CN103450009B - 一种对羟基苯乙酸的制备方法 - Google Patents

一种对羟基苯乙酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103450009B
CN103450009B CN201310391824.1A CN201310391824A CN103450009B CN 103450009 B CN103450009 B CN 103450009B CN 201310391824 A CN201310391824 A CN 201310391824A CN 103450009 B CN103450009 B CN 103450009B
Authority
CN
China
Prior art keywords
para
hydroxyphenylaceticacid
acid
reaction
phenylacetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310391824.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103450009A (zh
Inventor
朱志勇
王琳
陈荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Baozhong Baoda Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
JIANGSU BAOZONG BAODA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU BAOZONG BAODA PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical JIANGSU BAOZONG BAODA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201310391824.1A priority Critical patent/CN103450009B/zh
Publication of CN103450009A publication Critical patent/CN103450009A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103450009B publication Critical patent/CN103450009B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种对羟基扁桃酸氢解合成对羟基苯乙酸的方法，所述方法是将对羟基扁桃酸与醋酐脂化得到乙酰氧基对羟基扁桃酸，在催化剂作用下氢解得到对羟基苯乙酸，再经过过滤、浓缩、酸化、结晶、分离得到对羟基苯乙酸成品。制得的对羟基苯乙酸产品含量98.8%，总收率90.5%。本发明方法成本低、操作安全，适合工业化生产。

Description

一种对羟基苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种对羟基苯乙酸的制备方法，具体涉及用对羟基扁桃酸氢解制备对羟基苯乙酸的方法，属于医药化工领域。
背景技术
对羟基苯乙酸（4-Hydroxyphenylacetic acid），分子式C8H8O3,分子量152.2，通常为白色至淡黄色针状结晶，熔点151～153℃，能升华，易溶于热水、乙醇、乙醚和乙酸乙酯类溶剂，可溶于冷水。对羟基苯乙酸是合成新药物4,7-二羟基异黄酮的中间体，还可用作医药和农药中间体，特别是大量用于抗高血压药物阿替洛尔和镇咳药氢溴酸右美沙芬的生产。用对羟基苯乙酸氨化、脂化、醚化、还原等产生的对羟基苯乙酸的这些衍生物主要用于医药领域。
早期合成一般采用对氨基苯乙酸重氮化、水解路线生产，收率约85%。对羟基苯乙酸也可用对羟基苯乙氰水解制备，收率约92%。以上两条路线在产品质量和生产成本上已逐渐失去市场竞争力。国内外与上世纪90年代开始主要采用苯酚和乙醛酸合成对羟基扁桃酸，再还原脱羟基生产对羟基苯乙酸的工艺路线，化学反应式如下：
《河北工业科技》2005年，第五期，第264-266页报道采用亚磷酸进行还原的方法；英国专利GB2034308(1979-10-29)详细披露了对羟基扁桃酸合成方法，合成收率较稳定，对羟基苯乙酸合成的技术关键是对羟基扁桃酸还原反应工艺。日本公开特许公报JP58057334(1983-04-05)披露采用催化加氢方法；美国专利US4590295（1986-05-20）披露采用氢碘酸为还原剂进行还原的方法；《化学世界》2007年，第六期，第360-361页报道采用焦亚硫酸钠进行还原的方法。虽然文献中报道采用这些方法对羟基苯乙酸合成收率高达75%-95%，由于这些实验条件不适合工业化生产，工业化生产一班采用加氢法和亚磷酸还原法，但存在着设备要求高，实际收率不理想的现状。中国专利201010553833.2（2010-11-22）披露的以硼氢化物为还原剂进行还原的方法，虽然其披露的收率达95%，但在其存在着成本高、生产过程中安全性差的缺点，不适合工业化安全生产。
随着对羟基苯乙酸国内市场需求量的不断增大，产品市场价格不断下滑，原料对羟基扁桃酸生产成本较高，现有方法生产经济效益不高，需要寻找一个新的低成本、安全性高、适合工业化生产的制备羟基苯乙酸的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对羟基苯乙酸的制备方法，旨在提供一种低成本、使之操作简洁安全、更符合工业化生产的方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种对羟基苯乙酸的制备方法，对羟基扁桃酸与醋酐脂化得到乙酰氧基对羟基扁桃酸，在催化剂作用下氢解得到对羟基苯乙酸，再经过过滤、浓缩、酸化、结晶、分离得到对羟基苯乙酸成品。制得的对羟基苯乙酸产品含量98.8%，总收率90.5%。。
具体步骤如下：
⑴ 对羟基扁桃酸与醋酐脂化得到乙酰氧基对羟基扁桃酸。溶剂选自以下：无溶剂、醚类、卤代烷烃类或苯类，优选无溶剂；醋酐和对羟基扁桃酸的摩尔比为1:1～5，优选摩尔比为1: 1.5；反应温度为20～140℃，优选100～110℃；反应时间为1～12小时，优选2～3小时 。
⑵ 在催化剂作用下氢解得到对羟基苯乙酸，再经过过滤、浓缩、酸化、结晶、分离得到对羟基苯乙酸成品。氢源选自以下：氢气、水合肼，优选氢气；溶剂选自以下：醇类、30～100%的醇水混合液，更优选的为70%乙醇水混合液；催化剂选自以下：雷尼镍、钯炭、铂炭、二氧化铂，优选雷尼镍；溶剂重量为步骤（1）中总重量的1～10倍重量比，优选3～4倍；催化剂重量为步骤（1）中总重量的1%～20%倍重量比，优选10%倍；反应温度为20～100℃，优选45～55℃；反应压力为常压至10公斤压力，优选2～3公斤压力。
上述具体反应步骤的方程式如下：
（1）脂化
（2）氢解
本发明的有益效果：本发明制备方法低成本、操作安全，适合工业化生产。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1
步骤1：在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入168g对羟基扁桃酸，加入153g醋酐，升温至100～110℃，保温反应2小时。
步骤2：将反应好的混合液体321g加入2000毫升的高压反应釜，加入963g 70%的乙醇水溶液,再加入32g雷尼镍，紧固反应釜，开启搅拌，向反应釜中通入氢气，控制反应温度在45～55℃，反应压力2～3公斤，中控至反应完全，将反应液过滤，再进行浓缩将溶剂去除，加水，加酸调节PH值至2～3、结晶、分离、烘干得对羟基苯乙酸干品137.6g，含量98.8%，收率90.52%。
实施例2
步骤1：在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入200g对羟基扁桃酸，加入182g醋酐，升温至100～110℃，保温反应2小时。
步骤2：将反应好的混合液体382g加入2000毫升的高压反应釜，加入1146g 70%的乙醇水溶液,再加入38g雷尼镍，紧固反应釜，开启搅拌，向反应釜中通入氢气，控制反应温度在45～55℃，反应压力2～3公斤，中控至反应完全，将反应液过滤，再进行浓缩将溶剂去除，加水，加酸调节PH值至2～3、结晶、分离、烘干得对羟基苯乙酸干品163.7g，含量98.9%，收率90.45%。
实施例3
步骤1：在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入250g对羟基扁桃酸，加入228g醋酐，升温至100～110℃，保温反应3小时。
步骤2：将反应好的混合液体478g加入3000毫升的高压反应釜，加入1673g 70%的乙醇水溶液,再加入48g雷尼镍，紧固反应釜，开启搅拌，向反应釜中通入氢气，控制反应温度在45～55℃，反应压力2～3公斤，中控至反应完全，将反应液过滤，再进行浓缩将溶剂去除，加水，加酸调节PH值至2～3、结晶、分离、烘干得对羟基苯乙酸干品204.9g，含量98.8%，收率90.58%。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (1)

1.一种对羟基扁桃酸氢解合成对羟基苯乙酸的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)对羟基扁桃酸与醋酸酯化得到乙酰氧基对羟基扁桃酸；
(2)在催化剂作用下氢解得到对羟基苯乙酸，再经过过滤、浓缩、酸化、结晶、分离得到对羟基苯乙酸成品；
上述所述步骤(1)溶剂为无溶剂，其中醋酐和对羟基扁桃酸的摩尔比为1:1.5；反应温度为100~110℃，反应时间为2~3小时；
上述步骤(2)中氢源为氢气；溶剂为70%的乙醇水混合液；催化剂为雷尼镍；溶剂重量为步骤(1)中总重量的3~4倍；催化剂重量为步骤(1)中总重量的10%；反应温度为45~55℃；反应压力为2~3公斤压力。
CN201310391824.1A 2013-09-02 2013-09-02 一种对羟基苯乙酸的制备方法 Active CN103450009B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310391824.1A CN103450009B (zh) 2013-09-02 2013-09-02 一种对羟基苯乙酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310391824.1A CN103450009B (zh) 2013-09-02 2013-09-02 一种对羟基苯乙酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103450009A CN103450009A (zh) 2013-12-18
CN103450009B true CN103450009B (zh) 2015-04-22

Family

ID=49732905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310391824.1A Active CN103450009B (zh) 2013-09-02 2013-09-02 一种对羟基苯乙酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103450009B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817451B (zh) * 2015-03-13 2016-09-14 华东理工大学 对甲氧基苯乙酸的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1622934A (zh) * 2002-01-25 2005-06-01 施万制药 用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05331106A (ja) * 1992-05-29 1993-12-14 Mitsubishi Kasei Corp フェニル酢酸誘導体の製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1622934A (zh) * 2002-01-25 2005-06-01 施万制药 用于麻醉和镇静的短效镇静催眠剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design and Synthesis of an Enzyme Activity-Based Labeling Molecule with Fluorescence Spectral Change;Toru Komatsu,et al.,;《JACS》;20061123;第128卷(第50期);第15946-15947页 *
Uber die katalytische Reduktion von Mandelsauren;Rosenmund,K.W.,et al.,;《Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft》;19281231;第266卷;第281-283页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103450009A (zh) 2013-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103450009B (zh) 一种对羟基苯乙酸的制备方法
CN103601645A (zh) 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
CN110885292B (zh) β-氨基醇类化合物的合成方法
CN108047032B (zh) 由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法
CN103601701A (zh) 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法
CN105017044A (zh) 一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备方法
CN106631991B (zh) 一种n-丁基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的简便合成方法
CN107011288B (zh) 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN108794468A (zh) 一种四氢吡啶并吲哚类化合物的制备方法
CN102391126A (zh) 一种同时生产2,4-二硝基苯甲醚和2,4-二硝基苯酚的方法
CN101786949A (zh) 一种微波加热制备4-乙基辛酸的方法
CN103570640A (zh) 一种由二氧化碳一锅法直接制备噁唑烷-2-酮类化合物的方法
CN104447355A (zh) 一种制备盐酸溴己新的新方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN103664654A (zh) 一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法
CN102010325A (zh) 一种对羟基苯乙酸的合成方法
CN104513170B (zh) 一种反式对氨基环己烷甲酸的生产工艺
CN106674135A (zh) 一种合成尿嘧啶的方法
CN102786429A (zh) 一种托芬那酸的合成方法
CN113402364A (zh) 一种三甲基间苯三酚的制备方法
CN101468946A (zh) 一种5-甲氧基-2-萘满酮的制备工艺
CN103130628B (zh) 一种萘丁美酮的制备方法
CN103922943A (zh) 一种制备盐酸芬戈莫德的方法
CN103626638A (zh) 一种2,6－二羟基甲苯的合成方法
CN114702408B (zh) 一种克立硼罗杂质的制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 226500 No.10, Yuejiang Road, Changjiang Town, Rugao City, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee after: Jiangsu Baozhong Baoda Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 226500 No.10, Yuejiang Road, Changjiang Town, Rugao City, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee before: JIANGSU BAOZONG & BAODA PHARMACHEM Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder