CN104887629A - 一种稳定的丙泮尼地脂肪乳 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的丙泮尼地脂肪乳，其是用于麻醉和镇静的短效催眠剂。该药物制剂含有丙泮尼地、注射用油、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和注射用水。其中各组分的重容百分比为丙泮尼地1.0-10.0% w/v，注射用油10.0-30.0% w/v，磷脂酰胆碱0.4-1.6% w/v，磷脂酰甘油0.005-0.25% w/v。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的丙泮尼地脂肪乳。
背景技术
本发明中的活性成分为丙泮尼地(Propanidid)，其化学结构式如下：
丙泮尼地是一种短效麻醉剂，其不溶于水，为了增加其水溶性，上市产品Eponol中采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)做表面活性剂增溶，规格为0.5g:10ml。聚氧乙烯蓖麻油作为非离子表面活性剂，主要用于口服制剂、外用制剂和注射剂中，同时也大量应用于化妆品和兽药中。对于那些溶解度极低，无法通过调节pH值、加入潜溶剂以及包合等手段达到理想给药浓度的药物，使用以聚氧乙烯蓖麻油为代表的非离子表面活性剂增溶成为首选。大量实践证明，聚氧乙烯蓖麻油几乎可以增溶大多数难溶性药物，这对于临床前研究开发这些药物是特别有利的。通过使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制较高浓度的药物溶液，从而方便进行药理和药效评价及药代动力学研究。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射剂有抗肿瘤药，如紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如地西泮；免疫抑制剂，如环孢素A；局麻药，如丙泊酚等。
聚氧乙烯蓖麻油在各种急性和长期毒性试验中均表现为非毒性和非刺激性，但静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油的制剂后却会出现诸多不良反应。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反应和多种因素有关。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大细胞去颗粒，释放组织胺，或激活补体导致过敏反应。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引发毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的用量高达20％，后因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应而撤市。
也有文献报道(International Journal of Pharmaceutics 159(1997)191-196)采用羟丙基β环糊精HP-β-CD来增加其水溶性。将2g丙泮尼地加入到40ml浓度为42％(w/v)HP-β-CD水溶液中。
上述现有技术只是一味的将药物的溶解度提高了，但同时使用了大量的刺激性溶剂如聚氧乙烯蓖麻油和环糊精，在注射使用时，难免会引起刺激性等不良反应。专利申请2015100610331提供了一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳注射液，并通过调整磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量来增加药物的稳定性。磷脂酰肌醇在蛋黄磷脂中的含量极低，提取难度很大，并且磷脂酰肌醇的合成难度较大，采用合成的磷脂酰肌醇成本比较高昂，不同供应商提供的蛋黄磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量差异比较大，磷脂酰乙醇胺与磷脂酰肌醇获得合适的配比比较困难，因此有必要提供一种新的高安全性的丙泮尼地脂肪乳。
发明内容
本发明的目的是提供一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳，并同时解决该药物制剂的稳定性问题。
本发明的丙泮尼地脂肪乳，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂酰胆碱(PC)，磷脂酰甘油(PG)和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
其中丙泮尼地的重容百分比优选为5.0-10.0％w/v，磷脂酰甘油优选为0.01～0.05％w/v。
上述丙泮尼地脂肪乳，其中还含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比小于等于0.18％w/v，更优选为0.06～0.18％w/v。
所述磷脂酰胆碱为天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，比如大豆或者蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)或其组合。
所述磷脂酰甘油为天然来源的磷脂酰甘油及其盐，合成的磷脂酰甘油及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油(POPG)，二芥酰磷脂酰甘油(DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)或其组合。
所述磷脂酰乙醇胺为天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成的磷脂酰乙醇胺及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺(DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)或其组合。
所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合；优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1:1。
所述丙泮尼地脂肪乳，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
所述丙泮尼地脂肪乳，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
本发明提供了上述丙泮尼地脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：向注射用油中加入丙泮尼地，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂注射用水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：步骤(2)初乳高压匀化，得精乳；
(4)过滤，灌封，灭菌(F0>8)，即得。
本发明所制备的丙泮尼地脂肪乳，具有较好的稳定性，经安全性试验表明，该脂肪乳溶血性和局部刺激性均符合注射剂的规定。
具体实施方式
对比例1
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
对比例2
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
对比例3
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
对比例4
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例1
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例2
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例3
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例4
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例5
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值7.0～7.5，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
测试例1
将实施例1～5以及对比例1～5的样品分别放置于40℃条件下0天，5天，10天，30天测定乳粒粒径以及水解杂质的含量。平均粒径通常要求小于400nm，对于10％w/v油相的乳剂(对比例1-4和实施例1-5)来说，平均粒径通常应控制在150～250nm。
影响试验结果如表1所示：
表1 影响因素试验结果比较
根据平均粒径的检测结果可以发现，当PG重容百分比为0.002％w/v时(对比例1)，制剂的平均粒径较大，放置过程中明显增加，30天时超过350nm。当PG重容百分比在0.005％w/v时平均粒径在放置过程中比较稳定，因此PG的重容百分比下限定为0.005％w/v。
采用磷脂酰丝氨酸代替磷脂酰甘油(对比例2)，根据检测结果可以发现，水解杂质的含量也出现了明显的增高(0天时为0.129％，30天时增加到0.739％)，明显高于其他实施例。
根据实施例1-3可以发现，在一定范围内(0.005％w/v-0.25％w/v)随着PG量的增加，制剂的平均粒径均较为稳定并且略有增加；当PG的重容百分比高于0.25％w/v时(对比例3)，PG对粒径稳定的效果逐渐变差，为取得最好的效果，将PG的重容百分比上限定为0.25％w/v。
根据水解杂质的含量测定结果可以发现，实施例1-3的水解杂质均处于较低的水平，30天时均低于0.5％。
根据以上结果可以得出结论：当PG重容百分比为0.005％w/v-0.25％w/v时，可以得到平均粒径较为稳定且水解杂质较低的丙泮尼地脂肪乳。
根据实施例4-5以及对比例4的测定结果可以发现，加入PE可以帮助稳定产品的平均粒径，但是PE的加入同时会造成产品中水解杂质的增高，在PE超过0.24％w/v时(对比例4)，水解杂质的增加更加明显(0天时为0.113％，30天增加到0.718％)。
根据以上结果可以得出结论：加入一定量的PE(不超过0.24％w/v)，可以帮助控制制剂的平均粒径。
实施例6
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、DSPG和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.7，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
经测试，水解杂质为0.067％，平均粒径324.2nm。
实施例7
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入DSPC、DSPG和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.8，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
经测定，水解杂质0.046％，平均粒径192nm。
实施例8
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.7，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
经测定，水解杂质0.045％，平均粒径297.0nm。
Claims (10)
1.一种丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，该脂肪乳包含丙泮尼地，注射用油，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
丙泮尼地 1.0-10.0% w/v
注射用油 10.0-30.0% w/v
磷脂酰胆碱 0.4-1.6% w/v
磷脂酰甘油 0.005-0.25% w/v 。
2.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，丙泮尼地的重容百分比为5.0-10.0% w/v，磷脂酰甘油重容百分比为0.01~0.05% w/v。
3.根据权利要求1或2所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，还含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比小于等于0.18% w/v。
4.根据权利要求3所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重容百分比为0.06~0.18% w/v。
5.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰胆碱为天然来源的磷脂酰胆碱及其盐比如大豆或者蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。
6.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰甘油为天然来源的磷脂酰甘油及其盐、合成的磷脂酰甘油及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油，二油酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油，二芥酰磷脂酰甘油，二月桂酰磷脂酰甘油或其组合。
7.根据权利要求3所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰乙醇胺为天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成的磷脂酰乙醇胺及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二芥酰磷脂酰乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺或其组合。
8.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合；优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1:1。
9.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
10.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
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