CN114886848B - 一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物 - Google Patents

一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，提供了一种纳米胶束组合物的制备方法及纳米胶束组合物,所述制备方法为“薄膜分散法”和“改良薄膜分散法”，上述方法与传统的制备工艺相比优势明显：(1)显著降低了工艺过程中有机溶剂使用量，提高了生产安全性、易于工艺放大；(2)设备依赖性低，生产成本低；因此具有极高的产业化应用价值；所说的胶束组合物为注射液、冻干粉针剂型，属于常规注射剂，不属于复杂注射剂，不改变药物体内药动学和组织分布，不影响药效，安全可靠。

Description

一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物
技术领域
本发明属于生物医药领域，提供了一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物。
背景技术
丁苯酞为治疗缺血性脑卒中的药物，既能重构微循环，增加缺血去灌注，从而保护血管结构完整、恢复血管管径、增加缺血区血流量及周围微血管数量，又能保护线粒体，减少细胞死亡，双重狙击来对抗脑卒中。专利CN1086942C、CN1565441B、CN1605336A和CN1647796A分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
丁苯酞为油状液体，有芹菜香味，难溶于水，可溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂；其化学名称为：3-正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮 (dl-3-n-butylphthalide，NBP)；其有消旋、左旋和右旋三种主要结构；其分子式：C12H14O2，分子量190.238，结构式如下：
目前上市的丁苯酞产品有丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液两个品种。丁苯酞软胶囊属口服剂型，肝脏首过效应大，生物利用度低，给药剂量大，起效缓慢。专利CN1166693C公布了丁苯酞氯化钠注射液，采用HP-β-CD包合技术增溶，HP-β-CD：药物＝33:1(质量比)。环糊精类辅料分子量大，通过肾小球过滤作用排泄，环糊精用量大易造成肾脏蓄积毒性。专利CN107970208B公开了一种丁苯酞注射液，由丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水组成，通过加入一种或几种表面活性剂联用的方式来实现增溶目的。表面活性剂的用量为丁苯酞的4-14倍(质量比)，合成的表面活性剂用量较大，存在溶血性，过敏性等安全风险。专利CN100367951C公开了一种丁苯酞静脉乳剂，由丁苯酞、大豆油、乳化剂、等渗剂和注射用水组成，采用两步乳化分散法制备。静脉乳剂属于非热力学稳定体系，稳定性差，易发生乳滴合并、粒子变粗、破乳现象，从而影响产品的安全性，并且处方工艺复杂，生产成本高。
可见丁苯酞和左旋丁苯酞均为难溶性油状小分子化学药物，由于水溶性低，剂量较大，上市的输液和在研的注射剂使用大量的增溶剂，存在着肾脏蓄积毒性、溶血反应、过敏反应等安全隐患，因此研发安全性高、浓度高、稳定性好的注射剂，是目前开发亟待解决的技术难题。
磷脂/胆盐混合胶束系统通过纳米胶束体系的包裹，可显著提高难溶性药物的溶解度，已成功应用于安定注射液、维生素K1注射液(Konakion MM)、多种维生素(12)粉针剂(施尼维他，Cernevit)等药物的增溶。磷脂和胆盐均为人体内生理组分，因此该系统是一种生物相容性的媒介，被称为“生理赋形剂”，安全性能好。
目前尚未有丁苯酞和左旋丁苯酞的胆盐/磷脂纳米胶束增溶的研究报道。
发明内容
针对上述技术存在的不足，本发明的发明人提供了一种纳米胶束组合物制备方法及制备的纳米胶束组合物,所述制备方法为“薄膜分散法”和“改良薄膜分散法”，上述方法与传统的制备工艺相比优势明显：(1)显著降低了工艺过程中有机溶剂使用量，提高了生产安全性、易于工艺放大；(2)设备依赖性低，生产成本低；因此具有极高的产业化应用价值；所说的胶束组合物为注射液、冻干粉针剂型，属于常规注射剂，不属于复杂注射剂，不改变药物体内药动学和组织分布，不影响药效，安全可靠。
现有技术中虽然已有磷脂/胆盐混合胶束系统的技术启示，但不同的活性物质所需要的的胆盐/磷脂的组合并非显而易见。因为磷脂/胆盐混合胶束系统的成功研发，跟药物的化学结构、分子量大小、脂溶性、溶解度等理化性质直接相关。磷脂和胆盐的种类和用量、稳定剂的种类和用量、不同的制备工艺等处方和工艺因素的设计和优化是开发丁苯酞或左旋丁苯酞磷脂/胆盐纳米混合胶束系统的关键技术。
不同于普通的注射液和冻干粉针剂，磷脂/胆盐纳米胶束的制备工艺有其特殊性，目前多数研究仍处于实验室小量制备的规模。经典的薄膜分散法为最常用的胶束制备工艺，该方法所需设备简单，不依赖高压均质机、微射流等特殊制剂设备，只需要旋转蒸发仪，超声波清洗器等常规设备。但由于胆盐、胆酸在常用有机溶剂无水乙醇里面溶解度较小，因此该方法需要大量的溶剂溶解药物和辅料，这些易燃易爆的溶剂，对生产安全是一个严重隐患。薄膜的质量差异，明显影响后续水化效果，造成产品质量不一致。因此，经典薄膜分散法存在着制约工业化放大生产的技术瓶颈，严重限制了丁苯酞改良型注射剂产业化的进程，如何改进该方法也是本发明的一大突破。
最终，本发明提供了一种安全性高、稳定性好的纳米胶束组合物制备方法，具体的是一种包含丁苯酞或左旋丁苯酞纳米胶束组合物的注射液或冻干粉针剂，完全摒弃环糊精及其他合成表面活性剂的使用，显著提高了安全性和稳定性。注射液可耐受热压灭菌的良好物理和化学稳定性，可使药品的安全性进一步提高；冻干粉针剂具有良好的稳定性及复溶性能；本发明的制备工艺具备易于工业化放大的显著优势。
具体的，本申请的技术方案如下：
一种纳米胶束组合物制备方法，所述方法为薄膜分散法或改良薄膜分散法，其中薄膜分散法具体步骤如下：
步骤(1)：按原料配比称取丁苯酞或左旋丁苯酞、胆酸或胆盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂中，得到澄明溶液，充保护气体；
步骤(2)：将步骤(1)所得的溶液置旋转蒸发仪，水浴减压，除去有机溶剂，得到疏松薄膜；
步骤(3)：按照原料配比称取稳定剂溶于注射用水中；若步骤(1)所用的为胆酸，需加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH，得稳定剂溶液，加至步骤2所得薄膜中，水化溶解，得到澄明溶液；
步骤(4)：将步骤(3)所得溶液用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至安瓿瓶，热压灭菌，即得到纳米胶束注射液；
步骤(5)：将步骤(3)所得溶液用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至冻干西林瓶，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得左旋丁苯酞纳米冻干粉针剂；
改良薄膜分散法，具体步骤如下：
步骤(1)：按照原料配比称取丁苯酞或左旋丁苯酞、磷脂，并将其溶于有机溶剂中，得到澄明液体，充保护气体；
步骤(2)：将步骤(1)所得的溶液用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到疏松薄膜；
步骤(3)：按照原料配比称取稳定剂溶于注射用水中，将胆盐加至稳定剂溶液中；或将胆酸加至稳定剂溶液中，加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节 pH；
步骤(4)：将步骤(3)所得溶液加至步骤2的薄膜中，充保护气体，50-60 ℃水浴搅拌、分散6-12h，得到澄明溶液，注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至安瓿瓶，热压灭菌，即得到纳米胶束注射液；
步骤(5)：将步骤(4)所得胶束注射液，充保护气体，除菌过滤，分装至冻干西林瓶，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得胶束冻干粉针剂。
上述改良的薄膜分散法将胆酸或胆盐以水溶液的形式，加至药物和磷脂的薄膜中，通过这种工艺调整，只需将药物、磷脂溶于有机溶剂，可显著降低针对胆酸或胆盐的有机溶剂的使用量，大大降低了整个工艺的有机溶剂用量，从而克服了一般薄膜分散法的缺点，具有显著的技术进步和可实施性。
上述薄膜分散法或改良薄膜分散法中的原料配比为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：
丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为 0.1-10:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
上述制备方法中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇，所述的保护气体为氮气、二氧化碳和氩气中的任意一种或多种，所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠；
优选的所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或其混合溶剂，最佳选择为甲醇；发明人通过实验发现胆酸在无水乙醇中溶解度仅为10mg/ml，在甲醇中溶解度可达 650mg/ml而不是文献通常认为的100mg/ml。因此，发明人创造性地发现，在本申请中以甲醇为溶剂可显著降低有机溶剂的使用量。现有技术中的薄膜分散法通常采用溶剂为无水乙醇，所需溶剂量相对偏高，本发明在详细分析辅料溶解性能的基础上，创造性地更换甲醇为最佳有机溶剂，并且建立了改良薄膜分散法，显著降低有机溶剂用量少，从而极大提高了生产效率，具有重大的产业化应用价值。
所述的保护气体为氮气，通入保护气体的时间为1～2小时，控制溶解氧残留范围5-10ppm；
上述步骤(4)中获得的纳米胶束注射液规格优选为25mg：5ml。
上述方法中所述冷冻干燥的步骤为：
(1)预冻将半压塞的样品放入冻干箱，开启循环泵隔板制冷，设定1h隔板温度达到-30℃～-50℃，保温2-4h；
(2)主干燥再设定1h后样品温度达到-25℃～-15℃，保温20-26h，真空度10-30Pa，对样品进行主干燥；
(3)二次干燥再设定1h后样品温度达到20℃～30℃，保温2-4h，真空度10-30Pa，对样品进行二次干燥。
通过上述方法制备获得的纳米胶束组合物其主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：
丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1-10:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞；
所述纳米胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂；
上述胶束组合物的pH为5.0～7.5；所述混合胶束为类球形实体，其平均粒径为2～10nm；所述混合胶束的Zeta电位为-10mV～-50mV；所述胶束溶液的透光率大于90％。
其中所述磷脂选自天然磷脂或半合成磷脂或合成磷脂；其中天然磷脂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂，半合成磷脂选自氢化大豆磷脂或氢化蛋黄磷脂，合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬质酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱；优选采用大豆磷脂；
所述胆酸或其盐为甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸钠、牛黄胆酸或牛黄胆酸钠、牛黄脱氧胆酸或牛黄脱氧胆酸钠、甘氨鹅胆酸或甘氨鹅胆酸钠、牛黄鹅脱氧胆酸或牛黄鹅脱氧胆酸钠中的一种或几种的混合物；优选甘氨胆酸或甘氨胆酸钠；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉、聚乙烯酮等中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物，优选采用蔗糖。
除此之外，成分中还含有pH调节剂，pH调节剂中的酸选自盐酸、醋酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种，优选采用盐酸；pH调节剂中的碱为氢氧化钠。
上述胶束组合物中优选大豆磷脂、甘氨胆酸或甘氨胆酸钠作为混合胶束的组成材料，将活性药物丁苯酞包封在混合胶束的内部疏水性核芯里面，从而实现了药物的增溶；优选的蔗糖作为稳定剂，可改善混合胶束纳米粒子表面的亲水性，避免粒子的聚集，提高胶束组合物的物理稳定性；优选的pH调节剂为盐酸和氢氧化钠，为注射剂中常规辅料，安全性高，调节pH范围5.0-7.5，可减少磷脂的水解，提高胶束组合物的化学稳定性。
发明人经过大量实验发现，所述磷脂、胆酸或胆盐、稳定剂、pH调节剂的种类及用量对胶束组合物的平均粒径、Zeta电位、及稳定性有重要影响。所述组合物优选采用大豆磷脂、甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、蔗糖和注射用水作为辅料。最优选的丁苯酞胶束注射液，处方中各组分的浓度为：丁苯酞5mg/ml，大豆磷脂41.7mg/ml，甘氨胆酸钠52.1mg/ml，蔗糖50mg/ml。上述丁苯酞胶束注射液中纳米胶束的平均粒径为2.388nm，Zeta电位为-36.7mV，标示含量为100±2％；灭菌后粒径、Zeta电位、含量均无显著改变，结果表明其稳定性好。将最优选的丁苯酞胶束注射液，冷冻干燥，所得的冻干粉针剂，在冻干前后粒径、Zeta 电位、表述含量均无变化，结果表明其稳定性好。
本发明上述提供的丁苯酞纳米胶束组合物可作为治疗缺血性脑卒中药物，具体的可通过静脉滴注给药：
本发明的丁苯酞注射液用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释100倍后静脉滴注即可；
本发明的丁苯酞胶束冻干粉针剂为疏松块状，可分别用5ml注射用水、0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖溶液复溶，再用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释100倍后静脉滴注给药。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备的丁苯酞纳米胶束组合物完全摒弃了HP-β-CD、SBECD以及合成表面活性剂的使用，降低了肾脏蓄积毒性、溶血性、过敏性，提高临床用药安全性。
(2)本发明制备的丁苯酞纳米胶束注射液和冻干粉针剂，载药量高、包封率高；稳定性高，显著提高了产品的有效期。
(3)“经典薄膜分散法”和“改良薄膜分散法”，对仪器设备的依赖性低，无需高压均质机、微射流等特殊的贵重设备，同时通过调整有机溶剂种类，降低了有机溶剂用量，有利于降低生产成本和后处理的难度。
附图说明
图1显示了实施例1中，采用薄膜分散法制备的丁苯酞纳米胶束组合物注 射剂的外观状态，
图2显示了实施例1中，采用薄膜分散法制备的丁苯酞纳米胶束组合物注 射液用马尔文激光粒度仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90)测定样品的粒径分 布图。
图3显示了实施例1中，采用薄膜分散法制备的丁苯酞纳米胶束组合物注 射液用纳米激光粒度仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90)测定的样品的电位图。
图4显示了实施例1中，采用薄膜分散法制备的丁苯酞纳米胶束组合物注 射液灭菌后含量测定的高效液相色谱图(图4A)与对照品的高效液相色谱图(图 4B)，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(80∶20)为 流动相；流速：1ml/min，检测波长为254nm；进样体积20μl；柱温40℃。
图5显示了实施例10中，采用薄膜分散法制备的丁苯酞纳米胶束组合物冻 干粉针剂的性状外观状态。
图6显示了实施例10中，采用薄膜分散法制备的丁苯酞纳米胶束组合物冻 干粉针剂，加入5ml注射用水复溶后，用马尔文激光粒度仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90)测定样品的粒径分布图。
图7显示了实施例10中，采用薄膜分散法制备的丁苯酞纳米胶束组合物冻 干粉针剂，加入5ml注射用水复溶后，用纳米激光粒度仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90)测定的样品的电位图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取大豆磷脂、甘氨胆酸钠及丁苯酞溶于无水乙醇中，搅拌分散均匀，得澄明液体；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇，直至将乙醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取甘露醇，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明液体，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明液体；用稀盐酸溶液调节pH至7.0左右；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至安瓿瓶，熔封，121℃12min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
本申请所制备的丁苯酞胶束注射液外观性状见图1；取本实施例获得的样品适量，测定粒径，电位分布，结果分别见图3、图4；采用高效液相色谱法测定丁苯酞含量，色谱图见图5。
由图1可见，该注射液外观为澄清透明溶液，略显淡黄色。由图2可见， 束平均粒径为2.348nm，多分散系数PDI为0.318，该结果表明溶液平均粒径小， 类似于真溶液分散体系。由图3可见，胶束粒子Zeta电位为-38.8mV，一般认 为稳定的Zeta电位范围(绝对值)为20-60mV，因此，该胶束溶液的电位处于 稳定范围。由图4可见，液相色谱图中，样品峰峰型对称、分离度好，保留时 间适宜。因此本发明建立的高效液相色谱法能够满足原料药含量测定要求。
实施例2丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取蛋黄磷脂、脱氧胆酸钠及丁苯酞溶于无水乙醇中，搅拌分散均匀，得澄明溶液；
(2)将步骤(1)中所得澄明溶液用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇，除尽乙醇、制得薄膜；
(3)按所述处方称取葡萄糖，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明溶液，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明溶液；用稀盐酸溶液调节pH至7.0左右；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至安瓿瓶，熔封，115℃30min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
实施例3丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取氢化大豆磷脂、甘氨胆酸钠及丁苯酞溶于无水乙醇中，搅拌分散均匀，得澄明液体；
(2)将步骤(1)中所得澄明溶液用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇，直至将乙醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取甘露醇，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明溶液，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明溶液；用稀盐酸溶液调节pH至7.0左右；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至安瓿瓶，熔封，121℃15min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
实施例4左旋丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取二棕榈酰磷脂、甘氨胆酸及丁苯酞溶于无水乙醇中，搅拌分散均匀，得澄明溶液；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇，直至将乙醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取蔗糖、氢氧化钠，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明液体，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明溶液, 用稀盐酸溶液调节pH至7.0左右；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至安瓿瓶，熔封，121℃，12min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
实施例5丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取氢化磷脂、甘氨胆酸钠及丁苯酞溶于甲醇中，搅拌分散均匀，得澄明溶液；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去甲醇，直至将甲醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取乳糖，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明溶液，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明溶液；用稀盐酸溶液调节pH至7.0左右；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至安瓿瓶，熔封，121℃12min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
根据本实施例可见，采用甲醇作为有机溶剂后，其用量明显低于实施例1-4 中无水乙醇的用量。
实施例6丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取大豆磷脂、甘氨胆酸及丁苯酞溶于甲醇中，搅拌分散均匀，得澄明液体；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去甲醇，直至将甲醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取蔗糖、氢氧化钠，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明液体，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明溶液，用稀盐酸溶液调节pH7.0；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至安瓿瓶，熔封，121℃8min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
实施例7丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取大豆磷脂及丁苯酞溶于无水乙醇中，搅拌分散均匀，得澄明液体；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇，直至将乙醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述配比称取甘露醇、甘氨胆酸钠，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明液体，充氮除氧，加至步骤(2)中所得薄膜中，充氮，55℃水浴搅拌6h水化，得到澄明液体，略显乳光，用稀盐酸溶液调节pH7.0；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，充氮，除菌过滤，分装至安瓿瓶，熔封，121℃12min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
实施例8丁苯酞纳米胶束组合物注射液的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物注射液的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取大豆磷脂、丁苯酞溶于无水乙醇中，搅拌分散均匀，得澄明溶液；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇，直至将乙醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取蔗糖、甘氨脱氧胆酸钠，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明液体，充氮除氧，加至步骤(2)中所得薄膜中，充氮，60℃水浴搅拌、水化5h，得到澄明溶液，略显乳光，用稀盐酸溶液调节pH7.0；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至安瓿瓶，熔封，115℃30min热压灭菌，即得到丁苯酞胶束注射液。
实施例9丁苯酞纳米胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物冻干粉针剂的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取大豆磷脂、牛黄胆酸钠及丁苯酞溶于甲醇中，搅拌分散均匀，得澄明溶液；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去甲醇，直至将甲醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取葡聚糖，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明溶液，充氮除氧，加至步骤(2)中所得薄膜中，得到澄明溶液，用稀盐酸溶液调节pH7.0；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得丁苯酞胶束冻干粉针剂。
实施例10丁苯酞纳米胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物冻干粉针剂的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取大豆磷脂、甘氨胆酸钠及丁苯酞溶于甲醇中，搅拌分散均匀，得澄明液体；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去甲醇，直至将甲醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取右旋糖酐70，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明液体，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明液体，用稀盐酸溶液调节pH7.0；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，目检，即得丁苯酞胶束冻干粉针剂。
本实施例所获得的丁苯酞胶束组合物冻干粉针剂，外观性状见图5；复溶后，测定粒径、电位分布，结果分别见图6、图7。
由图5可见，该冻干粉针剂外观为均匀细腻的冻干块。复溶后为澄清透明溶液，略显淡黄色，由图6可见，束平均粒径为2.751nm，多分散系数PDI为 0.384，该结果表明复溶液平均粒径小，类似于真溶液分散体系。由图7可见，胶束粒子Zeta电位为-24.4mV，一般认为稳定的Zeta电位范围(绝对值)为 20-60mV，因此，复溶后胶束溶液的稳定性好。
实施例11丁苯酞纳米胶束组合物冻干粉针剂的制备
每瓶含丁苯酞25mg，100支丁苯酞纳米胶束组合物冻干粉针剂的组成为：
制备工艺：
(1)按照所述配比称取大豆磷脂及丁苯酞溶于无水乙醇中，搅拌分散均匀，得澄明液体；
(2)将步骤(1)中所得澄明液体用旋转蒸发仪旋蒸除去乙醇，直至将乙醇除尽且形成薄膜；
(3)按所述处方称取乳糖、甘氨胆酸钠，将其溶解于400ml注射用水中，得澄明液体，充氮除氧，将步骤(2)中所得薄膜用该溶液水化，得到澄明溶液，略显乳光，用稀盐酸溶液调节pH7.0；
(4)将步骤(3)所得澄明溶液用注射用水定容，除菌过滤，充保护气体，分装至西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，目检，即得丁苯酞胶束冻干粉针剂。
实验例1样品加速稳定性实验
对实施例1-8制备的样品在(25℃±2℃，RH60％±5％)放置下，进行加速稳定性实验考察，结果见表1。
表1实施例1-8丁苯酞注射液加速稳定性实验
/>
由表1可见，实施例1-8丁苯酞胶束组合物注射液在加速稳定性的条件下放置下6个月，样品的外观性状、pH、粒径、电位、标示含量、杂质总和等指标都没有发生明显变化。以上结果表明，实施例1-8丁苯酞胶束组合物注射液剂稳定性能好。丁苯酞胶束组合物注射液设计贮存条件为4-8℃，根据加速实验结果，丁苯酞胶束组合物注射液的有效期暂定2年。
对实施例9-11制备的样品在(25℃±2℃，RH60％±5％)放置下，进行稳定性实验考察，结果见表2。
表2实施例9-11丁苯酞粉针剂加速稳定性实验
/>
由表2可见，实施例9-11丁苯酞胶束组合物粉针剂在加速稳定性的条件下放置下6个月，样品的外观性状、复溶性能、复溶液的pH、粒径、电位、标示含量、杂质总和等指标都没有发生明显变化。以上结果表明，实施例9-11丁苯酞胶束组合物粉针剂稳定性能好。丁苯酞胶束组合物粉针剂设计贮存条件为 4-8℃，根据加速实验结果，丁苯酞胶束组合物粉针剂的有效期暂定2年。
实验例2样品复溶稳定性实验
对实施例9-11制备的样品，用注射用水复溶后，温度25℃±2℃，相对湿度60％±5％的条件下考察其稳定性，结果见表3。
表3实施例9-11丁苯酞粉针剂复溶稳定性实验
/>
对实施例9-11制备的样品，用注射用水复溶后于温度5℃±3℃的条件下考察其稳定性，结果见表4。
表4实施例9-11丁苯酞粉针剂复溶稳定性实验(5℃±3℃)
由表3、表4可见，实施例9-11丁苯酞胶束组合物粉针剂复溶后25℃±2 ℃，相对湿度60％±5％及5℃±3℃条件下12小时内，复溶液性状外观、pH、粒径大小、Zeta电位、杂质总和、标识含量等指标，均未发生明显变化。表明实施例9-11丁苯酞胶束组合物粉针剂稀释稳定性好，能满足临床用药需求。
实验例3样品稀释稳定性实验
对实施例1-8制备的样品用100ml 0.9％氯化钠注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性。对实施例9-11制备的样品注射用水复溶后，使用100ml 0.9％氯化钠注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性，结果见表5。
表5实施例1-11丁苯酞胶束组合物稀释稳定性实验
/>
对实施例1-8制备的样品用100ml 5％葡萄糖注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性；对实施例9-11制备的样品注射用水复溶后，使用100ml 5％注射液稀释后考察其临床使用条件下的稳定性，结果见表6。
表6实施例1-11丁苯酞胶束组合物稀释稳定性实验
/>
由表5、表6可见，本发明提供的丁苯酞胶束组合物注射剂用0.9％氯化钠注射液及5％葡萄糖注射液稀释后，在临床使用条件下12小时内，稀释液的性状外观、pH、标示含量、杂质总和等指标均未发生明显改变。表明本发明提供的丁苯酞胶束组合物注射剂稀释稳定性好，可满足临床用药需要。

Claims (12)

1.一种纳米胶束组合物制备方法，所述方法为薄膜分散法，所述组合物为纳米胶束注射液，其特征在于，具体步骤如下：
步骤（1）：按原料配比称取丁苯酞、胆酸或其盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂中，得到澄明溶液，充保护气体；
步骤（2）：将步骤（1）所得的溶液置旋转蒸发仪，水浴减压，除去有机溶剂，得到疏松薄膜；
步骤（3）：按照原料配比称取稳定剂溶于注射用水中；若步骤（1）所用的为胆酸，需加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH，得稳定剂溶液，加至步骤（2）所得薄膜中，水化溶解，得到澄明溶液；
步骤（4）：将步骤（3）所得溶液用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至安瓿瓶熔封，热压灭菌，即得到纳米胶束注射液；
其中所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞；所述的有机溶剂为甲醇；原料配比为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1-10:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、羟乙基淀粉、聚乙烯酮中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。
2.一种纳米胶束组合物制备方法，所述方法为薄膜分散法，所述组合物为丁苯酞纳米冻干粉针剂，其特征在于，具体步骤如下：
步骤（1）：按原料配比称取丁苯酞、胆酸或其盐、磷脂，并将其溶于有机溶剂中，得到澄明溶液，充保护气体；
步骤（2）：将步骤（1）所得的溶液置旋转蒸发仪，水浴减压，除去有机溶剂，得到疏松薄膜；
步骤（3）：按照原料配比称取稳定剂溶于注射用水中；若步骤（1）所用的为胆酸，需加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH，得稳定剂溶液，加至步骤（2）所得薄膜中，水化溶解，得到澄明溶液；
步骤（4）：将步骤（3）所得溶液用注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至冻干西林瓶，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得丁苯酞纳米冻干粉针剂；
其中所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞；所述的有机溶剂为甲醇；原料配比为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1-10:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、羟乙基淀粉、聚乙烯酮中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。
3.一种纳米胶束组合物制备方法，所述方法为改良薄膜分散法，所述组合物为纳米胶束注射液，其特征在于，具体步骤如下：
步骤（1）：按照原料配比称取丁苯酞、磷脂，并将其溶于有机溶剂中，得到澄明液体，充保护气体；
步骤（2）：将步骤（1）所得的溶液用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到疏松薄膜；
步骤（3）：按照原料配比称取稳定剂溶于注射用水中，将胆盐加至稳定剂溶液中；或将胆酸加至稳定剂溶液中，加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH；
步骤（4）：将步骤（3）所得溶液加至步骤（2）的薄膜中，充保护气体，50-60℃水浴搅拌、分散6-12h，得到澄明溶液，注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至安瓿瓶熔封，热压灭菌，即得到纳米胶束注射液；
其中所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞；所述的有机溶剂为无水乙醇；原料配比为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1-10:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、羟乙基淀粉、聚乙烯酮中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。
4.一种纳米胶束组合物制备方法，所述方法为改良薄膜分散法，所述组合物为胶束冻干粉针剂，其特征在于，具体步骤如下：
步骤（1）：按照原料配比称取丁苯酞、磷脂，并将其溶于有机溶剂中，得到澄明液体，充保护气体；
步骤（2）：将步骤（1）所得的溶液用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到疏松薄膜；
步骤（3）：按照原料配比称取稳定剂溶于注射用水中，将胆盐加至稳定剂溶液中；或将胆酸加至稳定剂溶液中，加入与胆酸等摩尔比的氢氧化钠，调节pH；
步骤（4）：将步骤（3）所得溶液加至步骤（2）的薄膜中，充保护气体，50-60℃水浴搅拌、分散6-12h，得到澄明溶液，注射用水定容，充保护气体，除菌过滤，分装至冻干西林瓶，半压塞，冷冻干燥，充保护气体，压塞，出箱，轧盖，即得胶束冻干粉针剂；
其中所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞；所述的有机溶剂为无水乙醇；原料配比为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1-10:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、羟乙基淀粉、聚乙烯酮中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。
5.根据权利要求1-4任意一项所述纳米胶束组合物制备方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（4）中所述的保护气体均为氮气、二氧化碳和氩气中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1或3所述纳米胶束组合物制备方法，其特征在于：步骤（4）中获得的纳米胶束注射液规格为25mg：5ml。
7.根据权利要求5所述纳米胶束组合物制备方法，其特征在于：所述的保护气体为氮气，通入保护气体的时间为1～2小时，控制溶解氧残留范围5-10ppm。
8.根据权利要求1-4任意一项所述纳米胶束组合物制备方法，其特征在于：所述冷冻干燥的步骤为：
（1）预冻将半压塞的样品放入冻干箱，开启循环泵隔板制冷，设定1h隔板温度达到-30℃～-50℃，保温2-4h；
（2）主干燥再设定1h后样品温度达到-25℃～-15℃，保温20-26h，真空度10-30Pa，对样品进行主干燥；
（3）二次干燥再设定1h后样品温度达到20℃～30℃，保温2-4h，真空度10-30Pa，对样品进行二次干燥。
9.应用权利要求1-4任意一项所述方法制备获得的丁苯酞纳米胶束组合物，其特征在于，主要成分为：丁苯酞、磷脂、胆酸或其盐、稳定剂；各组分与磷脂的比例如下：
丁苯酞与磷脂的重量比为0.5-10:100，胆酸或其盐与磷脂的重量比为0.1-10:1，稳定剂与磷脂的重量比0.1-5:1；
所述丁苯酞选自消旋丁苯酞或左旋丁苯酞；
所述胶束组合物剂型为注射液或冻干粉针剂。
10.根据权利要求9所述的丁苯酞纳米胶束组合物，其特征在于，
所述注射液或复溶后的所述冻干粉针剂的pH为5.0～7.5；平均粒径为2～10nm；Zeta电位为-10mV～-50mV；透光率大于90%。
11.根据权利要求9所述的丁苯酞纳米胶束组合物，其特征在于，
所述磷脂选自天然磷脂或半合成磷脂或合成磷脂；其中天然磷脂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂，半合成磷脂选自氢化大豆磷脂或氢化蛋黄磷脂，合成磷脂选自二月桂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬质酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱；
所述胆酸或其盐为甘氨胆酸或甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸或甘氨脱氧胆酸钠、牛黄胆酸或牛黄胆酸钠、牛黄脱氧胆酸或牛黄脱氧胆酸钠、甘氨鹅胆酸或甘氨鹅胆酸钠、牛黄鹅脱氧胆酸或牛黄鹅脱氧胆酸钠中的一种或几种的混合物；
所述稳定剂为甘氨酸、氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、乳糖、羟乙基淀粉、聚乙烯酮中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物；
成分中还含有pH调节剂，pH调节剂中的酸选自盐酸、醋酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种；pH调节剂中的碱为氢氧化钠。
12.权利要求9所述丁苯酞纳米胶束组合物在制备治疗缺血性脑卒药物中的应用。
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