글루코스 축적을 들 수 있는데 이러한 글루코스 축적은 그 자체로써도 비만중, 과혈다아증, 과지질혈증을 유발할 수 있다.

복막 투석 용액에 글루코스를 사용하는데 따른 또 다른 명백한 공지의 단점으로는, 약 pH 7.4인 생리 pH에서 용액을 약 240℉[약 115.6℃]의 살균 온도까지 가온시킬 경우 글루코스가 카라멜하되어 분해되어 5-히드록시메틸 푸르푸랄을 형성한다는 점이다. 이러한 글루코스 분해를 피하기 위해서 현 관행 상으로는 pH가 5.0내지 5.9범위인 글루코스 함유 투석액을 제조하고 있다. 그러나 상대적으로 낮은 이러한 pH는 투석액을 복강 내로 유입시키는 동안 환자에게 실제로 고통과 같은 불편함을 유발시키는 것으로 관찰되어 왔다.

복막 투석에서 환자를 또 다른 치료 형태로 변화시키는 주요 원인 중 하나가 복막염이다. 반 브론스비야크[Van Bronswijk]등은 현재 통용되는 CAPD[지속적 복막간류 투석:continuous ambulatory peritoneal dialysis]용액은 인체의 식세포의 삼투 허용성 및 산의 한계를 넘어서고 있으므로, CAPD환자의 복막 방어를 훼손시킬 수 있다는 결론을 내렸다[반 브론스비야크 등, 지속적 복막 관류 투석에 있어서 투석 유체 및 환자의 국부 숙주 저항성 연구[Dialysis Fluids and Loca Host Resistance in Patients on Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis], Eur. J. Clin. Microbil. Infect. Dis., 1998년 6월호, 제368-373 페이지 참조]. pH에 관하여 이와 유사한 결론이 하비[Harvey]등에 의해서도 도출되었다[정상 호중구에 의한 식작용 및 치사에 관한 투석 유체의 효과[Effect of Dialysate Fluids on Phagocytosis and Killing by Normal Neutrophils], J. of Clin. Microbiol, 1987년 8월호, 제1424-1427페이지 참조.

PD치료를 받은 환자에게 복막염 관련 감염이 개시될 때는 복강내에서 호중구축적이 다량 일어난다. 이러한 호중구는 복강에서 세균이 제거되는 것의 주원인이 된다. 호중구의 세균 작용은 수퍼옥사이드기의 생성과 밀접하게 관련이 있으며, 그러므로 수퍼옥사이드 형성 결함은 세균을 제거하는 호중구의 능력이 감소하며 복막염의 가능성이 높다는 점과 연관된다. 잉그[Ing]등은 Int. J. of artif. Organs, 제11권 제5호, 제351-354페이지에서 통상의 복막 투석 용액에 의한 호중구 수퍼옥사이드 생성의 억제[Suppression of Neutrophil Superoxide Production by Conventional Peritoneal Dialysis solution]란 제하에, 표준 산성 PD용액에 노출된 호중구는 수퍼옥사이드 반응을 개시하는 능력이 감소하는 반면 생리 pH7.4인 PD용액에 노출된 호중구는 더욱 다량의 수퍼옥사이드를 생성할 수 있다고 밝혔다.

이와 유사한 보고가 두웨 등에 의해서도 제시되었다[시험관 내에서 화학발광성, 식작용 및 세균 작용에 관한 복막 투석 유체의 조성에 관한 효과[Effects of Composition of Peritoneal dialysis Fluid on Chemiluminescence, Phagocytosis and Bateriocidal Activity in vitro], Infection and Immunity, 1981년 7월호 제 130-135페이지 참조]. 시험된 3가지 기능 모두가 pH5.2인 PD용액에 의해 말초혈액 백혈구에서 심하게 억제되는 것으로 관찰되었다.

저 pH용액에 관련하여 또한 산성증이 염려된다. 사실 락트란 산성증, 알콜중독 및 당뇨병과 같이 대사 활동이 늦은 환자에게서 산성증은 저 pH투석 용액의 장기간 사용으로 인해 더 악화될 수도 있다.

현재 통용되는 실험적어니 CAPD용액은 생리적 범위내의 완충제를 함유하고 있지 않다. 그 결과 pH7로 조절한다 해도 이 용액의 pH는 pH6이하로 빠르게 떨어진다. 1970년 허여된 미합중국 특허 제3,525,686호는 저 pH로 인한 유입 통증의 문제를 인식하고, 보다 생리 pH를 갖는 용액을 제공하기 위해, 증기 살균 조건 하에서 카라멜화되지 않는 소르비톨을 글루코스 대신 사용하였다. 그러나 글루코스의 분해 산물이 산도의 유일한 공급원은 아니다. 공기중 이산화탄소 및 함유물에서 거른 산물과 같은 다른 물질로 저 pH를 유발할 수 있다. 또한 그 용액이 완충제를 함유하지 않기 때문에 산성 물질 소량이라도 pH의 강하폭을 크게 할 것이다.

미합중국 특허 제4,339,433호는 CAPD용액용 삼투제로서 다[多] 이온성 폴리머를 기재하고 있다. 이러한 삼투제를 동시에 완충제로서도 작용할 수 있으나, 이 분자는 복막에 유독한 것으로 입증되었으며 지속 투여에는 사용할 수 없다[마이스트리 및 고컬[Mistry and Gokal], 또 다른 삼투제[Alternative Osmotic Agents], Blood Purification, 제7권, 제109-114페이지, 1989년 참조].

유럽 특허 출원 제277,868호에서는 투석용 중탄산염 용액을 안정화시키기 위해 글리신을 주재로 한 펩티드를 사용하고 있다. 또한 이 펩티드는 삼투제로 작용하므로 글루코스 대체물임을 기재하고 있다.

PD용액에서 아미노산의 사용은 란세트[Lancet]의 1968년 10월 12일자 예비통신문 제812페이지에서 처음으로 기재되었다. 여기에서 연구된 유일한 관심은 복막 투석 중 아미노산과 단백질 손실의 정도뿐이었다. 단백질 손실은 20-60g이며 아미노산 손실은 그 밖에 약 13g인 것으로 관찰되었다. 환자에게는 5% 농도의 아미노산이 함유된 PD용액이 주입되었다. PD용액에 아미노산을 첨가하는 것은 PD처치되는 환자의 혈청 단백질 및 아미노산 손실을 실제로 감소시키는 간단한 방법이라는 결론을 얻었다.

글루코스 대체성 삼투제로서 아미노산을 함유한 용액이 연구되어 왔으며 아미노산이 또 다른 삼투제로 작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 아미노산은 흡수가 잘되므로 영양 결핍 환자에게 중요한 단백질원으로 작용할 수 있다. 그러나 투석의 주 기능 중 하나가 신장병 말기 환자의 높은 요소 농도를 감소시키기 위한 것이라는 것을 반드시 명심하여야 한다. 아미노산 투여, 특히 100㎎/㎏[체중]/일 이상의 농도로 투여하는 것은 혈중 질소를 현저히 상승시켜 혈중 요소 농도에 악영향을 미칠 수 있다. 따라서 명백해진 바와 같이, 아미노산을 투여하는 동안 혈중요소 농도를 매우 신중하게 관찰해야 한다.

또한 지금까지 글루코스 용액 대체 물질로 제안된 아미노산 용액이 비교적 고농도, 일반적으로 약1내지 2%에서만 작용하는 것으로 입증되었으므로 관심의 대상이 된다. 일반적으로 이와 같은 고농도의 아미노산 용액은 만성 질병에 있어 전체적인 교환용으로 투여할 수 없다. 이것을 사용하게 되면 실제로 부작용을 유발하는 경우가 흔하다.

완충제로서의 아미노산은 주목을 받아왔지만 심장 및 신장과 같은 기관 관류용액에 한해서였다. 유럽 특허 출원 제12272호는 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 및 트립토판으로 구성된 완충계를 함유한 보호 용액을 기재하고 있다. 미합중국 특허 제4,761,237호는 동일한 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 및 트립토판 완충계를 사용하지만, 리튬 이온 대신 α-케토글루타레이트를 첨가하여 완충계의 농도가 부분 감소되는 것을 촉진하는 개선된 품질의 심장 및 신장용 기관보호 용액을 기재하고 있다.

그러나, 이러한 공보들은 기관 관류 용액에 쓰인다는 맥락에서 완충계의 적용시에만 관심을 가지고 있음을 주목해야 한다. 이러한 용액은 재수술 및 이식 중에 혈액 순환의 전반적인 간섭 및 그로 인한 허혈[산소 부족]로 인한 손상에 대하여 기관의 내성을 개선시키는 주요 기능을 가지며 단기간 사용해야 한다. PD용액은 그 주기능이 복막에 대한 확산 구배를 형성하여 한외여과를 유도하며 장기간 사용될 수 있다는 점에서 상당한 차이가 있다.

[본 발명의 요약]

본 발명은 1%미만 농도의 아미노산, 바람직하게는 히스티딘 또는 그 유도체를 첨가하여 pH를 적어도 6.5로 완충화한 복막 투석 용액을 제공하여 상기 목적을 달성한다. 생리 pH에 더욱 근접한 pH를 가진 용액을 투여함으로써 유입 고통 뿐 아니라 저 pH와 관련된 기타 문제를 전부 제거하거나 또는 실질적으로 감소시킨다. 마찬가지로, 아미노산은 종래 기술의 완충제와 관련된 부작용이 없으며, 본 발명에 소량만 사용하여도 혈중 질소 농도가 심하게 상승하는 실질적인 위험이 없이 안전하게 투여할 수 있다.

본 발명의 아미노산 용액은 사용된 삼투제에 상관없이 복막 투석 용액에 모두 사용할 수 잇다. 글리세롤 또는 단백질을 삼투제로 사용하는 경우, 히스티딘 완충제를 PD용액에 간단히 첨가할 수 있다. 글루코스, 관련 당 또는 글루코스 폴리머가 삼투제로 사용되는 경우 바람직하게는 본 발명의 용액을 두 부분으로 나누어 글루코스가 함유된 부분은 살균후 저pH로 유지시켜 글루코스의 카라멜화를 피할수 있다. 살균후, 두 부분을 혼합하여 최종 투여되는 복막 투석 용액의 pH가 6.5내지 7.6이 되도록 조정한다.

[바람직한 실시 태양에 대한 설명]

본 발명은 아미노산, 바람직하게는 L-히스티딘 또는 그의 광학 이성질체 또는 유도체, 예컨대 D-히스티딘, DL-히스티딘, D-히스티딘 모노히드로클로라이드, DL-히스티딘 모노히드로클로라이드, L-히스티딘 모노히드로클로라이드 및 히스티딘 올리고머를 첨가함으로서 생리 pH로 완충된 복막 투석 용액을 제공한다. 이 아미노산은 1% 이하와 같이 소량의 양으로 용액에 사용할 수 있다.

본 발명자들은 표준 PD용액이 단일 아미노산에 의해 완충화될 수 있을 뿐 아니라 선행 기술이 기재하고 있거나 제안하고 있는 것보다 훨씬 소량의 아미노산으로도 효과적인 완충 작용을 얻을 수 있는 것을 발견하였다. PD용액 기술에서 이와 같은 진보로 인해, 생리 pH에 더욱더 근접한 pH로 환자에게 주입되는 글루코스및 관련 당을 주재로 한 용액을 제조할 수 있다. 이러한 방법으로, 저 pH에 의한 유입 통증은 상당히 억제되고, 식세포의 작용 감소와 관련된 상기 문제들이 효과적으로 해결되며, 바람직한 실시태양에 사용된 아미노산이 저 농도이므로 아미노산의 장기 투여에 연관된 통상의 부작용, 예컨대 혈중 요소 농도의 증가등을 실제로 피할 수 있다. 또한, 그렇게 저 농도일지라도 아미노산을 투석액에 함유시키면 신장병 말기 환자에게 있어 긍정적인 영양 효과를 내고, 단백질과 아미노산 손실을 피하는데 일조를 하기 때문에 사실상 유익하다.

유용한 아미노산 중에서도 히스티딘이 바람직한 이유 중 하나는, 히스티딘의 pKa'가 약 6.1로 생리 pH를 유지시키는 완충제에서 볼 수 있는 정상 범위 밖임에도 불구하고, 그 생리 범위내에서 실제로 완충 효과를 부여할 수 있기 때문이다. 대부분의 아미노산의 pK'값이 pH 약 7.4를 유지시키는데 효과적인 완충제를 선택할 수 있는 기대 범위를 갖는 것은 아니다. 히스티딘, 그 이성질체, 폴리머 및 유도체가 본 발명에 바람직한 또 다른 이유는 그 안정성에 있다. 트립토판과 같은 다른 아미노산과는 달리, 히스티딘은 용액 안정성을 유지하기 위해 빛 및 산소에 대하여 특별한 보호 조치가 필요없다. 또한 히스티딘은 실질적인 완충 능력이 있으나 트립토판은 그렇지 못하다.

본 발명의 바람직한 조성물은 글루코스 주재의 또 다른 표준 복막 투석 용액중에 완충제로서 L-히스티딘만을 함유한다. L-히스티딘은 즉석 사용용 투석액 11당 0.01내지 60밀리몰, 바람직하게는 1내지 20밀리몰의 농도로 사용하는 것이 적합하다. 이러한 투석액은 농축물로 부터 제조하거나 또는 이미 제조한 둘 이상의 구성 용액을 혼합하여 제조할 수 있다. 이들 중 어떤 경우에도 히스티딘의 초기 농도는 상기한 아미노산의 즉석 사용중 투석액의 최종 농도를 얻도록 조절해야 한다.

최종 아미노산 완충 투석액을 특별한 처리 없이 기존의 공지된 투석 용액 사용시와 유사한 방법으로 복막 투석에 사용할 수 있다.

본 발명의 복막 투석 용액은 제조 및 살균 후 사용전까지 적당한 기간 동안 보관할 수 있으나, 이 용액을 오토클레이브로 살균하는 경우에는 용액의 제조에 이분 분획법을 택하는 것이 좋음을 알 수 있다. 이 용액이 삼투제로서 글루코스또는 관련 분자를 사용하는 경우 이분 분획법이 바람직하다.

이러한 방법은 pH3.0내지 6.5에서 글루코스 또는 관련 분자를 함유하는 부분을 포함하는 이분 표준 글로코스 PD용액을 제조하는 것이 포함된다. 아미노산 완충제를 함유한 부분은 농축물[건조 도는 습윤 형태]또는 글루코스 용액과 적절한 비율로 혼합될 분리 용액의 형태로서 적합한 농도로 제조하고 목적한 조성을 갖는 최조적인 즉석 사용용 최종 투석액을 얻을 수 있다. 두 성분은 혼합전에 오토클레이브할 수 있다.

용액의 열 살균 이후까지 글루코스 용액의 pH를 생리 pH로 조절하는 것을 미룬다면 살균 중 당의 카라멜화를 피할 수 있는 잇점이 잇다. 이어 최종 용액의 성분을 살균 후 즉시 혼합하여 치종 조성물을 얻은 후 사용 전까지 저장한다. 또 다른 방법으로, 살균된 성분을 사용전까지 저장했다가 사용 직전에 즉각 혼합할 수도 있다.

바람직한 실시태양으로 간주되는 것은 후자의 방법으로, 이 실시태양에서는 최종 투석액의 성분을 예컨대 분리된 용기 또는 단일 용기내 분리 격벽 내에 밀봉하고, 이를 개별적 살균 조건에서 유지시키는 적합한 수단에 의해 상호 연결시킨 다음 혼합이 필요할 때 살균도를 상실시키지 않고 혼합할 수 있다. 이러한 실시는 성분들을 밀봉이 파괴될 때까지 분리시키고 있다가 밀폐계의 살균도를 손실하지 않으면서 완전 혼합이 되는 수단[예, 약한 밀봉]을 갖는 채널[예, 가용성 튜브]을 분리된 용기 또는 격벽과 연결함으로써 행한다.

다음 실시예는 단지 설명하고 있는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

[실시예 1]

L-히스티딘으로 완충된 복막 투석 용액은 용액 A와 용액 B의 두 용액을 혼합하여 제조하였다. 용액 A는 84.08g/1의 덱스트로스를 물에 용해시켜 제조하였으며, 용액 B는 물에 다음의 성분, 즉 L-히스티딘[1.55g/1], 락트산나트륨[7.76g/1] [산성증을 교정하는 중탄산염 전구체로서], CaCl₂·2H₂O[0.508g/1], MgCl₂·6H₂O[0.300g/1]및 염화나트륨[11.22g/1]를 용해시켜 제조하였다. 용액 B는 수산화 나트륨으로 pH를 7.8로 조절하였다. 용액 A11가 충전된 PVC백과, 용액 B11가 충전된 PVC백을 튜브로 연결하고 약한 격벽으로 차단한 다음, 이 조립체 전체를 살균하였다. 살균 2주일 후, 약간 격벽을 파괴시켜 두 용액을 혼합하였다. 이 최종 용액의 pH는 7.31-7.32였다.

[실시예 2]

L-히스티딘으로 완충된 두 복막 투석 용액을 실시예 1의 방법으로 제조하되, 용액 B제조시 L-히스티딘을 각각 0.779g/1 및 3.10g/1로 사용하였다. 최종 용액의 pH는 각기 7.13및 7.43-7.44였다.

본 발명은 특허 청구의 범위를 벗어나지 않으면서, 기재된 이외의 방법으로도 실행할 수 있다. 예를 들면, PD용액은 히스티딘의 이성질체 및[또는] 유도체의 혼합물을 사용하거나 초기에 2개 이상의 부분으로 제조할 수 있다. 또한 특정 환자에 대해 바람직한 경우 예컨대 영양을 목적으로 다른 아미노산을 첨가할 수도 있다.

Claims

히스티딘, 그의 이성질체, 폴리머 및 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 1종의 아미노산으로 완충된 pH6.5이상의 복막 투석 용액.
제1항에 있어서, 상기 아미노산이 L-히스티딘인 복막 투석 용액.
제1항에 있어서, 상기 용액이 0.01내지 60 밀리몰/1의 상기 아미노산을 함유하는 복막 투석 용액.
제5항에 있어서, 상기 용액이 1내지 20밀리몰/1의 상기 아미노산을 함유하는 복막 투석 용액.
제4항에 있어서, 상기 용액이 0.01내지 60밀리몰/1의 상기 L-히스티딘을 함유하는 복막 투석 용액.
제7항에 있어서, 상기 용액이 1내지 20밀리몰/1의 상기 상기 L-히스티딘을 함유하는 복막 투석 용액.
pH6미만의 용액을 함유한 제1용기, 상기 용액과 혼합된 후 그 혼합 용액의 최종 pH가 6.5를 초과할 수 있는 농도의 아미노산 완충제를 함유한 용액을 함유하는 제2용기, 상기 제1용기와 제2용기를 연결하고, 초기에는 밀봉되어 있어 상기 용액들을 분리된 상태로 유지하다가 밀봉이 파괴되면 상기 용액이 혼합되도록 하는 유체 연결 수단, 및 복막 투석을 실시하도록 상기 용액의 혼합물을 환자에게 전달하는 수단으로 이루어짐을 특징으로 하는, 생리 pH를 갖는 용액으로 복막 투석을 행하기 위한 장치.
제9항에 있어서, 상기 용액과 혼합된 후의 상기 아미노산의 최종 농도가 0.01내지 60밀리몰/1인 장치.
제10하에 있어서, 상기 용액과 혼합된 후의 상기 아미노산의 최종농도가 내지 20 밀리몰/1인 장치.
제9항에 있어서, 상기 아미노산이 히스티딘, 그의 이성질체, 폴리머 및 유도체로 이루어진 군중에서 선택된 장치.