CN113768873B - 一种福己素脂质纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种福己素脂质纳米混悬剂及其制备方法，所述福己素脂质纳米混悬剂包含或由福己素、乳化剂、稳定剂和助稳定剂组成；其中，所述乳化剂为磷脂，所述稳定剂为吐温，所述助稳定剂为聚甘油脂酸酯，所述福己素为式I所示结构或其药学上可接受的盐：

Description

一种福己素脂质纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种福己素脂质纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
福己素及其盐是一类具有双苄基异喹啉母核结构同时具有含氟基团特征的化合物，发明人的在先研究中已经证实该类化合物对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖具有较好的抑制活性，且效果普高于临床应用的氟尿嘧啶，但其抗肿瘤效果仍有待提升。
纳米混悬剂是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，借助于乳化剂等对其进行乳化而得到一种药物剂型。纳米混悬剂的优点比较多，比如纳米混悬剂是近乎纯药物的纳米粒，具有最大限度的载药量和药物传输效率，特别适合大剂量难溶性药物给药；不论是水难溶的药物，还是油难溶的药物，都可采用一定的方法制得相应的纳米混悬剂，具有较强的适应性；同时，纳米混悬剂配方、工艺简单、制备快速；以及作为中间剂型可制备成口服、注射、外用等不同剂型的药物，方便储存和运输携带。
但是，纳米混悬剂的稳定性问题往往是其应用及规模化生产的瓶颈，影响因素主要有剂型如混悬剂和固体剂型，分散介质如水性介质和非水介质，给药途径如口腔、吸入、静脉或其他，生产方法和药物自身性质等。添加乳化剂是维持纳米混悬剂稳定的最常用的一种方法，但乳化剂的选择往往具有一定的盲目性，主要原因是目前人们对纳米混悬剂内在相互作用的认识还不全面，乳化剂筛选过程复杂、不同的乳化剂对于药物混悬剂的稳定性影响差异明显。
发明内容
为了改善现有技术的不足，同时尽可能的提升福己素的细胞毒性，本发明提供了一种福己素脂质纳米混悬剂，其以吐温、聚甘油脂酸酯和磷脂为原料，制备得到的制剂稳定性能良好、载药量较高，同时具有显著提升的细胞毒性，并且该配方稳定，重现性好，适于工业化规模生产。
具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。
在本发明的第一方面，本发明提供了一种福己素脂质纳米混悬剂，其包含或由福己素、乳化剂、稳定剂和助稳定剂组成；其中，所述乳化剂为磷脂，所述稳定剂为吐温，所述助稳定剂为聚甘油脂酸酯，所述福己素为式I所示结构或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003229078670000021
式I化合物在药学上可接受的盐可以选自以下：盐酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、二(苯甲酸)盐、二醋酸盐、二盐酸盐、二丙酸盐、二氢溴酸盐、二甲酸盐和二(对甲苯磺酸)盐。
在本发明的实施方式中，由于盐型的差异性，当上述盐作为药物活性成分制备成本发明所述的脂质纳米混悬剂时，其效果会表现出差异，其中，较为稳定且效果优良的盐形式为二盐酸盐、二氢溴酸盐、二醋酸盐和二(对甲苯磺酸)盐，尤其是二氢溴酸盐为效果最好的盐型。
在本发明的一些实施方式中，本发明所述福己素为式I所示化合物或其二氢溴酸盐。
在本发明的一些实施方式中，所述磷脂为肌醇磷脂、卵磷脂或脑磷脂。
在本发明的技术方案中，乳化剂、稳定剂和助稳定剂的组合是特别选择的。在本发明的上述技术方案下，本发明的制剂能够获得普遍的稳定性以及较好的包封率和较高的载药量，这是在其他组方下难以实现的。
以及，作为更重要的一点，本发明的制剂能够更好的发挥式I化合物的细胞毒性作用，使其更具有药用前景。
在研究过程中，发明人发现并不是所有的聚甘油脂酸酯都能够在本发明的技术方案中发挥有益的作用。经过实验研究，当所述聚甘油脂酸酯选自六聚甘油脂酸酯和十聚甘油脂酸酯时，其与磷脂、吐温的组合用于制备本发明所示式I化合物的脂质纳米混悬剂时，能够普遍获得有益的效果，体现在相较于未经制剂处理的式I化合物以及临床上常用的羟基喜树碱具有显著提升的细胞毒性(比如对于人肺癌细胞A549)；尤其是，当所述聚甘油脂酸酯选自十聚甘油单油酸酯、十聚甘油单硬脂酸酯、十聚甘油单月桂酸酯、六聚甘油单油酸酯、六聚甘油单硬脂酸酯和六聚甘油单月桂酸酯中的一种或多种时，效果会更好一些。在本发明的一些实施方式中，上述组方制备得到的福己素脂质纳米混悬剂对于人肺癌细胞A549的48h的抑制率普遍在72％以上，更优者可达95％以上。
在本发明的进一步地实施方式中，发明人发现，当所述磷脂为肌醇磷脂时，更有助于获得效果更优异的制剂，在本发明的一些实施方式中，所述组方为式I化合物或其盐、六聚甘油脂酸酯或十聚甘油脂酸酯、吐温与肌醇磷脂时，相较于相同或相似条件下与脑磷脂或卵磷脂的组合，对于人肺癌细胞A549的48h的抑制率显著更优。
在在本发明的一些实施方式中，发明人发现，相对而言，在上述选择中，十聚甘油单油酸酯或六聚甘油单油酸酯的效果略差一些，其在多种组合中包括组方、用量的变化下获得脂质纳米混悬剂细胞毒性相较于其他六聚甘油脂酸酯或十聚甘油脂酸酯普遍更弱一些，比如，在本发明的一些实施方式中，这样的组合制备得到的脂质纳米混悬剂对于人肺癌细胞A549的48h的抑制率几乎都在80％以下。相较于十聚甘油单油酸酯或六聚甘油单油酸酯这两种助稳定剂，十聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单硬脂酸酯、六聚甘油单硬脂酸酯和六聚甘油单月桂酸酯中的任一种的表现会更好一些，其经过组方变化能够获得更强的细胞毒性，尤其是，十聚甘油单硬脂酸酯或六聚甘油单硬脂酸酯，在以吐温为稳定剂、肌醇磷脂为乳化剂的组成下，其对于各成分含量的变化较为不敏感，在较为宽广的配比关系下，普遍能够获得稳定、载药量优异、且细胞毒性显著提升的优异效果。比如，在本发明的一些实施方式中，式I化合物或其盐与乳化剂肌醇磷脂的质量比为1:0.2-1.5的范围内，制备得到的脂质纳米混悬剂对于人肺癌细胞A549的48h的抑制率普遍可85％以上，尤其是，当该比例进一步优化为1:0.2-1.5时，对于人肺癌细胞A549的48h的抑制率普遍可90％以上。
因此，作为优选，在本发明的一些优选地实施方式中，所述乳化剂为肌醇磷脂，所述稳定剂为吐温以及所述助稳定剂为六聚甘油单硬脂酸酯或十聚甘油单硬脂酸酯时，既能够获得稳定、包封率好、高载药的脂质纳米混悬制剂，又能够显著提升式I化合物对于肿瘤细胞尤其肺癌细胞的细胞毒性。
在进一步的研究中，发明人优化了制剂组方，在本发明的一些实施方式中，当所述福己素与乳化剂的质量比为1：0.1-10时具有良好的稳定性、包封率在89％以上，载药量在9％以上，对人肺癌细胞A549的48h抑制率在70％以上；当该比例优化为1:0.2-6特别是优化为1:0.2-1.5时，在保持较好的制剂性能的同时，可将对人肺癌细胞A549的48h抑制率提升至80％以上，最优选为1:0.6-1.2，在该比例下制剂细胞毒性的发挥更稳定，变化幅度较小，对效果的可控性更强。
在本发明上述优选的组方组成下，所述稳定剂的浓度为0.01-5wt％，助稳定剂的浓度为0.001-0.1wt％时，稳定剂与助稳定剂的用量在上述范围内变化时均可获得较为理想的福己素脂质纳米混悬剂，当然，进一步地，所述稳定剂的浓度为0.02-1wt％，所述助稳定剂的浓度为0.001-0.05wt％时，技术效果的实现更为理想且稳定。进一步地，如果进行大规模生产时，所述稳定剂的用量为0.5-1wt％，助稳定剂的浓度为0.001-0.05wt％时更优，工艺的稳定性和重现性更好。
在本发明的实施方式中，所述福己素脂质纳米混悬剂中粒子的粒径为40-100nm。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述第一方面中所述的福己素脂质纳米混悬剂的方法，其包括：将福己素分散至溶解有乳化剂、稳定剂和助稳定剂的水溶液中，对所得溶液进行高速剪切后进行高压均质化，即得。
在本发明的实施方式中，发明人还尝试了多种制剂方法，比如纳米沉淀法，结果发现，纳米沉淀法对于制剂中的组分以及含量组成表现出一定程度的选择性，虽然相较于式I化合物本身以及羟基喜树碱均表现出更优异的效果，但是制备得到的制剂在细胞毒性实验中对于人肺癌细胞A549相同时间下的抑制率相差较大，浮动范围在10-15％左右，抑制率最高在90％左右，而采用高压均质法时，在本发明上述较为优选的制剂组成下，能够获得更为稳定的效果，比如，在对于人肺癌细胞A549的毒性试验下，相同作用时间的抑制率普遍在90％以上，且在本发明所述优选组方及其用量的范围下，抑制率的浮动范围在5％左右。因此，在本发明的实施方式中，高压均值法是更为优选地适宜于本发明制剂的制备方法，其更适于本发明的制剂组方。
具体地，在本发明的实施方式中，所述高速剪切的速度为10000-40000r/min。高压均质法的参数为：依次在100～500bar循环3～50次、600～1500bar循环5～25次。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述第一方面中所述的福己素脂质纳米混悬剂和至少一种药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药物制剂为冻干制剂，其包含上述第一方面中所述的福己素脂质纳米混悬剂和冻干保护剂。
本发明所述的福己素脂质纳米冻干制剂，可通过将所述纳米混悬剂加入冻干剂放入冷冻干燥机内进行冷冻干燥制得。
在本发明的实施方式中，通过冷冻干燥、喷雾冷冻干燥等方法将本发明所述福己素脂质纳米混悬剂进一步固化，所用冻干保护剂选自：DMSO、DMF、甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、聚乙二醇、葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、果糖、菊糖、海藻糖、右旋糖酐、麦芽多糖、β-环糊精、糊精、肝素、L-丝氨酸、L-谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、氨基酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐中的一种或或多种，优选为甘露醇、山梨醇、DMSO或甘油。
在本发明的一些实施方式中，所述冻干保护剂在脂质纳米混悬剂中的浓度为0.005mg/mL-0.5mg/mL。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
本发明提供了一类针对福己素提供了的脂质纳米混悬剂，通过特定的组成使得这类福己素脂质纳米混悬剂在具备良好稳定性的同时，具备良好的生物相容性和较高的载药量，同时显著提升了福己素的药物毒性，其相较于福己素以及临床常用药羟基喜树碱，对于人肺癌细胞A549细胞的48h抑制率可提升2-5倍。
此外，本发明的组方简洁，制备工艺简单，重现性良好，可通过滤膜过滤除菌，易于实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体制备例，进一步阐述本申请。应理解，这些制备例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列制备例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
防己诺林碱在碱性条件下与o-三氟甲基苄基溴、p-三氟甲基苄基溴或m-三氟甲基苄基溴反应制得7-O-(o-三氟甲基苄基)防己诺林碱(式I化合物)、7-O-(p-三氟甲基苄基)防己诺林碱和7-O-(m-三氟甲基苄基)防己诺林碱，其中制备得到的化合物再与有机酸或无机酸反应即可制得相应的盐形式。具体地，7-O-(o-三氟甲基苄基)防己诺林碱(式I化合物)、7-O-(p-三氟甲基苄基)防己诺林碱和7-O-(m-三氟甲基苄基)防己诺林碱或成盐的方法可参照中国专利CN109776553B中记载的方法进行，并且，CN109776553B中的内容以其全文以引用的方式并入本发明。
Figure BDA0003229078670000071
制备例1
制备式I化合物的脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，卵磷脂200mg溶于20mL无水乙醇中，作为有机相；将吐温-80和十聚甘油单油酸酯溶于超纯水中得透明溶液，作为水相(含0.5％吐温、0.001％十聚甘油单油酸酯)；在冷井磁力搅拌800r/min、-1～5℃条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除乙醇，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后3～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂的检测如下：
形态采用TEM检测，取式I化合物脂质纳米粒适量，稀释50倍后滴于铜网上，滤纸吸去水分后自然晾干，置于透射电镜(Hitachi HT7700 120kV)检测形貌、粒径大小和粒径分布，选定区域中拍照，其中，TEM/外观形态为类圆形、无粘连现象。
纳米乳粒径大小及Zeta电位的测定，采用zeta电位分析仪法，将待测式I化合物脂质纳米粒用超纯水稀释10倍，用纳米粒度及Zeta电位分析仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90)对其粒径大小和Zeta电位进行测定。记录平均粒径和Zeta电位。其中，平均粒径为49.3nm，zeta电位为-23.3mV。
包封率与载药量采用低温高速离心的方法，将式I化合物脂质纳米粒在4℃的条件下将其离心1-2h，将上清液取出后过0.45um滤膜，然后用HPLC(岛津LC-20A)分析，色谱柱为Shim-pack ODS(250×4.6mm)，柱温25℃，流动相为甲醇+水(V:V＝10:1)，流速0.8mL/min，检测波长260nm，进样量5μL，包封率和载药量计算式如下。
包封率＝(C总浓度—C上清液浓度)/C总浓度×100％
载药量＝W包裹在粒子中的药物/W全部的药物及辅料×100％
计算得到包封率为90.5％，载药量为10.5％。
下述制备例中均采用与本制备例中的方法进行TEM检测、平均粒径大小检测、Zeta电位的检测，以及计算包封率与载药量。
制备例2
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，脑磷脂50mg溶于20mL 95％乙醇中，作为有机相；将吐温-60和十聚甘油单硬脂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含1.0％吐温、0.005％十聚甘油单硬脂酸酯)；在冷井磁力搅拌1000r/min、1～10℃条件下将有机相以10mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除乙醇，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径67.5nm、Zeta电位-22.6mV、计算包封率为190.1％、载药量为12.3％。
制备例3
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，卵磷脂200mg溶于50mL丙酮中，作为有机相；将吐温-40和十聚甘油单月桂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含0.02％吐温、0.001％十聚甘油单月桂酸酯)；在冷井磁力搅拌1200r/min、-10～0℃条件下将有机相以10mL/min的速度缓慢滴加到90mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除丙酮，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径51.4nm、Zeta电位-23.5mV、计算包封率90.7％、载药量11.5％。
制备例4
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，肌醇磷脂20mg溶于10mL异丙醇中，作为有机相；将吐温-20和十聚甘油单油酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含1.0％吐温、0.002％十聚甘油单油酸酯)；在冷井磁力搅拌1200r/min、5～10℃条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，透析法去除异丙醇溶剂，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，即TEM检测形貌类圆形、无粘连现象发生、平均粒径64.5nm、Zeta电位-21.9mV、计算包封率90.6％、载药量12.5％。
制备例5
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，卵磷脂100mg溶于20mL乙腈中，作为有机相；将吐温-85和六聚甘油单油酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含0.6％吐温、0.005％六聚甘油单油酸酯)；在冷井磁力搅拌1000r/min、60～80℃条件下将有机相以20mL/min的速度滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除乙腈，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径60.9nm、Zeta电位-22.7mV、计算包封率93.5％、载药量15.0％。
制备例6
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，卵磷脂40mg溶于20mL无水乙醇中，作为有机相；将吐温-80和十聚甘油单月桂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含0.5％吐温、0.005％十聚甘油单月桂酸酯)；在冷井磁力搅拌800r/min、-1～5℃条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除乙醇，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径90.7nm、Zeta电位-18.9mV、计算包封率89.9％、载药量13.7％。
制备例7
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，卵磷脂50mg溶于20mL 95％乙醇中，作为有机相；将吐温-60和十聚甘油单硬脂酸酯溶于注射用水中得溶液，作为水相(含0.5％吐温、0.001％十聚甘油单硬脂酸酯)；在冷井磁力搅拌1000r/min、-1～5℃条件下将有机相以10mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除乙醇，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径82.5nm、Zeta电位-19.9mV、计算包封率91.1％、载药量11.8％。
制备例8
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，肌醇磷脂50mg溶于10mL丙酮中，作为有机相；将吐温-60和六聚甘油单硬脂酸酯溶于注射用水中得溶液，作为水相(含0.8％吐温、0.001％六聚甘油单硬脂酸酯)；在冷井磁力搅拌1200r/min、0～5℃条件下将有机相以10mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除丙酮，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径75.6nm、Zeta电位-20.7mV、计算包封率92.5％、载药量12.9％。
制备例9
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物100mg，卵磷脂20mg溶于10mL异丙醇中，作为有机相；将吐温-80和六聚甘油单油酸酯溶于注射用水中得溶液，作为水相(含0.5％吐温、0.002％六聚甘油单油酸酯)；在冷井磁力搅拌1200r/min、5～10℃条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，透析法去除异丙醇，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径65.4nm、Zeta电位-21.8mV、计算包封率90.4％、载药量10.6％。
制备例10
制备式I化合物二盐酸盐脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物二盐酸盐120mg，卵磷脂200mg溶于100mL丙酮中，作为有机相；将吐温-60和十聚甘油单油酸酯溶于注射用水中得溶液，作为水相(含0.1％吐温、0.001％十聚甘油单油酸酯)；在冷井磁力搅拌800r/min、30～40℃条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除丙酮，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物二盐酸盐脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物二盐酸盐脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径54.5nm、Zeta电位-23.0、计算包封率93.0％、载药量14.2％。
制备例11
制备式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物二氢溴酸盐150mg，卵磷脂150mg溶于30mL异丙醇中，作为有机相；将吐温-80和十聚甘油单硬脂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含1.0％吐温、0.002％十聚甘油单硬脂酸酯)；在冷井磁力搅拌1000r/min、20～30℃条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到120mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除异丙醇，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径66.5nm、Zeta电位-21.7mV、计算包封率92.1％、载药量10.8％。
制备例12
制备式I化合物二醋酸盐脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物二醋酸盐120mg，卵磷脂100mg溶于30mL乙腈中，作为有机相；将吐温-85和六聚甘油单油酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含1.0％吐温、0.001％六聚甘油单油酸酯)；在磁力搅拌600r/min、50～60℃条件下将有机相以20mL/min的速度滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除乙腈，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物二醋酸盐脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物二醋酸盐脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径68.4nm、Zeta电位-21.5mV、计算包封率90.9％、载药量9.7％。
制备例13
制备式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂
精密称取式I化合物二(对甲苯磺酸)盐120mg，卵磷脂160mg溶于30mL乙酸乙酯中，作为有机相；将吐温-85和六聚甘油单油酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(含0.5％吐温、0.008％六聚甘油单油酸酯)；在磁力搅拌800r/min、40～50℃条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，旋转蒸发去除乙酸乙酯，220nm水系滤膜压滤制得式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬液，然后4～6℃低温保存。
上述制备的式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径76.6nm、Zeta电位-20.4mV、计算包封率92.7％、载药量11.3％。
制备例14
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取肌醇磷脂100mg、吐温-80和六聚甘油单硬脂酸酯加至100mL超纯水中(吐温-80浓度为1.0％、六聚甘油单硬脂酸酯0.001％)溶解构成分散介质(溶液A)。加入100mg式I化合物，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切乳化机20000r/min高速剪切3min，制得混悬液C。然后将混悬液C放入高压均质机，分别在200bar循环5次，1000bar循环20次，制得式I化合物脂质纳米混悬剂，在4～6℃下低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径40.5nm、Zeta电位-24.6mV、计算包封率91.2％、载药量11.2％。
制备例15
制备式I化合物脂质纳米混悬剂
精密称取肌醇磷脂120mg、吐温-60和六聚甘油单硬脂酸酯加至100mL超纯水中(吐温-60浓度为1.0％、六聚甘油单硬脂酸酯0.05％)溶解构成分散介质(溶液A)。加入100mg式I化合物，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切乳化机20000r/min高速剪切2min，制得混悬液C。然后将混悬液C放入高压均质机，分别在300bar循环6次，1200bar循环12次，制得式I化合物脂质纳米混悬剂，在4～6℃下低温保存。
上述制备的式I化合物脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径43.0nm、Zeta电位-24.3mV、计算包封率92.3％、载药量15.0％。
制备例16
制备式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂
精密称取肌醇磷脂80mg、吐温-40和六聚甘油单硬脂酸酯加至100mL超纯水中(吐温-40浓度为0.5％、六聚甘油单硬脂酸酯0.005％)溶解构成分散介质(溶液A)。加入120mg式I化合物二氢溴酸盐，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切乳化机20000r/min高速剪切3min，制得混悬液C。然后将混悬液C放入高压均质机，分别在500bar循环3次，1500bar循环10次，制得式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂，在4～6℃下低温保存。
上述制备的式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径44.5nm、Zeta电位-24.1mV、计算包封率91.5％、载药量11.4％。
制备例17
制备式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂
精密称取肌醇磷脂120mg、吐温-80和十聚甘油单硬脂酸酯加至100mL超纯水中(吐温-80浓度为1.0％、十聚甘油单硬脂酸酯0.008％)溶解构成分散介质(溶液A)。加入20mg式I化合物二(对甲苯磺酸)盐，超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切乳化机20000r/min高速剪切3min，制得混悬液C。然后将混悬液C放入高压均质机，分别在400bar循环4次，1200bar循环15次，制得式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂，在4～6℃下低温保存。
上述制备的式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂，检测方法采用制备例1中的方法，TEM检测形貌为类圆形、无粘连现象发生、平均粒径49.1nm、Zeta电位-23.6mV、计算包封率90.2％、载药量14.2％。
制备例18
制备式I化合物脂质纳米混悬剂冻干剂
精密称取式I化合物100mg，肌醇磷脂100mg溶于20mL无水乙醇中，作为有机相；将吐温-80和十聚甘油单硬脂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(吐温-80浓度为1.0％、十聚甘油单硬脂酸酯0.002％)。于冰浴磁力搅拌条件下将有机相以4mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，挥干乙醇，1000bar条件下高压均质10次改善粒径，平均粒径41.5nm，载药量11.2％，电位-23.9mV。以上制备的混悬液加入0.05mg/mL甘露醇混合均匀，装入西林瓶中、置冰箱中-80℃预冻24h，转入冷冻干燥机中、在-40℃、0.5bar、48h条件下制得白色疏松状式I化合物脂质纳米混悬剂冻干制剂。
该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。式I化合物脂质纳米混悬剂加入适量PBS后再分散，粒径分布较均匀，平均粒径为102.7nm，比冻干前有所增加，包封率92％，载药量10.7％，zeta电位为-17.6mV。透射电镜观察其外观形态，结果显示其外观类球形，无粘连，再分散性良好。初步稳定性试验证明在4℃、-20℃条件下放置3个月，冻干制剂的外观无明显变化。
制备例19
制备式I化合物脂质纳米混悬剂冻干剂
精密称取式I化合物100mg，卵磷脂150mg溶于20mL无水乙醇中，作为有机相；将吐温-80和十聚甘油单硬脂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(吐温-80浓度为1.0％、十聚甘油单硬脂酸酯0.001％)。于冰浴磁力搅拌条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，挥干乙醇，1000bar条件下高压均质10次改善粒径，平均粒径43.6nm，载药量11.5％，电位-24.7mV。以上制备的混悬液加入0.05mg/mL甘油混合均匀，装入西林瓶中、置冰箱中-80℃预冻24h，转入冷冻干燥机中、在-40℃、0.5bar、48h条件下制得白色疏松状式I化合物脂质纳米混悬剂冻干制剂。
该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。式I化合物脂质纳米混悬剂加入适量PBS后再分散，粒径分布较均匀，平均粒径为120.7nm，比冻干前有所增加，包封率92.1％，载药量10.8％，zeta电位为-15.6mV。透射电镜观察其外观形态，结果显示其外观类球形，无粘连，再分散性良好。初步稳定性试验证明在4℃、-20℃条件下放置3个月，冻干制剂的外观无明显变化。
制备例20
制备式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂冻干剂
精密称取式I化合物二(对甲苯磺酸)盐150mg，肌醇磷脂150mg溶于1mL异丙醇中，作为有机相；将吐温-60和十聚甘油单月桂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(吐温-60浓度为1.0％、十聚甘油单月桂酸酯0.02％)。于冰浴磁力搅拌条件下将有机相以4mL/min的速度缓慢滴加到120mL水相中，滴加完毕，挥干乙醇，1000bar条件下高压均质10次改善粒径，平均粒径44.5nm，载药量10.2％，电位-24.1mV。以上制备的混悬液加入0.05mg/mL山梨醇混合均匀，装入西林瓶中、置冰箱中-80℃预冻24h，转入冷冻干燥机中、在-40℃、0.5bar、48h条件下制得白色疏松状式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂冻干制剂。
该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。式I化合物二(对甲苯磺酸)盐脂质纳米混悬剂加入适量PBS后再分散，粒径分布较均匀，平均粒径为147.2nm，比冻干前有所增加，包封率90.7％，载药量9.2％，zeta电位为-12.6mV。透射电镜观察其外观形态，结果显示其外观类球形，无粘连，再分散性良好。初步稳定性试验证明在4℃、-20℃条件下放置3个月，冻干制剂的外观无明显变化。
制备例21
制备式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂冻干剂
精密称取式I化合物二氢溴酸盐120mg，肌醇磷脂120mg溶于20mL无水异丙醇中，作为有机相；将吐温-40和六聚甘油单月桂酸酯溶于超纯水中得溶液，作为水相(吐温-40浓度为0.2％、六聚甘油单月桂酸酯0.002％)。于冰浴磁力搅拌条件下将有机相以5mL/min的速度缓慢滴加到100mL水相中，滴加完毕，挥干乙醇，1000bar条件下高压均质8次改善粒径，平均粒径49.5nm，载药量10.4％，电位-23.5mV。以上制备的混悬液加入0.05mg/mL DMSO混合均匀，装入西林瓶中、置冰箱中-80℃预冻24h，转入冷冻干燥机中、在-40℃、0.5bar、48h条件下制得白色疏松状式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂冻干制剂。
该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。式I化合物二氢溴酸盐脂质纳米混悬剂加入适量PBS后再分散，粒径分布较均匀，平均粒径为110.5nm，比冻干前有所增加，包封率91.3％，载药量9.1％，zeta电位为-16.5mV。透射电镜观察其外观形态，结果显示其外观类球形，无粘连，再分散性良好。初步稳定性试验证明在4℃、-20℃条件下放置3个月，冻干制剂的外观无明显变化。
实验例福己素脂质纳米混悬剂细胞毒性试验
采用CCK-8实验，测定式I化合物溶液、福己素脂质纳米混悬剂及其冻干制剂(制备例1-21)和羟基喜树碱溶液对人肺癌细胞A549的生长抑制作用。
取出待测细胞置于超净工作台内，胰酶消化，吹成单细胞悬液，用计数板计数，以每孔5000个细胞的密度接种到96孔板中，置于5％CO2，37℃培养箱中孵育24h。配置含式I化合物、福己素脂质纳米粒、HCPT不同浓度的培养基：所有测试化合物均称取100mg，加入一定量的DMSO将化合物溶解成1mg/mL的母液；取出一定体积的母液，用对应培养基稀释成浓度为1.0ug/mL。弃掉旧的培养基，每孔加入100μL对应浓度的含药培养基。再将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中孵育48h，弃掉旧的培养基，每孔加入100μL含10％CCK-8测试液的培养基，每组均有6个平行孔，并重复3次，多加3个不含细胞的孔作为空白组。培养箱中孵育2h，酶标仪检测每孔在450nm波长处的OD值。
细胞生长抑制率按如下公式计算：
细胞抑制率％＝[(A对照-A样品)/(A对照-A空白)]×100％
制备例1-21的活性实验结果如表1中所示。
表1 A549细胞抑制活性实验结果(样品浓度2.5μg/mL)
Figure BDA0003229078670000171
Figure BDA0003229078670000181
结果表明，纳米混悬剂的细胞毒性明显高于溶液组，与式I化合物溶液组相比，式I化合物及其盐脂质纳米混悬剂对细胞A549细胞的抑制率明显高于原药，相同浓度下，纳米混悬剂的细胞毒性明显高于临床上常用药羟基喜树碱溶液组。
以上所述仅为本申请的优选制备例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述制备例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各制备例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种福己素脂质纳米混悬剂，其包含或由福己素、乳化剂、稳定剂和助稳定剂组成；其中，所述乳化剂为磷脂，所述稳定剂为吐温，所述助稳定剂为聚甘油脂酸酯，所述福己素为式I所示结构或其药学上可接受的盐：
式I；
所述药学上可接受的盐为二盐酸盐、二氢溴酸盐、二醋酸盐和二（对甲苯磺酸）盐；
所述磷脂为肌醇磷脂、卵磷脂或脑磷脂；
所述聚甘油脂酸酯选自十聚甘油单油酸酯、十聚甘油单硬脂酸酯、十聚甘油单月桂酸酯、六聚甘油单油酸酯、六聚甘油单硬脂酸酯和六聚甘油单月桂酸酯中的一种或多种；
所述福己素与乳化剂的质量比为1：0.1-10；
所述稳定剂的浓度为0.01-5wt%；
所述助稳定剂的浓度为0.001-0.1wt%。
2.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述聚甘油脂酸酯选自六聚甘油单硬脂酸酯或十聚甘油单硬脂酸酯。
3.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述乳化剂为肌醇磷脂，所述助稳定剂为六聚甘油单硬脂酸酯。
4.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述福己素与乳化剂的质量比为1:0.2-6。
5.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述福己素与乳化剂的质量比为1:0.2-1.5。
6.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述福己素与乳化剂的质量比为1:0.6-1.2。
7.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述稳定剂的浓度为0.02-1%。
8.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述稳定剂的浓度为0.5-1wt%。
9.根据权利要求1所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述助稳定剂的浓度为0.001-0.05wt%。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的福己素脂质纳米混悬剂，其特征在于，所述福己素脂质纳米混悬剂中粒子的粒径为40-100nm。
11.一种制备权利要求1至9中任一项所述的福己素脂质纳米混悬剂的方法，其包括：将福己素分散至溶解有乳化剂、稳定剂和助稳定剂的水溶液中，对所得溶液进行高速剪切后进行高压均质化，即得。
12.一种药物制剂，其包含权利要求1至10中任一项所述的福己素脂质纳米混悬剂和至少一种药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为冻干制剂，其包含权利要求1至10中任一项所述的福己素脂质纳米混悬剂和冻干保护剂。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其特征在于，所述冻干保护剂在脂质纳米混悬剂中的浓度为0.005mg/mL～0.5mg/mL。
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