CN102485210A - 一种伏立康唑静脉注射亚微乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种伏立康唑静脉注射亚微乳剂及其制备方法。采用有效剂量的伏立康唑作为主药，并含有注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂等辅料。伏立康唑的含量范围为0.2～2.0％。本发明制备的亚微乳剂不含有β-环糊精类增溶剂，可以降低静脉给药的不良反应，提高了临床使用的安全性和药物的疗效。该静脉注射亚微乳剂制备工艺简单，可适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑静脉注射亚微乳剂及其制备方法。
背景技术
伏立康唑是一种三唑类抗真菌药，为第二代合成的氟康唑衍生物，于2002年被美国FDA批准上市，商品名为“威凡”。其作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。该药不仅对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用，而且对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、近平滑念珠菌等)具有极好的抗菌活性，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点。
目前，上市剂型主要有冻干粉针、片剂、干混悬剂，可以静脉和口服给药，但由于伏立康唑在水中溶解度极低(pH＝7时几乎不溶，pH＝3时0.2mg/mL)，并且在溶液状态下不稳定、易水解，不利于临床治疗。因此，开发一种具有足够长储存期的静脉给药含水制剂需要解决的关键问题是溶解性问题。
提高难溶性药物的溶解度和生物利用度常用的方法有：潜溶剂、增溶剂、环糊精包合、制成固体分散体等，但普遍存在载药量低、稳定性差、工艺复杂等问题，而且这些附加剂的加入都可能影响药物的吸收和活性，增加制剂的毒性和刺激性等。在辉瑞上市的注射用伏立康唑冻干制剂中，使用了增溶剂“磺丁-β-环糊精钠”以增加伏立康唑的溶解度，但越来越多的研究表明，β-环糊精系列衍生物对人体有一定的毒性，如致癌性、肾毒性和溶血性，因此开发一种更安全的注射用伏立康唑制剂显得尤为重要。
注射用亚微乳粒径在100-1000nm之间，具有一定的靶向性，具有减毒增效的作用，并且制备工艺相对简单，质量可控，适合工业生产。
CN1686136A公开了一种伏立康唑静脉乳制剂，但是该制剂载药量较低，临床应用不便。根据CN1686136A实施例2公开的亚纳米乳剂的制备方法制备的伏立康唑乳剂灭菌后出现了出油的现象，且与0.9％氯化钠和5％葡萄糖配伍试验出现了药物析出和乳滴聚集粒径显著变大的现象，这些现象均表明该制剂稳定性存在较大问题。因此仍有必要精选辅料、完善制备工艺，开发载药量较高、稳定性好的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的一个目的在于提供一种性质稳定、疗效显著、毒副作用少、工艺简单、适合工业化生产的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，使产品可以更好的在临床应用；本发明的另一目的在于提供该亚微乳剂的制备方法，该方法均采用常规的工艺设备，可大规模生产。
本发明的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，包含以下重量百分比含量的物质：伏立康唑0.2～2.0％，注射用油5～30％，乳化剂0.5～5％，稳定剂0.05～1％，等渗调节剂0.1～10％，pH值调节剂，余量为注射用水；
其中乳化剂选自稳定性高的注射用高纯蛋黄卵磷脂PL-100M、PC-98T或LIPOID E80中的一种或几种的混合物，pH值调节剂的用量以将pH值调节至4.0-8.0为宜。
本发明所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的乳化剂优选为注射用高纯蛋黄卵磷脂PC-98T。之所以采用注射用高纯蛋黄卵磷脂PC-98T是因为它不仅粒径均匀，性质稳定，而且具有更高的磷脂酰胆碱含量，溶血磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺含量极低，不含磷脂酰肌醇、磷脂酸和游离脂肪酸，可以大大降低不良反应，使用更安全。
本发明所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的注射用油选自大豆油、花生油、玉米油、橄榄油、红花油、薏苡仁油、葵花籽油、茶油、亚麻子油、鱼油、中链脂肪酸甘油脂、亚油酸乙酯、月桂酸异丙酯、癸酸甘油酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯等中的一种或几种的混合物。
本发明所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、乙醇、丙二醇、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物。
本发明所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。
本发明所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其中所述的pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或几种的混合物。
本发明所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，粒径范围为100～500nm，pH值为4.0～8.0，Zeta电位的绝对值为10～50mV。
上述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，优选的粒径范围为150～250nm，pH值为5.5～6.5，Zeta电位的绝对值为20～30mV。
本发明所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂可通过以下步骤制备：
1)油相的配制：称取处方量的伏立康唑、注射用油、乳化剂和稳定剂加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切2-10分钟，放进磁力搅拌水浴锅中加热搅拌，搅拌速度控制在400-2000转每分钟，水浴锅温度控制在30-80℃左右，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清；
2)水相的配制：称取处方量等渗调节剂加入干燥的烧杯中，加入处方量的注射用水使其充分溶解，加入pH调节剂调节pH值为4.0-8.0，然后放入30-80℃的水浴锅中加热备用；
3)乳剂的制备：将油相和水相在30-80℃条件下混合，采用搅拌乳化或剪切乳化5-30分钟，用pH调节剂调节pH值为4.0-8.0，得到初乳；
4)将初乳进行高压匀浆，采用3000psi～30000psi的压力制备亚微乳，经微孔滤膜过滤，充氮气分装，灭菌后得伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
本发明的伏立康唑静脉注射亚微乳剂与伏立康唑其他制剂比较，具有如下优势：
(1)选择了合适的辅料和适当的制备工艺，使得乳剂载药量大、稳定性高、可根据临床需要制备不同含量的乳剂；
(2)不含有β-环糊精类增溶剂，可以降低静脉给药的不良反应，提高了临床使用的安全性和药物的疗效；
(3)使用方便，具有良好的器官靶向性，提高了生物利用度，减少了患者输液时的疼痛，顺应性较好；
(4)制备工艺简单，采用常规的工艺设备即可完成，非常适合大规模工业化生产。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但不限于此。
实施例1.制备含0.2％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑200mg、大豆油10g、高纯蛋黄卵磷脂LIPOID E80 2g及油酸0.2g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切2分钟，放进磁力搅拌(600转/分钟)水浴锅中加热(70℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取甘油3g、NaOH0.05g加入干燥的烧杯中，加入注射用水84.55g，然后放入70℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在70℃条件下混合，剪切乳化10分钟，得到初乳。加入适量NaOH调节pH值为8.0。再将初乳通过微射流仪(10000psi)5次，经0.80μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得0.2％伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
实施例2.制备含0.2％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑200mg、花生油10g、高纯蛋黄卵磷脂PC-98T 2g及油酸0.3g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切3分钟，放进磁力搅拌(800转/分钟)水浴锅中加热(65℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取山梨醇2g、磷酸氢二钠0.1g加入干燥的烧杯中，加入注射用水85.4g，然后放入65℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在65℃条件下混合，剪切乳化10分钟，得到初乳。加入适量磷酸氢二钠调节pH值为7.0。再将初乳通过高压均质机(12000psi)3次，经0.80μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得0.2％伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
实施例3.制备含0.3％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑300mg、玉米油14g、高纯蛋黄卵磷脂LIPOID E80 2g及油酸钠0.3g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切3分钟，放进磁力搅拌(1000转/分钟)水浴锅中加热(60℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取甘油3g、磷酸氢二钠0.1g加入干燥的烧杯中，加入注射用水80.3g，然后放入60℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在60℃条件下混合，剪切乳化8分钟，得到初乳。加入适量磷酸氢二钠调节pH值为6.0。再将初乳通过微射流仪(18000psi)6次，经0.45μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得0.3％的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
实施例4.制备含0.3％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑300mg、红花油14g、高纯蛋黄卵磷脂PC-98T 2g及丙二醇0.25g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切5分钟，放进磁力搅拌(1000转/分钟)水浴锅中加热(50℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取木糖醇1.5g、NaOH0.05g加入干燥的烧杯中，加入注射用水81.9g，然后放入50℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在50℃条件下混合，剪切乳化8分钟，得到初乳。加入适量NaOH调节pH值为6.0。再将初乳通过高压均质机(20000psi)5次，经0.45μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得0.3％的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
实施例5：制备含0.5％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑500mg、橄榄油15g、高纯蛋黄卵磷脂PL-100M2g及亚硫酸钠0.05g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切6分钟，放进磁力搅拌(1200转/分钟)水浴锅中加热(45℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取氯化钠2.5g、NaOH0.05g加入干燥的烧杯中，加入注射用水79.9g，然后放入45℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在45℃条件下混合，剪切乳化10分钟，得到初乳。加入适量NaOH调节pH值为6.5。再将初乳通过微射流仪(22000psi)7次，经0.22μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得0.5％的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
实施例6：制备含0.5％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑500mg、茶油15g、高纯蛋黄卵磷脂PC-98T2g及抗坏血酸0.15g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切8分钟，放进磁力搅拌(1400转/分钟)水浴锅中加热(40℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取葡萄糖3g、磷酸氢二钠0.1g加入干燥的烧杯中，加入注射用水79.25g，然后放入40℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在40℃条件下混合，剪切乳化10分钟，得到初乳。加入适量磷酸氢二钠调节pH值为6.5。再将初乳通过高压乳匀机(23000psi)6次，经0.22μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得0.5％的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
实施例7：制备含1.0％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑1g、大豆油20g、高纯蛋黄卵磷脂PL-100M 2g及油酸0.35g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切10分钟，放进磁力搅拌(1600转/分钟)水浴锅中加热(75℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取山梨醇3g、NaOH 0.05g加入干燥的烧杯中，加入注射用水73.6g，然后放入75℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在75℃条件下混合，剪切乳化15分钟，得到初乳。加入适量NaOH调节pH值为7.0。再将初乳通过微射流仪(124000psi)6次，经0.45μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得1.0％的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
实施例8：制备含2.0％伏立康唑的静脉注射乳剂：
称取伏立康唑2g、大豆油25g、高纯蛋黄卵磷脂PL-100M 2g及抗坏血酸0.1g加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切10分钟，放进磁力搅拌(1600转/分钟)水浴锅中加热(80℃)搅拌，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清得油相；称取木糖醇3g、NaOH 0.05g加入干燥的烧杯中，加入注射用水67.85g，然后放入80℃的水浴锅中加热备用；将油相和水相在80℃条件下混合，剪切乳化15分钟，得到初乳。加入适量NaOH调节pH值为7.0。再将初乳通过微射流仪(24000psi)6次，经0.45μm滤膜过滤，充氮分装，热压灭菌(121℃，15min)后得2.0％的伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
试验例1：采用实施例1-8中的伏立康唑的静脉注射乳剂进行理化性质的研究：
伏立康唑的静脉注射乳剂稀释5000倍后用马尔文粒度分析仪测定平均粒径和多分散度；稀释500倍后用马尔文粒度分析仪测定Zeta电位。使用pH计测定最终乳剂的pH值。
测得平均粒径、粒度分布、Zeta电位和pH值见下表。
表1 乳剂理化性质试验结果
试验例2：配伍试验
将本发明实施例1～8中制备的伏立康唑静脉注射亚微乳剂分别与0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液进行配伍试验，8小时后观察，结果本发明制备的亚微乳剂配伍后为乳白色澄明液体，pH值、粒径大小均没有明显变化。
按照公开号为CN1686136A的专利申请中的实施例二关于亚纳米乳剂的描述实施后，进行配伍试验，发现有药物析出和漂油的现象，粒径有明显增大。有关静脉注射亚微乳剂和0.9％氯化钠注射液配伍试验的数据对比见下表：
表2 乳剂配伍试验结果
试验例3：安全性试验：
异常毒性检查：依据2010年版药典附录Ⅺ C异常毒性检查法，对符合试验要求的小鼠进行静脉给药。结果表明小鼠在48小时内没有出现死亡的现象，说明本制剂异常毒性符合规定。
热源检查：依据2010年版药典附录Ⅺ D热源法进行检查，结果符合规定。
刺激性试验、溶血性试验和过敏性试验：结果显示伏立康唑静脉注射亚微乳剂对家兔耳静脉血管未见明显刺激作用，未引起红细胞溶血及凝聚反应，腹腔致敏试验未见过敏反应，因为可用于临床静脉注射给药。
Claims (9)
1.一种伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：包含以下重量百分比含量的物质：伏立康唑0.2～2.0％，注射用油5～30％，乳化剂0.5～5％，稳定剂0.05～1％，等渗调节剂0.1～10％，pH值调节剂，余量为注射用水；其中乳化剂选自注射用高纯蛋黄卵磷脂PL-100M或PC-98T或LIPOID E80或其混合物，pH值调节剂的用量以将pH值调节至4.0-8.0为宜。
2.如权利要求1所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：所述的乳化剂为注射用高纯蛋黄卵磷脂PC-98T。
3.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：所述的注射用油选自大豆油、花生油、玉米油、橄榄油、红花油、薏苡仁油、葵花籽油、茶油、亚麻子油、鱼油、中链脂肪酸甘油酯、亚油酸乙酯、月桂酸异丙酯、癸酸甘油酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯中的一种或几种的混合物。
4.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：所述的稳定剂选自油酸、油酸钠、乙醇、丙二醇、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：所述的等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求1或2所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：所述的pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或几种的混合物。
7.如权利要求1所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：粒径范围为100～500nm，pH值为4.0～8.0，Zeta电位的绝对值为10～50mV。
8.如权利要求7所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂，其特征在于：优选的粒径范围为150～250nm，pH值为5.5～6.5，Zeta电位的绝对值为20～30mV。
9.制备权利要求1中所述的伏立康唑静脉注射亚微乳剂的方法，其特征在于：包括如下操作步骤：
(1)称取处方量的伏立康唑、注射用油、乳化剂和稳定剂加入干燥的烧杯中，采用高速剪切机进行高速剪切2-10分钟，然后放进磁力搅拌水浴锅中加热搅拌，搅拌速度为400-2000转/分钟，水浴锅温度控制在30-80℃，并持续充入氮气保护，使其溶解至澄清；
(2)称取处方量等渗调节剂加入干燥的烧杯中，加入处方量的注射用水使其充分溶解，加入pH调节剂调节pH值为4.0-8.0，然后放入30-80℃的水浴锅中加热备用；
(3)将油相和水相在30-80℃条件下混合，采用搅拌乳化或剪切乳化5-30分钟，用pH调节剂调节pH值为4.0-8.0，得到初乳；
(4)将初乳进行高压匀浆，采用3000psi～30000psi的压力制备亚微乳，经微孔滤膜过滤，充氮气分装，灭菌后得伏立康唑静脉注射亚微乳剂。
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