BRPI0307017B1 - compostos de éster de ácido fenilacético, composições farmacêuticas e uso de ditos compostos para preparar um medicamento útil para induzir ou manter a anestesia ou sedação - Google Patents

Abstract

"agentes hipnóticos sedativos de ação rápida para anestesia e sedação". a invenção fornece compostos, composições e métodos úteis para induzir ou manter a anestesia ou sedação geral em mamíferos.

Description

COMPOSTOS DE ESTER DE ÁCIDO BENILACÉTIOO, COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS E USO DE DITOS COMPOSTOS PAPA PREPARAR UM MEDICAMENTO ÚTIL PARA INDUZIR OU MANTER A ANESTESIA OU SEDAÇÂO

Fundamentos da Invenção Campo da Invenção Esta invenção está direcionada aos compostos de éster de ácido fenilacético que sâo úteis como agentes hipnóticos sedativos de ação rápida para anestesia e sedaçâo. Esta invenção está também. direcionada às composições farmacêuticas compreendendo tais compostos; métodos para uso de tais compostos para induzir ou manter anestesia ou sedaçâo, e intermediários para preparar tais compostos.

Estado da Técnica Propofol, 2,6-diisopropílfenol, (Emulsão Injetável Diprivan®, AstraZeneca) é ura anestésico injetável que possui propriedades hipnóticas. Pode ser usado para induzir e manter anestesia geral e para sedaçâo. Embora o propofol seja wn anestésico amplamente usado, sua utilidade é de alguma forma limitada devido a sua longa e imprevisível duração de ação pós-infusão. Esta duração de ação imprevisível leva a tempos de recuperação de paciente irregulares e frequentemente longos que são indesejáveis. 0 éster propílico de ácido propanidíd [ 4-((/>/,.W- dietilcarbamoil)raetoxíJ-3-metoxiíenil] acético, é um outro anestésico injetável que foi aprovado para uso em. vários países fora dos Estados Unidos. Embora o propanidíd forneça um tempo de recuperação muito mais curto e previsível que o propofol, ele nâo é um anestésico tão potente.

AdicionaImente, o Epontol®, uma formulação em emulsão injetável de propanidíd, fornecida por Bayer, foi retirado do mercado da Grã Bretanha em 1993, por causar preocupações quanto a reações anafilactóides. Assim, apesar do fato do propanidid fornecer tempos de recuperação mais curtos e mais previsíveis que o propofol, ele não tem sido aceito amplamente como um anestésico injetável.

Correntemente, há uma necessidade por novos agentes anestésicos injetáveis. Agentes preferidos terão uma duração de ação mais curta e mais previsível que o propofol. Os agentes preferidos serão também mais potentes que o propanidid.

Sumário da Invenção Os requerentes descobriram novos compostos de éster de ácido fenilacético substituído que são úteis como agentes hipnóticos sedativos de ação rápida. Os agentes possuem uma duração de ação mais curta e mais previsível que o propofol e são também mais potentes que o propanidid.

Consequentemente, esta invenção fornece um composto de Fórmula I: onde: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (C2-C6) , alquenil de (C2-C6) , alquinil de (C2-C6) , cicloalquil de (C3-C6) alquil de (Ci-C6) , fenil e benzil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquil de (Ci-C6) , alquenil de (C2-Cs) e alquinil de (C2-C6) , ou R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo de 5 a 7 átomos; e R4 é selecionada a partir do grupo consistindo de alquil de (Ci-C6) , alquenil de (C2-Cs) , e alquinil de (C2-C6) ; desde que a soma dos átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 é maior que 7. A invenção está também dirigida aos intermediários úteis para preparar os compostos de fórmula (I) . Conseqüentemente, a invenção fornece um composto de Fórmula II: onde R1 e R4 são conforme definido aqui e R5 é hidrogênio ou hidroxil. A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I).

Os compostos da invenção são agentes hipnóticos sedativos de ação rápida altamente efetivos para uso na indução e manutenção de anestesia e sedação. Conseqüentemente, a invenção também fornece um método para induzir ou manter a anestesia ou sedação em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade efetiva de um composto da invenção. A invenção também fornece um método para induzir ou manter a anestesia ou sedação em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica da invenção.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 compara a dose em mg/kg de compostos da invenção para produzir uma perda média de reflexo de endireitamento de 2 minutos em ratos com a dose exigida do composto do estado da técnica, propanidid. A Figura 2 compara o tempo de recuperação total em minutos depois da finalização de infusões de 20 minutos, 3 horas e 5 horas em ratos do composto 1 da presente invenção com o tempo de recuperação seguindo a finalização da infusão dos compostos do estado da técnica, propanidid e propofol.

Descrição Detalhada da Invenção Quando se descreve os compostos, composições e métodos da invenção, os seguintes termos possuem os significados a seguir, a menos que de outra forma indicado. O termo "alquil de (Ci-C6)" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado de monorradical possuindo de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, n-hexil, e etc. Conforme aqui usado, "Me" representa metil, "Et" representa etil, "propil" e "Pr" representam n-propil, e "ípr" representa isopropil. O termo "alquenil de (C2-C6)" refere-se a um monorradical de um grupo de hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e possuindo pelo menos 1 sítio de insaturação de vinil. Os grupos alquenil preferidos incluem etenil (-CH=CH2) , n-propenil (-CH2CH=CH2) , iso-propenil (-C (CH3) =CH2) , e etc. 0 termo "alquinil de (C2-C6)" refere-se a um monorradical de um hidrocarboneto insaturado possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e possuindo pelo menos 1 ligação tripla. Os grupos alquinil preferidos incluem etinil (-OCH), propargil (-CH2C=CH) e etc. 0 termo "cicloalquil de (C3-C6)" refere-se aos grupos de alquil cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono possuindo um único anel cíclico. Tais grupos cicloalquil incluem, por meio de exemplo, estruturas de anel único tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e etc. 0 termo "cicloalquil de (C3-C6) alquil de (Ci-C6)" refere-se a um grupo da fórmula cicloalquil de (C3-C6) alquil de (Ci-C6)-, onde cicloalquil de (C^-Ce) e alquil de (Ci-C6) são conforme definido acima.

Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros quirais. Conseqüentemente, esta invenção é objetivada para incluir misturas racêmicas, diastereômeros, enanciômeros e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômero. 0 escopo da invenção conforme definido e reivindicado abrange as formas racêmicas dos compostos assim como os enanciômeros individuais e misturas não-racêmicas destes. 0 termo "agente hipnótico" refere-se geralmente a um composto que promove sono. Conforme usado em farmacologia, o termo "agentes hipnóticos" descreve agentes usados para induzir ou manter anestesia, sedação ou sono. 0 termo "anestesia" conforme usado aqui se refere a uma perda de sensação ou consciência resultante da depressão farmacológica da função nervosa. 0 termo "sedação" é definido aqui como a acalmação da excitação mental ou abatimento da função fisiológica através da administração de uma droga. 0 termo "quantidade efetiva" refere-se àquela quantidade que é suficiente para induzir ou manter anestesia ou sedação quando administrada a um mamífero. A quantidade efetiva irá variar dependendo do indivíduo e da maneira de administração, e pode ser determinada de forma rotineira por qualquer um habilitado na técnica. 0 termo "analgésico" refere-se a um composto que acalma a dor alterando a percepção de estímulo nociceptivo sem produzir anestesia significante ou perda de consciência. 0 termo "opióide" refere-se a narcóticos sintéticos que possuem atividades tipo opiato (por exemplo, analgesia), mas não são derivados de ópio. 0 termo "de ação rápida" conforme aqui usado refere-se aos agentes que são farmacocineticamente responsivos. Quando os agentes de ação rápida são administrados por infusão, os efeitos dos agentes cessam imediatamente sob finalização da infusão.

Embora uma ampla definição da invenção esteja exposta na seção "Sumário da Invenção", certos agentes ou composições podem ser preferidos. Valores específicos e preferidos listados aqui para radicais, substituintes e faixas, são para ilustração apenas; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais e substituintes.

Um agente preferido que pode ser incorporado dentro de composições da invenção e que podem ser administrados de acordo com os métodos da invenção é um composto de fórmula (I) conforme descrito acima, onde a soma do número de átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 varia de 8 a 15.

Mais preferivelmente, a soma do número de átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 varia de 8 a 12.

Preferivelmente, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (C2-C6) , alquenil de (C2-C6) , e alquinil de (C2-C6) .

Em uma outra modalidade preferida, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de cicloalquil de (C3-Cs) , fenil e benzil.

Em uma outra modalidade mais preferida, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (C2-C4) , alquenil de (C2-C4) , e alquinil de (C2-C4) .

Em uma outra modalidade mais preferida, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (C2-C4), ciclopropil, e ciclobutil.

Ainda mais preferivelmente, R1 é alquil de (C2-C4) .

Mais preferivelmente, R1 é etil ou propil.

Preferivelmente, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (Ci-C4) , alquenil de (C2-C4) , e alquinil de (C2-C4) .

Em uma modalidade preferida alternativa, R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de piperidinil.

Mais preferivelmente, R2 é alquil de (Ci-C4) .

Preferivelmente, R3 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (Ci-C4) , alquenil de (C2-C4) , e alquinil de (C2-C4) .

Mais preferivelmente, R3 é alquil de (Ci-C4) .

Preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (Cx-C4) , alquenil de (C2-C4) , e alquinil de (C2-C4) .

Mais preferivelmente, R4 é alquil de (Ci-C4) .

Em uma modalidade preferida, R1 é alquil de (C2-C4) ; R2 e R3 são cada um independentemente alquil de (Ci-C4) ; e R4 é alquil de (C1-C4) .

Um subgrupo preferido de compostos é aquele no qual R1 é alquil de (C2-C4) ; R2 e R3 são cada um independentemente alquil de (C1-C4) ; R4 é alquil de (C1-C4) ; e a soma do número de átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 varia de 8 a 12.

Dentro deste subgrupo, preferivelmente R1 é etil ou propil; R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de metil, etil, e propil; e a soma do número de átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 varia de 8 a 11. Valores particulares preferidos para a soma do número de átomos de carbono são 9, 10 e 11.

Os compostos preferidos da invenção são compostos de fórmula I em que R1, R2, R3 e R4 representam os valores mostrados na Tabela I abaixo.

Tabela I São particularmente preferidos os compostos em que R1 é etil ou propil, R2 e R3 são, cada um, etil, e R4 é propil. 0 composto 1 é ainda mais particularmente preferido.

Procedimentos Sintéticos Gerais Os intermediários e compostos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis usando-se procedimentos sintéticos conhecidos. Por exemplo, os compostos podem ser preparados conforme resumido de maneira geral abaixo e também descrito nos Exemplos. Será estimado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções em mol dos reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas, outras condições de processo podem também ser usadas a menos que de outra forma afirmado. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particuladas ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por qualquer um habilitado na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.

Adicionalmente, como será aparente daqueles habilitados na técnica, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular assim como condições adequadas para a proteção e desproteção são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, estão descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups em Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.

Os métodos sintéticos presentes fazem uso de novos intermediários de fórmula II, especificamente lia ou Ilb. (Da) (Hb) Em um primeiro método de síntese, compostos de fórmula I são preparados por alquilação de um composto de fórmula lia com o composto necessário de fórmula X-CH2C (=0) NR2R3, onde X é um grupo de saída adequado (por exemplo, cloro, bromo, tosil ou mesil).

Em um segundo método de síntese, compostos de fórmula Ilb são alquilados com os compostos de acetamida necessários de fórmula X-CH2C (=0) NR2R3 para produzir um composto de fórmula III: <ui), que é reduzido para formar um composto de fórmula I. Conforme exemplificado nos Exemplos 4A, 4B e 10-13, um método útil de redução prossegue por uma reação de duas etapas na qual o hidroxil de fórmula III é primeiro acetilado, antes da reação com o hidrogênio. 0 intermediário de fórmula Ilb usado no procedimento acima é preparado a partir dos materiais e reagentes iniciais comercialmente disponíveis usando-se procedimentos convencionais.

Por exemplo, o intermediário pode ser preparado conforme mostrado no esquema A: Esquema Ά Conforme ilustrado acima, o catecol é ligado com um composto de fórmula ^X, onde X é um grupo de saída, para formar o éter IV que é reagido com ácido glioxílico para produzir o composto V. A reação subseqüente de V com um excesso do álcool R4OH fornece o intermediário da fórmula Ilb. 0 intermediário Ilb pode ser alquilado conforme descrito acima para produzir um composto de fórmula III. 0 intermediário de fórmula Ia pode ser preparado, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 1 subparte (1) e também conforme ilustrado no Esquema B no Exemplo 1 subparte (2) abaixo.

Composições Farmacêuticas Os compostos de fórmula I podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um animal ou um paciente humano, em uma variedade de formas adaptadas à rota escolhida de administração, isto é, oralmente ou parenteralmente, por rota intravenosa, intramuscular, tópica, ou subcutânea.

Assim, os presentes compostos podem ser sistemicamente administrados, por exemplo, oralmente, em combinação com um veículo aceitável farmaceuticamente tal como um diluente inerte ou um veículo comestível. Eles podem ser envoltos por cápsulas de gelatina de casca dura ou macia, podem ser comprimidos em comprimidos, ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, e etc. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto ativo. 0 percentual das composições e preparações pode, é claro, ser variado e pode convenientemente estar entre cerca de 2 a cerca de 60% do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem efetivo será obtido.

Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e etc. podem também conter o seguinte: ligantes tais como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e etc.; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante tal como hortelã, óleo de gualtéria ou aroma de cereja podem ser adicionados. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outro modo modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidas com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e etc. Um xarope ou um elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metil e poliparabenos como preservativos, um corante e flavorizante tais como os aromas de cereja ou de laranja. É claro que, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente atóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de liberação sustentada.

Os agentes ativos descritos aqui são tipicamente formulados como composições farmacêuticas que são adequadas para administração intravenosa. Os presentes agentes ativos são relativamente insolúveis em água. Assim, para administração intravenosa, os agentes são tipicamente formulados em meio aquoso usando-se um ou mais solventes não miscíveis em água e um ou mais emulsificantes. Alguns emulsificantes são diferentemente chamados de tensoativos na literatura. As formulações individuais podem incluir um ou mais componentes adicionais tais como estabilizantes, modificadores de tonicidade, bases ou ácidos para ajustar o pH, e agentes de solubilização. As formulações podem também opcionalmente conter um preservativo, tal como o ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) ou metabissulfito de sódio, para enumerar apenas alguns.

Uma ampla faixa de solventes não miscíveis em água podem ser usados nas composições da presente invenção. 0 solvente não miscível em água pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de rícino ou de oliva. Alternativamente, o solvente não miscível em água é um éster de um ácido graxo de cadeia media ou longa, por exemplo, um mono-, di-, ou triglicerídeo; um éster de uma combinação de um ácido graxo de cadeia media ou longa, ou é um material quimicamente modificado ou é um material produzido tal como oleato, miristato de isopropil, palmitato de isopropil, um éster de glicerol, polioxil, ou óleo de rícino hidrogenado. 0 solvente não miscível em água pode também ser um óleo marino, por exemplo, óleo de fígado de bacalhau ou um outro óleo derivado de peixe. Os solventes adequados também incluem óleos fracionados, por exemplo, óleo de coco fracionado ou óleo de soja modificado.

As composições podem também compreender um emulsificante. Os emulsificantes adequados incluem emulsificantes não-iônicos sintéticos, por exemplo, éteres etoxilados e ésteres e copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno, e fosfolipídeos. Ambos os fosfolipídeos que ocorrem naturalmente, tais como os fosfolipídeos de ovo e de soja, e os fosfolipídeos modificados ou manipulados de forma artificial, por exemplo, os preparados por fracionamento físico e/ou cromatografia, ou misturas destes podem ser usados. Os fosfolipídeos são alternativamente chamados de fosfatídeos. Os emulsificantes preferidos são fosfolipídeos de ovo e fosfolipídeos de soja. Os fosfolipídeos de gema de ovo são principalmente compostos de fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina. A lecitina, que é classificada como uma fosf atidilcolina, e que pode ser derivada da gema de ovo ou sementes de soja, é um outro emulsificante comumente usado.

As formulações farmacêuticas podem também incluir agentes estabilizantes, que podem alternativamente ser considerados como co-emulsificantes. Os estabilizantes aniônicos incluem fosfatidiletanolaminas, conjugadas com polietileno glicol, (PEG-GE) e fosfatidigliceróis, um exemplo específico deste é o dimiristolfosfatidilglicerol (DMPG). Exemplos adicionais de estabilizantes úteis incluem ácido oléico e seus sais de sódio, ácido cólico e ácido desoxicólíco e seus respectivos sais, lipídeos catiônicos tais como estearilamina e oleilamina, e 3β-[N-(Ν',N'-dimetilaminoetano)carbamoil]colesterol (DC-Chol).

As composições farmacêuticas da invenção podem ser tornadas isotônicas com o sangue pela incorporação de um modificador de tonicidade adequado. 0 glicerol é mais freqüentemente usado como um modificador de tonicidade. Agentes modificadores de tonicidade alternativos incluem xilitol, manitol, e sorbitol. As composições farmacêuticas são tipicamente formuladas para estarem a um pH fisiologicamente neutro, tipicamente na faixa de 6,0 a 8,5. O pH pode ser ajustado pela adição de base, por exemplo, NaOH ou NaHC03, ou em alguns casos ácido, tal como HC1.

Emulsões de óleo-água farmaceuticamente seguras compreendendo um óleo vegetal, um emulsificante de fosfatídeo, tipicamente lecitina de ovo ou lecitina de soja, e um modificador de tonicidade são fornecidos comercialmente para nutrição parenteral, por exemplo, sob os nomes comerciais Liposyn® II e Liposyn® III (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) e Intralipid® (Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden). Os agentes descritos aqui podem ser formulados com estes ou outras emulsões de óleo-água similares, conforme mostrado, por exemplo, em injeções 5 até 9 do Exemplo 16 abaixo.

Um composto da invenção pode também ser formulado em um triglicerídeo compreendendo ésteres de pelo menos um ácido graxo de comprimento de cadeia médio de (C6-C12) . Preferivelmente, o triglicerídeo compreende um éster de um ácido graxo de C8-Ci0. Os triglicerídeos adequados para formulação de um composto da invenção são fornecidos sob a marca comercial Miglyol®; por Condea Chemie GmbH (Witten, Germany). Por exemplo, Miglyol® 810 ou 812 (glicerídeo caprílico (Ci0)/cáprico (C8) ) são úteis para a formulação dos presentes agentes. A injeção (11) do Exemplo 16 abaixo mostra uma formulação incluindo fosfatídeos de gema de ovo como o emulsificante, DMPG como um estabilizador aniônico, e o glicerol como o modificador de tonicidade, no qual Miglyol® 810 é usado como a fase de óleo.

Adicionalmente, os agentes descritos aqui podem ser formulados de forma análoga às composições farmacêuticas de propanidid conhecidas na técnica. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados em misturas incluindo um éster de um ácido graxo de comprimento de cadeia médio, conforme discutido na Patente U. S. de número 4.711.902. Além disso, os compostos descritos aqui podem ser formulados de forma análoga às composições de propofol conhecidas à técnica conforme descrito, por exemplo, nas Patentes U. S. de números 4.056.635, 4.452.817 e 4.798.846.

Em ainda uma outra alternativa, os presentes compostos podem ser formulados usando-se um solubilizante, por exemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina, para formar um complexo de inclusão.

Ainda outras formulações adequadas para uso na presente invenção podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17a edição (1985) .

Os compostos de acordo com a presente invenção são agentes hipnóticos potentes que são metabolizados rapidamente in vivo a um metabólito de ácido carboxílico bem tolerado e inativo (Fórmula I onde R4 é hidrogênio). Os presentes compostos exibiram uma ou mais das seguintes propriedades benéficas conforme comparado com os agentes prévios: a potência aumentada, tempos de recuperação mais curtos, efeitos cardiovasculares reduzidos, toxidade diminuída, e índice terapêutico mais alto, onde o índice terapêutico é definido como a proporção entre dose máxima tolerada e dose efetiva.

Assim, os compostos de presente invenção podem ser usados para a indução e/ou manutenção de anestesia geral, para a iniciação e/ou manutenção de sedação consciente com pacientes respirando espontaneamente, e para a indução e/ou manutenção de sedação para pacientes entubados, ventilados mecanicamente. A quantidade de um agente ativo exigida para uso nos métodos da invenção irá variar com a rota de administração, idade, e condição do paciente, e do grau de anestesia ou sedação exigida, e dependerá basicamente do julgamento do médico ou clínico responsável.

Em geral, os agentes podem ser administrados como uma dose de bolo inicial para produzir anestesia ou sedação, seguido por uma infusão contínua de agente a uma taxa que é suficiente para alcançar e manter o nível de anestesia ou sedação desejado. Alternativamente, uma infusão contínua de um agente da presente invenção pode ser usada para manter anestesia ou sedação seguindo a indução ou indução e manutenção com um outro agente hipnótico sedativo (por exemplo, propofol, um barbiturato, tal como nenbutal® (pentobarbital sódico) ou brevital® sódico (sódio metohexital), ou uma benzodiazepina, tal como valium®).

Por exemplo, uma dose de bolo adequada do presente agente para um paciente humano estará tipicamente na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 50 miligramas/quilograma (mg/kg), preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg. A taxa de infusão estará tipicamente na faixa de cerca de 5 a cerca de 5000 microgramas/quilograma/minuto ^g/kg/min), preferivelmente cerca de 10 a cerca de 2000 μg/kg/min.

Os compostos da invenção podem também ser administrados com outros agentes terapêuticos, tais como, por exemplo, outros agentes hipnóticos sedativos, analgésicos (por exemplo, um opióide tal como o remifentanil, fentanil sulfentanil ou alfentanil agonista de μ-opióide), ou agentes paralíticos, tais como besilato de atracurio ou brometo de pancurônio. Conseqüentemente, as composições da invenção podem opcionalmente também compreender um outro agente terapêutico, por exemplo, um agente hipnótico sedativo, analgésico, ou agente paralítico. Similarmente, os métodos terapêuticos da invenção podem também opcionalmente compreender administrar um outro agente terapêutico (por exemplo, um agente hipnótico sedativo, analgésico, ou agente paralítico) a um mamífero. A capacidade de um agente de funcionar como um anestésico ou um sedativo pode ser determinada usando-se ensaios que são conhecidos na técnica (por exemplo, ver, Patente U. S. de número 5.908.869, R. James e J. Glen, J. Med Chem., 23, 1350 (1980)) ou usando-se o ensaio descrito no Teste A, abaixo.

Teste A Métodos Formulação Os compostos de teste, por exemplo, os compostos representativos da invenção assim como o composto de comparação, propanidid, foram formulados em (1) Cremophor EL 10%/D5W 90% (5% de dextrose em água destilada) ; (2) Liposyn® III 10% (Emulsão de Gordura Intravenosa, contendo (por 100 mL) 10 gramas de óleo de soja, 1,2 grama de fosfatídeo de ovo e 25 gramas de glicerol), disponível a partir de Abbott Laboratories, North Chicago, IL; e (3) injeções (10) ou (11) (conforme descrito no Exemplo 16) com Miglyol® 810 (glicerídeo caprílico/cáprico). Tipicamente, a formulação (1) acima foi usada para a dosagem de bolo e formulações (2) ou (3) para dosagem de infusão. Os compostos da invenção e propanidid foram sintetizados conforme descrito nos Exemplos 1-15 abaixo. 0 propofol formulado no óleo de soja, vendido como a emulsão injetável Diprivan® foi obtido a partir de AstraZeneca (Wilmington, DE) .

Administração de bolo (ratos) Ratos (machos adultos Sprague-Dawley) foram colocados em um limitador de Perspex e injetados (1 ou 2 mL/kg durante aproximadamente 3 segundos) com o composto de interesse através de uma veia da cauda. 0 momento do inicio da anestesia (definido como uma perda de reflexo de endireitamento), duração da anestesia (isto é, duração da perda de reflexo de endireitamento) e recuperação comportamental (isto é, duração de ataxia, sedação e/ou letargia seguindo o retorno do reflexo de endireitamento) foi registrado. A duração da anestesia foi medida colocando-se os ratos de costas seguindo o início da anestesia e o tempo até a recuperação do reflexo de endireitamento foi registrada usando-se cronômetro. A intensidade da anestesia foi analisada de forma intermitente observando-se a magnitude do reflexo de recolhimento ao aperto nocivo da pata traseira. A recuperação comportamental foi avaliada por observação visual.

Administração de bolo (porquinho-da-índia) Os porquinhos-da-índia machos adultos foram doseados por administração de bolo (0,1 a 0,25 mL de volume) através de uma veia da orelha. A duração do reflexo de endireitamento foi medida conforme descrito acima para os ratos.

Administração por infusão (ratos) Ratos (Sprague-Dawley adultos) foram colocados em um limitador de Perspex e a anestesia foi induzida por injeção de bolo através da veia da cauda (0,15-1 mL/kg durante aproximadamente 3 segundos por dose, estimados a partir de experimentos de bolo anteriores, para produzir anestesia de aproximadamente 2 minutos de duração). Imediatamente após a administração do bolo, uma infusão (com uma duração de tipicamente 20, 180 ou 300 minutos), através da veia da cauda, foi começada (0,075-0,5 mL/kg à metade de uma dose de bolo/minuto). Em alguns experimentos, a taxa de infusão inicial foi mantida por todo o experimento, enquanto que em outros, a taxa foi modificada conforme necessário para manter uma intensidade de anestesia consistente (conforme definido por recolhimento de pata moderado em resposta a um aperto nocivo). Seguindo a finalização da infusão, a duração da anestesia (isto é, a duração de perda de reflexo de endireitamento) e a recuperação comportamental (isto é, duração de ataxia, sedação ou letargia depois do retorno do reflexo de endireitamento), foi registrada.

Resultados: Administração de bolo (ratos): A curva de resposta de dose para duração de perda de reflexo de endireitamento em ratos resultante da injeção de bolo dos compostos de teste preparados na formulação (1) foi determinada. Para quantificar a potência anestésica, as doses do composto de teste que produzem uma perda média de reflexo de endireitamento de 2 minutos foi calculada. A Figura 1 compara a dose de bolo dos compostos da invenção em mg/kg produzindo 2 minutos de perda de reflexo de endireitamento com a dose requerida do composto de comparação, propanidid.

Administração de bolo (porquinho-da-índia): A potência de composto 1 foi também testada em porquinho-da-índia pelo procedimento análogo. A dose do composto 1 requerida para produzir 2 minutos de perda de reflexo de endireitamento em porquinhos-da-índia foi calculada para ser 8 mg/kg, conforme comparado com uma dose de 13 mg/kg para propanidid.

Administração por infusão (ratos); Os tempos de recuperação depois da finalização da administração por infusão em ratos foram determinados para o composto 1 e para os compostos de comparação propofol e propanidid. A duração da perda de reflexo de endireitamento (em minutos) depois da finalização de infusão é dada como uma função de duração de infusão na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 - Duração de Perda de Reflexo de Endireitamento em Minutos Depois do Término da Infusão A Figura 2 mostra os tempos de recuperação totais em minutos seguindo a finalização da infusão de duração específica em ratos, como a soma da duração da perda de reflexo de endireitamento, conforme fornecido na Tabela 2,e a duração da recuperação comportamental após o retorno do reflexo de endireitamento.

Conforme demonstrado pelos dados acima nos modelos animais de rato e porquinho-da-índia, os compostos da invenção testados são anestésicos gerais mais potentes que o propanidid, e fornecem taxas de recuperação totais significantemente mais curtas que o propofol, mesmo após infusões longas (5 horas) . Além disso, a duração da perda de reflexo de endireitamento depois da finalização da infusão para o composto testado da invenção foi independente da duração da infusão dentro da incerteza dos resultados experimentais. A estabilidade in vitro de compostos representativos da invenção pode ser determinada conforme descrito no Teste B.

Teste B

Fonte de Amostras de Sangue Integral Amostras de sangue integrais de rato e porquinho-da-índia, obtidas por punção cardíaca, foram coletadas em tubos vacutainer contendo heparina de sódio. As amostras foram mantidas em gelo e usadas no mesmo dia da coleta. Sangue integral de cachorro, macaco e humano, comprados a partir de vendedores comerciais, foi mantido em banho de gelo e usados no dia após a coleta.

Ensaio de Metabolismo Os compostos de teste, propanidid e um composto representativo da invenção, foram misturados em 300 μΒ de uma amostra de sangue integral a uma concentração final de 100 μΜ. As proteínas foram imediatamente precipitadas com a adição de duas vezes o volume de etanol resfriado com gele e misturação com vórtice. Isto constituiu o ponto de tempo zero. Em incubações de 300 μΒ idênticas, amostras de sangue integrais misturadas foram então incubadas a 37°C por 30 segundos até 60 minutos. A um ponto de tempo pré- determinados, 600 pL de etanol resfriado em gelo foram adicionados à mistura para finalizar a incubação. Depois da finalização da incubação, as amostras foram centrifugadas e os sobrenadantes secos sob uma corrente de nitrogênio à temperatura ambiente. 0 resíduo foi reconstituído em 150 μ]^ de água estéril e então centrifugado. Uma alíquota (50 μΐ,ι) do sobrenadante foi injetada no HPLC-UV para análise.

Método de HPLC

Uma coluna de HPLC de fase reversa Ci8, 5 μηα, 2 x 150 mm I. D. (LUNA, Phenomenex) foi usadas e um gradiente de 10% a 68% de acetonitrila durante 15 minutos seguido por uma corrida isocrática de 5 minutos a 10% de acetonitrila foi usada. Os componentes da fase móvel continham 0,1% de TFA. Os analitos foram monitorados por detecção de UV a 214 nm.

Analise de Dados: Concentrações do substrato em incubados foram medidas como proporções de área de pico usando-se o método de intervalo padrão e a degradação percentual foi medida com relação aos valores do tempo zero.

Resultados: Os compostos testados de fórmula I foram metabolizados rapidamente aos ácidos carboxílicos correspondentes (fórmula I, onde R4 = hidrogênio) . Descobriu-se que os metabólitos de ácido eram inativos como os anestésicos no Teste A. A rápida conversão dos compostos de fórmula I em seus metabólitos de ácido, e a inatividade destes metabólitos de ácido como anestésicos, pode ser pelo menos parcialmente responsável por taxa de recuperação mais curtas e mais previsíveis observadas para os compostos de fórmula I. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

Exemplos Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações possuem os seguintes significados. Quaisquer abreviações não definidas possuem seu significado aceito. A menos que de outra forma declarado, todas as temperaturas estão em graus Celsius. DMSO = dimetil sulfóxido EtOAc = acetato de etila DCM = diclorometano PPTS = sulfonato de p-tolueno piridínio DMF = dimetilformamida Geral: A menos que de outra forma notado, reagentes, material inicial e solventes foram comprados a partir de fornecedores comerciais, por exemplo, Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e Trans World Chemicals, Inc. (TCI) (Rockville, MD), e usados sem purificação adicional; reações foram feitas sob atmosfera de nitrogênio; as misturas reacionais foram monitoradas por cromatografia em camada fina (sílica TLC) , cromatografia liquida de alta performance analítica, ou espectrometria de massa; as misturas de reação foram comumente purificadas por cromatografia em coluna de chama em sílica gel, ou por destilação a vácuo; as amostras de NMR foram dissolvidas em solvente deuterado (CD3OD, CDC13, ou DMS0-d6), e os espectros foram adquiridos com um instrumento Varian Gemini 2000 (300 MHz) usando-se o solvente listado como o padrão interno a menos que de outra forma indicado; e a identificação espectrométrica de massa foi executada por um método de ionização por eletrospray (ESMS) com um instrumento Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX) .

Exemplo 1 Composto 1: Ester propílico de ácido [4-[(N,N- dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético 1 Em um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética, o éster propílico de ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético (800 mg, 3,4 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em acetona seca (20 mL) . À solução foram adicionados K2C03 (705 mg, 5,1 mmol, 1,5 eq.) seguidos por 2-cloro-N,N-dietilacetamina (0,55 mL, 4,0 mmol, 1,2 eq., disponível a partir de Aldrich). Sob agitação vigorosa, a suspensão foi aquecida sob refluxo e mantida sob estas condições por 15 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada através de um papel de filtro dobrado e da solução restante foi retirado todo o solvente sob pressão reduzida. O produto oleoso foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 50% de EtOAc/hexano) para purificar 630 mg (53% da teoria) de um óleo sem cor que era 99,6% puro por HPLC. TLC (sílica, 50% EtOAc/hexano) Rf 0,25; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 0,90 (3H, t, propilato CH3) , 1,13 e 1,20 (cada 3H, t, N-etil CH3) , 1,43 (3H, t, etoxi CH3) , 1,60-1,67 (2H, m, propilato CH2) , 3,35-3,46 (4H, m, N-etil CH2) , 3,53 (2H, s, OCH2CO) , 4,01-4,11 (4H, m, 2xOCH2) , 4,70 (2H, s, ArCH2CO) , 6,75-6,91 (3H, m, ArH) . m/z: [M + H+] calculado para Ci9H29N05 = 352,22; encontrado = 352. (1) Preparação do intermediário de fórmula lia, R1 = etil, R4 = êster propílico de ácido propil(3-etoxi-4-hidroxifenilacético).

Um tubo de pressão de vidro de 3 0 mL com tampa de rosca foi equipado uma barra de agitação magnética e cheio com ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético (2,5 gramas, 12,7 mmol, 1,0 eq. , disponível a partir de Trans World Chemicals). 1-propanol (20 mL, 270 mmol, ~20 equiv.) foi adicionado e a mistura agitada para dissolver. Ácido sulfúrico concentrado (2 gotasO foi adicionado. A tampa do tubo foi rosqueada manualmente de forma bem apertada e o tubo foi imerso em um banho de óleo. A reação foi deixada sob agitação a 90°C por 15 horas. O tubo foi deixado a resfriar à temperatura ambiente após o qual os conteúdos foram transferidos a um frasco de fundo redondo e o álcool em excesso destilado in vacuo. 0 óleo remanescente foi tomado em acetato de etila (50 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para deixar 2,6 gramas (85% de rendimento) do éster como um óleo amarelo claro. (2) Preparação do intermediário de fórmula lia, R1 = etil, R4 = éster propílico de ácido propil(3-etoxi-4-hidroxifenilacético) 0 intermediário do título foi também preparado de acordo com o Esquema B abaixo: Esquema Ξ (a) Preparação do Composto BI 2-etoxifenol (56,6, 0,401 mol, 1 eq.), ácido glioxílico (solução a 50%) (41,0 mL, 0,396 mol, 0,99 eq.), e água destilada (110 mL) foram combinados. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, e uma solução de NaOH 10% (32,2 grama da NaOH em 300 mL de água destilada, 0,805 mol, 2 eq.) foi lentamente adicionada através de um funil de adição. A reação foi deixada a aquecer lentamente à temperatura ambiente, e após 18 horas, a solução foi lavada com acetato de etila (4 x 250 mL) , então acidificada com HCl 6N até pH = 3. NaCl foi adicionada e o produto foi então extraído em acetato de etila (4 x 200 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob vácuo, fornecendo 51,8 gramas de BI como um sólido rosa claro. ΧΗ NMR (DMS0-d6, 300MHz) : δ 1,24 (t, 3H) , 3,90 (q, 2H) , 4,79 (s, 1H) , 5,59 (bs, 1H) , 6,67 (q, 2H) , 6,86 (s, 1Η), 8,81 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H) . (b) Preparação do Composto B2 0 composto BI (45,0, 0,212 mol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (225 mL) , piridina (80 mL, 0,989 mol, 6 eq.) foi adicionado e a mistura foi resfriada em um banho de gelo sob nitrogênio. Anidrido acético (100 mL, 1,06 mol, 4 eq.) foi lentamente adicionado através de um funil de adição. A mistura foi agitada (~3 horas) até a reação estar completa e então diluída com éter dietílico (500 mL) e lavada com HCl 1 N (4 x 250 mL). A mistura foi extraída em solução de bicarbonato de sódio 8% (4 x 80 mL) , acidificada ao pH s 4,0 com HCl 6 N, e o produto extraído em éter dietílico, fornecendo 41,1 gramas de B2 como um sólido branco cristalino. NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 1,.12 (t, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 3,95 (q, 2H) , 5,72 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12 (s, 1H). (c) Preparação do Composto B3 O composto B2 (30,9 gramas, 0,104 mol) foi dissolvido em metanol (500 mL) , Pd(OH)2 umedecido com água destilada foi adicionado, e a mistura foi colocada sob hidrogênio a 206,84 kPa com agitação. Após 48 horas, o Pd(OH)2 foi removido por filtração e o solvente foi removido sob vácuo fornecendo 22 gramas de B3 como um óleo amarelo. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,19 (t, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H) , 3,92 (q, 2H) , 6,74 (d, 1H) , 6,91 (m, 2H) . (d) Preparação de éster propílico de ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético 0 composto B3 (1,40 grama, 5,87 mmol) foi dissolvido em um excesso de 1-propanol (50 mL) , H2S04 concentrado (3 gotas) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 90°C por aproximadamente 18 horas. 0 volume de 1-propanol foi reduzido sob vácuo, então a mistura foi diluída com éter dietílico, lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída (2x), água destilada (lx), salmoura (Ix), seca sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob vácuo, fornecendo o éster propílico de ácido 3-etoxi-4- hidroxifeliacético como um óleo amarelo. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,78 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 1,48 (q, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 3,92 (m, 4H) , 6,58 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).

Exemplo 2 Composto 2: Éster etílico de ácido [4-[(W,W- dietilcarbamoil)metoxi]-3- etoxifenil]acético I

Usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto que se substituiu o 1-propanol com etanol na síntese do intermediário, para produzir um intermediário de fórmula lia com R1 = etil e R4 = propil, o composto do título foi preparado com rendimento de 81% como um óleo sem cor que era 96% puro por HPLC. TLC (sílica, 50% EtOAc/hexano) Rf 0,25; 1H NMR (CDC13, 3 00MHz) d 1,13-1,22 (6H, m, N-etil CH3) , 1,25 (3H, t, éster etílico CH3) , 1,43 (3H, t, etoxi CH3) , 3,38-3,45 (4H, m, N-etil CH2) , 3,52 (2H, s, 0CH2C0) , 4,05-4,17 (4H, m, 2xOCH2) , 4,71 (2Η, s, ArCH2CO) , 6,78-6,91 (3H, m, ArH) . m/z: [M + H+] calculado para Ci8H27N05 = 338,20; encontrado = 338.

Exemplo 3 Composto 3: Ester isopropílico de ácido [4-[(N,N- dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético 2 Usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, exceto que se substituiu o 1-propanol com isopropanol na síntese do intermediário, para produzir um intermediário de fórmula lia com R1 = etil e R4 isopropil, o composto do título foi preparado com rendimento de 63% como um óleo sem cor que era 99% puro por HPLC. TLC (sílica, 50% EtOAc/hexano) Rf 0,25; ΧΗ NMR (CDCl, 300 MHz) d 1,06- 1,19 (6H, m, N-etil CH3) , 1,14 e 1,16 (2 x 3H, 2s, éster isopropílico CH3) , 1,36 (3H, t, etoxi CH3) , 3,30-3,36 (4H, m, N-etil CH2) , 3,42 (2H, s, OCH2CO), 3,98- 4,03 (2H, m, 0CH2) , 4,64 (2H, s, ArCH2C0) , 4,90-4,98 (1H, m, CH) , 6,71-6,84 (3H, m, ArH). m/z: [M + H+] calculado para Ci9H29N05 = 352,22; encontrado = 352.

Exemplo 4A

Composto 4: Éster propílico de ácido [4-[(N,N- dietilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acético O composto 4 foi preparado de acordo com o Esquema C abaixo: Esquema C (1) Preparação do Composto Cl (Fórmula IV, R1 propil) Uma solução de catecol (81,0 grama, 0,74 mol) em DMF (1,5 mL) em um frasco de 3 L com um agitador superior foi preparada e resfriada em um banho de gelo. Lentamente, NaH (60% em óleoO 29 gramas, 0,73 mol) foi adicionado â solução, uma vez que tinha reagido completamente (cerca de 1 hora após a adição final) o 1-bromopropano (72 mL, 0,74 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite e deixada a aquecer lentamente à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em um funil de separação contendo éter dietílico, e foi lavada com água (3 x) e então extraída em NaOH 1 N (3x) , a porção aquosa foi acidifiçada com HCl 6 N a um pH de ~1 e o produto foi extraído em DCM (3x) . 0 DCM foi lavado com solução salina (Ix), seco sobre sulfato de magnésio, e o solvente removido sob vácuo para dar um óleo vermelho. 0 óleo foi purificado através de um plugue de sílica gel de 15,24 centímetros, lavando-o com acetato de etila/hexano 10%, o solvente foi então removido sob vácuo para fornecer 26,8 gramas de óleo sem cor Cl. (2) Preparação do Composto C2 (Fórmula V, R1 = propil) A uma mistura de Cl (26,8 gramas, 0,176 mol) e ácido glioxílico (solução a 50% em água) (17,6 mL, 0,160 mol) resfriado em um banho de gelo, adicionou-se uma solução de NaOH 10% (128 mL, 0,320 mol). A mistura foi agitada durante a noite e deixada a aquecer lentamente à temperatura ambiente. Após ~15 horas, 150 mL de água destilada foram adicionados para solubilizar a mistura e a reação foi novamente agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com acetato de etila (4x), a porção aquosa foi acidificada com ácido acético glacial até pH de ~3, e o produto foi extraído em acetato de etila (3x). 0 acetato de etila foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob vácuo, fornecendo 12 gramas de C2 como um sólido branco. (3) Preparação do Composto C3 (Fórmula Ilb, R1 e R4 = propil) PPTS (0,47 g, 1,87 mmol) foi adicionado a uma solução de C2 (3,27 g, 1,44 mmol) dissolvido em um excesso de 1-propanol (90 mL) . A solução foi aquecida a 50°C durante a noite. O volume de 1-propanol foi reduzido sob vácuo, diluído com acetato de etila e lavado com HCl IN (3x), saturado com solução de bicarbonato de sódio (3x), e solução salina (lx) , e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob vácuo e a mistura foi purificada por cromatografia em coluna para fornecer 1,7 grama dó óleo sem cor C3. (4) Preparação do Composto C4 (Fórmula III, R1 e R4 = propil, R2 e R3 = etil) Carbonato de césio (10 gramas, 30,7 mmol) foi adicionado a uma solução de C3 (1,70 g, 6,36 mmol) dissolvido em acetona (100 mL). Após agitação por 10 minutos, 2-cloro-N,N-dietilacetamida (0,95 mL, 6,91 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante a noite.

Quando a reação estava completa, o carbonato de cálcio foi filtrado e o solvente foi removido sob vácuo, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna para fornecer 0,82 grama do óleo sem cor C4. (5) Preparação do Composto C5 A uma solução de C4 (0,512 g, 1,40 mmol) dissolvida em DCM (50 mL) e piridina (0,35 mL, 4,33 mmol) e resfriado em um banho de gelo, adicionou-se brometo de acetila (0,21 mL, 2,84 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e deixada a aquecer lentamente à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em éter dietílico e lavada com HCl IN (3x), bicarbonato de sódio saturado (3x), água destilada (lx), e solução salina (lx), então seca sobre sulfato de magnésio e removida por solvente sob vácuo para fornecer 0,517 grama de óleo rosa C5. (6) Síntese do Composto 4 A uma solução de C5 (0,167 g, 0,394 mmol) em 1-propanol (25 mL) , adicionou-se Pd/C 10% (20 mg) umedecido com 1-propanol, e tratado sob hidrogênio a 193,05 kPa. Após 1 hora, o Pd/C foi removido e substituído com uma outra porção de Pd/C 10% (20 mg) umedecido com 1-propanol e foi novamente tratado sob hidrogênio a 193,05 kPa por 3 horas. Pd/C foi removido por filtração e o solvente removido sob vácuo, a mistura foi então purificada por cromatografia em coluna para fornecer 90 mg do óleo sem cor 4.

Alternativamente, o composto 4 pode ser preparado como no seguinte exemplo.

Exemplo 4B

Composto 4: éster propílico de ácido [4-[(N,N- dietilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acético (1) Preparação do Composto Cl (Fórmula IV, R1 = propil) A uma solução de catecol (100,1 g, 0,91 mol) dissolvido em acetona (1 L) adicionou-se lentamente carbonato de potássio (125,1 g, 0,91 mol) com agitação vigorosa; adicionou-se 1-bromopropano (90,0 mL, 0,92 mol) enquanto se aquecendo e a mistura foi posta sob refluxo durante a noite.

Uma vez que a reação foi resfriada à temperatura ambiente e o carbonato de potássio removido por filtração, o solvente foi removido sob vácuo. 0 produto foi então diluído com éter dietílico, lavado com água destilada (4x) e então extraído em NaOH IN. A porção aquosa foi coletada e acidificada a um pH ~ 1 com HCl 6N e o produto extraído em éter dietílico, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob vácuo. O produto foi purificado através de um tampão de sílica gel de 15,24 cm, lavando-se com acetato de etila/hexano a 10% e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 45 g (0,30 mol, rendimento de 32%) de Cl sólido creme. TLC (sílica, EtOAc/hexano a 20%) Rf 0,67; 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 0,90 (t, 3H), 1,64 (q, 2H), 3,80 (t, 2H) , 6,61 a 6,81 (m, 4H), 8,70 (s, 1H) . (2) Preparação do Composto C2 (Fórmula V, R1 = propil) A uma mistura de Cl (100 g, 0,657 mol) e ácido glioxílico (solução em água a 50%) (67 mL, 0,648 mol) em 1 L de água destilada resfriada em um banho de gelo, adicionou-se lentamente uma solução de NaOH a 10% (52 g de NaOH em 500 mL de água deionizada) através de adição por funil. A mistura foi agitada durante a noite enquanto lentamente aquecia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com acetato de etila (4x), a porção aquosa foi coletada e acidificada co HCl 6N até um pH ~ 3 e o produto então extraído em acetato de etila (3x) . 0 acetato de etila foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 70 g (0,31 mol, rendimento de 47%) de um C2 sólido rosa claro. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz): δ 0,90 (t, 3H) , 1,64 (q, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,79 (s, 1H), 5,58 (bs, 1H), 6,63 a 6,71 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 12,3 (bs, 1H). (3) Preparação do Composto C3 (Fórmula Iib, R1 e R4 = propil) A uma solução de C2 (70 g, 0,289 mol) dissolvida em um excesso de 1-propanol (550 mL) adicionou-se PPTS (7,5 g, 29,8 mmol) e foi aquecida a 50°C durante a noite. 0 volume de 1-propanol foi reduzido sob vácuo e então diluído com acetato de etila e lavado com HCl IN (3x) , saturado com solução de bicarbonato de sódio (3x) e solução salina (Ix) e então seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob vácuo e a mistura foi então purificada por cromatografia em coluna para fornecer 55 g (0,20 mol, rendimento de 71%) de um C3 sólido creme. TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,55; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,69 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,43 (q, 2H) , 1,64 (q, 2H) , 3,79 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 4,89 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,63 a 6,69 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). (4) Preparação do Composto C4 (Fórmula III, R1 e R4 = propil, R2 e R3 = etil) Carbonato de potássio (95 g, 0,69 mol) foi lentamente adicionado a uma solução de C3 (85 g, 0,32 mol) dissolvida em acetona (500 mL) . A mistura foi então aquecida a 60°C, após agitação por 1 hora, adicionou-se 2-cloro-N,N-dietilacetamida (43,5 mL, 0,32 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C por 48 horas.

Quando a reação foi completada, o carbonato de potássio foi removido por filtração e o solvente removido sob vácuo, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna para fornecer 50 g (0,13 mol, rendimento de 46%) de óleo C4 incolor. TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,18; XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 0,70 (t, 3H) , 0,87 a 0,96 (m, 6H) , 1,03 a 1,09 (m, 3H) , 1,44 (q, 2H) , 1,64 (q, 2H) , 3,17 a 3,26 (m, 4H) , 3,82 (t, 2H) , 3,88 (t, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,95 (d, 1H) , 5,86 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,92 (s, 1H). (5) Preparação do Composto C5 A uma solução de C4 (50 g, 0,13 mol) dissolvida em DCM (600 mL) e piridina (30 mL, 0,37 mol) e resfriada em um banho de gelo, adicionou-se brometo de acetila (20 mL, 0,27 mol) . A mistura de reação foi agitada durante a noite enquanto lentamente aquecia à temperatura ambiente. O solvente foi reduzido sob vácuo e então diluído com éter dietílico e lavado com HC1 IN (5x) , saturado com solução de bicarbonato de sódio (4x) e solução salina (lx) e então seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 50 g (0,12 mol, rendimento de 91%) de um óleo amarelo C5. TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,31; 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 0,70 (t, 3H) , 0,87 a 0,96 (m, 6H) , 1,03 a 1,09 (m, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,64 (q, 2H) , 2,02 (s, 3H), 3,17 a 3,26 (m, 4H), 3,84 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 4,71 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,99 (s, 1H) . (6) Síntese do Composto 4 A uma solução de C5 (50 g, 0,12 mol) em 1-propanol (200 mL) adicionou-se Pd/C (5 g) a 10%, umedecido com 1-propanol e tratado sob hidrogênio a 0,22 MPa por 48 horas com agitação. 0 Pd/C foi removido e substituído por outra porção de Pd/C (2g) a 10% umedecido com 1-propanol e foi novamente tratado sob hidrogênio a 0,21 MPa por 4 horas com agitação. O Pd/C foi removido por filtração através de um filtro Millipore e o solvente foi removido sob vácuo, o produto foi então purificado por cromatografia em coluna para fornecer 38 g (0,10 mol, rendimento de 87%) de óleo incolor 4. TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,41; ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,78 (t, 3H) , 0,86 a 0,96 (m, 6H) , 1,06 (t, 3H), 1,49 (q, 2H), 1,64 (q, 2H) , 3,17 a 3,26 (m, 4H) , 3,48 (s, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 4,64 (s, 2H), 6,65 a 6,79 (m, 2H), 6,80 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrila/água a 10% a 70%, ciclo de 6 minutos, 214 nm) tempo de retenção de 4,75 minutos, 100% de pureza por HPLC.

Exemplo 5 Composto 5: éster etílico de ácido [4-[(N,N- dipropilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético Utilizando-se o procedimento do Exemplo 2, substituindo-se o 2-cloro-N,N-dipropilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, o composto 5 foi preparado, (rendimento de 54%) ^ NMR (DMSO-ds, 300 MHz): δ 0,69 a 0,80 (m, 6H) , 1,09 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,37 a 1,47 (m, 4H), 3,09 a 3,17 (m, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,90 a 4,02 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,78 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrila/água a 30% a 90%, ciclo de 6 minutos, detecção a 214 nm) tempo de retenção de 3,20 minutos, 97% de pureza por HPLC.

Exemplo 6 Composto 6: éster propilico de ácido [4-[(N,N- Dipropilcarbamoil)metoxi] -3-etoxifenil]acético Utilizando-se o procedimento do Exemplo 1, substituindo-se o 2-cloro-N,N-dipropilacetamida por 2-cloro-N,N--dietilacetamida, o composto 6 foi preparado, (rendimento de 51%) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,81 a 0,91 (m, 9H), 1,36 (t, 3H) , 1,46 a 1,66 (m, 6H) , 3,20 a 3,29 (τη, 4H) , 3,60 (s, 2H), 3,99 a 4,07 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrila/água a 30% a 90%, ciclo de 6 minutos, detecção a 214 nm) tempo de retenção de 3,57 minutos, 100% de pureza por HPLC.

Exemplo 7 Composto 7: éster propílico de ácido [4-[ {N-etil-N- metilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético Utilizando-se o procedimento do Exemplo 1, substituindo-se o 2-cloro-N-etil-N-metilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, o composto 7 foi produzido, (rendimento de 88%) 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 0,89 (t, 3H) , 1,28 (dt, 3H), 1,36 (t,3H), 1,60 (q, 2H), 2,92 (d, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,60 (s, 2H) , 3,99 a 4,07 (m, 4H), 4,77 (s, 2H) , 6,79 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrila/água a 30% a 90%, ciclo de 6 minutos, detecção a 214 nm) tempo de retenção de 2,45 minutos, 99% de pureza por HPLC.

Exemplo 8 Composto 8: éster etílico de ácido [4-[(N-etil-N- propilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético Utilizando-se o procedimento do Exemplo 2, substituindo-se o 2-cloro-N-etil-N-propilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, o composto 8 foi produzido, (rendimento de 64%) *H NMR (DMS0-d6, 300 MHz): δ 0,88 (m, 3H) , 1,05 (t, 15H) , 1,21 (m, 4.5H) , 1,36 (t, 3H) , 1,47 a 1,65 (m, 2H) , 3,21 a 3,41 (m, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 4,00 a 4,14 (m, 4H) , 4,77 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,90 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrila/água a 30% a 90%, ciclo de 6 minutos, detecção a 214 nm) tempo de retenção de 2,81 minutos, 95% de pureza por HPLC.

Exemplo 9 Composto _9: éster propílico de ácido [4-[ (N-etil-N- propilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético Utilizando-se o procedimento do Exemplo 1, substituindo-se o 2-cloro-N-etil-N-propilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, o composto 9 foi produzido, (rendimento de '92%) XH NMR (DMS0-d5, 300 MHz) : δ 0,89 (m, 6H) , 1,12 (dt, 3H) , 1,36 (t, 3H) , 1,47 a 0,167 (m, 4H) , 3,21 a 3,39 (m, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 4,77 (d, 2H) , 6,79 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) . HPLC (RP, acetonitrila/água a 30% a 90%, ciclo de 6 minutos, detecção a 214 nm) tempo de retenção de 2,95 minutos, 100% de pureza por HPLC.

Exemplo 10 Composto 10: éster propílico de ácido [4-[(17,17-Dimetilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acético (1) Preparação de éster propílico de ácido 2-[4-[ (N,N-dimetilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-hidroxiacético (10-D) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (4), com os reagentes, composto C (2,49 g, 9,28 mmol), acetona (60 mL) , carbonato de potássio (2,55 g, 18,5 mmol) e N,N-dimetilacetamida (1,42 g, 11,5 mmol), o composto 10-D foi preparado (1,4 g). TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,11; XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 0,71 (t, 3H) , 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,80 a 3,91 (m, 4H), 4,69 (s, 2H) , 4,95 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,91 (s, 1H). (2) Preparação de éster propílico de ácido 2-[4-[(N,N-Dimetilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacético (10-E) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (5), com os reagentes, composto 10-D (1,4 g, 3,96 mmol) , DCM (100 mL), piridina (1,0 mL, 12,4 mmol) e brometo de acetila (0,55 mL, 7,44 mmol), o composto 10-E foi preparado (1,4 g) · TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,20; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,71 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H) , 1,65 (q, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H) , 3,84 (t, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 4,95 (d, 1H) , 5,68 (s, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H) . (3) Síntese do Composto 10 Tratando-se o composto 10-E com hidrogênio conforme o processo do Exemplo 4B, seção (6), o composto 10 foi preparado como um sólido branco· (0,80 g, 2,37 mmol) .

TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,17; XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) : δ 0,71 (t, 3H), 0,89 (t, 3H) , 1,44 (q, 2H) , 1,65 (q, 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H) , 3,48 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,90 (t,2H), 4,67 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,70 (d, 1H) , 6,79 (s, 1H) . HPLC (RP, acetonitrila/água a 10% a 70%, ciclo de 6 minutos, 214 nm) tempo de retenção de 4,23 minutos, 99,2% de pureza por HPLC.

Exemplo 11 Composto 11: éster propílico de ácido [4-[ (Jí-etil-Jí-propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acético (1) Preparação de éster propílico de ácido 2-[4-[(N-Etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-hidroxiacético (11-D) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (4), com os reagentes, composto C (2,43 g, 9,06 mmol), acetona (60 mL) , carbonato de potássio (2,50 g, 18,1 mmol) e 2-cloro-N-etil-N-propilacetamida (1,94 g, 11,9 mmol), o composto 11-D foi preparado (1,75 g). TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,28; '’ή NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 0,67 a 0,79 (m, 6H), 0,87 a 0,99 (m, 3H) , 1,00 a 1,07 (m, 3H) , 1,40 a 1,47 (m, 4H) , 1,65 (q, 2H), 3,11 a 3,31 (m, 4H), 3,82 (t, 2H) , 3,88 (t, 2H), 4,66 (d,2H), 4,94 (d, 1H), 5,85 (d, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H), 6,92 (s, 1H). (2) Preparação de éster propílico de ácido 2-[4-[(N-Etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacético (11-E) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (5), com os reagentes, composto 11-D (l,70g, 4,29 mmol), DCM (100 mL) , piridina (1,0 mL, 12,4 mmol), e brometo de acetila (0,60 mL, 4,77 mmol), o composto 11-E foi preparado (2,0 g). TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,49; 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 0,67 a 0,79 (m, 6H), 0,87 a 0,92 (m, 3H) , 1,00 a 1,07 (m, 3H) , 1,43 a 1,46 (m, 4H) , 1,65 (q, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 3,11 a 3,31 (m, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,95 (t,2H), 4,72 (d, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (s, 1H). (3) Síntese do Composto 11 Tratando-se o composto 11-E com hidrogênio conforme o processo do Exemplo 4B, seção (6) , o composto 11 foi preparado como um óleo incolor (0,95 g, 2,50 mmol).

TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,49; ^ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,70 a 0,80 (m, 6H), 0,87 a 0,95 (m, 4,5H), 1,05 (t, 1,5H), 1,45 a 1,52 (m, 4H), 1,52 a 1,65 (m, 2H) , 3,11 a 3,27 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 4,64 (d, 2H) , 6,64 a 6,67 (q, 2H) , 6,79 (s, 1H) . HPLC (RP, acetonitrila/água a 10% a 70%, ciclo de 6 minutos, 214 nm) tempo de retenção de 5,26 minutos, 100% de pureza por HPLC.

Exemplo 12 Composto 12: éster propílico de ácido [4-[(N,N- Dipropilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acético (1) Preparação de éster propílico de ácido 2-[4-[(N,N-Dipropilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-hidroxiacético (12-D) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (4), com os reagentes, composto C (2,27 g, 8,46 mmol), acetona (60 mL) , carbonato de potássio (2,50 g, 18,1 mmol) e 2-cloro-N,N-dipropilacetamida (1,65 g, 9,29 mmol), o composto 12-D foi preparado (1,0 g). TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,36; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,67 a 0,79 (m, 6H) , 0,87 a 0,92 (m, 3H), 1,43 a 1,46 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,11 a 3,31 (m, 4H), 3,81 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,94 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,71 (d,lH), 6,78 (d,lH), 6,91 (s,lH). (2) Preparação de éster propílico de ácido 2-[4-[(N,N-Dipropilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacético (12-E) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (5), com os reagentes, composto 12-D (1,70 g, 4,29 mmol) , DCM (100 mL), piridina (1,0 mL, 12,4 mmol) e brometo de acetila (0,60 mL, 4,77 mmol), o composto 12-Ξ foi preparado (1,0 g) · TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,57; ^ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,67 a 0,79 (m, 6H) , 0,90 (t, 3H) , 1,43 a 1,48 (m, 4H) , 1,65 (q, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 3,11 a 3,31 (m, 4H) , 3,83 (t, 2H) , 4,73 (s, 2H) , 5,72 (d, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,96 (s, 1H) . (3) Síntese do Composto 12 Tratando-se o composto 12-E com hidrogênio conforme o processo do Exemplo 4B, seção (6), o composto 12 foi preparado como um óleo incolor (0,80 g, 2,03 mmol).

TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,63; 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : δ 0,69 a 0,80 (m, 9H) , 0,89 (t, 3H) , 1,36 a 1,51 (m, 2H) , 1,64 (q, 2H) , 3,08 a 3,17 (m, 4H) , 3,48 (s, 2H) , 3,81 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,64 a 6,69 (m, 2H) , 6,79 (s, 1H) . HPLC (RP, acetonitrila/água a 10% a 70%, ciclo de 6 minutos, 214 nm) tempo de retenção de 5,45 minutos, 100% de pureza por HPLC.

Exemplo 13 Composto 13: éster propílico de ácido [4-[(N-Etil-N-metilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acético (1) Preparação de 2-[4-[(N-Etil-N-metilcarbamoil) metoxi]-3-propoxifenil]-2 éster propílico de ácido hidroxiacético (13-D) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (4), com os reagentes, composto C (2,26 g, 8,42 mmol), acetona (60 mL) , carbonato de potássio (2,50 g, 18,1 mmol) e 2- cloro-N-etil-N-metilacetamida (1,26 g, 9,29 mmol), o composto 13-D foi preparado (1,6 g). TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,16; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 0,71 (t, 3H) , 0,91 (q, 4,5H), 1,06 (t, 1,5H), 1,45 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,20 a 3.28 (m, 2H) , 3,84 (t, 2H) , 3,96 (m, 2H) , 4,73 (s, 2H) , 4.95 (d, 1H) 5,73 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,96 (s,1H). (2) Preparação de éster propílico de ácido 2-[4-[(N-Etil-N-metilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacético (13-E) Utilizando-se o procedimento do Exemplo 4B, seção (5), com os reagentes composto 13-D (1,60 g, 4,35 mmol), DCM (100 mL), piridina (1,0 mL, 12,4 mmol) e brometo de acetila (0,60 mL, 4,77 mmol), o composto 13-E foi preparado (1,9 g) · TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,25; 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 0,71 (t, 3H) , 0,91 (q, 4,5H), 1,06 (t, 1,5H) , 1,45 (q, 2H) , 1,65 (q, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,80 (d, 3H) , 3,20 a 3,28 (m, 2H) , 3,84 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,73 (s, 2H) , 5,73 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H). (3) Síntese do Composto 13 Tratando-se o composto 13-E com hidrogênio conforme o processo do Exemplo 4B, seção (6), o composto 13 foi preparado como um óleo incolor (1,5 g, 4,27 mmol).

TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,28; ΧΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 0,78 (t, 3H) , 0,90 (m, 4,5H), 1,05 (t,1,5H), 1,48 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,20 a 3.28 (m, 4H) , 3,48 (s, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 4,55 (s, 2H), 6,65 a 6,69 (m, 2H), 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrila/água a 10% a 70%, ciclo de 6 minutos, 214 nm) tempo de retenção de 4,47 minutos, 99% de pureza por HPLC.

Exemplo 14 Composto 14: éster etílico de ácido [4-[(N-Etil-N- propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acético O composto 11 (0,201 g, 0,510 mmol) foi saponificado dissolvendo-o em (1:1) MeOH:água deionizada (10 mL) . Enquanto a mistura foi imersa em um banho de gelo, NaOH IN (5,1 mL, 0,51 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite, diluída com água deionizada e lavada com DCM. A porção aquosa foi acidifiçada com HCl IN e o produto extraído em DCM e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob vácuo. 0 produto ácido foi novamente dissolvido em etanol (20 mL), adicionou-se ácido sulfúrico (2 gotas) e a mistura foi aquecida a 110oC durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo e o produto foi então purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto 14 como um óleo incolor (170 mg, 0,456 mmol). TLC (sílica, EtOAc/hexano a 50%) Rf 0,59; ΧΗ NMR (DMSO-dê, 300 MHz) : δ 0,82 (q, 3H) , 0,94 a 1,20 (m, 9H) , 1,52 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 3,22 (d, 2H) , 3,34 (q, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 4,07 (q, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 6,68 (d,1H), 6,76 (s, 12H), 6,81 (d, 1H). HPLC (RP, acetonitrila/água a 10% a 70%, ciclo de 6 minutos, 214 nm) tempo de retenção de 4,88 minutos, 95% de pureza por HPLC.

Exemplo 15 Composto de comparação propanidid: éster propílico de ácido [4- [(N, N-dietilcarbamoil) metoxi] -3- metoxifenil] acético (1) Preparação de éster propílico de ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético (15-A) Álcool 4-hidroxi-3-metoxifenetílico (Sigma-Aldrich) fio dissolvido em 1-propanol anidro. Para esta solução ~5 gotas de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados e a solução foi aquecida a 100°C por 3 a 5 horas em um tubo de pressão. Quando a reação foi completada, o 1-propanol foi removido sob pressão reduzida, o óleo resultante foi diluído com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada, água destilada e depois solução salina. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, fornecendo o 15-A como um óleo vermelho em rendimento quase quantitativo. ΧΗ NMR (DMSO, 300 MHz) δ 0,77 (3H, t,CH3), 1,47 (2H, q, CH2) , 3,44 (2H, s, ArCH2C0) , 3,65 (3H, s, OCH3) , 3,89 (2H, t, 0CH2) , 6,60 (2H, m, ArH) , 6,73 (1H, s, ArH) , 8,79(1H, s, ArOH). (2) Preparação de éster propílico de ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-metoxifenil]acético O éster propílico de ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético (15-A) foi dissolvido em acetona. Foram adicionados à solução 2 equivalentes de K2C03, seguidos por 1,2 equivalente de 2-cloro-N,N-dietilacetamida. sob agitação vigorosa, a suspensão foi aquecida para refluxo (60°C) por cerca de 15 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o solvente restante removido sob pressão reduzida, fornecendo um rendimento de 95% de um óleo amarelo escuro. O produto oleoso foi purificado por cromatografia em coluna de sílica para produzir o composto título. *H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 0,78 (3H, t, CH3) , 0,94 (3H, t, CH3) , 1,05 (3H, t, CH3) , 1,49 (2H, q, CH2) , 3,20 (4H, m, N-etil CH2) , 3,49 (2H, s, ArCH2CO) , 3,66 (3H, s, OCH3) , 3,90 (2H, t, 0CH2) , 4,63 (2H, s, OCH2CO) , 6,72 (2H, m, ArH) , 6,80 (1H, s, ArH).

Exemplo 16. 0 que segue ilustra formas de dosagem farmacêutica representativas, contendo o composto da invenção, o "composto X". (i) Injeção 1 % em peso "Composto X" 2,0 óleo de soja 10,0 fosfatídeo de ovo 1,2 glicerol 2,25 edetato dissódico dihidratado 0,0055 hidróxido de sódio q.s. água para injeção até 100 (ii) Injeção 2 % em peso "Composto X" 1,0 óleo de soja 5, 0 óleo de coco fracionado 5,0 fosfatídeo de ovo 1,2 glicerol 2,25 edetato dissódico dihidratado 0,0055 hidróxido de sódio q.s. água para injeção até 100 (iii) Injeção 3 % em peso "Composto X" 1,0% p/v N-metilpirrolidinona 30% p/v propileno glicol 40% p/v água para injeção (iv) Injeção 4 % em peso "Composto X" 2,0% p/v N-metilpirrolidinona 30% p/v propileno glicol 40% p/v água para injeção (v) Injeção 5 % em peso "Composto X" 1,0 óleo de soja 1,0 a 3,0 lecitina 1,2 glicerol 2,25 hidróxido de sódio q.s. água para injeção até 100 (vi) Injeção 6 % em peso "Composto X" 1,0% p/v óleo de soja 10,0% p/v óleo de cártamo 10,0% p/v fosfatídeo de ovo 1,2% p/v glicerol 2,5% p/v hidróxido de sódio q.s. água para injeção (vii) Injeção 7 % em peso "Composto X" 1,0% p/v óleo de soja 10,0% p/v fosfatídeo de ovo 1,2% p/v glicerol 2,5% p/v hidróxido de sódio q.s. água para injeção (viii) Injeção 8 % em peso "Composto X" 1,0% p/v óleo de soja 30,0% p/v fosfatidilcolina de gema de 1,2% p/v ovo glicerol 1,67% p/v hidróxido de sódio q.s. água para injeção (ix) Injeção 9 % em peso "Composto X" 4,0% p/v óleo de soja 20% p/v lecitina 2,4% p/v glicerol 2,5% p/v ácido oléico 0,03% p/v hidróxido de sódio 0,1N q.s. para pH 8 água para injeção (x) Injeção 10 % em peso "Composto X" 10,0% p/v triglicerídeo de 10,0% p/v caprílico/cáprico fosfatídeo de ovo 1,2% p/v glicerol 2,5% p/v hidróxido de sódio q.s. água para injeção (xi) Injeção 11 % em peso "Composto X" 5,0% p/v triglicerídeo de 15,0% p/v caprílico/cáprico fosfatídeo de ovo 1,2% p/v glicerol 2,5% p/v hidróxido de sódio q.s. água para injeção (xii) Injeção 12 % em peso "Composto X" 10% p/v Miglyol® 810 5,0% a 10,0% p/v fosfatídeos de gema de ovo 0,5% a 1,0% p/v DMPG 0,1% p/v glicerol 2,25% p/v hidróxido de sódio q.s. água para injeção As formulações acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma formulação de composto 1 de acordo com a injeção 9 foi preparada pelo procedimento a seguir.

Uma mistura de L-a-fosfatidilcolina a 60% (lecitina) (2,40 g), glicerol (98%) (2,50 g), (ambos de Sigma- Aldrich), ácido oléico (99%) (0,03 g) (Fluka-Sigma-Aldrich, Buchs, Suíça) e água deionizada (71,1 g) foi aquecida a 60°C até dissolver completamente, fornecendo uma solução opaca. O pH foi ajustado para um pH de 8 enquanto a solução foi ainda aquecida pela adição de NaOH 0,1 N. Uma mistura do composto 1 (4,0 g) e óleo de soja (Sigma-Aldrich) (20,0 g) foi aquecida a 60°C até estar miscível e então ser adicionada à primeira mistura. A solução foi agitada brevemente a 60°C e então transferida para um bécher e agitada com um homogeneizador de tecidos Polytron por 5 minutos à velocidade máxima para fornecer uma solução pré-misturada.

Um dispositivo de microfluidização (Microfluidics Corp., Newton, MA, modelo no. 110S) foi lavado com isopropanol e posteriormente com água deionizada. 0 dispositivo de microfluidização foi preparado com uma quantidade mínima da solução pré-misturada. 0 reservatório do dispositivo de microfluidização foi preenchido co ma solução pré-misturada e a solução foi circulada através da câmara de misturação por 30 segundos à pressão máxima (~ 82,74 a 103,42 MPa) . As primeiras 10 gotas, aproximadamente, de solução microfluidizada foram coletadas e descartadas, então todas as frações subseqüentes foram coletadas em um pequeno frasco de vidro.

Todas as publicações, patentes, e documentos de patente estão incorporados aqui por referência, como se individualmente incorporados por referência. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. Entretanto, deve ser compreendido que muitas variações e modificações podem ser realizadas enquanto mantidas no espírito e escopo da invenção.

Claims (17)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula I: onde: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de ÍC2-C6) , alquenil de (C2-C6}, alquinil de (Cj-Cê) , cicloalquíl de (Cs-Ce) alquil de (Ci-C§) , fenil e benzil; R';' e R3 são, cada um, índependentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquil de (Ci-Ce) , alquenil de (C2~Cí) e alquinil de (C2-C6), ou R2 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo de 5 a 7 átomos, e R4 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (Ci-C6) , alquenil de (C2-C6) , e alquinil de {C2-C6) ; desde que a soma do número de átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 seja maior que 7,

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo· fato de que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de alquil de (Cj-Cé)·, alquenil de {Cz-C6}, e alquinil de ÍC2-C6) .

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é etíl ou propil.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo· fato de que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquíl de {C1-C4) , alqueníl de (C2-C4) e alquinil de {C2~C4) .

5. Composto, de acordo com. a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 sâo, cada um, independentemente alquíl de (C1-C4) .

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é alquil de {C1-C4} .

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquíl de (C2-C4) ,- R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente alquil de (C1-C4) ; e a soma do número de átomos de carbono em R1, R2, K3 e R4 varia de 8 a 12.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é etil ou propil; R2, R3 e R4 sâo, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de metil, etil e propil; e a soma do número de átomos de carbono em R1, R2, R3 e R4 é 9, 10 ou 11.

9. Composto, de acordo com a .reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 sâo, cada um, etil e R4 é propil.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é o éster propilíco de ácido· 14-[ {M,Af-dietilcarbamoíl}metoxi]-3-etoxífenil]acético.

11. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula II: m onde: R1 é etil, R4 é propil, e R5 é hidrogênio.

12. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

13. Composição, de acordo com a reivindicação· 12, caracterizada pelo fato de também compreender um agente terapêutico selecionado a partir do· grupo consistindo· de um outro agente hipnótico sedativo, um analgésico, e um agente paralítico.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de também compreender um analgésico.

15. Composição-, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o analgésico ê um opióide.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia, médica.

17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo· fato de ser para preparar um medicamento útil para induzir ou manter a anestesia ou sedaçâo em um mamífero.