CN112190547B - 脂质微球组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂质微球组合物及其制备方法。脂质微球组合物含有药物磷脂复合物,并且含有作为稳定剂的蛋黄磷脂酰甘油;其中,所述磷脂为蛋黄卵磷脂E80。本发明实施例选用蛋黄卵磷脂E80制成药物磷脂复合物,选用蛋黄磷脂酰甘油作为稳定剂,这样所制成的脂质微球可以显著地提高包封率和稳定性,尤其是对于脂溶性较差的药物效果更佳。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质微球组合物及其制备方法。
背景技术
相对于口服制剂,注射剂具有起效快、生物利用度高的优势。但由于药物直接进入循环系统,没有释放、吸收的过程,普通静脉给药的注射剂易造成给药初期浓度过高,引起毒性反应;药物本身、辅料或溶剂对注射局部或血管易产生刺激性,降低患者顺应性。
脂质微球是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系,粒径在200nm左右,通常将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制成,药物包裹于脂质微球的脂质核心部分。由于药物被磷脂膜包裹,不直接与血液、水分和组织接触,脂质微球注射剂可减少药物的局部和血管刺激,降低药物毒性;避免药物被水解,增加药物的稳定性。由于药物通常溶解在油性基质中,对于水溶性较差的药物,解决了其溶解度不足,难以制成注射剂的问题,并且避免了有机溶剂和增溶剂的使用,增加了安全性。
通常可被制成脂质微球的药物需要具有较好的亲脂性,较差的水溶性,以利于药物分布在脂质核心中。若药物的水溶性较强或水溶性和油溶性均较差,则难以制成脂质微球,或制成脂质微球后包封率较低,稳定性较差,药物容易泄露。
发明内容
本发明实施例提供一种脂质微球组合物,其具有较高的包封率和较好的稳定性。
本发明人研究发现,选用蛋黄卵磷脂E80制成药物磷脂复合物,选用蛋黄磷脂酰甘油作为稳定剂,这样所制成的脂质微球可以显著地提高包封率和稳定性,尤其是对于脂溶性较差的药物效果更佳。
具体而言,本发明实施例提供一种脂质微球组合物,它含有药物磷脂复合物,并且含有作为稳定剂的蛋黄磷脂酰甘油;其中,所述磷脂为蛋黄卵磷脂E80。
在一些实施例中,所述药物磷脂复合物是由药物和蛋黄卵磷脂E80复合而成的,具体是在有机溶剂中复合而成的。
研究发现,先制成药物磷脂复合物后再进一步制成脂质微球组合物可以显著地提高药物的包封率和稳定性。
在一些实施例中,所述药物磷脂复合物不含有有机溶剂残留。
在一些实施例中,所述药物可选自水溶性较强的药物、脂溶性较差的药物或水溶性和脂溶性均较差的药物。
在一些实施例中,所述药物选自去甲斑蝥素、去甲斑蝥酸钠、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、伊立替康。
在一些实施例中,所述药物磷脂复合物的制备方法包括:将蛋黄卵磷脂E80溶解于有机溶剂(例如乙醇)中,加入药物,搅拌(均匀),例如于0-30℃搅拌1-5h,减压干燥除去有机溶剂,即可。
在一些实施例中,所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、正己烷、环己烷。
在一些实施例中,所述有机溶剂为乙醇。
在一些实施例中,所述蛋黄卵磷脂E80中,磷脂酰胆碱含量为72.0%-85.0%,磷脂酰乙醇胺含量为5.0%-10.0%,碘值为65-73。
在一些实施例中,所述药物磷脂复合物中,药物和蛋黄卵磷脂E80的重量比为1:5-50,例如1:20-30,具体例如1:5、1:10、1:15、1:20、1:22、1:23、1:24、1:25、1:30、1:40、1:50;这样可以更好地提高药物的包封率和稳定性。
在一些实施例中,所述脂质微球组合物中所述药物磷脂复合物的含量为0.1-4%(w/v),例如0.1%(w/v)、0.12%(w/v)、0.5%(w/v)、0.8%(w/v)、1%(w/v)、1.2%(w/v)、1.3%(w/v)、1.4%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.1%(w/v)、2.2%(w/v)、2.5%(w/v)、4%(w/v)。这样可以得到粒径均匀且包封率较高的脂质微球。若未特殊指明,此处含量是指所述药物磷脂复合物在所述脂质微球组合物中的含量(w/v)。
在一些实施例中,所述蛋黄磷脂酰甘油在脂质微球组合物中的含量为0.01-0.05%(w/v),例如,0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)。这样可以更好地提高药物的包封率和稳定性。若未特殊指明,此处含量是指所述蛋黄磷脂酰甘油在所述脂质微球组合物中的含量(w/v)。
在一些实施例中,所述脂质微球组合物中还含有油相溶剂、油溶性乳化剂、表面活性剂、等渗调节剂、注射用水、pH调节剂、抗氧剂中的一种或多种。
在一些实施例中,所述油相溶剂选自中链甘油三酸酯、大豆油、玉米油、芝麻油、茶油、棉籽油等中一种或几种。
在一些实施例中,所述油溶性乳化剂选自磷脂、油酸、胆固醇、磷脂酰肌醇等中一种或几种。
在一些实施例中,所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、卡波姆、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等中一种或几种。
在一些实施例中,所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、海藻糖等中一种或几种。
在一些实施例中,所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、盐酸、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸、醋酸等中一种或几种。
在一些实施例中,所述脂质微球组合物的pH为4.5-8.5,例如4.5、4.6、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、8.3、8.5。
在一些实施例中,所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸等中一种或几种。
本发明实施例还提供一种脂质微球组合物的制备方法,包括:
(1)将药物磷脂复合物、油溶性乳化剂(例如油酸)和蛋黄磷脂酰甘油加入油相溶剂中,(40-70℃)搅拌至溶解完全,制得油相;
(2)将表面活性剂(例如泊洛沙姆188)、等渗调节剂(例如甘油)和抗氧剂加入注射用水中,(40-70℃)搅拌至溶解,制得水相;
(3)在(10000-26000rpm)高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳。
(4)将所得初乳均质;例如使用高压均质机;
(5)加入pH调节剂,调节至所需pH值。
本发明还研究发现,对初乳均质时的压力对于所制得的脂质微球粒径及包封率也有影响。均质压力若小于5000psi,制得的脂质微球粒径偏大,包封率较低。较佳的均质压力为5000-15000psi。
上述制备方法还进一步包括灌装和灭菌的步骤。可于121℃,灭菌8~15min。
本发明可显著提高脂溶性较差的药物的包封率,并提高脂质微球的稳定性,不使用毒性较大的有机溶剂。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
脂质微球为物理不稳定体系,不稳定过程可分为絮凝和凝聚,凝聚过程是不可逆的,若发生凝聚,乳滴间界面消失、融合,乳滴破裂,导致药物泄露。ζ电位是对微粒之间相互排斥或吸引力强度的量度。电位绝对值越高,体系越稳定。反之,电位越低,越倾向于凝聚。
以下实施例中蛋黄卵磷脂E80、大豆油、油酸和二硬脂酰磷脂酰甘油钠生产厂家为德国Lipoid GmbH,蛋黄磷脂酰甘油生产厂家为日本精化株式会社,蛋黄卵磷脂PL-100M生产厂家为Kewpie Corporation,大豆磷脂生产厂家为大连富生制药有限公司,中链甘油三酸酯生产厂家为辽宁新兴药业股份有限公司,泊洛沙姆188生产厂家为德国BASF公司,甘油生产厂家为湖南尔康制药股份有限公司。
以下粒径检测使用动态光散射原理的粒度测定仪,1cm厚度样品池,检测时间5min。
以下ζ电位检测使用带有ζ电位检测功能的粒度测定仪测定ζ电位。
以下含量检测采用高效液相色谱法。将脂质微球破坏后,检测体系中活性成分的总浓度。
以下包封率检测采用超滤的方法获得水相,分别检测制剂和水相中药物含量,包封率=(制剂中药物含量-水相中药物含量)/制剂中药物含量×100%。
实施例1去甲斑蝥素脂质微球组合物的制备
处方组成:
去甲斑蝥素磷脂复合物的制备:将蛋黄卵磷脂E80加20ml乙醇溶解,加入去甲斑蝥素,控制温度10-15℃搅拌2h,减压干燥除去乙醇,即得。
去甲斑蝥素脂质微球组合物的制备:
(1)将去甲斑蝥素磷脂复合物、油酸和蛋黄磷脂酰甘油加入大豆油和中链甘油三酸酯混合溶剂中,70℃搅拌至溶解完全,制得油相。
(2)将泊洛沙姆188、甘油和焦亚硫酸钠加入注射用水中,70℃搅拌至溶解,制得水相。
(3)在15000rpm高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳。
(4)使用高压均质机,将初乳进行10000psi高压均质2次,15000psi高压均质2次。
(5)使用0.1M氢氧化钠调节pH值至7.2,灌装。
(6)121℃,灭菌8min,即得。经检测,灭菌后pH值为6.5。
实施例2多西他赛脂质微球的制备
处方组成:
多西他赛磷脂复合物的制备:将蛋黄卵磷脂E80加10ml乙醇溶解,加入多西他赛,控制温度2-8℃搅拌4h,减压干燥除去乙醇,即得。
多西他赛脂质微球组合物的制备:
1)将多西他赛磷脂复合物、油酸和蛋黄磷脂酰甘油加入大豆油中,40℃搅拌至溶解完全,制得油相。
(2)将泊洛沙姆188和甘油加入注射用水中,40℃搅拌至溶解,制得水相。
(3)在10000rpm高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳。
(4)使用高压均质机,将初乳进行5000psi高压均质2次,15000psi高压均质3次。
(5)使用0.1M氢氧化钠调节pH值至6.3,灌装。
(6)121℃,灭菌8min,即得。经检测,灭菌后pH值为4.6。
实施例3紫杉醇脂质微球组合物的制备
处方组成:
成分 | 用量(g) |
紫杉醇 | 0.02 |
蛋黄卵磷脂E80 | 0.10 |
蛋黄磷脂酰甘油 | 0.01 |
磷脂酰肌醇 | 1.8 |
泊洛沙姆188 | 0.8 |
玉米油 | 6 |
油酸 | 0.06 |
甘油 | 1.8 |
亚硫酸氢钠 | 0.01 |
磷酸 | 适量 |
注射用水 | 至100ml |
紫杉醇磷脂复合物的制备:将蛋黄卵磷脂E80加5ml乙醇溶解,加入紫杉醇,控制温度25℃搅拌1h,减压干燥除去乙醇,即得。
紫杉醇脂质微球组合物的制备:
(1)将去紫杉醇磷脂复合物、油酸、磷脂酰肌醇和蛋黄磷脂酰甘油加入玉米油中,50℃搅拌至溶解完全,制得油相。
(2)将泊洛沙姆188、甘油和亚硫酸氢钠加入注射用水中,70℃搅拌至溶解,制得水相。
(3)在15000rpm高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳。
(4)使用高压均质机,将初乳进行15000psi高压均质5次。
(5)使用磷酸调节pH值至6.5,灌装。
(6)121℃,灭菌8min,即得。经检测,灭菌后pH值为6.8。
实施例4盐酸伊立替康脂质微球组合物的制备
处方组成:
成分 | 用量(g) |
盐酸伊立替康 | 0.08 |
蛋黄卵磷脂E80 | 3.8 |
蛋黄磷脂酰甘油 | 0.05 |
卡波姆 | 0.8 |
中链甘油三酸酯 | 8 |
油酸 | 0.04 |
胆固醇 | 0.8 |
海藻糖 | 2.5 |
氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 至100ml |
盐酸伊立替康磷脂复合物的制备:将蛋黄卵磷脂E80加30ml乙醇溶解,加入盐酸伊立替康,控制温度30℃搅拌1h,减压干燥除去乙醇,即得。
盐酸伊立替康脂质微球组合物的制备:
(1)将盐酸伊立替康磷脂复合物、油酸、胆固醇和蛋黄磷脂酰甘油加入中链甘油三酸酯中,60℃搅拌至溶解完全,制得油相。
(2)将卡波姆和海藻糖加入注射用水中,60℃搅拌至溶解,制得水相。
(3)在26000pm高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳。
(4)使用高压均质机,将初乳进行15000psi高压均质6次。
(5)使用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5,灌装。
(6)121℃,灭菌15min,即得。经检测,灭菌后pH值为8.3。
对比例1去甲斑蝥素脂质微球组合物的制备
处方与实施例1相同,制备方法与实施例1的区别仅在于省去制备去甲斑蝥素磷脂复合物步骤,直接制备去甲斑蝥素脂质微球,即将去甲斑蝥素、精制蛋黄卵磷脂E80、油酸和蛋黄磷脂酰甘油加入大豆油和中链甘油三酸酯混合溶剂中,70℃搅拌至溶解完全。后续步骤2-6与实施例1相同。
对比例2去甲斑蝥素脂质微球组合物的制备
与实施例1的区别仅在于,将其中精制蛋黄卵磷脂E80替换为等量的蛋黄卵磷脂(PL-100M),其他组分与制备工艺均相同。
对比例3去甲斑蝥素脂质微球组合物的制备
与实施例1的区别仅在于,将其中精制蛋黄卵磷脂E80替换为等量的大豆磷脂,其他组分与制备工艺均相同。
对比例4去甲斑蝥酸钠脂质微球组合物的制备
处方组成:
成分 | 用量(g) |
去甲斑蝥酸钠(以去甲斑蝥素计) | 0.05 |
大豆磷脂 | 0.15 |
大豆油 | 10 |
蛋黄卵磷脂(PL-100M) | 1.2 |
泊洛沙姆188 | 0.2 |
油酸纳 | 0.03 |
甘油 | 2.5 |
依地酸钙钠 | 0.02 |
氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 至100ml |
去甲斑蝥酸钠磷脂复合物的制备:将去甲斑蝥酸钠和大豆磷脂加入5ml乙醇中,60℃搅拌1h,减压干燥除去乙醇,即得。
去甲斑蝥酸钠脂质微球组合物的制备:
(1)将去甲斑蝥酸钠磷脂复合物和蛋黄卵磷脂(PL-100M)加入大豆油中,80℃搅拌至溶解完全。
(2)将泊洛沙姆188、甘油和油酸钠和依地酸钙钠加入注射用水中,70℃搅拌至溶解。
(3)在18000rpm高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳。
(4)用氢氧化钠调节pH值至7.5,用注射用水定容,使用高压均质机,将初乳进行15000psi高压均质7次。
(5)灌装、充氮气,封口。
(6)121℃,灭菌15min,迅速降温冷却,即得。经检测,灭菌后pH值为6.6。
对比例5多西他赛脂质微球组合物的制备
与实施例2的区别仅在于,将处方中蛋黄磷脂酰甘油替换为等量的胆固醇,其他组分及工艺均与实施例2相同。
对比例6多西他赛脂质微球组合物的制备
与实施例2的区别仅在于,将处方中蛋黄磷脂酰甘油替换为等量的二硬脂酰磷脂酰甘油钠,其他组分及工艺均与实施例2相同。
对比例7多西他赛脂质微球组合物的制备
处方组成:
制备工艺同实施例2。
对比例8多西他赛脂质微球组合物的制备
处方组成:
成分 | 用量(g) |
多西他赛 | 0.06 |
蛋黄卵磷脂E80 | 1.4 |
蛋黄磷脂酰甘油 | 0.06 |
泊洛沙姆188 | 0.4 |
大豆油 | 12 |
油酸 | 0.04 |
甘油 | 1.5 |
氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 至100ml |
制备工艺同实施例2。
对比例9紫杉醇脂质微球组合物的制备
处方组成:
成分 | 用量(g) |
紫杉醇 | 0.02 |
蛋黄卵磷脂E80 | 0.08 |
蛋黄磷脂酰甘油 | 0.01 |
磷脂酰肌醇 | 1.8 |
泊洛沙姆188 | 0.8 |
玉米油 | 6 |
油酸 | 0.06 |
甘油 | 1.8 |
亚硫酸氢钠 | 0.01 |
磷酸 | 适量 |
注射用水 | 至100ml |
制备工艺同实施例3
对比例10盐酸伊立替康脂质微球组合物的制备
处方组成:与实施例4相同。
盐酸伊立替康磷脂复合物的制备:将蛋黄卵磷脂E80加35ml乙醇溶解,加入盐酸伊立替康,控制温度30℃搅拌1h,减压干燥除去乙醇,即得。
盐酸伊立替康脂质微球组合物的制备:
(1)将盐酸伊立替康磷脂复合物、油酸、胆固醇和蛋黄磷脂酰甘油加入中链甘油三酸酯中,60℃搅拌至溶解完全,制得油相。
(2)将卡波姆和海藻糖加入注射用水中,60℃搅拌至溶解,制得水相。
(3)在20000pm高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳。
(4)使用高压均质机,将初乳进行4500psi高压均质6次。
(5)使用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5,灌装。
(6)121℃,灭菌15min,即得。经检测,灭菌后pH值为8.1。
实验例1
对以上实施例1-4及对比例1-10制备的脂质微球组合物进行检测,结果如下。
实验例2
分别取实施例1、实施例2、对比例4、5、6、8制备的样品放置在60℃条件下30天,于第10天和第30天取样,观察性状变化,检测pH值、粒径、含量和包封率进行对比。结果见下表:
将对比例1与实施例1检测结果进行比较,可以看出,对比例1的包封率明显低于实施例1,说明将去甲斑蝥素制备成磷脂复合物,可以有效提高其包封率。
将对比例2、对比例3与实施例1检测结果进行比较,可以看出,对比例2和对比例3的包封率明显低于实施例1,说明使用符合要求的精制蛋黄卵磷脂E80制备去甲斑蝥素磷脂复合物比使用蛋黄卵磷脂PL-100M或大豆磷脂制备成磷脂复合物包封率更高。
将对比例4与实施例1检测结果进行比较,可以看出,对比例4新制备时包封率略低,经60℃稳定性考察,粒径明显变大,包封率明显下降,说明磷脂复合物制备时所选择的磷脂种类及制备脂质微球复合物时所选的稳定剂对脂质微球的包封率和稳定性影响很大,磷脂与稳定剂协同作用,提高包封率的同时有助于增加稳定性。
将对比例5和对比例6与实施例2进行比较,可以看出,对比例5和对比例6的ζ电位较低,且在60℃影响因素考察过程中,出现漂油现象,粒径增加明显,包封率下降。表明蛋黄磷脂酰甘油在本方案中可明显提高脂质微球的稳定性。
将对比例8和实施例2进行比较,可以看出,当蛋黄磷脂酰甘油用量过大时(含量超过0.05%,w/v),降低了体系的稳定性。
将对比例9与实施例3进行比较,可以看出,磷脂复合物中药物与蛋黄卵磷脂E80的比例是关键因素,当重量比过大(比例超出1:5-50),制得的脂质微球包封率下降。
将对比例10与实施例4进行比较,可以看出,均质压力过小(小于5000psi)制得的脂质微球粒径偏大,包封率较低。
本发明将油溶性较差的药物与蛋黄卵磷脂E80制成磷脂复合物,采用乙醇为溶剂,毒性较低,易除去。工艺简单,易于控制。药物磷脂复合物可有效提高药物在油性溶剂中的溶解度,提高脂质微球的包封率。蛋黄磷脂酰甘油可使脂质微球表面带负电荷,有效提高其物理稳定性。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种脂质微球组合物,它含有药物磷脂复合物,作为稳定剂的蛋黄磷脂酰甘油,以及油相溶剂、油溶性乳化剂、表面活性剂、等渗调节剂、注射用水、pH调节剂、抗氧剂;其中,所述磷脂为蛋黄卵磷脂E80;
所述药物磷脂复合物是由药物和蛋黄卵磷脂E80复合而成的;先制成药物磷脂复合物后再进一步制成脂质微球组合物;所述药物选自去甲斑蝥素、去甲斑蝥酸钠、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、伊立替康;
所述药物磷脂复合物中,所述药物和蛋黄卵磷脂E80的重量比为1:5-50;
所述脂质微球组合物中所述药物磷脂复合物的含量为0.1-4%(w/v);
所述蛋黄磷脂酰甘油在脂质微球中的含量为0.01-0.05%(w/v);
所述脂质微球组合物的制备方法包括:
(1)将药物磷脂复合物、油溶性乳化剂和蛋黄磷脂酰甘油加入油相溶剂中,搅拌至溶解完全,制得油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂和抗氧剂加入注射用水中,搅拌至溶解,制得水相;
(3)在高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳;
(4)将所得初乳均质;所述均质的压力为5000-15000psi;
(5)加入pH调节剂,调节至所需pH值。
2.根据权利要求1所述的脂质微球组合物,其中,所述药物磷脂复合物是在有机溶剂中复合而成的。
3.根据权利要求1或2所述的脂质微球组合物,其中,所述药物磷脂复合物的制备方法包括:将蛋黄卵磷脂E80溶解于有机溶剂中,加入药物,搅拌,减压干燥除去有机溶剂,即可。
4.根据权利要求1或2所述的脂质微球组合物,其中,所述药物磷脂复合物中,药物和蛋黄卵磷脂E80的重量比为1:20-30。
5.根据权利要求1或2所述的脂质微球组合物,其中,所述药物磷脂复合物中,药物和蛋黄卵磷脂E80的重量比为1:5、1:10、1:15、1:20、1:22、1:23、1:24、1:25、1:30、1:40或1:50。
6.根据权利要求1或2所述的脂质微球组合物,其中,所述脂质微球组合物中所述药物磷脂复合物的含量为0.1%(w/v)、0.5%(w/v)、0.8%(w/v)、1%(w/v)、1.2%(w/v)、1.3%(w/v)、1.4%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.1%(w/v)、2.2%(w/v)、2.5%(w/v)或4%(w/v)。
7.根据权利要求1或2所述的脂质微球组合物,其中,所述蛋黄磷脂酰甘油在脂质微球中的含量为0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.04%(w/v)或0.05%(w/v)。
8.根据权利要求1或2所述的脂质微球组合物,其中,所述脂质微球组合物的pH为4.5-8.5。
9.权利要求1-8任一项所述脂质微球组合物的制备方法,包括:
(1)将药物磷脂复合物、油溶性乳化剂和蛋黄磷脂酰甘油加入油相溶剂中,搅拌至溶解完全,制得油相;
(2)将表面活性剂、等渗调节剂和抗氧剂加入注射用水中,搅拌至溶解,制得水相;
(3)在高速剪切状态下将水相加入至油相中,得初乳;
(4)将所得初乳均质;所述均质的压力为5000-15000psi;
(5)加入pH调节剂,调节至所需pH值。
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