MXPA04007023A - Agentes hipnoticos sedantes de corta accion para anestesia y sedacion. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona compuestos, composiciones y metodos utiles para inducir o mantener la anestesia o sedacion general en mamiferos.

Description

AGENTES HIPNOTICOS SEDANTES DE CORTA ACCION PARA ANESTESIA Y SEDACION Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos novedosos de éster de ácido fenilacético sustituido que son útiles como agentes hipnóticos sedantes de corta acción para anestesia y sedación. Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos; métodos para utilizar tales compuestos para inducir o mantener la anestesia o sedación; e intermediarios para preparar tales compuestos. Antecedentes de la Invención El Propofol, 2 , 6-diisopropilfenol (Diprivan® Injectable Emulsión, AstraZeneca) es un anestésico inyectable que tiene propiedades hipnóticas. Puede utilizarse para inducir y mantener la anestesia general y de la sedación. Aunque el propofol es un anestésico ampliamente utilizado, su utilidad es algo limitada debido a su duración de acción posinfusión prolongada e impredecible . Esta duración de acción impredecible lleva a tiempos de recuperación irregulares y con frecuencia prolongados, que son para el paciente indeseables . El Propanidid de éster propílico del ácido [4-[ (N, N-dietilcarbamoil ) metoxi] -3-metoxifenil] acético) , es otro anestésico inyectable que ha sido aprobado para uso en (Ref. 157069) varios países fuera de los Estados Unidos. Aunque el propanidid proporciona un tiempo de recuperación mucho más corto y predecible que el propofol, no es como un anestésico potente. Adicionalmente , el Epontol®, una formulación de emulsión inyectable de propanidid, proporcionado por Bayer, fue apartado del mercado en la Gran Bretaña en 1983 debido a que se relaciona con reacciones anafilactoides . De esta forma, a pesar del hecho que propanidid proporciona tiempos de recuperación más cortos y más predecibles que el propofol, no ha sido aceptado ampliamente como un anestésico inyectable. Actualmente existe una necesidad de agentes anestésicos inyectables novedosos. Agentes preferidos tendrían una duración de acción más corta y más predecible que el propofol. Agentes preferidos también serían más potentes que el propanidid. Breve Descripción de la Invención Los Solicitantes han descubierto compuestos de éster del ácido fenilacético sustituidos novedosos que son útiles como agentes hipnóticos sedantes de corta acción. Los agentes tienen una duración de acción más corta y más predecible que el propofol y son también más potentes que el propanidid . Por consiguiente, esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : en donde : R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C2-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) -alquilo de (Ci-C6) , fenilo, y bencilo ; 2 3 R y R son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , y alquinilo de (C2-C6) , o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico que tiene de 5 a 7 átomos; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C6) , y alquinilo de (C2-C6) ; con la condición de que la suma de los átomos de carbono en R1, R2, R3, y R4 sea mayor de 7. La invención también se refiere a intermediarios útiles para preparar compuestos de fórmula (I) . Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) (?) en donde R1 y R4 son como se definen en la presente y R3 es hidrógeno o hidroxilo. La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) . Los compuestos de la invención son agentes hipnóticos sedantes de corta acción altamente efectivos para uso en la inducción y mantenimiento de la anestesia y la sedación. Por consiguiente, la invención también proporciona un método para inducir o mantener la anestesia o sedación en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La invención también proporciona un método para inducir o mantener la anestesia o sedación en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención. Breve Descripción de las Figuras La FIG. 1 compara la dosis en mg/kg de los compuestos de la invención para producir una pérdida media de reflejo de enderezamiento de 2 minutos en ratas con la dosis necesaria del compuesto de la técnica anterior, propanidid. La FIG. 2 compara el tiempo de recuperación total en minutos después de la terminación de infusiones de 20 minutos, 3 horas, y 5 horas en ratas del compuesto 1 de la presente invención con el tiempo de recuperación después de la terminación de infusión de los compuestos de la técnica anterior de propanidid y propofol . Descripción Detallada de la Invención Describiendo los compuestos, composiciones y métodos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera. El término "alquilo de (Ci-C6)" se refiere a un mono-radical de una cadena de hidrocarburos ramificada o no ramificada, saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo y similares. Como se utiliza en la presente, "Me" representa metilo, "Et" representa etilo, "propilo" y "Pr" representan n-propilo, y "iPr" representa iso-propilo. El término "alquenilo de (C2-C6) " se refiere a un mono-radical de un grupo de hidrocarburos ramificados o no ramificados, insaturados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 sitio de insaturación de vinilo. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenil (-CH=CH2) , n-propenil (-CH2CH=CH2) , iso-propenil ( -C (CH3) =CH2) , y similares. El término "alquinilo de (C2-C6) " se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 enlace triple. Grupos alquinilo preferidos incluyen etinil ( -C=CH) , propargil ( -CH2CsCH) y similares. El término "cicloalquilo de (C3-C6) " se refiere a grupos alquilo cíclicos desde 3 a 6 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico simple. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo simple tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "cicloalquilo de (C3-C6) -alquilo de (Ci-C6) " se refiere a un grupo de la fórmula cicloalquilo de (C3-C6) -alquilo de (Ci-C6)-, en donde cicloalquilo de (C3-C6) y alquilo de (Ci-C3) son como se definen anteriormente. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, esta invención pretende incluir mezclas racémicas, diastereómeros , enantiomeros y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros . El alcance de la invención como se describe y reivindica abarca las formas racémicas de los compuestos así como los enantiomeros individuales y mezclas no racémicas de los mismos. El término "agente hipnótico" se refiere en general a un compuesto que estimula el sueño. Como se utiliza en la farmacología, el término "agentes hipnóticos" describe agentes utilizados para inducir o mantener la anestesia, sedación o el sueño. El término "anestesia" como se utiliza en la presente se refiere a una pérdida de sensación o conocimiento que resulta de la depresión de la función nerviosa farmacológica. El término "sedación" se define en la presente como el calmante de excitación o abatimiento mental de la función fisiológica por administración de una droga. El término "cantidad efectiva" se refiere a esa cantidad que es suficiente para inducir o mantener la anestesia o sedación cuando se administra a un mamífero. La cantidad efectiva variará dependiendo del sujeto y la manera de administración, y puede determinarse en forma rutinaria por un experto ordinario en la técnica. El término "analgésico" se refiere a un compuesto que mitiga el dolor alterando la percepción de estimulantes nociceptivos sin producir pérdida de conocimiento o anestesia significativa . El término "opioide" se refiere a narcóticos sintéticos que tienen actividades como opiáceos (por ejemplo analgesia), pero no se derivan del opio. El término "de corta acción" como se utiliza en la presente se refiere a agentes que son receptivos farmacocinéticamente . Cuando se administran por infusión agentes de corta acción, los efectos de los agentes cesan prontamente con la terminación de la infusión. Mientras que se establece una definición amplia de la invención en la Breve Descripción de la Invención, ciertos agentes o composiciones pueden preferirse. Los valores específicos y preferidos listados en la presente para los radicales, sustituyentes e intervalos son por ilustración solamente; ' no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes. Un agente preferido que puede incorporarse en las composiciones de la invención y que pueden administrarse de acuerdo con los métodos de la invención, es un compuesto de fórmula (I) como se describe anteriormente, en donde la suma del número de átomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varía de 8 a 15. De más preferencia, la suma del número de átomos de carbono en R1, R , R3 y R4 varía de 8 a 12. De preferencia, R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C2-C6) , alquenilo de (C2-C6) , y alquinilo de (C2-C6) . En otra modalidad preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de (C3-C6) , fenilo y bencilo. En otra modalidad más preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C2-C4) , alquenilo de (C2-C ) , y alquinilo de (C2-C4) .

En otra modalidad más preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C2-GJ , ciclopropilo, y ciclobutilo. Aún de más preferencia, R1 es alquilo de (C2-C4) . De mayor preferencia, R1 es etilo o propilo. De preferencia, R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C1-C4) , alquenilo de (C2-C4) , y alquinilo de (C2-C4) . En una modalidad preferida alternativa, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperidinilo . De más preferencia, R2 es alquilo de (Ci-C ) . De preferencia, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (Ci-C4) , alquenilo de (C2-C4) , y alquinilo de (C2-C4) . De más preferencia, R3 es alquilo de (Ci-C4) . De preferencia, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (Cx-C ) , alquenilo de (C2-C4) , y alquinilo de (C2-C4) . De más preferencia, R4 es alquilo de (C!-C4) . En una modalidad preferida, R1 es alquilo de (C2-C4) ; R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de (Ci-C ) ; y R4 es alquilo de (Ci-C4) . Un sub-grupo preferido de compuestos es aquél en el cual R1 es alquilo de (C2-C4) ; R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de (Ci-C4) ; R4 es alquilo de (C1-CJ ; y la suma del número de átomos de carbono en R1, R:, R;, v R"" varía de 8 a 12. Dentro de este sub-grupo, de preferencia R1 es etilo o propilo; R2, R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, y propilo; y la suma del número de átomos de carbono en R1, R:, R3, y R4 varía de 8 a 11. Los valores preferidos para la suma del número de átomos de carbono son 9, 10 y 11. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, y R4 representan los valores mostrados en la Tabla 1 a continuación. Tabla I Son compuestos particularmente preferidos en donde R1 es etilo o propilo, R2 y R3 es cada uno etilo, y R4 es propilo. Es más particularmente preferido el compuesto 1 .

Procedimientos Sintéticos Generales Los intermediarios y compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando procedimientos sintéticos. Por ejemplo, los compuestos pueden prepararse como se resumen generalmente a continuación y descritos además en los Ejemplos. Se apreciará que cuando las condiciones de los procesos típicos o preferidos (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones en moles de reactivos, solventes, presiones, etc.) se dan, pueden también ser útiles otras condiciones de procesos a menos que se establezcan de otra manera, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización habituales. Adicionalmente, como sería aparente para aquellos expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas . La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, son descritos en T. W. Greene y G. M. Wutus, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999, y referencias citadas en la presente.

Los métodos sintéticos presentes hacen uso de intermediarios novedosos de fórmula (II), específicamente (Ha) o (Ilb): En un primer método de síntesis, se prepararon compuestos de fórmula (I) mediante alquilación de un compuesto de fórmula (lia) con el compuesto necesario de fórmula X-CH2C (=0) NR2R3, en donde X es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, bromo, tosilo o mesilo. En un segundo método de síntesis, compuestos de fórmula (Ilb) son alquilados con los compuestos de acetamida necesarios de fórmula X-CH2C (=0) NR2R3 para producir un compuesto de fórmula (III): que se reduce para formar un compuesto de fórmula (I). Como se ejemplifica en los Ejemplos 4A, 4B, y 10-13, un método útil procede por una reacción de dos etapas en donde primero se acetila el hidroxilo de fórmula (III), antes de la reacción con hidrógeno. El intermediario de fórmula (Ilb) utilizado en el procedimiento anterior se prepara a partir de materiales de partida y reactivos comercialmente disponibles utilizando procedimientos convencionales. Por ejemplo, el intermediario puede prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción A: Esquema de Reacción A (V) <nt>) Como se ilustró anteriormente, el catecol se acopla con un compuesto de fórmula RXX, en donde X es un grupo saliente, para formar el éter (IV) que se hace reaccionar con ácido glioxilico para producir el compuesto (V) . La reacción subsiguiente de (V) con un exceso del alcohol R4OH proporciona el intermediario de fórmula (Ilb) . El intermediario (Ilb) puede alquilarse como se describe anteriormente para producir un compuesto de fórmula (III) . El intermediario de fórmula (la) puede prepararse, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1 sub-parte (1) y también como se ilustra en el Esquema de Reacción B en el Ejemplo 1 sub-parte (2) a continuación. Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un hospedante mamífero, tal como un animal o un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas para la vía de elección de administración, es decir, de manera oral o parenteral, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea . De esta forma, los compuestos presentes pueden administrarse sistemáticamente, por ejemplo, oralmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de capa dura o blanda, pueden comprimirse en tabletas, o pueden incorporarse directamente con el alimento de la dietA del paciente. Para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y utilizado en la forma de tabletas que se ingieren, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones 1 jarabes, obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, en realidad, ser variado y puede convenientemente estar entre aproximadamente 2 a aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es de tal manera que se obtendría un nivel de dosificación efectiva. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, y similares pueden también contener lo siguiente: aglomerantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente de endulzamiento tal como sucrosa, fructosa, lactosa o aspartame o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o puede agregarse saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Numerosos materiales distintos pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, tabletas. pildoras, o cápsulas pueden revestirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sucrosa o fructosa como un agente de endulzamiento, metil- y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizante tal como sabor cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones de liberación prolongada y dispositivos. Agentes descritos en la presente son típicamente formulados como composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración intravenosa. Los agentes activos presentes son relativamente insolubles en agua. De esta forma, para la administración intravenosa, los agentes son típicamente formulados en medios acuosos utilizando uno o más solventes inmiscibles en agua y uno o más emulsionantes. Algunos emulsionantes son surfactantes diversamente llamado en la literatura. Formulaciones individuales pueden incluir uno o más componentes adicionales tales como estabilizadores, modificadores de la tonicidad, bases o ácidos para ajustar el pH, y solubilizadores . Las formulaciones pueden también opcionalmente contener un conservador, tal como ácido etilendiamintetraacético (EDTA) o metabisulfito de sodio, por nombrar solamente unos cuantos.

Puede utilizarse un intervalo amplio de solventes inmiscibles en agua en las composiciones de la presente invención. El solvente inmiscible en agua puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de soya, de cártamo, de semillas de algodón, de maíz, de girasol, de cacahuate, de ricino o de oliva. Alternativamente, el solvente inmiscible en agua es un éster de un ácido graso de cadena larga o media, por ejemplo, un mono-, di- o triglicérido; un éster de una combinación de un ácido graso de cadena larga y media, o es un material químicamente modificado o manufacturado tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, un éster de glicerol, polioxilo, o aceite de ricino hidrogenado. El solvente inmiscible en agua puede también ser un aceite marino, por ejemplo aceite de hígado de bacalao u otro derivado del pez. Solventes adecuados también incluyen aceites fraccionados, por ejemplo, aceite de coco fraccionado o aceite de soya modificado . Las composiciones pueden también comprender un emulsionante. Emulsionantes adecuados incluyen emulsionantes no iónicos sintéticos, por ejemplo éteres y esteres etoxilados y copolímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno, y fosfolípidos . Los fosfolípidos se presentan en forma natural, tal como fosfolípidos de huevo y de soya, y pueden utilizarse fosfolípidos modificados o artificialmente manipulados, por ejemplo preparados por fraccionamiento físico y/o cromatografía, o mezclas de los mismos. Los fosfolípidos son alternativamente nombrados fosfátidos. Emulsionantes preferidos son fosfolípidos de huevo y fosfolípidos de soya. Los fosfolípidos de yema de huevo están principalmente compuestos de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. La lecitina, es otro emulsionante comúnmente utilizado que se clasifica como una fosfatidilcolina, y que puede ser derivada de la yema de huevo o soyas. Las formulaciones farmacéuticas pueden también incluir agentes estabilizantes, que pueden alternativamente considerarse como co-emulsionantes . Estabilizadores aniónicos incluyen fosfatidiletanolaminas , conjugadas con polietilen-glicol, (PEG-PE) y fosfatidilgliceroles , un ejemplo específico del cual es dimiristolfosfatidilglicerol (DMPG) . Ejemplos adicionales de estabilizadores útiles incluyen ácido oleico y su sal sódica, ácido cólico y ácido desoxicólico y sus sales respectivas, lípidos catiónicos tales como estearilamina y oleilamina, y 3ß- [N- (?' ,?' -dimetilaminoetano) -carbamoil] colesterol (DC-Chol) . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden hacerse isotónicas con sangre mediante la incorporación de un modificador de la tonicidad adecuado. El glicerol es utilizado más frecuentemente como un modificador de la tonicidad. Agentes modificantes de la tonicidad alternativos incluyen xilitol, manitól y sorbitol . Las composiciones farmacéuticas son formuladas típicamente para estar en pH fisiológicamente neutro, típicamente en el intervalo de 6.0-8.5. El pH puede ajustarse por la adición de una base, por ejemplo NaOH o NaHC03( o en algunos casos un ácido, tal como HC1. Emulsiones aceite en agua farmacéuticamente seguras que comprenden un aceite vegetal, un emulsionante fosfátido, típicamente lecitina de huevo o lecitina de soya, y un modificador de la tonicidad se proporcionan comercialmente para la nutrición parenteral , por ejemplo, bajo los nombres comerciales Liposyn®II y Liposyn®III (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) e Intralipid® (Fresenius Kabi AB, Uppsala, Suiza.) Los agentes descritos en la presente pueden formularse con estas u otras emulsiones aceite en agua similares, como se muestra, por ejemplo, en las inyecciones 5 a 9 del Ejemplo 16 más adelante. Un compuesto de la invención también pueden formularse en un triglicérido que comprende ésteres de al menos un ácido graso de (C6-Ci2) de longitud de cadena media. De preferencia el triglicérido comprende un éster de un ácido graso de C8-C10. Los triglicéridos adecuados para formular un compuesto de la invención se proporcionan bajo el nombre comercial Miglyol® por Condea Chemie GmbH (Witten, 0 Alemania.) Por ejemplo, iglyol® 810 u 812 (glicérido caprílico de (C10) /cáprico de (C8) son útiles para la formulación de los agentes presentes. La inyección 11 del Ejemplo 16 más adelante muestra una formulación que incluye fosfátidos de yema de huevo como el emulsionante, DMPG como un estabilizador aniónico, y glicerol como el modificador de la tonicidad, en el cual se utiliza Miglyol® como la fase de aceite. Adicionalmente, los agentes descritos en la presente pueden formularse análogamente a composiciones farmacéuticas de propanidid conocidas en la técnica. Por ejemplo, compuestos de la invención pueden formularse en mezclas incluyendo un éster de un ácido graso de longitud de cadena media, como se discute en la Patente de los Estados Unidos No. 4,711,902. Además, los compuestos descritos en la presente pueden formularse análogamente a composiciones de propofol conocidas en la técnica como se describe, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,056,635; 4,452,817; y 4,798,846. En todavía otra alternativa, los compuestos presentes pueden formularse utilizando un solubilizante, por ejemplo, hidroxipropil-P-ciclodextrina, para formar un complejo de inclusión. Todavía otras formulaciones adecuadas para utilizarse en la presente invención pueden encontrarse en Remington' s Pharmaceuticals Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia , PA, 17th ed. (1985) . Los compuestos de acuerdo con la presente invención son agentes hipnóticos potentes que se metabolizan rápidamente in vivo a un metabilito de ácido carboxílico inactivo y bien tolerado (Fórmula I en donde R4 es hidrógeno.) Los compuestos presentes presentan una o más de las siguientes propiedades benéficas comparado con los agentes previos: potencia aumentada, tiempos de recuperación más cortos, efectos cardiovasculares reducidos, toxicidad más baja, e índice terapéutico más alto, en donde el índice terapéutico se define como la relación de dosis máxima tolerada a dosis efectiva. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general, para al iniciación y/o mantenimiento de la sedación consciente con pacientes de respiración instintivamente, y para la inducción y/o mantenimiento de la sedación de pacientes intubados, mecánicamente ventilados. La cantidad de un agente activo necesario para utilizarse en los métodos de la invención variará con la vía de administración, la edad y condición del paciente, y el grado de anestesia o sedación necesaria, y será por último de la discreción del doctor o médico clínico asistente.

En general, los agentes pueden administrarse como una dosis de bolo inicial para producir anestesia o sedación, seguido por una infusión continua del agente a una velocidad que sea suficiente para lograr y mantener el nivel de anestesia o sedación deseada. Alternativamente, una infusión continua de un agente de la presente invención puede utilizarse para mantener la anestesia o sedación después de la inducción o inducción y mantenimiento con otro agente hipnótico sedante (por ejemplo propofol , un barbiturato, tal como nembutal® (pentobarbital sódico) o brevital® sódico (metohexital sódico), o una benzodiazepina, tal como valium®) . Por ejemplo, una dosis de bolo adecuada del agente presente para un paciente humano típicamente estará en el intervalo desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo (mg/kg) , de preferencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mg/kg. La velocidad de infusión típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 5000 microgramos/kilogramo/minuto (/ig/kg/min) , de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 g/kg/min. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, otros agentes hipnóticos sedantes, analgésicos (por ejemplo un opioide tal como remifentanil , fentanil, sulfentanil o alfentanil agonistas de un µ-opioide) , o agentes paralíticos, tales como besilato de atracurio o bromuro de pancuromo. Por consiguiente, las composiciones de la invención pueden opcionalmente comprender además otro agentes terapéutico, por ejemplo, un agente hipnótico sedante, analgésico, o agente paralítico. Similarmente, los métodos terapéuticos de la invención pueden también comprender opcionalmente la administración de otro agente terapéutico (por ejemplo, un agente hipnótico sedante, analgésico o agente paralítico) al mamífero. La capacidad de un agente para funcionar como un anestésico o un sedante puede determinarse utilizando ensayos que son conocidos en la técnica (por ejemplo ver la Patente de los Estados Unidos Número 5,908,869, o R. James and J. Glen, J . Med Chem . , 23 , 1350 (1980)) o utilizando el ensayo descrito en la Prueba A, a continuació . Prueba A. Métodos Formulación Los compuestos de prueba, por ejemplo compuestos representativos de la invención así como el compuesto de comparación, propanidid, se formularon en (1) cremofor EL al 10%/D5W al 90% (5% de dextrosa en agua destilada) , (2) Liposyn®III al 10% (Emulsión Graso Intravenosa, que contiene (por 100 mL) 10 g de aceite de soya, 1.2 g de fosfátidos de huevo y 25 g de glicerol) , disponibles de Abbott Laboratories, North Chicago, IL; y (3) inyecciones (10) u (11) (como se describe en el Ejemplo 16) con Miglyol® 810 (glicérido caprílico/cáprico) . Típicamente, se utilizó la formulación (1) anterior para dosificación por bolos y las formulaciones (2) o (3) para dosificación por infusión. Los compuestos de la invención y el propanidid se sintetizaron como se describe en los Ejemplos 1-15 más adelante. El propofol formulado en aceite de soya, vendido como emulsión inyectable de Diprivan® se obtuvo de AstraZeneca (Wilmington, DE) . Administración de bolos (ratas) Se colocaron ratas (machos adultos Sprague-Da ley) en un dispositivo inmovilizador o restrictor perspex y se inyectaron (1 ó 2 mL/kg durante aproximadamente 3 segundos) con el compuesto de interés vía la vena de la cola. Se registró el tiempo para el comienzo de la anestesia (definido como una pérdida de reflejo de enderezamiento) , duración de la anestesia (es decir, duración de la pérdida de reflejo de enderezamiento) y recuperación de la conducta (es decir, duración de ataxia, sedación y/o letargía después del regreso del reflejo de enderezamiento) . Se midió la duración de la anestesia colocando las ratas sobre sus lomos después del comienzo de la anestesia y se registró el tiempo hasta la recuperación del reflejo de .enderezamiento utilizando un cronómetro. La profundidad de la anestesia se valoró intermitentemente al observar la magnitud del reflejo de retirada para contracción perniciosa de la pata trasera. La recuperación de la conducta se valoró por observación visual. Administración por bolo (cobayos) Se dosificaron cobayos machos adultos por administración de bolos (0.1-0.25 mL en volumen) vía una vena de la oreja. La duración de la pérdida de reflejo de enderezamiento se midió como se describió anteriormente para las ratas. Administración por infusión (ratas) Se colocaron ratas (adultas (Sprague-Dawley) en un dispositivo inmovilizador o restrictor perspex y se indujo la anestesia por inyección por bolo vía la vena de la cola (0.15-1 mL/kg durante aproximadamente 3 segundos a una dosis, estimada a partir de los experimentos de bolo anteriores, para producir la anestesia de aproximadamente 2 minutos de duración) . Inmediatamente después de la administración por bolo, se comenzó una infusión (con una duración de normalmente 20, 180 ó 300 minutos) , vía la vena de la cola (0.075-0.5 mL/kg/min a una mitad de la dosis por bolo/min) . En algunos experimentos, la velocidad de infusión se mantuvo durante todo el experimento, mientras que en otros, la velocidad se modificó como fuera necesario para mantener una profundidad consistente de anestesia (como se definió por la retirada de la pata moderada en respuesta de la contracción perniciosa) . Después de la terminación de la infusión, se registró la duración de la anestesia (es decir, durante de la pérdida de reflujo de enderezamiento) y recuperación de la conducta (es decir duración de ataxia, sedación o letargía después del regreso del reflejo de enderezamiento) . Resultados Administración de bolo (ratas) : Se determinó la curva de respuesta de la dosis de duración de la pérdida de reflejo de enderezamiento en ratas que resulta de la inyección por bolo de compuestos de prueba preparada en la formulación (1) . Para cuantificar la potencia anestésica, se calculó la dosis del compuesto de prueba que produjo una pérdida media de reflujo de enderezamiento de 2 minutos. La FIG. compara la dosis de bolo de compuestos de la invención en mg/kg produciendo 2 minutos de pérdida de reflejo de enderezamiento con la dosis necesaria del compuesto de comparación, propanidid. Administración de bolo (cobayos) : Se probó también la potencia del compuesto 1 en cobayos mediante el procedimiento análogo. La dosis del compuesto 1 necesaria para producir 2 minutos de pérdida de reflejo de enderezamiento en cobayos se calculó que era de 8 mg/kg, como se comparó con una dosis de 13 mg/kg para propanidid.

Administración por infusión (raías) : Se determinaron los tiempos de recuperación después de la terminación de la administración por infusión en ratas para el compuesto 1 y para los compuestos de comparación de propofol y propanidid. La duración de la pérdida de reflejo de enderezamiento (en minutos) después de la terminación de la infusión se da como una función de la duración de infusión en la Tabla 2 a continuación . Tabla 2. Duración de la Pérdida de Refle o de Enderezamiento en Minutos Después de la Terminación de la Infusión La FIG. 2 muestra los tiempos de recuperación totales en minutos después de la terminación de la infusión de duración especificada en ratas, como la suma de la duración de la pérdida del reflejo de enderezamiento, como se da en la Tabla 2, y la duración de la recuperación de conducta después del regreso del reflejo de enderezamiento. Como se demostró por los datos anteriores en modelos animales de rata y cobayo, los compuestos de la invención probados son más potentes los anestésicos generales que el propanidid y proporcionan velocidades de recuperación totales significativamente más cortos que el propofol, aún después de infusiones prolongadas (5 horas) . Además, la duración de la pérdida de reflejo de enderezamiento después de la terminación de la infusión para el compuesto probado de la invención fue independiente de la duración de infusión dentro de la incertidumbre de los resultados experimentales. Puede determinarse la estabilidad in vi tro de los compuestos representativos de la invención como se describe en la Prueba B . Prueba B Fuente de muestras de sangre totales Se recolectaron muestras de sangre totales de rata y cobayo, obtenidas por punción cardíaca, en tubos vacutainer que contienen heparina sódica. Las muestras se mantuvieron en hielo y se utilizaron el mismo día de la recolección. Se adquirió sangre total de perro, mono y humano, de vendedores comerciales, se mantuvo en hielo húmedo y se utilizó al siguiente día de recolección. Ensayo de metabolismo Los compuestos de prueba, propanidid y un compuesto representativo de la invención, se pusieron en 300 L de una muestra de sangre total a una concentración final de 100 µ?. Las proteínas se precipitaron inmediatamente con la adición de dos veces el volumen de etanol helado y mezclado en vórtice. Esto constituyó el punto de tiempo cero. En idénticas incubaciones de 300 /_L, pusieron muestras de sangre total, luego se incubaron a 37°C durante 30 segundos a 60 minutos. En un punto de tiempo predeterminado, se agregaron 600 µ?, de etanol helado a la mezcla para terminar la incubación. Después de la terminación de la incubación, se centrifugaron las muestras y los sobrenadantes se secaron bajo una corriente de nitrógeno a temperatura ambiente. El residuo se reconstituyó en 150 µ1> de agua estéril y luego se centrifugó. Se inyectó una alícuota (50 µL) del sobrenadante a CLAR-UV para análisis. Método de CLAR Se utilizó una columna de CLAR de fase inversa de C18, 5 µ?, 2 x 150 mm I.D (LUNA, Phenomenex) y se utilizó una gradiente de acetonitrilo del 10% al 68% durante 15 minutos seguido por un ensayo isocrático de 5 minutos en acetonitrilo al 10%. Los componentes de fase móvil contenían TFA al 0.1%. Se monitorearon los analitos por detección de UV a 214 nm. Análisis de datos Se midieron concentraciones del substrato en incubados como proporciones del área del pico utilizando el método estándar interno y se midió la degradación del por ciento con relación a los valores de tiempo cero. Resultados Los compuestos de prueba de fórmula (I) se metabolizaron rápidamente con los ácidos carboxílicos correspondientes (fórmula (I) en donde R4 = hidrógeno) . Los metabolitos ácidos se encontraron que son inactivos como anestésicos en la Prueba A. La conversión rápida de los compuestos de fórmula (I) a sus metabolitos ácidos, y la inactividad de estos metabolitos ácidos como anestésicos, pueden ser al menos parcialmente responsables para las velocidades de recuperación más cortas y más predecibles observadas para los compuestos de fórmula (I) . La invención será ahora ilustrada por los siguientes Ejemplos no limitantes. EJEMPLOS En los ejemplos a continuación, las siguientes abreviaciones tienen los significados siguientes. Cualesquiera abreviaciones no han definido su significado generalmente aceptado. A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas son en grados Celsius. DMSO = sulfóxido de dimetilo EtOAc = acetato de etilo DCM = dielorómetaño PPTS = para-tolueno-sulfonato de piridinio DMF = dimetilformamida General : A menos que se observe de otra manera, reactivos, material de partida y solventes se adquirieron de productores comerciales, por ejemplo Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y Trans World Chemicals, Inc. (TCI) (Rockville, MD) , y se utilizan sin otra purificación; las reacciones se ensayaron bajo atmósfera de nitrógeno; las mezclas de reacción se monitorearon por cromatografía de capa fina (CCF de sílice) , cromatografía líquida de alta resolución (CLAR anal.), o espectrometría de masas; las mezcla de reacción se purificaron comúnmente por cromatografía de columna en gel de sílice, o por destilación a vacío; se disolvieron muestras de RMN en solvente deuterado (CD3OD, CDC13 o DMSO-d6) y se adquirieron espectros con un instrumento Varían Gemini 2000 (300 MHz) utilizando el solvente listado como el estándar interno a menos que se indique de otra manera; y se realizó la identificación espectromét rica de masas por un método de ionización de elect ropul eri zador (ESMS) con un instrumento Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX) . Ejemplo 1. Compuesto 1: Ester propilico de ácido [4- [ (N, N-dietilcarbamoil ) metoxi] -3-etoxifenil ] acético 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra agitadora magnética, se disolvió éster propilico de 3 ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético (800 mg, 3.4 mmoles, 1.0 equiv.) en acetona seca (20 mL) . Se agregó a la solución K2C05 (705 mg, 5.1 mmoles, 1.5 equiv.) seguido por 2-cloro-N,N-dietilacetamida (0.55 mL, 4.0 mmoles, 1.2 equiv., disponibles de Aldrich) . Bajo agitación vigorosa, se calentó la suspensión a reflujo y se mantuvo bajo esas condiciones durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtra la mezcla de reacción a través de un filtro de papel plegado y la solución resultante se libró del solvente bajo presión reducida. El producto aceitoso se purificó por cromatografía de columna (Si02, EtOA/hexano al 50%) para producir 630 mg (53% de teoría) de aceite incoloro que fue 99.6% puro por CLAR. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.25; RM XH (CDC13, 300MHz) d 0.90 (3H, t, CH3 de propilato) , 1.13 y 12.0 (cada 3H, t, CH3 de N-etilo) , 1.43 (3H, t, CH3 de etoxi) , 1.60-1.67 (2H, m, CH2 de propilato), 3.35-3.46 (4H, m, CH2 de N-etilo), 3.53 (2H, s, OCH2CO) , 4.01-4.11 (4H, m, 2xOCH2) , 4.70 (2H, s, ArCH2C0) , 6.75-6.91 (3H, m, ArH) , m/z: [M+H+] calculado para C19H29N05 352.22; encontrado 352. (1) Preparación del intermediario de fórmula (lia) . R1 = etilo y R4 = propilo (éster propílico de ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético) Un tubo de presión de vidrio de 30 mL con tapón roscado de teflón se equipó con una barra agitadora magnética y se llenó con ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético (2.5 g, 12.7 mmoles, 1.0 equiv., disponible de Trans World Chemicals) . Se agregó 1-propanol (20 mL, 270 mmoles, -20 equiv.) y la mezcla se agitó hasta disolverse. Se agregó ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) . El tapón del tubo se roscó hermético a mano y el tubo se sumergió en un baño de aceite. La reacción se dejó agitar a 90°C durante 15 horas. El tubo se dejó enfriar a temperatura ambiente después que se transfirieron los contenidos a un matraz de fondo redondo y se separó por destilación el exceso de alcohol in vacuo. El aceite restante se absorbió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado. Después del secado sobre sulfato de magnesio y la filtración, se separó por destilación el solvente bajo presión reducida para dejar 2.6 g (rendimiento del 85%) del éster como un aceite color amarillo transparente . (2) Preparación del intermediario de fórmula (lia) , R1 = etilo y R4 = propilo (éster propílico de ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético) El intermediario del título se preparó también de acuerdo con el Esquema de Reacción B a continuación Esquema de Reacción B (a) Preparación del compuesto Bl Se combinaron 2-etoxifenol (56.6, 0.401 moles, 1 eq.), ácido glioxilico (solución acuosa al 50%) (41.0 mL, 0.396 moles, 0.99 eq. ) , y agua destilada (110 mL) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se agregó lentamente por medio de un embudo de adición una solución de NaOH al 10% (32.2 g de NaOH en 300 mL de agua destilada, 0.805 moles, 2 eq.). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y después de -18 horas, la solución se lavó con acetato de etilo (4 x 250 mL) , luego se acidificó con HCl 6N hasta un pH -3. Se agregó NaCl y el producto se extrajo luego en acetato de etilo (4 x 200 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el solvente bajo vacío, dando 51.8 g de Bl como un sólido color rosa claro. RM XH (DMSO-ds, 300MHz) : d 1.24 (t, 3H) , 3.90 (q, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 5.59 (s amplio, 1H) , 6.67 (q, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 12.35 (s amplio, 1H) . (b) Preparación del compuesto B2 El compuesto Bl (45.0 g, 0.212 moles, 1 eq.) se disolvió en DCM (225 mL) , se agregó piridina (80 mL, 0.989 moles, 6 eq.) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó lentamente por medio de un embudo adicional anhídrido acético (100 mL, 1.06 moles, 4 eq.) . La mezcla se agitó (-3 horas) hasta que se completó la reacción y luego se diluyó con éter dietílico (500 mL) y se lavó con HCl 1N (4 x 250 mL) . La mezcla se extrajo en una solución de bicarbonato de sodio al 8% (4 x 80 mL) , se acidificó a -pH 4 con HCl 6N, y el producto se extrajo en éter dietílico, dando 41.1 g de B2 como un sólido cristalino color blanco. RMN XH (DMS0-ds, 300MHz) : 8 1.12 (t, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 3.95 (q, 2H) , 5.72 (s, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.12 (s, 1H) . (c) Preparación del compuesto B3 El compuesto B2 (30.9 g, 0.104 moles) se disolvió en metanol (500 mL) , se agregó Pd(0H)2 (5.0 g) húmedo con agua destilada, y la mezcla se colocó bajo hidrógeno a 2.10 kg/cm2 (30 psi) con agitación. Después de 48 horas se eliminó el Pd(0H)2 por filtración y el solvente se eliminó bajo vacío dando 22 g de B3 como un aceite color amarillo. RMN XH (DMSO-d6, 300MHz) : d 1.19 (t, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 3.47 (s, 2H) , 3.92 (q, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.91 (m, 2H) . (d) Preparación de éster propílico de ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético El compuesto B_3 (1.40 g, 5.87 inmoles) se disolvió en un exceso de 1-propanol (50 mL) , se agregó H2S04 concentrado (3 gotas) , y la mezcla se calentó a 90°C durante -18 horas. El volumen de 1-propanol se redujo bajo vacío, luego se diluyó la mezcla con éter dietílico, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (2x) , agua destilada (lx) , salmuera (lx) , se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente bajo vacío, dando éster propílico de ácido 3-etoxi-4-hidroxifenilacético como un aceite color amarillo. RMN 1H (DMSO-de, 300MHz) : d 0.78 (t, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 1.48 (q, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.92 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) .

Ejemplo 2. Compuesto 2: Ester etílico de ácido [4- { ( , -dietilcarbamoil ) metoxi] -3-etoxifenil] acético 2 Utilizando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, excepto reemplazando el 1-propanol con etanol en la síntesis del intermediario, para producir un intermediario de fórmula (lia) con R1 = etilo y R4 = propilo, se preparó el compuesto del título en un rendimiento del 81% como un aceite incoloro que fue 96% puro por CLAR. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.25; RMN XH ( C DC 13 , 300MHz) d 1.13-1.22 (6H, m, CH3 de N-etilo) , 1.25 (3H, t, CH3 de éster etílico) , 1.43 (3H, t, CH3 de etoxi) , 3.38-3.45 (4H, m, CH2 de N-etilo) , 3.52 (2H, s, OCH2CO) , 4.05-4.17 (4H, m, 2xOCH2) , 4.71 (2H, s, ArCH2CO) , 6.78-6.91 (3H, m, ArH) . m/z: [M+ H+] calculado para Ci8H27N05 338.20; encontrado 338.

Ejemplo 3. Compuesto 3: Ester isopropílico de ácido [4- [ (N, N-dietilcarbamoil ) metoxi] -3-etoxifenil ] acético 3 Utilizando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, excepto reemplazando el 1-propanol con isopropanol en la síntesis del intermediario, para producir un intermediario de fórmula (lia) con R1 = etilo y R4 = isopropilo, se preparó el compuesto del título en un rendimiento del 63% como un aceite incoloro que fue 99% puro por CLAR. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.25; RMN XH (CDC13, 300MHz) d 1.06-1.19 (6H, m, CH3 de N-etilo) , 1.14 y 1.16 (2x3H, 2s, CH3 de éster isopropílico), 1.36 (3H, t, CH3 de etoxi), 3.30-3.36 (4H, m, CH2 de N-etilo), 3.42 (2H, s, OCH2CO) , 3.98-4.03 (2H, m, OCH2) , 4.64 (2H, s, ArCH2CO), 4.90-4.98 (1H, m, CH) , 6.71-6.84 (3H, ra, ArH) . m/z: [M+H+] calculado para C19H29NO5 352.22; encontrado 352. Ejemplo 4A. Compuesto 4: Éster propílico de ácido [4-[ (N, N-dietilcarbamoil)metoxi] -3-propoxifenil ] acético El compuesto 4 se preparó de acuerdo con el Esquema de Reacción C a continuación Esquema de Reacción C (1) Preparación del compuesto Cl (Fórmula (IV) R1 = propilo) Una solución de catecol (81.0 g, 0.74 moles) en DMF (1.5 mL) en un matraz de 3 L equipado con un agitador de cabeza se preparó y enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente NaH (60% en aceite) (29 g, 0.73 moles) a la solución, una vez que se ha hecho reaccionar completamente (aproximadamente 1 hora después de la adición final) se agregó 1 -bromopropano (72 mL, 0.74 moles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separador que contenía éter dietílico, y se lavó con agua (3x) , luego se extrajo en NaOH 1N (3x) , la porción acuosa se acidificó con HCl 6H a pH -1 y se extrajo el producto en DCM (3x) . Se lavó el DCM con salmuera (lx) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el solvente bajo vacío para dar un aceite color rojo. El aceite se purificó a través de un tapón de gel de sílice de 6", lavando con acetato de etilo/hexano al. 10%, el solvente se eliminó luego bajo vacío para dar 26.8 g de aceite incoloro de Cl . (2) preparación del compuesto C2 (Fórmula (V) R1 = propilo) A una mezcla de Cl (26.8 g, 0.176 moles) y ácido glioxílico (50% de solución en agua) (17.6 mL, 0.160 moles) se enfrió en un baño de hielo, se agregó una solución de NaOH al 10% (128 mL, 0.320 moles). La mezcla se agitó durante la noche y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de -15 horas se agregaron 150 mL de agua destilada para solubilizar la mezcla y la reacción se agitó nuevamente durante la noche a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (4x) , la porción acuosa se acidificó con ácido acético glacial hasta un pH -3 y se extrajo el producto en acetato de etilo (3x) . Se lavó el acetato de etilo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el solvente bajo vacio para dar 12 g de un sólido color blanco de C2. (3) Preparación del compuesto C3 (Fórmula (Ilb) R1 y R4 = propilo) Se agregó PPTS (0.47 g, 1.87 mmoles) a una solución de C2 (3.27 g, 1.44 mmoles) disuelto en un exceso de 1-propanol (90 mL) . La solución se calentó a 50°C durante la noche . El volumen de 1 -propanol se redujo bajo vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HC1 1N (3x) , solución de bicarbonato de sodio saturado (3x) , y salmuera (lx) , y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente bajo vacío y la mezcla se purificó por cromatografía de columna para dar 1.7 g de aceite incoloro de C3. (4) Preparación del compuesto C4 (Fórmula (III) R1 y R4 = propilo, R2 y R3 = etilo) Se agregó carbonato de cesio (10 g, 30.7 mmoles) a una solución de C3 (1.70 g, S.36 mmoles) disuelto en acetona (100 mL) . Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 2-cloro-N,N-dietilacetamida (0.95 mL, 6.91 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. Cuando se completó la reacción, se separó por filtración el carbonato de cesio y se eliminó el solvente bajo vacío, la mezcla se purificó por cromatografía de columna para dar 0.82 g de aceite incoloro de C . (5) Preparación del compuesto C5 A una solución de C4 (0.512 g, 1.40 mmoles) disuelto en DCM (50 mL) y piridina (0.35 mL, 4.33 mmoles) y enfriada en un baño de hielo, se agregó bromuro de acetilo (0.21 mL, 2.84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente . La mezcla se vertió en éter dietílico y se lavó con HC1 1H (3x) , bicarbonato de sodio saturado (3x) , agua destilada (Ix) y salmuera (lx) , se secó luego sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente bajo vacío para dar 0.517 g de aceite color rosa de C5. (6) Síntesis del compuesto 4 A una solución de C5 (0.167 g, 0.394 mmoles) en 1-propanol (25 mL) , se agregó Pd/C al 10% (20 mg) húmedo con 1-propanol, y se trató bajo hidrógeno a 1.96 kg/cm2 (28 psi) durante 3 horas. Se eliminó el Pd/C por filtración y se eliminó el solvente bajo vacío, la mezcla se purificó luego por cromatografía de columna para dar 90 mg de aceite incoloro de 4.

Alternativamente, puede prepararse el compuesto 4 como en el siguiente ejemplo. Ejemplo 4B. Compuesto 4: Ester propílico de ácido [4- [ (N, N-dietilcarbamoil) metoxi] -3 -propoxifenil] acético (1) Preparación del Compuesto Cl (Fórmula (IV) R1 = propilo) A una solución de catecol (100.1 g, 0.91 moles) disuelto en acetona (1 L) se agregó lentamente carbonato de potasio (125.1 g, 0.91 moles) con agitación vigorosa; se agregó 1-bromopropano (90.0 mL, 0.92 moles) mientras que se calentaba y la mezcla se llevó a reflujo durante la noche. Una vez que se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se eliminó el carbonato de potasio por filtración, se eliminó el solvente bajo vacío. El producto se diluyó luego con éter dietílico, se lavó con agua destilada (4x) , luego se extrajo en NaOH 1N. El producto acuoso se recolectó y se acidificó a pH -1 con HCl 6N y se extrajo el producto en éter dietílico, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente bajo vacío. El producto se purificó a través de un tapón de gel de sílice de 6", lavando con acetato de etilo/hexano al 10%, y se eliminó el solvente bajo vacío para dar 45 g (0.30 moles, 32% de rendimiento) de un sólido blanquecino de Cl. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 20%) Rf 0.67; RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): d 0.90 (t, 3H) , 1.64 (q, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 6.61-6.81 (m, 4H) , 8.70 (s, 1H) (2) Preparación del compuesto C2 (Fórmula (V) R1 = proplio) A una mezcla de Cl (100 g, 0.657 moles) y ácido glioxílico (50% de solución en agua) 67 mL, 0.648 moles) en 1 L de agua destilada enfriada en un baño de hielo, se agregó lentamente por medio de un embudo de adición, una solución de NaOH al 10% (52 g, de NaOH en 500 mL de agua desionizada, 1.30 moles). La mezcla se agitó durante la noche mientras que se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (4x) , se recolectó la porción acuosa y se acidificó con HC1 6N hasta pH -3, y el producto se extrajo luego en acetato de etilo (3x) . Se lavó el acetato de etilo con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el solvente bajo vacío para dar 70 g (0.31 moles, 47% de rendimiento) de un sólido color rosa claro de C2. RM H (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.90 (t, 3H) , 1.64 (q, 2H) , 3.79 (t, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 5.58 (s amplio, 1H) , 6.63-6.71 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 12.3 (s amplio, 1H) . (3) Preparación del compuesto C3 (Fórmula (Ilb) R1 y R4 = propilo) A una solución de C2 (70 g, 0.289 moles) disuelto en un exceso de 1-propanol (550 mL) se agregó PPTS (7.5 g, 29.8 mmoles) y se calentó a 50°C durante la noche. Se redujo el volumen de 1-propanol bajo vacío, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HC1 1H (3x) , solución de bicarbonato de sodio saturado (3x) y salmuera (lx) , luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente bajo vacío y la mezcla se purificó luego por cromatografía de columna para dar 55 g (0.20 moles, 71% de rendimiento) de un sólido blanquecino de C3. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.56; RMN XH (DMS0-d6, 300MHz): 6 0.69 (t, 3H) , 0.89 (t, 3H) , 1.43 (q, 2H) , 1.64 (q, 2H) , 3.79 (t, 2H) , 3.89 (t( 2H) , 4.89 (d, 1H) , 5.76 (d, 1H) , 6.63-6.69 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) . (4) Preparación del compuesto C4 (Fórmula (III) R1 y R4 = propilo, R2 y R3 = etilo) Se agregó lentamente carbonato de potasio (95 g, 0.69 moles) a una solución de C3 (85 g, 0.32 moles) disuelto en acetona (500 mL) . La mezcla se calentó luego a 60°C, después de agitar durante 1 hora se agregó 2-cloro-N,N-dietilacetamida (43.5 mL, 0.32 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 48 horas. Cuando se completó la reacción se eliminó el carbonato de potasio por filtración y se eliminó el solvente bajo vacío, la mezcla se purificó por cromatografía de columna para dar 50 g (0.13 moles, rendimiento del 46%) de aceite incoloro de C4. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.18; RMN 1H (DMSO-dg, 300MHz): d 0.70 (t, 3H) , 0.87-0.96 (m, 6H) , 1.03-1.09 (m, 3H) , 1.44 (q, 2H) , 1.64 (q, 2H) , 3.17-3.26 (m, 4H) , 3.82 (t, 2H) , 3.88 (t, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 4.95 (d, 1H) , 5.86 (d, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) . (5) Preparación del compuesto C5 A una solución de C4 (50 g, 0.13 moles) disuelta en DCM (600 mi) y piridina (30 mi, 0.37 moles) y enfriada en un baño de hielo, se agregó bromuro de acetilo (20 mi, 0.27 moles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras que se calentaba lentamente a temperatura ambiente. El solvente se redujo bajo vacío luego se diluyó con éter dietílico y se lavó con HCl 1N (5x) , bicarbonato de sodio saturado (4x) , y salmuera (lx) , luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente bajo vacío para dar un aceite color amarillo, que se purificó luego por cromatografía de columna para dar 50 g (0.12 moles, 91% de rendimiento) de un aceite color amarillo de C5. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.31; RMN XH (DMSO-d6, 300MHz): d 0.70 (t, 3H) , 0.87-0.96 (m, 6H) , 1.03-1.09 (m, 3H) , 1.44 (q, 2H) , 1.64 (q, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 3.17-3.26 (m, 4H) , 3.84 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 5.73 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 6.99 (s, 1H) . (6) Síntesis del compuesto 4 A una solución de C5 (50 g, 0.12 moles) en 1-propanol (200 mL) se agregó Pd/C al 10% (5 g) húmedo con 1-propanol, y se trató bajo hidrógeno a 2.24 kg/cm2 (32 psi) durante 48 horas con agitación. Se eliminó el Pd/C y se reemplazó con otra porción de Pd/C al 10% (2 g) húmedo con 1-propanol , y se trató nuevamente bajo hidrógeno a 2.10 kg/cm2 (30 psi) durante 4 horas con agitación. Se eliminó el Pd/C por filtración a través de un filtro millipore y se eliminó el solvente bajo vacío, se purificó luego el producto por cromatografía de columna para dar 38 g (0.10 moles, 87% de rendimiento) de aceite incoloro de 4. CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.41; RMN XH (DMSO-d6, 300MHz): d 0.78 (t, 3H) , 0.86-0.96 (m, 6H) , 1.06 (t, 3H) , 1.49 (q, 2H) , 1.64 (q, 2H) , 3.17-3.26 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.90 (t, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 6.65-6.79 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) . CLAR (RP, 10-70% de acetonitrilo/agua, ensayo de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retención 4.75 min, 100% de pureza por CLAR. Ejemplo 5. Compuesto 5: Ester etílico de ácido [4-[(N,N-dipropilcarbamoil) metoxi] -3 -etoxifenil] acético Utilizando el procedimiento del Ejemplo 2, sustituyendo la 2-cloro-N,N-dipropilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, se preparó el compuesto 5 (54% de rendimiento) RMN ¾ (DMSO-dg, 300MHz) : d 0-69-0.80 (i, 6H) , 1.09 (t, 3H) , 1.24 (t, 3H) , 1.37-1.47 (m, 4H) , 3.09-3.17 (m, 4H) , 3.46 (s, 2H) , 3.90-4.02 (m, 4H) , 4.66 (s, 2H) , 6.65 (m, 2H) , 6.78 (s, 1H) . CLAR (RP, 30-90% de acetonitrilo/agua, ensayo de 6 minutos, detección 214 nm) tiempo de retención 3.20 min, 97% de pureza por CLAR.

Ejemplo 6. Compuesto (5: Ester prcpílico de ácido [4- [ (N,N-dipropilcarbamoil)metoxi] -3 -etoxif enil ] acético Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo la 2 -cloro-N,N-dipropilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, se preparó el compuesto 6 (51% de rendimiento) RMN XH (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.81-0.91 (m, 9H) , 1.36 (t, 3H) , 1.46-1.66 (m, 6H) , 3.20-3.29 (m, 4H) , 3.60 (s, 2H) , 3.99-4.07 (m, 4H) , 4.78 (s, 2H) , 6.77 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) . CLAR (RP, 30-90% de acetonitrilo/agua, ensayo de 6 minutos, detección 214 nm) tiempo de retención 3.57 min, 100% de pureza por CLAR. Ejemplo 7. Compuesto !_'· Ester propílico de ácido [4- [(N- Etil-N-metilcarbamoil) metoxi] -3 -etoxif enil ] acético Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo la 2-cloro-N-etil-N-metilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, se preparó el compuesto 7 (88% de rendimiento) RMN XH (DMSO-ds, 300MHz) : d 0.89 (t, 3H) , 1.28 (dt, 3H) , 1.36 (t, 3H), 1.60 (q, 2H) , 2.92 (d, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.99-4.07 (m, 4H) , 4.77 (s, 2H) , 6.79 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) . CLAR (RP, 30-90% de acetonitrilo/agua, ensayo de 6 minutos, detección 214 nm) tiempo de retención 2.45 min, 99% de pureza por CLAR. Ejemplo 8. Compuesto 8_: Ester etílico de ácido [4- [(N-etil-N-propilcarbamoil) metoxi] - 3 -etoxif enil] acético Utilizando el procedimiento del Ejemplo 2, sustituyendo la 2-cloro-N-etil-N-propilacetamida por 2-cloro-N, -dietilacetamida, se preparó el compuesto 8 (64% de 4 rendimiento) RMN XH (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.88 (m, 3H) , 1.05 (t, 15H) , 1.21 (m, 4.5H) , 1.36 (t, 3H) , 1.47-1.65 (m, 2H) , 3.21-3.41 (m, 4H) , 3.59 (s, 2H) , 4.00-4.14 (ra, 4H) , 4.77 (d, 2H) , 6.77 (m, 2H) , 6.90 (s, 1H) . CIAR (RP, 30-90% de acetonitrilo/agua, ensayo de 6 minutos, detección 214 nm) tiempo de retención 2.81 min, 95% de pureza por CLAR. Ejemplo 9. Compuesto 9: Ester propílico de ácido [4- [ (N-etil -N-propilcarbamoil) metoxi] -3 -etoxif enil] acético Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo la 2-cloro-N-etil-N-propilacetamida por 2-cloro-N,N-dietilacetamida, se preparó el compuesto 9 (92% de rendimiento) RMN XH (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.89 (m, 6H) , 1.12 (dt, 3H) , 1.36 (t, 3H) , 1.47-0.167 (m, 4H) , 3.21-3.39 (m, 4H) , 3.60 (e, 2H) , 4.77 (d, 2H) , 6.79 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) . CLAR (RP, 30-90% de acetonitrilo/agua, ensayo de 6 minutos, detección 214 nm) tiempo de retención 2.95 min, 100% de pureza por CLAR. Ejemplo 10. Compuesto 1_0 : Ester propílico de ácido [4- [ (N, -dimetilcarbamoil ) metoxi] -3-propoxifenil] acético (1) Preparación del éster propílico de ácido 2- [4- [ (N,N-dimetilcarbamoil) metoxi] -3-propoxifenil] -2-hidraxiacético (10-D) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (4) con los reactivos del compuesto C (2.49 g, 9.28 mmoles) , acetona (60 mL) , carbonato de potasio (2.55 g, 18.5 mmoles) y N, -dimetilacetamida (1.42 g, 11.5 mmoles) , se preparó el compuesto 10-D, (1.4 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.11; RMN XH (DMSO-ds, 300MHz) : 8 0.71 (t, 3H) , 0.89 (t, 3H) , 1.44 (q, 2H) , 1.65 (q, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 3.80-3.91 (m, 4H) , 4.69 (s, 2H) , 4.95 (d, 1H) , 5.86 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.91 (s, 1H) . (2) Preparación del áster propílico de ácido 2-[4- [(N,N-dimetilcarbamoil) metoxi] -3-propoxifenil] -2-acetoxiacético (10-E) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (5) con los reactivos del compuesto 10-D (1.4 g, 3.96 mmoles), DCM (100 mL) , piridina (1.0 mL, 12.4 mmoles), y bromuro de acetilo (0.55 mL, 7.44 mmoles) , se preparó el compuesto 10-E, (1.4 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.20; RMN XH (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.71 (t, 3H) , 0.89 (t, 3H) , 1.44 (q, 2H) , 1.65 (q, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 3.84 (t, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 4.95 (d, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.95 (s, 1H) . (3) Síntesis del compuesto 10 Tratando el compuesto 10-E con hidrógeno de acuerdo con el proceso del Ejemplo 4B sub-parte (6) se preparó el compuesto 10 como un sólido color blanco (0.80 g, 2.37 mmoles) .

CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.17; RM ?? (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.71 (t, 3H) , 0.89 (t, 3H) , 1.44 (q, 2H) , 1.65 (q, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.90 (t, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.64 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H) . CLAR (RP, 10-70% de acetonitrilo/agua , ensayo de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retención 4.23 min, 99.2% de pureza por CLAR. Ejemplo 11. Compuesto 11: Ester propílico de ácido [4-[(N-etil -N-propilcarbamoil ) metoxi] -3-propoxifenil] acético (1) Preparación del áster propílico de ácido 2- [4- [ (N-etil-N-propilcarbamoil) etoxi] -3-propoxifenil] -2-hidroxiacético (11-D) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (4) con los reactivos del compuesto C (2.43 g, 9.06 mmoles) , acetona (60 mL) , carbonato de potasio (2.50 g, 18.1 mmoles) y 2 -cloro-N-etil -N-propilacetamida (1.94 g, 11.9 mmoles), se preparó el compuesto 11-D, (1.75 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.28; RMN 2H (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.67-0.79 (m, 6H) , 0.87-0.99 (m, 3H) , 1.00-1.07 (m, 3H) , 1.40-1.47 (m, 4H) , 1.65 (q, 2H) , 3.11-3.31 (m, 4H) , 3.82 (t, 2H) , 3.88 (t, 2H) , 4.66 (d, 2H) , 4.94 (d, 1H) , 5.85 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) (2) Preparación del éster propílico de ácido 2- [4- [ (N-etil-N-propilcarbamoil) metoxi] -3-propoxifenil] -2-acetoxiacético (11-E) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (5) con los reactivos del compuesto 11-D (1.70 g, 4.29 mmoles) , DCM (100 mL) , piridina (1.0 mL, 12.4 mmoles) , y bromuro de acetilo (0.60 mL, 4.77 mmoles), se preparó el compuesto 11-E, (2.0 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.49; RMN 1U (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.67-0.79 (m, 6H) , 0.87-0.92 (m, 3H) , 1.00-1.07 (m, 3H) , 1.43-1.46 (m, 4H) , 1.65 (q, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 3.11-3.31 (m, 4H) , 3.83 (t, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 4.72 (d, 2H) , 5.72 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) . (3) Síntesis del compuesto 11 Tratando el compuesto 11-E con hidrógeno de acuerdo con el proceso del Ejemplo 4B sub-parte (6) se preparó el compuesto 11 como un aceite incoloro (0.95 g, 2.50 mmoles) . CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.49; RMN ?? (DMS0-d6, 300MHz) : d 0.70-0.80 (m, 6H) , 0.87-0.95 (m, 4.5H) , 1.05 (t, 1.5H), 1.45-1.52 (m, 4H) , 1.52-1.65 (m, 2H) , 3.11-3.27 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 4.64 (d, 2H) , 6.64-6.67 (q, 2H) , 6.79 (s, 1H) . CLAR (RP, 10-70% de acetonitrilo/agua, ensayo de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retención 5.26 min, 100% de pureza por CIAR. Ejemplo 12. Compuesto 12_: Ester propílico de ácido [4- t (?,?-dipropilcarbamoil) metoxi] -3 -propoxifenil] acético (1) Preparación del áster propílico de ácido 2-[4-[(N,N-dipropilcarba oil) etoxi] -3-propoxifenil] -2-hidroxiacético (12-D) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (4) con los reactivos del compuesto C (2.27 g, 8.46 mmoles) , acetona (60 mL) , carbonato de potasio (2.50 g, 18.1 mmoles) y 2-cloro-N,N-dipropilacetamida (1.65 g, 9.29 mmoles), se preparó el compuesto 12-D, (1.0 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.36; RMN ?? (D SO-d6, 300MHz): d 0.67-0.79 (m, 6H) , 0.87-0.92 (m, 3H) , 1.43-1.46 (m, 4H) , .165 (q, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 3.11-3.31 (m, 4H) , 3.81 (t, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 4.94 (d, 1H) , 5.86 (d, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.91 (s, 1H) . (2) Preparación del éster propílico de ácido 2-[4-[(N,N-dipropilcarbamoil)metoxi] -3-propoxifenil] -2-acetoxiacético (12-E) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (5) con los reactivos del compuesto 12-D (1.70 g, 4.29 mmoles), DCM (100 mL) , piridina (1.0 mL, 12.4 mmoles), y bromuro de acetilo (0.60 mL, 4.77 mmoles), se preparó el compuesto 12-E, (1.0 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.57; RMN a? (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.67-0.79 (m, 6H) , 0.90 (t, 3H) , 1.43-1.48 (m, 4H) , 1.65 (q, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 3.11-3.31 (m, 4H) , 3.83 (t, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 5.72 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H) (3) Síntesis del compuesto 12 Tratando el compuesto 12-E con hidrógeno de acuerdo con el proceso del Ejemplo 4B sub-parte (6) se preparó el compuesto 12 como un aceite incoloro (0.80 g, 2.03 mmoles). CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.63; RMN ¾ (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.69-0.80 (m, 9H) , 0.89 (t, 3H) , 1.36-1.51 (m, 2H) , 1.64 (q, 2H) , 3.08-3.17 (m, 4K) , 3.48 (s, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 6.64-6.69 (m, 2H) , 6.79 (s, 1H) . CLAR (RP, 10-70% de acetonitrilo/agua , ensayo de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retención 5.45 min, 100% de pureza por CLAR . Ejemplo 13. Compuesto 13: Ester propílico de ácido [4-[(N-etil -N-metilcarbamoil) metoxi] -3-propoxifenil] acético (1) Preparación del áster propílico de ácido 2- [4- [ (N-etil-N-metilcarbamoil) metoxi] -3-propoxifenil] -2-hidroxiacético (13-D) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (4) con los reactivos del compuesto C (2.26 g, 8.42 mmoles) , acetona (60 mL) , carbonato de potasio (2.50 g, 18.1 mmoles) y 2 -cloro-N-etil -N-metilacetamida (1.26 g, 9.29 mmoles) , se preparó el compuesto 13 -D, (1.6 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.16; RMN XH (D SO-d6, 300MHz) : d 0.71 (t, 3H) , 0.91 (q, 4.5H) , 1.06 (t, 1.5H), 1.45 (q, 2H) , 1.65 (q, 2H) , 2.80 (d, 3H) , 3.20-3.28 (m, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 4.95 (d, 1H) , 5.73 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H) . (2) Preparación del éster propílico de ácido 2- [4- [ (N-etil-N-metilcarbamoil) metoxi] -3-propoxifenil] -2-acetoxiacético (13-E) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4B sub-parte (5) con los reactivos del compuesto 13 -D (1.60 g, 4.77 mmoles) , DCM (100 mL) , piridina (1.0 mL, 12.4 mmoles), bromuro de acetilo (0.60 mL, 4.77 mmoles) , se preparó el compuesto 13 -E , (1.9 g) CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.25; RMN 1H (DMSO-dg, 300MHz) : d 0.71 (t, 3H) , 0.91 (q, 4.5H) , 1.06 (t, 1.5H) , 1.45 (q, 2H) , 1.65 (q, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.80 (d, 3H) , 3.20 -3.28 (m, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 5.73 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H) . (3) Síntesis del compuesto 13 Tratando el compuesto 13 -E con hidrógeno de acuerdo con el proceso del Ejemplo 4B sub-parte (6) se preparó el compuesto 13_ como un aceite incoloro (1.5 g, 4.27 mmoles) . CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.28; RMN XH (DMSO-d6, 300MHz) : d 0.78 (t, 3H) , 0.90 (m, 4.5H) , 1.05 (t, 1.5H), 1.48 (q, 2H) , 1.64 (q, 2H) , 2.80 (d, 3H) , 3.20-3.28 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 6.65-6.69 (m, 2H) , 6.79 (s, 1H) . CLAR (RP, 10-70% de acetonitrilo/agua , ensayo de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retención 4.47 min, 99% de pureza por CLAR. Ejemplo 14. Compuesto 14: Ester etílico de ácido [4-[(N-eti1 -N-propilcarbamoil ) metoxi] -3 -propoxifenil] acético El compuesto 11 (0.201 g, 0.510 mmoles) se saponificó disolviendo en (1:1) MeOHragua desionizada (10 mL) . Mientras que la mezcla se sumergió en un baño de hielo, se agregó NaOH 0.1N (5.1 mL, 0.51 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con agua desionizada y se lavó con DCM. Se acidificó 1 a porción acuosa con HC1 1N, y el producto se extrajo en DCM, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se removió el solvente bajo vacío. El producto ácido se redisolvió en etanol (20 mL) , se agregó ácido sulfúrico (2 gotas) y la mezcla se calentó a 110°C durante la noche. Se eliminó el solvente bajo vacío y el producto se purificó luego por cromatografía de columna, para dar el compuesto 14 como un aceite incoloro (170 mg, 0.465 mmoles) . CCF (sílice, EtOAc/hexano al 50%) Rf 0.59; RMN XH (CDC13 , 300MHz): d 0.82 (q, 3H) , 0.94-1.20 (m, 9H) , 1.52 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 3.22 (d, 2H) , 3.34 (q, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 4.07 (q, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.76 (s, 12H) , 6.81 (d, 1H) . CLAR (RP, 10-70% de acetonitrilo/agua , ensayo de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retención 4.88 min, 95% de pureza por CLAR. Ejemplo 15. Compuesto de comparación de propanidid: éster propílico de ácido [4- [ (N, N-dietilcarbamoil) metoxi] -3-metoxi-fenil] acético (1) Preparación del éster propílico de ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético Se disolvió alcohol 4-hidroxi-3 -metoxifenetílico (Sigma-Aldrich) en 1-propanol anhidro. A esta solución se agregaron ~5 gotas de ácido sulfúrico concentrado y la solución se calentó a 100°C durante 3-5 horas en un tubo de presión. Cuando se completó la reacción, se eliminó el 1-propanol bajo presión reducida, el aceite resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, agua destilada, y luego salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida, dando 15 - A como un aceite rojo en un rendimiento casi cuantitativo. RMN XH (DMSO, 300MHz) d 0.77 (3H, t, CH3) , 1.47 (2H, q, CH2) , 3.44 (2H, s, ArCH2CO) , 3.65 (3H, s, OCH3) , 3.89 (2H, t, OCH2) , 6.60 (2H, m, ArH) , 6.73 (1H, s, ArH) , 8.79 (1H, s, ArOH) (2) Preparación del éster propílico de ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil ) metoxi ] - 3 -metoxifenil ] acético Se disolvió éster propílico de ácido 3-metoxi-4-hidroxi f enil acét i coi ( 15 - A) en acetona. A la solución, se agregaron 2 equivalentes de K2C03, seguido por 1.2 equivalentes de 2-cloro-N,N-dietilacetamida . Bajo agitación vigorosa, se calentó la suspensión a reflujo (60°C) durante -15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la mezcla de reacción y se eliminó el solvente restante bajo presión reducida, dando un rendimiento del 95% de un aceite color amarillo oscuro. El producto aceitoso se purificó por cromatografía de columna de sílice para producir el compuesto del título . RMN 1B. (D SO, 300MHz) d 0.78 (3H, t, CH3 ) , 0.94 (3H, t, CH3) , 1.05 (3H, t, CH3 ) , 1.49 (2H, q, CH2) , 3.20 (4H, m, CH2 de N-etilo) , 3.49 (2H, s, ArCH2C0) , 3.66 (3H, s, OCH3) , 3.90 (2H, t, 0CH2) , 4.63 (2H, s, OCH2CO) , 6.72 (2H, m, ArH ) , 6.80 (1H, s, ArH ) Ej emplo 16. Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la invención "compuesto X" (i) Inyección 1 % en peso 'Compuesto X' 2.0 aceite de soya 10.0 fosfátido de huevo 1.2 glicerol 2.25 hidrato de edetato disódico 0.0055 hidróxido de sodio c.s. agua para inyección para 100 (ii) Inyección 2 'Compuesto X' aceite de soya 5.0 aceite de coco fraccionado 5.0 fosfátido de huevo 1.2 glicerol 2.25 hidrato de edetato disódico 0.0055 hidróxido de sodio c.s. agua para inyección para 100 (iii) Inyección 3 % en peso 'Compuesto X' 1.0% p/v N-metilpirrolidinona 30% p/v propilenglicol 40% p/v agua para inyección (iv) Inyección 4 % en peso * Compuesto X' 2.0% p/v N-metilpirrolidinona 30% p/v propilenglicol 40% p/v agua para inyección (v) Inyección 5 % en peso v Compuesto X' 1.0 aceite de soya 1.0-3.0 lecitina 1.2 glicerol 2.25 hidróxido de sodio c.s. agua para inyección para 100 (vi) Inyección 6 % en peso 'Compuesto X' 1.0% p/v aceite de soya 10.0% p/v aceite de cártamo 10.0% p/v fosfátidos de huevo 1.2% p/v glicerol 2.5% p/v hidróxido de sodio c . s . agua para inyección (vii) Inyección 7 % en peso 'Compuesto X' 1.0% p/v aceite de soya 10.0% p/v fosfátidos de huevo 1.2% p/v glicerol 2.5% p/v hidróxido de sodio c . s . agua para inyección (viii) Inyección 8 % en peso 'Compuesto X' 1.0% p/v aceite de soya 30% p/v fosfatidilcolina 1.2% p/v de yema de huevo glicerol 1.67% p/v hidróxido de sodio c . s . agua para inyección (ix) Inyección 9 % en peso ( Compuesto X' 4.0% p/v aceite de soya 20% p/v lecitina 2.4% p/v glicerol 2.5% p/v ácido oleico 0.03% p/v hidróxido de sodio 0.1 N c . s . para pH 8 agua para inyección (x) Inyección 10 % en peso 'Compuesto X' 10.0% p/v triglicérido caprílico/cáprico 10.0% p/v fosfátidos de huevo 1.2% p/v glicerol 2.5% p/v hidróxido de sodio c . s . agua para inyección (xi) Inyección 11 % en peso 'Compuesto X' 5.0% p/v triglicérido caprílico/cáprico 15.0% p/v fosfátidos de huevo 1.2% p/v glicerol 2.5% p/v hidróxido de sodio agua para inyección (xii) Inyección 12 % en peso 'Compuesto X' 10.0% p/v Miglyol®810 5.0-10.0% p/v fosfátidos de yema de huevo 0.5-1.0% p/v DMPG 0.1% p/v glicerol 2.25% p/v hidróxido de sodio c . s . agua para inyección Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una formulación del compuesto 1_ de acuerdo con la Inyección 9 se preparó por el siguiente procedimiento. Una mezcla de L - a - f os f t idi 1 col ina 60% (lecitina) (2.40 g) , glicerol (98%) (2.50 g) , (ambos de Sigma-Aldrich) , ácido oleico (99%) (0.03 g) ( Fluka - S igma - Aldr ch , Buchs, Suiza) y agua desionizada (71.1 g) se calentó a 60°C hasta que se disolvió completamente dando una solución opaca. Se ajustó el pH a pH 8 mientras que la solución se calentaba todavía por la adición de NaOH 0.1 N. Una mezcla del compuesto 1 (4.0 g) y aceite de soya (Sigma-Aldrich) (20.0 g) se calentó a 60°C hasta que se hizo miscible y luego se agregó a la primera mezcla. La solución se agitó brevemente a 60°C y luego se transfirió a un vaso de precipitados y se agitó con un homogenei zador de tejidos Polytron durante 5 minutos a una velocidad máxima para proporcionar una solución premezclada. Se lavó un microfluidizador (Microf luidics Corp., Newton, MA, modelo no. 110S) con isopropanol y luego agua desionizada . El microfluidizador se preparó con una cantidad mínima de la solución premezclada. El depósito del microfluidizador se llenó con la solución premezclada y la solución se hizo circular a través de la cámara de mezclado durante 30 segundos a presión máxima (-82.68-103-35 MPa (-12000-15000 psi)) . Se recolectaron las primeras -10 gotas de la solución microfluidizada y se descargaron, luego se recolectaron todas las fracciones subsecuentes en un recipiente de vidrio. Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente se incorporan por referencia en la presente, como si se incorporaron individualmente por referencia. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C2-C6) , alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) -alquilo de (Ci-Ce) , fenilo, y bencilo; R2 y R3 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C2-C6) , y alquinilo de (C2-C6) , o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico que tiene de 5 a 7 átomos; y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C2-C5) , y alquinilo de (C2-C6) ; con la condición de que la suma de los átomos de carbono en R1, R2, R3, y R4 sea mayor de 7.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C2-C6) , alquenilo de (C2-C6) , y alquinilo de (C2-C6) .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es etilo o propilo.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo de (Ci-C4) , alquenilo de (C2-C4) , y alquinilo de (C2-C4) .

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de (C1-C4) .

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R4 es alquilo de (C1-C4) .

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de (C2-C4) ; R2, R3, y R4 son cada uno independientemente alquilo de (C1-C4) ; y la suma del número de átomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varía de 8 a 12.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es etilo o propilo; R2, R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, y propilo; y la suma del número de átomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 es 9, 10 u 11.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 y R3 son cada uno etilo y R4 es propilo.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es éster propilico de ácido [4- [ (N,N-dietilcarbamoil)metoxi] -3-etoxifenil] acético .

11. Un compuesto de fórmula (II) : (?) caracterizado porque R1 es etilo, R4 es propilo, y R5 es hidrógeno .

12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéuticamente aceptable . composición de conformidad con reivindicación 12, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de otro agente hipnótico sedante, un analgésico, y un agente paralítico . 14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque comprende además un analgésico . 15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el analgésico es un opioide. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque es para uso en la terapia médica. 17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para preparar un medicamento útil para inducir o mantener la anestesia o sedación en un mamífero. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el medicamento además comprende un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de otro agente hipnótico sedante, un analgésico, y un agente paralítico . 19. El uso de conformidad con la reivindicación 17, donde el medicamento además comprende un analgésico. El uso de conformidad con la reivindicación donde el analgésico es un opioide. 21. Un método para inducir o mantener la anestesia o sedación en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende además administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de otro agente hipnótico sedante, un analgésico, y un agente paralítico .