JPH04505119A - ヒスチジン緩衝の腹膜透析溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒスチジン緩衝の腹膜遭折溶液 汰二立二 本発明は、．！！者の血液から老廃物な櫓出したり末期腎臓病の．！！者におけ る液体および電解質の異常を修正するのに使用される医療溶液に関する。

１二 本発明は、特に、遭析溶漱がｔ８のＨ！腔中に配置さｔｌ一般に４〜８時間そこ に留置されるところの腹Ｍ還析（ＦＤ）とよばれる血液精製方法に適している。

この留置期間の過程では、種々の老廃物、倒えば尿素が．１１ＷＬの血管床から 出て、液体の中に拡散する。付随して５種々の電解質がａｇｆ横切って腹躾遭折 溶液または遭折物からｍ魔中に拡散し、適当な電解賀平衡の回復を助ける。

ほとんどの市服される腹膜透析溶液は、膜を横切る適当な浸透勾配、及びｍ液か らの及びＰＤｆＢ液中への過剰な流体の活動的な動きである限外ろＡを運成する 浸透剤としてグルコースを含む。しかしながら、遭折物の成分としてのグルコー スの使用はいくつかの欠点を有している。ｆｉｌ［！折溶液中にグルコースを含 めるのに伴う欠点のうち、なかんずく肥満、高血Ｉｌ痙、高脂肪ＩＬ症を誘引す る可能性があるグルコースｆＩ４荷がある。

履Ｍ遭折溶液にグルコースを使眉することの他の明確で周知の欠点は、生埋的ｐ Ｈ付近で２　４　０’Ｆのオーダーの殺菌１度を受けるときカラメル化し、分解 して５−ヒドロメチルブルフラル全生成することである。グルコースの分解を避 ける為に、現在のＸ務はｐＨｓ．Ｑ〜５６　９のグルコースを含む遭折物全ＩＩ １１Ｌでいる。しかしながら、そのような比較的低いｐＨは、腹腔への遭折物の 直入の間の痛みの形懇でｐ者を不快にさせることが知見されている。腹膜遭折で の患者の取扱いの別の形蓼への変化の主原因の一つは腹膜炎である．Ｖａｎ　Ｂ ｒＯｎＳＷＩＪｋ等は、「最近利用されるＣＡＰＤ　（連Ｍ歩行町隙な腹膜遭析 》溶液は、人間の食ａａの酸及び浸透耐性の＠界を越えており、ＣＡＰＤ一考の 腹膜防傷を危うくするかも知れないＪ　ＩＩＶａｎ　ＢｒｏｎｓｗｉＪｋ等、連 続歩行可能な腹膜透析に閲する遭析流体及び患者における局所的ホスト（ｈｏｓ ｔ）抵抗性、ＥｕｒＪ．　Ｃ１１ｎ．Ｍｉｃｒｏｂ１ｏ１．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉ ｓ．．Ｊｕｎ＠１９８８，　ｐ．３６８−３７３）と結論した。ｐＨに國する同 様の結論がＨａｒｖｅｙ等の「食国作用および正富な好中球の消戚に閤すゐ遣折 流体の効釆Ｊ　（Ｊ．ｏｆ　ＣＩｉｎ．　Ｍ１ｃｒｏｂ１ｏ１．．　Ａｕｇ．１ ９８７．　９、１４２４｛４２７）により与えられた。

ＰＤで処置されるＩＪ！．者のｆｉｌｌ炎に連関する炎痙の発痙で、好中球の大 きな集積が腹腔内で起こる。これらの好中球は、主としてｆｆ腔から細丙な消失 させる原因となる。好中球のｌａｍ活性は、過酸化物ラジカルの生成に密接に結 びついており、それ故過酸化物の損傷した構造はｍｉｉＷｔ消失させる奸中球の 能力の減少及び腹膜炎感染性の増加と連関する．Ｉｎｇ等の「従来のｆｆｆｆｌ 道折溶液に上る好中味過陵化物生産の抑１１１！ＩＪ　（Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ　Ａ ｒｔ１ｆ．　ＯｒＲａｎｓ．　ＶＯ１．１１．ｎ０．５．ｐｐ　３５１−３５４ 冫ではA 標準醸性ＰＤ溶液に曝される好中球が過酸化物応答を高める能力を減じるのに対 しで、生理的ｐＨ７．４を有するＦＤ溶液に曝される好中球はより多くの過酸化 室を生成することができたということが、知見された。

同様の結果が、Ｄｕｗｅ等の［化学ルミ本フ七ンス、１ｒ菌作用および生体外細 ｌ１活性番二濁するｆｆ属透析流体の組成の影響Ｊ　（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａ ｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．　Ｊｕｌｙ　１９８１．　ｐｐ　１３０−１３５１で 、報告されている。テストされた３つのａ能はすべて、ｐＨ５　２を存する？Ｄ 溶液によりｒｉ属血液の自１球において強く仰剖されゐことが示された。低いｐ Ｈ溶液との影響はさらにＴシドーシスにある。事実、低い新陳代謝の患者、例え ば、乳醒アシドーシス，アルコール中毒５Ｉｌ尿病のｔｔ’ｔ’は、アシドーシ スは低いｐＨ遭折溶液の長期の使用で悪化する可能性がある。

現在の市販およびＸｌｌｍ　Ｃ　Ａ　Ｐ　Ｄ溶液は生理的範囲にある緩衝物を含 んでいる。

その結果．ｐＨ７にＪｌｌ！ｌ！されたときでさえ、これらの溶液のｐＨは迅速 にＤＨ６以下に低下する。１９７０年に発行された米国特許第３．５２５．６８ ６は、低いｐＨによる流入の痛みの間厘を認識し、生理的ｐＨｔ有するｉ液を提 供する計一において、蒸気殺菌の条件下カラメル化しないソルビトールがグルコ ースと置き換えられた。しかしながら、グルコースの分解生戒物は唯一の醗性の 源ではない．他の物質、例えば空気由来の二醗化炭業、容器材料から浸出する物 質が、低いｐＨｆ招くかもしれない。さらに、溶液は緩衝物を含まないので、少 量のｌｌｆｔ材料はｐＨの大きな低下をタ１き起こすであろう．米国特許第４． ３３９．４３３は、ＣＡＰＤ溶液の為の浸透剤として多イオン性ポリマーｔ開示 する。同時に、これらの試薬は緩衝物としても作用する。しかしながら、これら の分子は腹膜に対し有毒であることが鉦用され、！Ｌ簡の投与には利用できない （ＭｉｓｔｒｙとＧｏｋａｌの、代替え浸遭性試薬、Ｂｌｏｏｄ　Ｐｕｒｉｆ１ ｃａｔ１ｏｎ，　ｖｏｌ．７、ｐｐ　１０９−１１４．　１９８９）　．５−ｒ ｌッパ特片吊Ｊ［叢２７７．８６８は、遭折の為の重炭看塩溶液を安定化させる ためのグリシンベースのペプチドの使用を開示する。開示されたべプチＦは、浸 透剤、故にグルフースの代替えとしても作用する。

ＦＤ溶液中のアミノ醸の使用は、Ｌａｎｃｅｔの１９６８年１０月１２日の刊行 物の８１２ページの予ＯＩ論文において最初に教示された。その論文では、ｉｌ ｌ資されている嗜一の閲・シ・は、腹Ｗ１ａ折の間のアミ．／＠のとタンノくク 質の損失程度であった。タンパク質損失は２０−６０ｇで責化し、アミノ酸損失 は付加的に１３ｇのす一グーであった。１！者は、５％のｉ度のアミノ摩を含む ＦＤ溶液を投与されたａ　ＰＤｍ体に対するアミノ醸の添加は、ＦＤを受けてい る患者の凱清たんば（、アミノ醸の低下を実質的に減少させるということが結論 された。

グルコースに対する代替浸透剤としてアミノ＃ｌを含む溶液がＩＩ資され、アミ ノ酸が代替漫還剤と１，て作用し得ることが示された。それらは良く吸収薯れ、 それ故栄養失調の患者におけるタンパク質の１ｉ要な源として役立ち得る。しか しながら、透析の主譬な機能の一つが末期の腎１病の患者における」二昇１，た 尿素ｔを減少させるこどであることを常に思い出すべきである６Ｔミノぽ、特に ＩＯＯｒｎｇ／ｋｇ体重／日以上の濃度のアミノｉ’ｌｅ４仝゛与することは、 Ｌ液窒素を著しく増加させ、それ番二より逆に証液尿素量に影響を及ぼす町能ゼ ：がある。明らかに、ア六ノａ＋投与している間は、Ｉ＆ｌ．Ｉｌｋ尿素量に注 竃しなければならない。

この，二とは、グルコーヌ溶液の代替えとして現在撓實されているアミノｒＲは 、略工〜２％のオーダーの比較的高濃度のアミノ酸の使用にのみ＊ａすることが 証明されているので、〜，シ・事である。一般に、高濃度のアミノ酸を有する溶 液は、全ての交換に対ｌ５長簡化ベースで投与され得ない。そのような使用は、 しばしば實質的な副作用を導く。

緩衝物としてのアミノ酸が、例えば七・臓と腎臓の為の器官ｌ１ｄｌ溶液の為だ けであるが、澗査されて来ている．１ｇ一ロプバ特許出履＠１２２７２は、ヒス チジン、ヒスチジン塩醸塩、トリプト７アンから組成される緩衝系を有するよう な保ＭＷＮ液を開示する。米国特許第４，７６１．２３７は，同じヒスチジン、 とスチジンａｌｌ塩、トリプトファンのｍ衝系を使用するが、リチウムイオンを Ｉ換Ｌ，、緩衝系の濃度の部分的な減少を８’Ａにするために、アルファーケト グルタル醗塩を添加する心臓及び賢臓の烏の改善された器官保護溶液を関示する 。

しかしながら、これらの刊行物は、器官潅流溶液で使用されている関係での緩衝 系の適用だけをＫ査していることをｋ！憤すべきである。そのような溶液は、主 要機能として，再建手術および移植の間の結果的な局所ｆ血（酸素の欠乏）ど血 嫂循環の全体的な中断により起こるダメージに対する器官の抵抗性の改善を有し ており、短Ｍ間の使用だけｆ．ｔ　ＩＮしている。ＰＤ溶液は、その主要な権能 が腹膜を横切る拡散勾配をつくり限外ろ過を誘発することてあり、｛れらが長期 間の使用ｔｔ国している点で全く異なる。

旦１Ｉ私【丘 本窒明は、１％以下の濃度のアミノ酸、好適にはとスチジンまたは縫導体の添加 により少なくともｐＨ６．５に緩衝された腹展′ｓ．折溶液を提供することによ ９と記関心？満足させる。生埋的ｐＨにより近いｐＨｔ有する溶液を夕与するこ とにより、低いｐＨに連関する注入の痛みとともに他の間蓮は、全体として解消 しないならば実質的に減少する，同様に、アミノ酸は従来技術に連関する副作用 の何れも有さず、本発引で使眉されろ少量ｆ　ｌ．ｔ　．血液尿素量の過度の上 昇の実質的な危険なしに安全各一投与され得る。

本発明のｒミノ酸溶液は、使用される浸透剤に闇わりなくすべての腹属ａ折溶液 とともに使用され得る。もしグリ七ロールまたはタンパク質が浸還敵と１，て使 用されるきらば、ヒスチジン緩衝物はｊｌｌ　ｌ″．　Ｐ　Ｄ溶液（二遭加さハ 得る。もしグルコース、関連の糖またはグルコース重合物が浸遭刻どしで使用さ れ４ｔらば、本発明の溶液は好適には２　カラメル化を避けろため番二グｌｖコ ー・スを含む部分を殺藺の捷ｔで低いｐＨｅＪｌ持するように、２つの部分の形 懇で優供され４．救国陵、その２つの部分は、最終的に８与される腹誤遭折溶液 のｐＨをｐＨ６．５〜７．６のＩｌ！囲にＩｌ節するように混合される，な　施 例の説明 本発明は、アミノ酸、好ましくはＬ−ヒスチジンまたはその光学異性体もしくは 誘導体、例えばＤ−ヒスチジン＋ＤＬ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン　モノヒド ロクロリド、ＤＬ−ヒスチジン　そノヒドロクロリド、Ｌ−ヒスチジン　モノヒ ドロクロリド、ヒスチジンオリゴマーの添加により生理的ｐＨに緩衝された腹膜 透析溶液を提供する。このアミノ酸は、例えば溶液中１％以下の少量で使用され ｆｌる。

本発明者は、ｗｓｐｏｓ液が単一のアミノ酸により緩衝され得ゐばか吟でなく、 有効な緩衝が従来技術により開示されるか提案されたものより少ないアミノ酸量 で連成されることを発見した。

ＰＤｉ液技術におけるこの進展は、生理的ｐＨにより接近したｐＨに調整され患 者に注入されるグルコース及び関連するシ翳着ベースの溶液の調整を許容する。

この方法では、低いｐＨによる流入の痛みは効果的に排除され、減少する食細胞 活性に関する上記の問題は効果的に解消し、好ましい実施例に使用されるアミノ 酸の低い濃度のために、血液尿素量の増加を含むアミノ酸の長期の投与に連間す る副作用は実質的に回避される。さらに、そのような低い濃度でさえ、透析物に おけるアミノ酸の含有は、積極的な滋養効果と蛋白質及びアミノ酸損失を避ける 助けとなるので、事実上末期腎臓病の患者に対して有益である。

ヒスチジンが利用できるアミノ酸のうちで好適である理由の一つは、そのｐＫａ ’　が約６．１であって生理的ｐＨを維持するために緩衝物をめる通常の範囲の 外部にあるという事実に関わらず生理的範囲内の実質的な緩衝効果を与える能力 である。たいていのアミノ酸は、約７．４のｐＨを維持するのに効果的である緩 衝物を選ぶＩＩ［ｌｌ内のｐＨ゛　を有していない０本発明においてヒスチジン 、その異性体、ポリマー及び誘導体アミノ酸を好適とする他の理由は、トリプト ファンのような他のアミノ酸と興なり、ヒスチジンは溶液中で安定であるための 光と酸素に対する特別の保護を要求しない。ヒスチジンはまた実質的な緩衝能力 を有するのに対し、トリプトファンは有さない。

本発明の好適な構成は、他の標準グルコースペースの腹膜透析溶液中の緩衝物と してのＬ−ヒスチジンだけを含む。Ｌ−ヒスチジンは即使用可能な透析物１　＋ Ｊットル当たり０．０１〜６０ミリモル、好ましくは１〜２０ミリモルの範囲の 濃度で使用される。そのような透析物は、濃縮物から調製されろか、または２以 上の予め調製された構成溶液を混合することにより調製される。何れの場合にお いても、ヒスチジンの初期濃度は、上述したようなアミノ酸の最終の即使用可能 を透析物濃度を連成するように調節される。

最終的なアミノ酸緩衝された透析物は、既知の透析溶液で使用され石ものと同様 の方式で、さらに特別の取援い含有さない腹膜透析で使用され得る。

本発明の腹膜透析溶液は使用前適正な時間に調製され、ＲＩされ、貯蔵され得る が、もしその溶液がオートクレーブにより殺菌されるならば、製造者は調製に２ つの部分のアプローチをすることが好適であることを発見する。もし、この溶液 が浸透剤としてグルコースまたは関連の分子を使用するならば、この２つのアプ ローチが好ましい。

そのようなアプローチは、３．０−６．５の領域のｐＨでグルコースまたＬｔＩ Ｉ連の分子を含む部分を有する２つの部分で標準グルコース溶液溶液を調製する ことな含むであろう。アミノ酸緩衝物を含む部分は、最終的で即使用可能な！＋ １＃物という所望の構成物に到達するように、グルコース溶液と混合されるのに 釣り合う濃縮物（含水または乾燥品）または単独の溶液の何れかの形態で適当な 濃度に調製される。次いで、この２つの構成要素は、混合の前にオートクレーブ されるであろう。

加熱ＲＷｉ工程の後までに生理的なｐＨへのグルコース溶液のｐＨ１ｌｌｌ＋を 延長することは、救国中のシ＊ｔｌのカラメル化を回避できる明瞭な利点を有し てしする。

次いで、最終溶液の構成要素は殺菌の後すぐに混合されて最終構成物となり、使 用するまで貯蔵される。代わりに、ＲＷｉされた構成要素は使用するまで貯蔵さ れ使用の直前に混合しても良い。

好適な実施例と考えられるのはこの後者の手順であり５最終遭折豐の構成要素が 例えば独立の容ａｔたは単一の容器の独立した区画の中に密封され、それらｔ確 立した殺菌状態に維持する鳥の適当な手段により互いに連結され、混合が要求さ れるときには救国性を犠牲にすることなく混合が達成されることを許容する。

このような配置は、好適には、殺菌性の損失を功ぐ為に密封系を維持しながら。

密封が破られ完全な混合を許容するまで構成要素を独立に保つ為の壊れ＆＆Ｉシ ールのような手段を含む、可撓性の管のような通路を持つ独立した容器またＩよ 区画を連結することにより達成される。

次の具体例は例示にのみよるものであり、且つ本発明の範囲を限定するＩＬ］文 ない。

二重 Ｌ−ヒスチジンで緩衝される腹膜透析溶液は、２つの溶液、溶液ＡとＢを混合す ることにより調製された。溶液Ａは水に８４．０８ｇ／Ｌのデキストロースを溶 解させることにより作られた。溶液Ｂは水に次の構成要素（成分）を溶解させる ことにより作られた：Ｌ−ヒスチジン（１，５５ｇ／Ｌ）：乳酸ナトリウム（７ ，７８ｇ／Ｌ）（アシド−シスを直す重炭酸塩前駆体として）：ＣａＣ１ｚ、２ Ｈ＊Ｏ（０，５０８ｇ／Ｌ）；ＭｇＣｌ意　・６Ｈ本０　（ｏ、３００ｇ／Ｌ） ：塩化ナトリウム（１１，２２ｇ／Ｌ）。溶液Ｂは水酸化ナトリウム番二よりｐ Ｈ７゜８に調節された。ＩＬの溶液Ａを満たしたＰＶＣノイッグとＬＬの溶液Ｂ を満たしたＰＶＣバッグは、壊れ易い部分に障害を髪かれた管により連結され、 全体の組立品はＲＩされた。ＲＭして２週間後、壊れ易い部分は破られ開方の溶 液力Ｃ混合された。この最終溶液のｐＨは７．３１〜７．３２であった。

丘又 Ｌ−ヒスチジンで緩衝される腹ｇａ折溶液は例１で述べたように調製された力Ｃ 、ＩＬ当たり０．７７９ｇと３．Ｌｏｇのヒスチジンが各々溶液Ｂの！１４１Ｉ に使用された。最終溶液のｐＨは各々７．１３と、７．４３〜７．４４であった 。

本発明は、各請求項の思想または範囲から逸脱せずに、特定的に説明されたもの 以外に実施され得る。例えば、ＰＤ溶液は２以上の初期部分で、またはヒスチジ ンの異性体および／ｌたは誘導体の組み合わせで調製される。もし特別の患者に とって望ましいとされるならば、他のアミノ酸が、例えば滋養目的のために含す れでも良い。

国際調査報告 −−−−−＾−−ｂ−ＩＩ＠　ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０６９２３国際調査報告

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１のアミノ酸で少なくともＰＨ６．５まで緩衝された腹膜透析溶 液。
2. ２．前記溶液は１のアミノ酸で緩衝されている請求項１の腹膜透析溶液。
3. ３．前記アミノ酸は実質的にヒスチジン、その異性体、重合体および誘導体から 慮る群から選択される請求項１の腹膜透析溶液。
4. ４．前記アミノ酸はＬ−ヒスチジンである請求項３の腹膜透析溶液。
5. ５．前記溶液は１Ｌ当たり０．０１〜６０ミリモルの前記アミノ酸から構成され る請求項１の腹膜透析溶液。
6. ６．前記溶液は１Ｌ当たり１〜２０ミリモルの前記アノ酸から構成される請求項 ５の腹膜透析溶液。
7. ７．前記溶液は１Ｌ当たり０．０１〜６０ミリモルの前記Ｌ−ヒスチジンから構 成される請求項４の腹膜透析溶液。
8. ８．前記溶液は１Ｌ当たり１〜２０ミリモルの前記Ｌ−ヒスチジンかち構成され る請求項７の腹膜透析溶液。
9. ９．ＰＨ６以下の溶液を含む第１の容器と、一定濃度（該濃度が前記及び後記の 両溶液が混合された後、該混合された溶液 の最終ＰＨが６．５以上である）のアミノ酸緩衝物から構成される溶液を含む第 ２の容器と、 前記第１と第２の容器を連結する液体連結手段であって、当初は前記両溶液を独 立に保つべく密封され、 前記両溶液の混合を許容するべく密封を解かれる流体連結手段と、 腹膜透析を連成するために前記溶液の混合物を患者へ供給する手段、から構成さ れる生理的ｐＨを有する溶液で腹膜透析を達成するための装置。
10. １０．前記両溶液を混合した後、 前記アミノ酸の最終濃度が１Ｌ当たり０．０１〜６０ミリモルである請求項９の 装置。
11. １１．前記両溶液を混合しな後前記アミノ酸の最終濃度が１Ｌ当たり１〜２０ミ リモルである請求項１０の装置。
12. １２．前記アミノ酸は実質的にヒスチジン、その異性体、重合体および誘導体か ら成る群から選択される請求項９の装置。
13. １３．第１の容器にｐＨＧ以下の溶液を備え、第２の容器に一定濃度（該濃度が 前記及び後記の両溶液が混合された後、該混合された溶液の最終ｐＨか６．５以 上である）のアミノ酸緩衝物から構成される溶液を備え、 前記第１と第２の容器を連結する液体連結手段であって、当初ほ前記両溶液を 独立に保つべく密封され、 前記両溶液の混合を許容するべく密封を解かれる流体連結手段を備え、 腹膜透析を連成するために前記溶液の混合物を患者へ供給する手段を備え、前記 流体連結を開通させるように前記連結手段の密封を解き、前記両溶液を混合し、 および、前記供給手段を介して前記混合された溶液を供給する、ことから構成さ れる腹膜透析を行う方法。
14. １４．前記混合された溶液のアミノ酸濃度が１Ｌ当たり０．０１〜６０ミリモル である請求項１３の方法。
15. １５．前記混合された溶液のアミノ酸濃度が１Ｌ当たり１〜２０ミリモルである 請求項１４の方法。
16. １６．前記アミノ酸は実質的にヒスチジン、その異性体、重合体および誘導体か ら慮る群から選択される請求項１３の方法。
17. １７．前記アミノ酸はＬ−ヒスチジンである請求項１６の方法。