JPH0720489B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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- JPH0720489B2 JPH0720489B2 JP61504584A JP50458486A JPH0720489B2 JP H0720489 B2 JPH0720489 B2 JP H0720489B2 JP 61504584 A JP61504584 A JP 61504584A JP 50458486 A JP50458486 A JP 50458486A JP H0720489 B2 JPH0720489 B2 JP H0720489B2
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- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1654—Dialysates therefor
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は医薬適用を有する組成物に関するものであ
る。より詳細には、この発明は医療上の透析処置、とく
に腹膜透析処置に使用する液剤に関するものであるが、
それだけに限定されるものではない。
る。より詳細には、この発明は医療上の透析処置、とく
に腹膜透析処置に使用する液剤に関するものであるが、
それだけに限定されるものではない。
ヒトの体内において、溶質は透析・浸透および限外濾過
等の拡散過程（以下、単に「透析」という）によって、
一つの体液から他の体液へと移動する。好ましくない溶
質、トキシン類、および過剰の水は透析によって血流か
ら腎臓へ転送され、体外へ排出される。腎臓の機能不全
の際、適応となる医療上の処置は腎臓移植か、さもなけ
れば血液の体外透析である。好ましい処置は腎臓移植で
あるが、これは言うまでもなく、組織適合型を有する提
供者による腎臓の提供の有無にかかわっている。手術手
段は長時間を要し、したがって人力および設備費用が高
価につき、また薬物投与により、かなり抑制が可能では
あるが移植した腎臓の拒絶反応が起こることがある。そ
れでもなお移植は、患者がそれ以後多少とも正常な生活
様式を送れるようにするために好ましい処置である。
等の拡散過程（以下、単に「透析」という）によって、
一つの体液から他の体液へと移動する。好ましくない溶
質、トキシン類、および過剰の水は透析によって血流か
ら腎臓へ転送され、体外へ排出される。腎臓の機能不全
の際、適応となる医療上の処置は腎臓移植か、さもなけ
れば血液の体外透析である。好ましい処置は腎臓移植で
あるが、これは言うまでもなく、組織適合型を有する提
供者による腎臓の提供の有無にかかわっている。手術手
段は長時間を要し、したがって人力および設備費用が高
価につき、また薬物投与により、かなり抑制が可能では
あるが移植した腎臓の拒絶反応が起こることがある。そ
れでもなお移植は、患者がそれ以後多少とも正常な生活
様式を送れるようにするために好ましい処置である。
血液透析は、腎臓移植に代わる方法である。腎機能不全
の重篤度により回数に多少の差はあれ、患者は透析を受
ける必要がある。患者の血流から取り出された血液は、
例えばセルロース製または合成ポリマー材料製の選択的
透過膜と接触し、膜を隔てて透析液と接触する透析器の
中を通過する。血液中の溶質は拡散の法則により膜を通
過して透析液へ移行し、水は限外濾過によって除去され
る。訓練によって患者が手順を細心に遵守できるように
なれば、血液透析は患者によって家庭で実施することが
可能であるが、普通、病院の外来部門で医学的な監視下
に実施される。家庭では好適な条件がととのわないこ
と、あるいは患者が手順のきまりを遵守できない理由が
相次いで派生することができ、家庭透析を阻んでいる。
透析機械は高価であり、また日常の滅菌のため相当なメ
ンテナンスが必要である。
の重篤度により回数に多少の差はあれ、患者は透析を受
ける必要がある。患者の血流から取り出された血液は、
例えばセルロース製または合成ポリマー材料製の選択的
透過膜と接触し、膜を隔てて透析液と接触する透析器の
中を通過する。血液中の溶質は拡散の法則により膜を通
過して透析液へ移行し、水は限外濾過によって除去され
る。訓練によって患者が手順を細心に遵守できるように
なれば、血液透析は患者によって家庭で実施することが
可能であるが、普通、病院の外来部門で医学的な監視下
に実施される。家庭では好適な条件がととのわないこ
と、あるいは患者が手順のきまりを遵守できない理由が
相次いで派生することができ、家庭透析を阻んでいる。
透析機械は高価であり、また日常の滅菌のため相当なメ
ンテナンスが必要である。
血液透析は患者を極端に制限する。例えば処置センター
の近所から離れると、患者は旅行先の土地の透析施設で
処置してもらう手続きを取らなければならない。つまり
腎臓透析は、透析を受けるため病院通いをしなければな
らない患者に極端な制限を強いる処置形態であり、もし
自宅でこれを実施しようとするなら、手順の細目につい
て患者の多大な協力と注意が必要である。またその方法
に付帯する機械設備も高価である。
の近所から離れると、患者は旅行先の土地の透析施設で
処置してもらう手続きを取らなければならない。つまり
腎臓透析は、透析を受けるため病院通いをしなければな
らない患者に極端な制限を強いる処置形態であり、もし
自宅でこれを実施しようとするなら、手順の細目につい
て患者の多大な協力と注意が必要である。またその方法
に付帯する機械設備も高価である。
今日、腹膜透析は、腎不全そのもの以外の何らかの状態
のため血液透析の使用が禁忌であるか、または単にこれ
を使用できない患者にとって、体外透析の代替として利
用し得る十分確立した方法である。
のため血液透析の使用が禁忌であるか、または単にこれ
を使用できない患者にとって、体外透析の代替として利
用し得る十分確立した方法である。
腹膜透析では、カテーテルを介して患者腹部の腹腔内へ
透析液を導入し、半透膜として作動する腹膜を通してト
キシン類および水の除去を行う。腹腔内に液を充満さ
せ、適当な時間経過を待った後、これを排出する。
透析液を導入し、半透膜として作動する腹膜を通してト
キシン類および水の除去を行う。腹腔内に液を充満さ
せ、適当な時間経過を待った後、これを排出する。
持続腹膜透析法（CAPD）においては、手術により患者の
腹壁を通してカテーテルを永久的に埋め込み、透析液の
導入は、手順が簡単なので、一般に患者自身により、柔
軟性のある滅菌液の袋（サシェ）からこのカテーテルを
通じて行われる。透析液の導入ができたら、患者は単に
袋を巻き上げて服のポケットにしまい、透析が行われて
いる間じゅう、自由に正常な活動を続ける。その後、患
者は重力を利用して使用済みの液を元の袋へ戻して捨
て、新しい袋に切り替える。このように、透析が連続し
て行われ患者体内化学の間欠的な混乱を回避し得る点
で、これは、断続的な透析に比べて有利である。液の交
換回数は患者毎に異なるが、24時間毎におよそ４回位で
ある。
腹壁を通してカテーテルを永久的に埋め込み、透析液の
導入は、手順が簡単なので、一般に患者自身により、柔
軟性のある滅菌液の袋（サシェ）からこのカテーテルを
通じて行われる。透析液の導入ができたら、患者は単に
袋を巻き上げて服のポケットにしまい、透析が行われて
いる間じゅう、自由に正常な活動を続ける。その後、患
者は重力を利用して使用済みの液を元の袋へ戻して捨
て、新しい袋に切り替える。このように、透析が連続し
て行われ患者体内化学の間欠的な混乱を回避し得る点
で、これは、断続的な透析に比べて有利である。液の交
換回数は患者毎に異なるが、24時間毎におよそ４回位で
ある。
前述のように、必要な浸透勾配を付与するため、透析液
に糖類（ブドウ糖が最も普通）を加える。腹腔内に導入
された物質の大半はいずれも究極的に血流中へ入ってい
くが、腹膜の無傷な状態の破綻（処置を必要とする患者
に必ずしも異常なものではない状態）の存在によってこ
の通過は増大する。身体は付加した糖類を完全に代謝す
ることができるが、長期的影響は好ましいものではな
く、糖尿病のような疾患の患者では許容し難い医学的障
害が起こり、透析液にインシュリンを添加しなければな
らないような新たな負担を患者に与えることがある。
に糖類（ブドウ糖が最も普通）を加える。腹腔内に導入
された物質の大半はいずれも究極的に血流中へ入ってい
くが、腹膜の無傷な状態の破綻（処置を必要とする患者
に必ずしも異常なものではない状態）の存在によってこ
の通過は増大する。身体は付加した糖類を完全に代謝す
ることができるが、長期的影響は好ましいものではな
く、糖尿病のような疾患の患者では許容し難い医学的障
害が起こり、透析液にインシュリンを添加しなければな
らないような新たな負担を患者に与えることがある。
以前から、浸透剤としてオリゴ糖類および多糖類を使用
することが提案されている。しかしこれらの物質は、腹
膜透過の際に加水分解を起こして解重合を来たし、単糖
類の場合と同じく許容し難い状態が起こる。ソルビッ
ト、キシリット、ポリグルコース類およびフルクトース
のような物質の腹膜透析への応用が検討されたが、いず
れも幅広い有用性は認められなかった。
することが提案されている。しかしこれらの物質は、腹
膜透過の際に加水分解を起こして解重合を来たし、単糖
類の場合と同じく許容し難い状態が起こる。ソルビッ
ト、キシリット、ポリグルコース類およびフルクトース
のような物質の腹膜透析への応用が検討されたが、いず
れも幅広い有用性は認められなかった。
アミノ酸混合物は、さまざまな健康状態の処置に医薬と
して広く使用され、透析液の浸透剤としても有用性があ
るといわれている。それらは毒性がなく耐溶性も良好で
あるが、分子量が低く、分子サイズが小さいので、極め
て容易にしかも迅速に腹膜を通過する傾向があるため、
浸透勾配の損失を生じ、その結果、溶質が透析液から血
流へと逆流することがある。しかし、この問題に関して
これまで行われた検討によって、これらの物質の無毒性
は証明されている。
して広く使用され、透析液の浸透剤としても有用性があ
るといわれている。それらは毒性がなく耐溶性も良好で
あるが、分子量が低く、分子サイズが小さいので、極め
て容易にしかも迅速に腹膜を通過する傾向があるため、
浸透勾配の損失を生じ、その結果、溶質が透析液から血
流へと逆流することがある。しかし、この問題に関して
これまで行われた検討によって、これらの物質の無毒性
は証明されている。
この発明の目的は、医薬上、とくに透析処置用液に使用
される医薬組成物を提供することである。
される医薬組成物を提供することである。
この発明においては、ペプチドを含有ミルク蛋白質水解
物を浸透剤として含んで成る水溶液から成る透析液を提
供する。
物を浸透剤として含んで成る水溶液から成る透析液を提
供する。
蛋白質は、好ましくはカゼイン酸ナトリウムである。
またこの水解物は、好ましくはトリプシン、キモトリプ
シン、パンクレアチン、およびプロナーゼのような蛋白
質分解酵素を使用した酵素的加水分解によって調製さ
れ、とりわけトリプシンが最も多く使用される。しかし
上に挙げた多数の酵素がいずれも使用可能であり、必要
ないし好ましいと考えられた酵素を使用することができ
る。
シン、パンクレアチン、およびプロナーゼのような蛋白
質分解酵素を使用した酵素的加水分解によって調製さ
れ、とりわけトリプシンが最も多く使用される。しかし
上に挙げた多数の酵素がいずれも使用可能であり、必要
ないし好ましいと考えられた酵素を使用することができ
る。
溶液の重量オスモル濃度は、好ましくは100〜400mOsm/K
gであり、最も好ましいのは300mOsm/Kgの付近である。
gであり、最も好ましいのは300mOsm/Kgの付近である。
ここに用いた「ミルク」の表現は、任意の哺乳動物の乳
を包含する。通常の実施に当たっては牛乳が好ましい材
料であるが、その他の哺乳動物の乳が好ましい場合もあ
りうる。
を包含する。通常の実施に当たっては牛乳が好ましい材
料であるが、その他の哺乳動物の乳が好ましい場合もあ
りうる。
通常、透析液は生理的濃度の塩およびその他の物質、例
えばナトリウム、カルシウム、マグネシウム、塩酸塩、
クエン酸塩および乳酸塩、および所望によりマグネシウ
ム等（そのような液の周知の添加物）の１またはそれ以
上を含有する。
えばナトリウム、カルシウム、マグネシウム、塩酸塩、
クエン酸塩および乳酸塩、および所望によりマグネシウ
ム等（そのような液の周知の添加物）の１またはそれ以
上を含有する。
またこの発明は、カゼイン酸ナトリウムの水解物を含ん
で成る医薬組成物を提供する。
で成る医薬組成物を提供する。
この発明の医薬組成物は、透析液浸透剤としてだけでな
く、広く蛋白質医薬製剤に適用することができる。例え
ばこの発明の蛋白質水解物は、皮膚の栄養剤として皮膚
科用製剤または化粧用製剤に含有される。また窒素欠乏
によって起こり、もしくは窒素欠乏を来たす健康状態の
処置に、食餌療法の補給剤として使用することができ
る。
く、広く蛋白質医薬製剤に適用することができる。例え
ばこの発明の蛋白質水解物は、皮膚の栄養剤として皮膚
科用製剤または化粧用製剤に含有される。また窒素欠乏
によって起こり、もしくは窒素欠乏を来たす健康状態の
処置に、食餌療法の補給剤として使用することができ
る。
この発明のペプチド混合物は、主として４種の蛋白質、
即ちα−S1、α−S2、β−およびκ−カゼインの混合物
であるカゼイン酸ナトリウムから、酵素反応によって誘
導できる。それらは牛乳から得られ、いずれも一定した
既知の化学組成ならびに化学構造を有している。カゼイ
ン酸ナトリウムは牛乳の分画化によって生産される商業
的生産物であって、変わりやすく予測し難い組成を有し
がちな他の分画とは異なり、高純度で確実に予測し得る
既知の組成物を入手できる。作用特異性が既知の蛋白質
分解酵素でカゼイン酸ナトリウムを処理すると、予測お
よび再現が極めて可能な組成からなるペプチドを生産す
ることができ、この発明においては使用する酵素または
酵素混合物により、その組成を変えることができる。し
たがってペプチド混合物の組成を変えることによって、
標準的な透析法の用途に相応しい浸透勾配を生み出すの
に適した性質を有するペプチド実質比を確保することが
できる。この重要な必要条件を充たすには、1000付近の
分子量（即ち、平均アミノ酸残基数９〜10個）を有し、
約10重量％の水溶液とすることができる溶解度を有する
ペプチドを使用することによって達成される。
即ちα−S1、α−S2、β−およびκ−カゼインの混合物
であるカゼイン酸ナトリウムから、酵素反応によって誘
導できる。それらは牛乳から得られ、いずれも一定した
既知の化学組成ならびに化学構造を有している。カゼイ
ン酸ナトリウムは牛乳の分画化によって生産される商業
的生産物であって、変わりやすく予測し難い組成を有し
がちな他の分画とは異なり、高純度で確実に予測し得る
既知の組成物を入手できる。作用特異性が既知の蛋白質
分解酵素でカゼイン酸ナトリウムを処理すると、予測お
よび再現が極めて可能な組成からなるペプチドを生産す
ることができ、この発明においては使用する酵素または
酵素混合物により、その組成を変えることができる。し
たがってペプチド混合物の組成を変えることによって、
標準的な透析法の用途に相応しい浸透勾配を生み出すの
に適した性質を有するペプチド実質比を確保することが
できる。この重要な必要条件を充たすには、1000付近の
分子量（即ち、平均アミノ酸残基数９〜10個）を有し、
約10重量％の水溶液とすることができる溶解度を有する
ペプチドを使用することによって達成される。
透析浸透勾配を生み出すペプチド混合物の代表的な生産
例として、カゼイン酸ナトリウムにトリプシンを作用す
ることが挙げられる。得られたペプチド混合物は、２〜
５個のアミノ酸残基を有するペプチド（約10重量％）、
６〜18個のアミノ酸残基を有するペプチド（約40重量
％）、および18個以上の残基を有する残部からなってい
る。上記の３つの分画の理論上の平均アミノ酸残基数は
３個、10個、および32個であり、それに対応する分子量
はそれぞれ330、1100、3500である。約10個のアミノ酸
鎖を有する分画の割合は、それよりも長鎖のペプチド
を、キモトリプシンまたはパンクレアチンのような１ま
たはそれ以上のその他の蛋白質分解酵素でさらに処理す
ることによって増大させることができる。
例として、カゼイン酸ナトリウムにトリプシンを作用す
ることが挙げられる。得られたペプチド混合物は、２〜
５個のアミノ酸残基を有するペプチド（約10重量％）、
６〜18個のアミノ酸残基を有するペプチド（約40重量
％）、および18個以上の残基を有する残部からなってい
る。上記の３つの分画の理論上の平均アミノ酸残基数は
３個、10個、および32個であり、それに対応する分子量
はそれぞれ330、1100、3500である。約10個のアミノ酸
鎖を有する分画の割合は、それよりも長鎖のペプチド
を、キモトリプシンまたはパンクレアチンのような１ま
たはそれ以上のその他の蛋白質分解酵素でさらに処理す
ることによって増大させることができる。
酵素による加水分解が完了した後、反応混合物を加熱滅
菌・濾過することによって残存する酵素を破壊・除去
し、それによって透析中、蛋白質分解酵素活性が決して
腹腔内へ移行しないようにする。しかしながら、さらに
イオン交換樹脂カラムを通すことによってペプチド溶液
を精製するのが望ましく、もしくは必要であり得る。透
析液の滅菌は、そのような液の滅菌に一般に容認されて
いる方法であるミクロ細孔濾過によって行われ、あるい
は放射線滅菌も可能である。オートクレーブによる加圧
滅菌法では、そのような処理に加えられる高温によって
ペプチドが分解する恐れがあるから、好適な滅菌方法で
あるとは信じ難い。しかし何ら顕著な損害なしに遂行で
きるのであれば、加圧滅菌も可能である。
菌・濾過することによって残存する酵素を破壊・除去
し、それによって透析中、蛋白質分解酵素活性が決して
腹腔内へ移行しないようにする。しかしながら、さらに
イオン交換樹脂カラムを通すことによってペプチド溶液
を精製するのが望ましく、もしくは必要であり得る。透
析液の滅菌は、そのような液の滅菌に一般に容認されて
いる方法であるミクロ細孔濾過によって行われ、あるい
は放射線滅菌も可能である。オートクレーブによる加圧
滅菌法では、そのような処理に加えられる高温によって
ペプチドが分解する恐れがあるから、好適な滅菌方法で
あるとは信じ難い。しかし何ら顕著な損害なしに遂行で
きるのであれば、加圧滅菌も可能である。
透析に浸透勾配を付与するのにペプチドを使用すること
は、従来使用されてきた糖をベースとした溶液にない固
有の利点がある。ペプチド・バルクの分子サイズ（およ
その分子量1100およびそれ以上）は腹膜を透過する拡散
を確実に最小とする。これによって４つの重要な結果が
もたらされる。まず、ブドウ糖およびアミノ酸はともに
腹膜を通過し、極めて速やかに拡散することよって腹孔
内液の浸透効果の低下を伴うが、ペプチド溶液のオスモ
ル濃度は、ブドウ糖溶液およびアミノ酸溶液よりはるか
に長時間維持される。このような理由からペプチド溶液
は長時間にわたって一層多大の浸透効果を発揮できるの
で、透析液の交換回数が減少し、それに対応して感染の
危険も低下する。第２にブドウ糖を含有していないこと
は、糖尿病患者の処置および総べての患者の長期処置に
おける合併症を起こす因子を除外できる。第３に短いペ
プチドが患者の血流中へ漏出することがあっても代謝上
何ら問題がなく、実際には患者規定食の窒素含量に少量
ながら有用な補給を提供することができる。第４に、先
に提供されたブドウ糖をベースとした溶液は、加熱滅菌
の際、ブドウ糖の分解を避けるためpHを5.3〜5.5付近に
調節しなければならなかったが、この発明のペプチドを
ベースとする溶液ではそのような問題を考慮する必要が
ないから、正常は生理的pH値（約6.6）で使用でき、こ
れは臨床上当然好ましいことである。
は、従来使用されてきた糖をベースとした溶液にない固
有の利点がある。ペプチド・バルクの分子サイズ（およ
その分子量1100およびそれ以上）は腹膜を透過する拡散
を確実に最小とする。これによって４つの重要な結果が
もたらされる。まず、ブドウ糖およびアミノ酸はともに
腹膜を通過し、極めて速やかに拡散することよって腹孔
内液の浸透効果の低下を伴うが、ペプチド溶液のオスモ
ル濃度は、ブドウ糖溶液およびアミノ酸溶液よりはるか
に長時間維持される。このような理由からペプチド溶液
は長時間にわたって一層多大の浸透効果を発揮できるの
で、透析液の交換回数が減少し、それに対応して感染の
危険も低下する。第２にブドウ糖を含有していないこと
は、糖尿病患者の処置および総べての患者の長期処置に
おける合併症を起こす因子を除外できる。第３に短いペ
プチドが患者の血流中へ漏出することがあっても代謝上
何ら問題がなく、実際には患者規定食の窒素含量に少量
ながら有用な補給を提供することができる。第４に、先
に提供されたブドウ糖をベースとした溶液は、加熱滅菌
の際、ブドウ糖の分解を避けるためpHを5.3〜5.5付近に
調節しなければならなかったが、この発明のペプチドを
ベースとする溶液ではそのような問題を考慮する必要が
ないから、正常は生理的pH値（約6.6）で使用でき、こ
れは臨床上当然好ましいことである。
説明の都合上、この発明では主として腹膜透析について
論じた。しかし血液透析のような他の形式の医療透析の
場合でも、これと類似した要件を適用し得るのであっ
て、この発明は他の透析方法にも適用が可能である。
論じた。しかし血液透析のような他の形式の医療透析の
場合でも、これと類似した要件を適用し得るのであっ
て、この発明は他の透析方法にも適用が可能である。
カゼイン酸ナトリウムを出発物質として誘導された蛋白
質水解物は、前述のように、まず他のミルク蛋白質分画
と比べて高純度で、多かれ少なかれ一定した組成を有し
ているカゼイン酸ナトリウムから出発したという出発物
質の選択そのものから、そのペプチド生成物もまたこの
固有の純度と再現性を有するという利点がもたらされ
る。酵素加水分解が完全に終了した後、反応物を濾過
し、滅菌するだけで目的の生成物が得られる。
質水解物は、前述のように、まず他のミルク蛋白質分画
と比べて高純度で、多かれ少なかれ一定した組成を有し
ているカゼイン酸ナトリウムから出発したという出発物
質の選択そのものから、そのペプチド生成物もまたこの
固有の純度と再現性を有するという利点がもたらされ
る。酵素加水分解が完全に終了した後、反応物を濾過
し、滅菌するだけで目的の生成物が得られる。
他のミルク蛋白質分画の水解物も、上記記載の方法で調
製することができる。例えば、ホエー分画、またはβ−
ラクトグロブリンおよびα−ラクトアルブミンからも、
同様に水解物を調製することができる。ホエー分画は、
その化学組成がやや一定しておらず、除去し難い残留蛋
白質を多数含有している難点を有し、この点が生成水解
物の非再現性ならびに不純物混入の原因となる。β−ラ
クトグロブリンおよびα−ラクトアルブミン分画は既知
のもので、一定した組成を有し、したがって再現性のあ
る水解物を調製することができる。しかしながらこれら
の出発物質は市場での入手が困難であり、また極めて高
価であるから、カゼイン分画よりこれらを使用すること
による商業的な有利性は認められない。この発明の主と
して係っているカゼイン水解物より、どうしてもラクト
グロブリンおよびラクトアルブミン水解物を選ばなけれ
ばならない技術的な有利性はない。しかし今日まで知ら
れていなかった何らかの医学的効果が認められて、その
製剤がいくら高価についても、これらの水解物が有利と
なる事情が生じるかもしれない。
製することができる。例えば、ホエー分画、またはβ−
ラクトグロブリンおよびα−ラクトアルブミンからも、
同様に水解物を調製することができる。ホエー分画は、
その化学組成がやや一定しておらず、除去し難い残留蛋
白質を多数含有している難点を有し、この点が生成水解
物の非再現性ならびに不純物混入の原因となる。β−ラ
クトグロブリンおよびα−ラクトアルブミン分画は既知
のもので、一定した組成を有し、したがって再現性のあ
る水解物を調製することができる。しかしながらこれら
の出発物質は市場での入手が困難であり、また極めて高
価であるから、カゼイン分画よりこれらを使用すること
による商業的な有利性は認められない。この発明の主と
して係っているカゼイン水解物より、どうしてもラクト
グロブリンおよびラクトアルブミン水解物を選ばなけれ
ばならない技術的な有利性はない。しかし今日まで知ら
れていなかった何らかの医学的効果が認められて、その
製剤がいくら高価についても、これらの水解物が有利と
なる事情が生じるかもしれない。
先に定義したように、この発明の蛋白質水解物は水溶液
の形で透析液として使用される。しかし、前記の水溶液
から凍結乾燥またはそれに類似した方法によって調製し
た固体の蛋白質水解物もまたこの発明に包含される。乾
燥品は、余分な水の重量を省き輸送費を下げることがで
きるので、運搬に有利である。乾燥品は、透析に使用す
る際、水に溶解することによって簡単に再調製する。そ
の他の医薬適用に使用するには、好適な基剤組成を使用
して乾燥品から製剤化することができる。
の形で透析液として使用される。しかし、前記の水溶液
から凍結乾燥またはそれに類似した方法によって調製し
た固体の蛋白質水解物もまたこの発明に包含される。乾
燥品は、余分な水の重量を省き輸送費を下げることがで
きるので、運搬に有利である。乾燥品は、透析に使用す
る際、水に溶解することによって簡単に再調製する。そ
の他の医薬適用に使用するには、好適な基剤組成を使用
して乾燥品から製剤化することができる。
以下に実施例を挙げて、この発明をさらに詳細に説明す
る。
る。
［実施例１］ 商業的に入手可能なカゼイン酸ナトリウムの６重量％水
曜得100ml容量にM/5水酸化ナトリウムを滴下してpH7.3
に調節した。pHを調節した溶液に、結晶トリプシン20mg
を0.001M塩酸5mlに溶解した溶液を添加した。混合液を2
0℃の温度に保ち、ガラス電極を具備した自動装置を使
用してpH監視を行い、M/5水酸化ナトリウムを滴下する
ことにより、トリプシンのカゼインに対する作用によっ
て遊離した酸を中和しpH7.3に保った。加水分解反応は
約２時間で完全に終了した。
曜得100ml容量にM/5水酸化ナトリウムを滴下してpH7.3
に調節した。pHを調節した溶液に、結晶トリプシン20mg
を0.001M塩酸5mlに溶解した溶液を添加した。混合液を2
0℃の温度に保ち、ガラス電極を具備した自動装置を使
用してpH監視を行い、M/5水酸化ナトリウムを滴下する
ことにより、トリプシンのカゼインに対する作用によっ
て遊離した酸を中和しpH7.3に保った。加水分解反応は
約２時間で完全に終了した。
M/5塩酸を滴下し、液のpHを6.6に下げた。
このようにして得られた溶液に、生理的な量のナトリウ
ム、カルシウム、塩酸、乳酸、および所望によりマグネ
シウムを下記のように添加した。
ム、カルシウム、塩酸、乳酸、および所望によりマグネ
シウムを下記のように添加した。
ナトリウム・イオン 135〜145ミリ当量/L カルシウム・イオン 2.2〜2.5ミリ当量/L 塩酸イオン 90〜100ミリ当量/L 乳酸イオン 30〜35ミリ当量/L （マグネシウム・イオン ０〜2.0ミリ当量/L）つい
で、溶液を孔径0.45ミクロンのミクロ細孔フィルターを
通して濾過することによって滅菌した。得られた溶液は
無菌であり、また全く残留酵素活性を示さなかった。溶
液の重量オスモル濃度を300mOsm/Kgに調節した。
で、溶液を孔径0.45ミクロンのミクロ細孔フィルターを
通して濾過することによって滅菌した。得られた溶液は
無菌であり、また全く残留酵素活性を示さなかった。溶
液の重量オスモル濃度を300mOsm/Kgに調節した。
尿毒症のない実験用ラットを使用して予備的な腹膜透析
を実施した。上記の溶液5mlを腹膜内へ注射して実験を
行った。何ら有害な作用を認めなかった。この溶液は毒
性も免疫性もなく、透析液として効果的であった。
を実施した。上記の溶液5mlを腹膜内へ注射して実験を
行った。何ら有害な作用を認めなかった。この溶液は毒
性も免疫性もなく、透析液として効果的であった。
Claims (8)
- 【請求項１】ペプチドを含んだミルク蛋白質水解物を浸
透剤として含有している水溶液から成る医療上の透析に
使用する液剤。 - 【請求項２】蛋白質がカゼイン酸ナトリウムである、請
求の範囲第１項記載の液剤。 - 【請求項３】水解物が、ミルク蛋白質を蛋白質分解酵素
で加水分解することによって調製したものである、請求
の範囲第１または２項記載の液剤。 - 【請求項４】蛋白質分解酵素がトリプシン、キモトリプ
シン、パンクレアチン、プロナーゼ、またはそれらの混
合物である、請求の範囲第３項記載の液剤。 - 【請求項５】100〜400mOsm/Kgの重量オスモル濃度を有
する、請求の範囲第１〜４項の何れか１項記載の液剤。 - 【請求項６】重量オスモル濃度が実質的に300mOsm/Kgで
ある、請求の範囲第５項記載の液剤。 - 【請求項７】水溶液のpHが6.6である、請求の範囲第１
〜６項の何れか１項記載の液剤。 - 【請求項８】水溶液がナトリウム、カルシウム、塩酸、
乳酸、クエン酸およびマグネシウム イオンの１または
それ以上の生理的な量を含有して成る、請求の範囲第１
〜７項の何れか１項記載の液剤。
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| DK (1) | DK165734C (ja) |
| GB (1) | GB8521712D0 (ja) |
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| GR870129B (en) * | 1987-01-27 | 1987-02-04 | Giatzidis Ippokratis | Stable bicarbonate - glycylglycine dialysate for hemodialysis and peritoneal dialysis |
| FR2646775A1 (fr) * | 1989-05-11 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation du caseinoglycopeptide k, notamment de lait de vache, pour la fabrication d'une composition, notamment d'un medicament, pour la prevention et le traitement des thromboses |
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| US5219838A (en) * | 1990-07-09 | 1993-06-15 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Method for inhibiting tyrosinase activity in treatment of skin |
| US5591443A (en) * | 1991-02-08 | 1997-01-07 | Biotechnology Resources, Inc. | Synergistic insecticide composition |
| DE69320078T2 (de) * | 1992-02-04 | 1999-03-25 | Baxter Int | Peritonealdialyselösungen die mindestens ein Dipeptid enthalten |
| US5827820A (en) * | 1992-04-06 | 1998-10-27 | Baxter International Inc. | Aqueous peritoneal dialysis solution |
| ATE139451T1 (de) * | 1992-04-06 | 1996-07-15 | Baxter Int | Wässrige peritonealdialyse-lösung |
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| US5468844A (en) * | 1994-01-07 | 1995-11-21 | Protose Technologies Inc. | Process for the membrane-filtering of protein solutions |
| GB9411009D0 (en) * | 1994-06-02 | 1994-07-20 | Giltech Ltd | Dialysis fluid |
| EP0815310B1 (en) * | 1995-03-14 | 2003-08-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wettable article |
| DE69631793T2 (de) * | 1995-06-30 | 2004-07-29 | Arla Foods Amba | Verfahren zur herstellung einer peptidmischung |
| CA2197515A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-16 | Reyad Mahmoud | Methods of treating milk products |
| WO1998009717A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Pall Corporation | Shear separation method and system |
| FR2771259B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-01-28 | Nutriset | Aliment complet ou supplement nutritionnel stable vis a vis de l'oxydation, a haute valeur energetique, basse osmolalite, faible teneur en eau, son procede de preparation et ses utilisations |
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| US6610206B1 (en) | 1998-10-20 | 2003-08-26 | Advanced Renal Technologies | Buffered compositions for dialysis |
| US6770148B1 (en) * | 1998-12-04 | 2004-08-03 | Baxter International Inc. | Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins |
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| WO2001021233A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Advanced Renal Technologies | High citrate dialysate and uses thereof |
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| FR2459620B1 (fr) * | 1979-06-26 | 1983-08-05 | Agronomique Inst Nat Rech | Hydrolisat enzymatique total de proteines de lactoserum, obtention et application |
| FR2474829B1 (fr) * | 1980-02-01 | 1983-09-09 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede de traitement d'une matiere a base de caseine contenant des phosphocaseinates de cations monovalents ou leurs derives, produits obtenus et applications |
| FR2474828B1 (fr) * | 1980-02-01 | 1983-09-09 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede de traitement d'une matiere premiere a base de caseine, contenant des phosphocaseinates de cations bivalents, produits obtenus et application |
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1985
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1986
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