WO2012080555A1 - Éteres de hidroxitirosol - Google Patents

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WO2012080555A1
WO2012080555A1 PCT/ES2011/070880 ES2011070880W WO2012080555A1 WO 2012080555 A1 WO2012080555 A1 WO 2012080555A1 ES 2011070880 W ES2011070880 W ES 2011070880W WO 2012080555 A1 WO2012080555 A1 WO 2012080555A1
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Rafael De La Torre Fornell
Magín FARRÉ ALBALADEJO
María Isabel COVAS PLANELLS
Montserrat FITÓ COLOMER
Bruno Almeida Cotrim
Fernando RODRÍGUEZ DE FONSECA
Juan Manuel Decara Del Olmo
Miguel Romero Cuevas
Jesús JOGLAR TAMARGO
Pedro CLAPÉS SABORIT
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Fundació Imim
Fundación Instituto Mediterráneo Para El Avance De La Biotecnología Y La Investigación Sanitaria (Imabis)
Consejo Superior De Investigaciones Científicas
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new series of ethers derived from fatty alcohols and phenolic compounds of olive oil and its salts, solvates and hydrates, which show affinity for type 1 cannabinoid receptors (CBi) and are capable of preventing oxidation of the Low Density Lipoprotein (LDL).
  • CBi cannabinoid receptors
  • LDL Low Density Lipoprotein
  • the endocannabinoid system is composed of cannabinoid receptors, endogenous ligands (endocannabinoids) and the enzymatic systems necessary for their biosynthesis and degradation (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46: 101). So far two types of cannabinoid receptors have been identified: CBi and CB 2 .
  • the two cannabinoid receptors are coupled to the G protein through which they modulate the activity of adenylate cyclase (AC) and mitogen-activated protein kinase (MAPK), and intracellular events that lead to regulation in the expression of various genes .
  • the activation of CBi receptors also regulates the voltage and potassium dependent Ca 2+ channels.
  • CBi receptors are distributed in the central nervous system and in other organs such as adipose tissue, endocrine pancreas, muscle, lungs, liver and kidneys, while CB 2 receptors are expressed primarily in the immune system and hematopoietic cells (Nat. Rev Drug Discov. 2004 3: 771).
  • the endocannabinoid system seems to be related to a large number of physiological and pathological conditions at the neurological, psychiatric, cardiovascular, cancer development, reproductive and eating disorders.
  • a better understanding of the biosynthetic pathways of endocannabinoids and the mechanisms of cell-level regulation of these pathways are considered the top priorities in cannabinoid research (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3: 771).
  • All endocannabinoid compounds described to date are derived from fatty acids with polar heads.
  • This polar head may be linked to fatty acid through an amide-type bond (anandamide, / V-arachidonyl dopamine (NADA), / V-oleyl dopamine (OLDA)), ester (2-arachidonoyl glycerol, 2-AG) , or ether (noladin) (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3: 771).
  • the CBi receptor has been, within the endocannabinoid system, the therapeutic target that initially received the most attention in research for the treatment of obesity. It is well known that cannabinoid agonist substances increase appetite and therefore it was postulated that blocking this receptor could reduce food intake leading to weight loss.
  • Rimonabant also known as SR141716 or Acomplia®, was the first CBi antagonist to be described and one of the first to be studied clinically for the treatment of obesity (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46: 101, Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3: 771). Clinical trials called RIO (Rimonabant In Obesity) (Lancet 2005 365: 1389; J. Am. Med. Assoc.
  • Hydroxytyrosol is a phenolic compound that is found naturally in virgin olive oil. It is a potent in vitro inhibitor of the oxidation of low density lipoproteins (LDL), being able to interrupt chain peroxidative reactions (Atherosclerosis 1995 1 17:25, 1995). Hydroxytyrosol is also a natural metabolite of dopamine and shares with it a structural similarity (J. Agr. Food Chem. 2001 49: 2480; J. Agr. Food Chem. 2003 51: 7170)
  • esters and ethers derivatives of hydroxytyrosol with fatty acids have already been synthesized in an attempt to increase their bioavailability and, in both cases, hydroxytyrosol derivatives exhibited antioxidant activity in lipid matrices equivalent to or greater than free hydroxytyrosol (J. Agr. Food Chem. 2006, 54, 3779; Molecules 2009 14: 1762).
  • LDL-cholesterol concentrations are directly related to the risk of coronary heart disease.
  • a smaller percentage of the cholesterol molecules is transported through high-density lipoproteins, the HDL, whose main function is to extract the cholesterol deposited in the arterial walls and transport it to the liver for intestinal elimination. It has been described that an elevated level of HDL cholesterol is associated with decreased risk of coronary heart disease. Therefore, in the treatment of dyslipidemia it is equally important to reduce LDL-cholesterol concentrations as well as to increase HDL-cholesterol levels (Am. J. Med. 1977 62: 707; N. Engl J. Med. 1991 325: 373; Ann. Intern. Med.
  • Coronary heart disease is the leading cause of mortality in industrialized countries. Oxidation of the lipids present in low density lipoproteins (LDL) is a marker of the development of arteriosclerosis and coronary heart disease (Cell 2001 104: 503). It is postulated that excessive production of reactive oxygen species (ROS) is involved in the pathogenesis of arteriosclerosis and hypertension (Physiol. Rev. 2002 82:47). The oxidation of LDL by ROS is one of the first events in the development of the disease. Arteriosclerosis can be considered as a form of chronic inflammation resulting from the interaction between modified lipoproteins, macrophages, T cells and natural cellular elements of the arterial wall. The inflammatory process can lead to the development of complex lesions or plaques. The rupture of plaques and thrombosis leads to myocardial infarction (Cell 2001 104: 503).
  • LDL low density lipoproteins
  • ROS reactive oxygen species
  • the invention relates to a new class of molecules, namely ethers derived from unsaturated fatty alcohols conjugated with phenolic compounds of olive oil as ligands of the CBi receptor and inhibitors of LDL oxidation, as well as its preparation process and its use.
  • the present invention describes derivatives of fatty alcohols with phenolic compounds of olive oil for the treatment of eating disorders. These compounds can be used for the preparation of a drug for the induction of satiety and control of intake, modulation of body fat and regulation of lipid metabolism as well as the preparation of a drug for the treatment of diabetes, obesity, metabolic syndrome and cardiovascular diseases . Therefore, the present invention relates to a new family of compounds derived from fatty acids with phenolic compounds of the olive oil of formula I which have a clear appetite inhibitory activity and which show affinity for the CBi receptor. The fundamental role of previous receptors in diseases and conditions of very diverse nature, especially food, is known.
  • One aspect of the present invention relates to a compound of formula I:
  • each X, Y and Z independently represent hydrogen, halogen, Ci-C6alkyl or C 2 - Cealquenilo, where Ci-6 alkyl and C 2 -C6alquenilo groups are optionally substituted by one or more groups R 4;
  • n 1 to 4;
  • each R 1 and R 2 independently represent hydrogen or -OR5;
  • R 3 represents Cs-Csoalkenyl or Cs-Csoalquinyl
  • each R 4 independently represents halogen, -NO 2 , -CN, -Ci-C 4 alkoxy, -NR 6 R 6 , -NR 6 COR 6 , -NR 6 CONR 6 R 6 , -NR 6 C0 2 R 6 , - NR 6 S0 2 R 6 , -OR 6 , -OCOR 6 , -OCONR 6 R 6 , -OC0 2 R 6 , -SR 6 , -SOR 6 , -S0 2 R 6 , -S0 2 NR 6 R 6 , - S0 2 NR 6 COR 6 , -COR 6 , -C0 2 R 6 or -CONR 6 R 6 ;
  • each R5 independently represents hydrogen or Ci-C6alkyl
  • R 1 and R 2 simultaneously represent -OR5, the two R5 groups are optionally linked to form a group of formula -OWO-;
  • W represents Ci-C 4 alkylene optionally substituted by one or more Cr
  • each R6 independently represents hydrogen or Ci-C 4 alkyl, with the proviso that the compound (9Z, 12Z) -1- (2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethoxy) - octadeca-9,12-diene is excluded.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of the compounds of formula I as defined in claims 1 to 16, or a salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and / or vehicle.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition as defined above which further comprises another active ingredient.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula II:
  • each X, Y and Z independently represent hydrogen, halogen, Ci-6 alkyl or C2- Cealquenilo where the Ci-C6alkyl and C2 -C 6 alkenyl groups are optionally substituted by one or more groups R 4;
  • n 1 to 4;
  • each R1 and R2 independently represent hydrogen or -OR5;
  • R 3 represents Cs-Csoalkenyl or Cs-Csoalquinyl
  • each R 4 independently represents halogen, -NO2, -CN, -Ci-C 4 alkoxy, -NR 6 R 6 , -NR 6 COR 6 , -NR 6 CONR 6 R 6 , -NR 6 CO 2 R 6 , -NR 6 SO 2 R 6 , -OR 6 , -OCOR 6 , -OCONR 6 R 6 , -OCO 2 R 6 , -SR 6 , -SOR 6 , -SO 2 R 6 , -SO 2 NR 6 R 6 , -SO 2 NR 6 COR 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 or -CONR 6 R 6 ;
  • each R5 independently represents hydrogen or Ci-C6alkyl; or when Ri and R 2 represent simultaneously -OR5, the two R5 groups are optionally linked to form a group of formula -OWO-;
  • each R6 independently represents hydrogen or Ci-C 4 alkyl
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula II as defined above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease mediated by the CB1 cannabinoid receptor and / or by the inhibition of oxidation of LDL; preferably for the treatment and / or prevention of a disease selected from an eating disorder; more preferably for the treatment and / or prevention of a selected disease of obesity, lipid dysfunction, diabetes, cardiovascular diseases and metabolic syndrome; and even more preferably to reduce subcutaneous fat and / or for satiety induction and intake control.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula II as defined above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of LDL oxidation, preferably for the treatment or prevention of arteriosclerosis. .
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula II as defined above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of LDL oxidation.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula II as defined above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a disease associated with the oxidation of LDL, and preferably for the manufacture. of a medicament for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula II as defined above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula II:
  • each X, Y and Z independently represent hydrogen, halogen, Ci-C6alkyl or C2 - C6 alkenyl, Ci-C where 6 alkyl and C2 - C6 alkenyl are optionally substituted by one or more groups R 4;
  • n 1 to 4;
  • each Ri and R2 independently represent hydrogen or -OR5;
  • R 3 represents C 8 -C 3 oalkenyl or C 8 -C 3 oalkynyl
  • each R 4 independently represents halogen, -NO 2 , -CN, -Ci-C 4 alkoxy, -NR 6 R 6 , -NR 6 COR 6 , -NR 6 CONR 6 R 6 , -NR 6 CO 2 R 6 , - NR 6 SO 2 R 6 , -OR 6 , -OCOR 6 , -OCONR 6 R 6 , -OCO 2 R 6 , -SR 6 , -SOR 6 , -SO 2 R 6 , -SO 2 NR 6 R 6 , - SO 2 NR 6 COR 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 or -CONR 6 R 6 ;
  • each R5 independently represents hydrogen or Ci-C6alkyl
  • R1 and R2 simultaneously represent -OR5, the two R5 groups are optionally linked to form a group of formula -OWO-;
  • W represents Ci-C 4 alkylenyl optionally substituted by one or more C1-
  • Each R 6 independently represents hydrogen or CrC 4 alkyl
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I as defined above comprising: a) reacting a compound of formula IV with a compound of formula V:
  • C1-C6 alkyl as a group or part of a group, means a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 6 C atoms. Examples include among others the methyl, ethyl, propyl groups , isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and ⁇ eri-butyl, pentyl and hexyl.
  • Ci-C4alkyl as a group or part of a group, means a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 4 C atoms and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl and ⁇ er ⁇ -butyl.
  • CrC4alkylene refers to a divalent analog of a Cr C 4 straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms and includes the methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene groups and ⁇ er ⁇ -butileno ..
  • a C 2 -C 6 alkenyl group means a linear or branched alkyl chain containing from 2 to 6 C atoms, and which also contains one or two double bonds. Examples include among others the groups ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2- pentenyl, 2,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl and 2,4-hexadienyl.
  • a Cs-Csoalkenyl group means a linear or branched alkyl chain containing from 8 to 30 C atoms, and which also contains one or more double bonds, preferably one or two. Examples include, among others, the 9-octadecenyl and 9,12-octadecadienyl groups.
  • a Cs-Csoalkynyl group means a linear or branched alkyl chain containing from 8 to 30 C atoms, and also containing one or more triple bonds, preferably one or two.
  • Ci-C 4 alkoxy group as a group or part of a group, means an alkyl -OC-C 4 group, where the Ci-C 4 alkyl part has the same meaning described above. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and terf-butoxy.
  • a halogen radical or its abbreviation halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • treatment refers to eliminating, reducing or decreasing the cause or effects of a disease.
  • treatment includes, but is not limited to, alleviating, reducing or eliminating one or more symptoms of the disease; reduce the degree of disease, stabilize (that is, not worsen) the state of the disease, delay or slow the progression of the disease, relieve or improve the disease status and remit (either total or partial).
  • prevention refers to preventing the onset of the disease that occurs in a patient who is predisposed or has risk factors, but still has no symptoms of the disease. Prevention also includes preventing the recurrence of a disease in a subject who has previously suffered from the disease.
  • the invention thus relates to the compounds of formula I as defined above.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where X, Y and Z independently represent hydrogen, halogen or Ci-C6alkyl, where the Ci-C6alkyl group is optionally substituted by one or more R groups 4 .
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where X and Y independently represent hydrogen.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where Z represents hydrogen.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where n represents 1. In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I as defined above wherein each Ri and R2 independently represent hydrogen.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where:
  • Ri represents hydrogen
  • R 2 represents -OR5.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where:
  • R1 represents -OR5
  • R 2 represents hydrogen
  • the invention relates to a compound of formula I as above wherein R1 and R2 independently represent -OR5 defined.
  • the invention relates to a compound of formula I as above wherein R1 and R2 simultaneously represent -OR5 defined.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above which, when R 1 and R 2 represent simultaneously -OR5, the two R5 groups are linked to form a group of formula -OWO-.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where W represents Ci-C4alkylene optionally substituted by one or more Ci-C4alkyl.
  • the invention relates to a compound of formula III:
  • R3 has the meaning defined above for a compound of formula
  • each R 7 independently represents Ci-C 4 alkyl, preferably methyl.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where:
  • R1 represents -OR5
  • R2 represents hydrogen
  • R 3 represents C 8 -C 3 oalkenyl.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where:
  • R1 represents hydrogen
  • R2 represents -OR5
  • R 3 represents Cs-Csoalkenyl.
  • the invention relates to a compound of formula I as defined above where each R 4 independently represents halogen, -Ci-C 4 alkoxy, -NR 6 R 6 , -OR 6 , -SR 6 , -SOR 6 , -S0 2 R 6 , -COR 6 , -C0 2 R 6 or -CONR 6 R6; preferably halogen, -Ci-C 4 alkoxy, -NR 6 R6, -OR6, -SR6 or -COR 6 .
  • each R5 independently represents hydrogen.
  • the invention relates to compounds of formula I that produce more than 50% inhibition of CB1 activity at 10 ⁇ and more preferably at 1 ⁇ in a receptor ligand assay for the CB1 receptor as described. in example 13.
  • the invention relates to a compound of formula I selected from the list of compounds described in examples 1 to 12.
  • the invention relates to a compound of formula I selected from:
  • the compounds of formula I can exist in different physical forms, that is to say in amorphous form and crystalline forms. Also, the compounds of the present invention may have the ability to crystallize in more than one way, a characteristic known as polymorphism. Polymorphs can be distinguished by several physical properties well known to those skilled in the art such as their x-ray diffractograms, melting points or solubility. All physical forms of the compounds of formula I, including all its polymorphic forms (“polymorphs”), are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention represented by formula I may include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • prodrugs of the compounds of formula I include any compound derived from a compound of formula I - for example and not limited to: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, sulphonate esters of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc. - which when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compound of formula I in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula I when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula I in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula I in a biological compartment of the individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula I that can be used in the manufacture of a medicament, such as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula I, their salts, prodrugs or solvates will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula I, or of its salts, solvates or prodrugs.
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the compounds described in the present invention, their salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a salt, prodrug or Solvate of it.
  • the pharmaceutical compositions are suitable for oral administration, in solid or liquid form.
  • Possible forms for oral administration are tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients known in the pharmaceutical field, such as additives (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), disintegrants (eg starch, polyvinyl pyrrolidone or microcrystalline cellulose) or a pharmaceutically acceptable surfactant such as sodium lauryl sulfate.
  • additives eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone
  • fillers eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • disintegrants eg starch, polyvinyl pyr
  • compositions for oral administration can be prepared by conventional methods of Galenic Pharmacy, as mixing and dispersion.
  • the tablets can be coated following methods known in the pharmaceutical industry.
  • compositions can be adapted for parenteral administration, as sterile solutions, suspensions, or lyophilized products of the invention, using the appropriate dose.
  • Suitable excipients such as pH buffering agents or surfactants, can be used.
  • the aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.
  • the administration of the compounds or compositions of the present invention can be performed by any suitable method, such as intravenous infusion and oral, intraperitoneal or intravenous routes. Oral administration is preferred for the convenience of patients and for the chronic nature of the diseases to be treated.
  • the amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient. However, the compounds of this invention will be administered one or more times a day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, with a total dose between 0.1 and 1000 mg / kg / day. It is important to keep in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used together with other medicaments in combination therapies.
  • the other drugs may be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.
  • the compounds of formula I can be obtained following the procedures described below. As will be apparent to one skilled in the art, the precise method used for the preparation of a given compound may vary depending on its chemical structure. Also, in some of the procedures detailed below, it may be necessary or convenient to protect reactive or labile groups by conventional protecting groups. Both the nature of such protecting groups and the procedures for their introduction and removal are well known and are part of the state of the art (see for example Wuts PGM and Greene TW, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 4th edition, 2006).
  • a compound of formula V where Ri and R 2 represent - OC (CH 3 ) 2 0 - is synthesized in two stages from the protection of the compound of formula VII causing the compound of formula VIII and subsequent reduction thereof with NaBH 4 / l 2 in a manner similar to that described by Gambacorta et al. (J. Agr. Food Chem. 2007 55: 3386, incorporated herein by reference) (scheme 3).
  • a compound of formula V where Ri represents -0-CH 2 -0- CH 3 , R 2 represents hydrogen or a group -OR5 and R5 represents a d-C 6 alkyl group is synthesized from the protection of the compound of formula IX with, for example MOMCI (Tetrahedron Lett. 1978 7: 661) (scheme 4).
  • the catechol group can be deprotected through acid hydrolysis, such as with hydrochloric acid in aqueous medium to obtain of a compound of formula I wherein R 1 and R 2 represent a hydroxyl group (scheme 5).
  • deprotection of the phenol group can be performed through acid hydrolysis, such as with hydrochloric acid in a water / isopropanol mixture to obtain the compound of formula I where R 1 represents a hydroxyl group, R 2 represents hydrogen or a group -OR 5 and R 5 represents a group d- Cealkyl (scheme 6).
  • Figure 10 Assay ligand receptor with (Z) -1 - (2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethoxy) octadec-9-ene (example 9).
  • Figure 1 1 - Assay ligand receptor with (9Z, 12Z) -1 - (2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethoxy) -octadeca-9,12-diene (example 5).
  • Figure 12 Assay ligand receptor with (9Z, 12Z) -1 - (2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethoxy) - octadeca-9,12-diene (example 10).
  • This compound was synthesized as described in Example 1 using the same starting reagents and the same molar amounts by replacing 2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethanol with 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol.
  • This compound was synthesized as described in Example 1 using the same starting reagents and the same molar amounts by replacing 2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethanol with 2-phenylethanol.
  • the product was obtained as a transparent oil with a yield of 20%.
  • This compound was synthesized as described in Example 1 using the same starting reagents and the same molar amounts by replacing the oyl iodide with linoleyl iodide.
  • This compound was synthesized as described in Example 1 using the same starting reagents and the same molar amounts by replacing 2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethanol with 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethanol and the oil iodide by linoleil iodide.
  • This compound was synthesized as described in Example 1 using the same starting reagents and the same molar amounts by replacing 2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethanol with 2-phenylethanol and the oil iodide with iodide of linole ⁇ lo.
  • the product was obtained as a transparent oil with 27.0% yield.
  • This compound was synthesized as described in Example 1 using the same starting reagents and the same molar amounts by replacing 2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethanol with 2- (4- (methoxymethoxy) phenyl) ethanol .
  • This compound was synthesized as described in Example 1 using the same starting reagents and the same molar amounts by replacing 2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethanol with 2- (4- (methoxymethoxy) phenyl) ethanol and the oil iodide by linoleil iodide.
  • This compound was synthesized as described in Example 9 using the same starting reagents and the same molar amounts replacing the (Z) -1 - (2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethoxy) octadec-9- eno by (9Z, 12Z) -1 - (2- (3,4- (dimethylmethylenedioxy) phenyl) ethoxy) octadec-9,12-diene.
  • This compound was synthesized as described in Example 1 1 using the same starting reagents and the same molar amounts replacing the (Z) -1 - (2- (4- (methoxymethoxy) phenyl) ethoxy) octadec-9-ene by (9Z, 12Z) -1 - (2- (4- (methoxymethoxy) phenyl) ethoxy) octadeca-9,12-diene.
  • the receptor ligand assay for the CBi receptor evaluates the ability of synthesized compounds to displace [ 3 H] SR141716 (known ligand with affinity for CBi receptor) in a rat cerebellum homogenate.
  • the ligand receptor assay test was performed using the labeled CBi antagonist [3H] SR141716.
  • 100-200 ⁇ 9 of rat cerebellum membranes 100-200 ⁇ 9 of rat cerebellum membranes
  • the reaction was stopped with 1 ml_ of pH A regulatory solution.
  • the mixture was centrifuged at 5000 rpm for 5 minutes.
  • LDL Isolation Blood is collected from healthy volunteers on an empty stomach in tubes containing 1 g / L EDTA. Plasma is separated by centrifugation at 1,000 g and 4 ° C for 15 minutes. LDL isolation is performed by sequential ultracentrifugation. The native LDL is dialyzed by molecular exclusion chromatography on G25 Sephadex columns (Pharmacia, Uppsala, Sweden), with 2.7 ml_ of phosphate buffer (TF) 0.01 mol pH 7.4, at 4 ° C. The apolipoprotein B100 content is determined by immunoturbidimetry (ABX Diagnostics - adjoin, France).
  • the absorbance at 234 nm is continuously monitored at intervals of 15 minutes for 24 hours on an Infinite M200 plate reader (TECAN IBERICA, Mánnedorf, Switzerland). Controls and samples (containing concentrations of the test compounds of 0.5, 1 and 3 ⁇ 3) were evaluated in the same test in duplicate and each experiment was repeated three times.

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Abstract

Éteres de hidroxitirosol derivados de alcoholes grasos y compuestos fenólicos del aceite de oliva y sus sales, solvatos e hidratos, que muestran afinidad por receptores cannabinoides tipo 1 (CB) y son capaces de prevenir la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) y de modular las acciones reguladas por el citado receptor, tales como la inducción de la saciedad, el control de ingesta y la disminución de la grasa corporal.

Description

ÉTERES DE HIDROXITIROSOL
La presente invención se refiere a una nueva serie de éteres derivados de alcoholes grasos y compuestos fenólicos del aceite de oliva y sus sales, solvatos e hidratos, que muestran afinidad por receptores cannabinoides tipo 1 (CBi ) y son capaces de prevenir la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL). Estos compuestos pueden modular las acciones reguladas por el citado receptor, como la inducción de la saciedad y control de ingesta y la disminución de la grasa corporal.
Estado de la técnica anterior
El sistema endocannabinoide está compuesto por los receptores cannabinoides, ligandos endógenos (endocannabinoides) y los sistemas enzimáticos necesarios para su biosíntesis y degradación (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46:101 ). Hasta el momento han sido identificados dos tipos de receptores cannabinoides: CBi y CB2. Los dos receptores cannabinoides se encuentran acoplados a la proteína G a través de la cual modulan la actividad de las adenilato ciclasas (AC) y proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), y eventos intracelulares que llevan a la regulación en la expresión de diversos genes. La activación de los receptores CBi también regula los canales de Ca2+ dependientes del voltaje y de potasio. Los receptores CBi se encuentran distribuidos en el sistema nervioso central y en otros órganos como tejido adiposo, páncreas endocrino, músculo, pulmones, hígado y ríñones, mientras que los receptores CB2 se expresan principalmente en el sistema inmunológico y células hematopoyéticas (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ).
El sistema endocannabinoide parece estar relacionado con un gran número de condiciones fisiológicas y patológicas a nivel neurológico, psiquiátrico, cardiovascular, desarrollo del cáncer, trastornos reproductivos y alimentarios. Un mejor conocimiento de las vías de biosíntesis de los endocannabinoides y los mecanismos de regulación a nivel celular de dichas vías se consideran las principales prioridades en la investigación de los cannabinoides (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ).
Todos los compuestos endocannabinoides descritos hasta la fecha son derivados de ácidos grasos con cabezas polares. Esta cabeza polar puede estar unida al ácido graso a través de un enlace tipo amida (anandamida, /V-araquidonil- dopamina (NADA), /V-oleil-dopamina (OLDA)), éster (2-araquidonoilglicerol, 2-AG), o éter (noladina) (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ).
Figure imgf000003_0001
2-Araquidonoilglicerol N-Oleoildopamina
Figure imgf000003_0002
Noladina
Estructura química de algunos endocannabinoides
El receptor CBi ha sido, dentro del sistema endocannabinoide, la diana terapéutica que inicialmente recibió mayor atención en las investigaciones para el tratamiento de la obesidad. Es bien conocido que sustancias agonistas cannabinoides aumentan el apetito y por tanto se postuló que bloqueando este receptor se podría disminuir la ingesta de comida llevando a una perdida de peso. El Rimonabant, también conocido como SR141716 o Acomplia®, fue el primer antagonista CBi en ser descrito y uno de los primeros en ser estudiado clínicamente para el tratamiento de obesidad (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46:101 , Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ). Los ensayos clínicos llamados RIO (Rimonabant In Obesity) (Lancet 2005 365:1389; J. Am. Med. Assoc. 2006 295:761 ; Lancet 2006 368:1 160) mostraron la eficacia del Rimonabant como agente anti-obesidad. Desafortunadamente algunos datos de los estudios clínicos han asociado el uso crónico del Rimonabant con un aumento de la depresión, ansiedad y un aumento de tendencias suicidas (Lancet 2007 370: 1706; Lancet 20 2008 371 :556; Lancet 2008 371 :555). Así, en octubre de 2008, la Agencia Europea del Medicamento decidió la suspensión temporal del mismo.
El hidroxitirosol es un compuesto fenólico que se encuentra de forma natural en el aceite de oliva virgen. Es un potente inhibidor in vitro de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), siendo capaz de interrumpir reacciones peroxidativas en cadena (Atherosclerosis 1995 1 17:25, 1995). El hidroxitirosol es también un metabolito natural de la dopamina y comparte con ésta una similitud estructural (J. Agr. Food Chem. 2001 49:2480; J. Agr. Food Chem. 2003 51 :7170)
Figure imgf000004_0001
Hidroxitirosol Dopamina
Estructuras de la dopamina y del hidroxitirosol
Algunos derivados ésteres y éteres del hidroxitirosol con ácidos grasos ya han sido sintetizados en un intento de aumentar su biodisponibilidad y, en los dos casos, los derivados del hidroxitirosol presentaron una actividad antioxidante en matrices lipídicas equivalentes o superiores al hidroxitirosol libre (J. Agr. Food Chem. 2006, 54, 3779; Molecules 2009 14:1762). En el caso de los éteres, solamente se describe la preparación de los derivados saturados, ya que la ruta presentada (Molecules 2009 14:1762) no permite la síntesis de los derivados insaturados porque es necesaria una hidrogenación en la última etapa para desproteger el grupo catecol. En cualquier caso, ninguno de los derivados sintetizados (éteres o ésteres) fue evaluado como inhibidor de la ingesta de comida o como ligando del receptor CBi . Las dislipemias son alteraciones del metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración de las concentraciones de lípidos (p.ej. colesterol y triglicéridos) y lipoproteínas en la sangre: lipoproteínas de baja densidad (LDL), de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermediaria (IDL). Normalmente, las moléculas de colesterol son transportadas unidas a las lipoproteínas LDL. Un incremento en las concentraciones de LDL-colesterol está directamente relacionado con el riesgo de enfermedad coronaria. Un porcentaje más pequeño de las moléculas de colesterol es transportado a través de las lipoproteínas de alta densidad, las HDL, cuya función principal es extraer el colesterol depositado en las paredes arteriales y transportarlo hasta el hígado para su eliminación vía intestinal. Se ha descrito que un nivel elevado de HDL colesterol está asociado con la disminución del riesgo de enfermedad coronaria. Por tanto, en el tratamiento de las dislipemias es igualmente importante reducir las concentraciones de LDL-colesterol como aumentar las de HDL-colesterol (Am. J. Med. 1977 62:707; N. Engl J. Med. 1991 325:373; Ann. Intern. Med. 1979 90:85) En la actualidad se están utilizando clínicamente los derivados del fibrato para el control de las dislipemias (Am J Med. 2009 122:962), dando lugar a distintas terapias con derivados como el clofibrato y el fenofibrato (WO2007047880 2007; WO2007047724 2007), que se unen al receptor PPAR-alfa y regulan distintos factores de transcripción implicados en algunos de los procesos anteriormente descriptos (Curr. Atheroscler. Rep. 2000 2:327). Además del tratamiento de las dislipemias, se han descrito agentes agonistas duales de PPAR-alfa/gamma con potencial uso para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (J. Med. Chem. 2004 30 47:41 18).
La enfermedad coronaria es la principal causa de mortalidad en los países industrializados. La oxidación de los lípidos presentes en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es un marcador del desarrollo de arteriosclerosis y enfermedad coronaria (Cell 2001 104:503). Se postula que la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) está implicada en la patogénesis de la arteriosclerosis y la hipertensión (Physiol. Rev. 2002 82:47). La oxidación de la LDL por las ROS es uno de los primeros eventos en el desarrollo de la enfermedad. La arteriosclerosis puede ser considerada como una forma de inflamación crónica resultante de la interacción entre lipoproteínas modificadas, macrófagos, células T y elementos celulares naturales de la pared arterial. El proceso inflamatorio puede conducir al desarrollo de lesiones complejas o placas. La ruptura de las placas y la trombosis conduce al infarto de miocardio (Cell 2001 104:503).
Proponemos una nueva ruta sintética para la síntesis de éteres derivados del hidroxitirosol con alcoholes grasos insaturados como los alcoholes oleico y linoleico. Teniendo en cuenta la estructura química de los endocannabinoides (p.ej. OLDA y NADA) y la similitud estructural del hidroxitirosol con la dopamina, proponemos una posible actividad de estos compuestos sobre la ingesta que pueda derivarse de la una interacción con el receptor CE . El hecho de que estos compuestos, además de regular la saciedad puedan tener un efecto protector sobre la oxidación de la LDL, ya que tanto los éteres como los esteres del hidroxitirosol fueron caracterizados como potentes antioxidantes en matrices lipídicas (J. Agr. Food Chem. 2006 54:3779; Molecules 2009 14: 1762), puede ser interesante porque esta actividad se relaciona con una reducción del riesgo de problemas cardiovasculares que, muchas veces, están asociados a la obesidad.
Descripción de la Invención
La invención se refiere a una nueva clase de moléculas, concretamente éteres derivados de alcoholes grasos insaturados conjugados con compuestos fenólicos del aceite de oliva como ligandos del receptor CBi e inhibidores de la oxidación de la LDL, así como su procedimiento de preparación y su utilización.
La presente invención describe derivados de alcoholes grasos con compuestos fenólicos del aceite de oliva para el tratamiento de trastornos alimentarios. Estos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento para la inducción de saciedad y control de ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico así como la preparación de un medicamento para el tratamiento diabetes, obesidad, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la presente invención está referida a una nueva familia de compuestos derivados de ácidos grasos con compuestos fenólicos del aceite de oliva de fórmula I que tienen una clara actividad inhibitoria del apetito y que muestran afinidad por el receptor CBi. Es conocido el papel fundamental que tienen los receptores anteriores en enfermedades y condiciones de muy diversa naturaleza, especialmente alimentaria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000007_0001
o una sal del mismo, donde:
cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, Ci-C6alquilo o C2- Cealquenilo, donde los grupos Ci-C6alquilo y C2-C6alquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
n representa de 1 a 4;
cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -OR5;
R3 representa Cs-Csoalquenilo o Cs-Csoalquinilo;
cada R4 independientemente representa halógeno, -NO2, -CN, -Ci-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R6, -NR6S02R6, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OC02R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR6R6, -S02NR6COR6, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o Ci-C6alquilo;
o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -O-W-O-;
W representa Ci-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más Cr
C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
cada R6 independientemente representa hidrógeno o Ci-C4alquilo, con la condición de que el compuesto (9Z,12Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)- octadeca-9,12-dieno está excluido.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula I como se define en las reivindicaciones 1 a 16, o una sal del mismo, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.
En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica tal y como se ha definido anteriormente que además comprende otro principio activo.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000008_0001
II
o una sal del mismo, donde:
cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, Ci-C6alquilo o C2- Cealquenilo, donde los grupos Ci-C6alquilo y C2-C6alquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
n representa de 1 a 4;
cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -OR5;
R3 representa Cs-Csoalquenilo o Cs-Csoalquinilo;
cada R4 independientemente representa halógeno, -NO2, -CN, -Ci-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6CO2R6, -NR6SO2R6, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OCO2R6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR6R6, -SO2NR6COR6, -COR6, -CO2R6 o -CONR6R6;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o Ci-C6alquilo; o bien, cuando Ri y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -O-W-O-;
W representa Ci-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1- C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
cada R6 independientemente representa hidrógeno o Ci-C4alquilo,
para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad mediada por el receptor cannabinoide CB1 y/o por la inhibición de la oxidación de la LDL; preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de un trastorno de la alimentación; más preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de obesidad, disfunción lipídica, diabetes, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico; y aún más preferiblemente para reducir la grasa subcutánea y/o para la inducción de saciedad y control de la ingesta.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la oxidación de la LDL, preferiblemente para el tratamiento o prevención de la arteriosclerosis.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la oxidación de la LDL.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada a la oxidación de las LDL, y preferiblemente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la arteriosclerosis. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la arteriosclerosis.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000010_0001
II o una sal del mismo, donde:
cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, Ci-C6alquilo o C2-C6alquenilo, donde los grupos Ci-C6alquilo y C2-C6alquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
n representa de 1 a 4;
cada Ri y R2 independientemente representan hidrógeno o -OR5;
R3 representa C8-C3oalquenilo o C8-C3oalquinilo;
cada R4 independientemente representa halógeno, -NO2, -CN, -Ci-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6CO2R6, -NR6SO2R6, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OCO2R6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR6R6, -SO2NR6COR6, -COR6, -CO2R6 o -CONR6R6;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o Ci-C6alquilo;
o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -O-W-O-;
W representa Ci-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1-
C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
cada R6 independientemente representa hidrógeno o CrC4alquilo,
para su uso en terapia. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000011_0001
IV V
donde X, Y, Z, Ri , R2, R3 y n tienen el significado descrito anteriormente ; o b) transformar en una o varias etapas un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.
En las definiciones anteriores, el término C1-C6 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de C. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y íerí-butilo, pentilo y hexilo.
El término Ci-C4alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de C e incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y íerí-butilo.
El término CrC4alquilenilo, se refiere a un análogo divaiente de un grupo Cr C4alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono e incluye los grupos metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno y íerí-butileno..
Un grupo C2-C6alquenilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de C, y que además contiene uno o dos dobles enlaces. Ejemplos incluyen entre otros los grupos etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo, 1 -pentenilo, 2- pentenilo, 2,4-pentadienilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y 2,4-hexadienilo.
Un grupo Cs-Csoalquenilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 8 a 30 átomos de C, y que además contiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente uno o dos. Ejemplos incluyen entre otros los grupos 9- octadecenilo y 9,12-octadecadienilo.
Un grupo Cs-Csoalquinilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 8 a 30 átomos de C, y que además contiene uno o más triples enlaces, preferiblemente uno o dos.
Un grupo Ci-C4alcoxi, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo -OCi- C4alquilo, donde la parte Ci-C4alquilo tiene el mismo significado descrito anteriormente. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terf-butoxi.
Un radical halógeno o su abreviatura halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, más preferiblemente por 1 , 2 ó 3 sustituyentes y aún más preferiblemente por 1 ó 2 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de suficientes posiciones disponibles susceptibles de ser sustituidas. Si están presentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados sobre cualquier posición disponible.
Cuando en una definición de un sustituyente aparecen dos o más grupos con la misma numeración (por ejemplo -NR6R6, etc.), esto no significa que tengan que ser idénticos. Cada uno de ellos se selecciona independientemente de la lista de posibles significados dada para dicho grupo, y por tanto pueden ser iguales o diferentes. A lo largo de la presente descripción, el término "tratamiento" se refiere a eliminar, reducir o disminuir la causa o efectos de una enfermedad. Para los propósitos de esta invención, tratamiento incluye, aunque sin quedar limitados a los mismos, aliviar, disminuir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad; reducir del grado de enfermedad, estabilizar (es decir, no empeorar) el estado de la enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, aliviar o mejorar el estado de la enfermedad y remitir (ya sea total o parcial).
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "prevención" se refiere a prevenir la aparición de la enfermedad que se presente en un paciente que está predispuesto o tiene factores de riesgo, pero que todavía no presenta síntomas de la enfermedad. Prevención también incluye prevenir la reaparición de una enfermedad en un sujeto que previamente ha padecido dicha enfermedad.
La invención se refiere pues a los compuestos de fórmula I según se han definido anteriormente.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, halógeno o Ci-C6alquilo, donde el grupo Ci-C6alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde X e Y independientemente representan hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde Z representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde n representa 1 . En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde cada Ri y R2 independientemente representan hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde:
Ri representa hidrógeno; y
R2 representa -OR5.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde:
R1 representa -OR5; y
R2 representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde R1 y R2 independientemente representan -OR5.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde R1 y R2 simultáneamente representan -OR5.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están unidos formando un grupo de fórmula -O-W-O-.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde W representa Ci-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más Ci-C4alquilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000015_0001
donde:
R3 tiene el significado definido anteriormente para un compuesto de fórmula
"; y
cada R7 independientemente representa Ci-C4alquilo, preferiblemente metilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde:
R1 representa -OR5;
R2 representa hidrógeno; y
R3 representa C8-C3oalquenilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde:
R1 representa hidrógeno;
R2 representa -OR5; y
R3 representa Cs-Csoalquenilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde cada R4 independientemente representa halógeno, -Ci-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; preferiblemente halógeno, -Ci-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6 o -COR6. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde cada R5 independientemente representa hidrógeno.
Asimismo, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de las realizaciones particulares y preferidas descritas aquí arriba.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I que producen más de un 50% de inhibición de la actividad CB1 a 10 μΜ y más preferiblemente a 1 μΜ en un ensayo ligando receptor para el receptor CB1 como el que se describe en el ejemplo 13.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I seleccionado de la lista de compuestos descritos en los ejemplos 1 a 12.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I seleccionado de:
(Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(9Z, 12Z)-1 -(2-feniletoxi)-octadeca-9, 12-dieno;
(9Z, 12Z)-1 -(2-(4-hidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno; y
(9Z, 12Z)-1 -(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas físicas, es decir en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar de más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden diferenciar por varias propiedades físicas bien conocidas por los entendidos en la materia como por ejemplo sus difractogramas de rayos X, puntos de fusión o solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de fórmula I, incluyendo todas sus formas polimórficas ("polimorfos"), quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula I. El término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula I -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula I en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula I cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula I en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula I en un compartimento biológico del individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula I que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula I, sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula I, o de sus sales, solvatos o profármacos.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración. Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En una realización preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio.
Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, intraperitoneal o intravenosa. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0,1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Wuts P.G.M y Greene T.W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 4a edición, 2006).
Excepto que se indique lo contrario, en los métodos que se describen a continuación los significados de los distintos sustituyentes son los significados descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula I. En general, los compuestos de fórmula I se pueden obtener siguiendo el siguiente procedimiento:
- Obtención del compuesto de fórmula IV a partir del compuesto de fórmula VI a través de su reacción con iodo, trifenilfosfina e imidazol (esquema 1 ).
Figure imgf000021_0001
VI t = 48 h IV
Esquema 1 donde R3 tiene el significado descrito anteriormente.
- conjugación entre un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula V, para dar lugar al compuesto de fórmula I usando un sistema bifásico de agua / tolueno con un agente de transferencia de fase del tipo sal de amonio cuaternario, como por ejemplo, pero no exclusivamente bromuro de tetrabutilamonio (nBu)4NBr (esquema 2).
Figure imgf000021_0002
Esquema 2 donde X, Y, Z, R1 , R2, R3 y n tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I.
- separación de las fases; - extracción de la fase orgánica dos veces con agua destilada y una vez con salmuera;
- tratamiento de la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y evaporación del disolvente;
- purificación del compuesto de fórmula I por cromatografía en columna de gel de sílice FLASH.
Alternativamente, un compuesto de fórmula V donde Ri y R2 representan - OC(CH3)20- es sintetizado en dos etapas a partir de la protección del compuesto de fórmula VII originando el compuesto de fórmula VIII y posterior reducción de este con NaBH4/l2 de manera similar al descrito por Gambacorta et al. (J. Agr. Food Chem. 2007 55:3386, incorporado aquí por referencia) (esquema 3).
Figure imgf000022_0001
v
Esquema 3 donde X, Y, Z y n tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I.
Alternativamente, un compuesto de fórmula V donde Ri representa -0-CH2-0- CH3, R2 representa hidrógeno o un grupo -OR5 y R5 representa un grupo d- C6alquilo, es sintetizado a partir de la protección del compuesto de fórmula IX con, por ejemplo MOMCI (Tetrahedron Lett. 1978 7:661 ) (esquema 4).
Figure imgf000023_0001
Esquema 4 donde X, Y, Z, n y R5 tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I.
Alternativamente, sobre un compuesto de fórmula I donde R1 y R2 representan -OC(CH3)20-, se puede realizar la desprotección del grupo catecol a través de hidrólisis ácida, como por ejemplo con ácido clorhídrico en medio acuoso para la obtención de un compuesto de fórmula I donde R1 y R2 representan un grupo hidroxilo (esquema 5).
Figure imgf000023_0002
Esquema 5 donde X, Y, Z y n tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I.
Alternativamente, para un compuesto de fórmula I donde Ri representa -0-CH2-0- CH3, R2 representa hidrógeno o un grupo -OR5 y R5 representa un grupo d- C6alquilo, se puede realizar la desprotección del grupo fenol a través de hidrólisis ácida, como por ejemplo con ácido clorhídrico en una mezcla de agua/isopropanol para la obtención del compuesto de fórmula I donde R1 representa un grupo hidroxilo, R2 representa hidrógeno o un grupo -OR5 y R5 representa un grupo d- Cealquilo (esquema 6).
Figure imgf000024_0001
i 1
Esquema 6 donde X, Y, Z, n y R5 tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Descripción de las figuras Figura 1 - Experimento de ingesta aguda con (Z)-1 -(2-feniletoxi)octadec-9-eno (ejemplo 3).
Figura 2 - Experimento de ingesta aguda con (Z)-1-(2-(4- hidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 11 ).
Figura 3 - Experimento de ingesta aguda con (Z)-1 -(2-(3,4- metilendioxifenil)etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 2).
Figura 4 - Experimento de ingesta aguda con (Z)-1 -(2-(3,4- dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 9).
Figura 5 - Experimento de ingesta aguda con (9Z,12Z)-1 -(2-feniletoxi)-octadeca- 9,12-dieno (ejemplo 6).
Figura 6 - Experimento de ingesta aguda con (9Z,12Z)-1 -(2-(4-hidroxifenil)etoxi)- octadeca-9,12-dieno (ejemplo 12).
Figura 7 - Experimento de ingesta aguda con (9Z,12Z)-1 -(2-(3,4- metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9,12-dieno (ejemplo 5).
Figura 8 - Experimento de ingesta aguda con (9Z,12Z)-1 -(2-(3,4- dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9,12-dieno (ejemplo 10).
Figura 9 - Ensayo ligando receptor con (Z)-1 -(2-feniletoxi)octadec-9-eno (ejemplo 3).
Figura 10 - Ensayo ligando receptor con (Z)-1 -(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)octadec- 9-eno (ejemplo 9).
Figura 1 1 - Ensayo ligando receptor con (9Z,12Z)-1 -(2-(3,4- metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9,12-dieno (ejemplo 5). Figura 12 - Ensayo ligando receptor con (9Z,12Z)-1 -(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)- octadeca-9,12-dieno (ejemplo 10).
Ejemplos
A continuación se muestran una serie de ejemplos que en todo momento se exponen para ilustrar la síntesis de algunos compuestos particulares de la presente invención y para ejemplificar los procedimientos generales. De acuerdo con lo anterior, la siguiente sección de ejemplos no tiene, en ningún modo, la intención de limitar el alcance de la invención contemplada en la presente memoria descriptiva.
En esta memoria descriptiva los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en el Sistema Internacional y la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of Medicinal Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); kg (kilogramos); μg (microgramos); L (litros); ml_ (mililitros); μΙ_ (microlitros); mmol (milimoles); mol (moles); °C (grados Celsius); Hz (hertzio); MHz (megahertzio); δ (desplazamiento químico); s (singlete); d (doblete); t (triplete); q (cuartete); m (multiplete); RMN (resonancia magnética nuclear); M (molar); DMSO (dimetilsulfóxido); PBS (solución reguladora de pH fosfato salino), MOMCI (metil clorometileter).
Todos los reactivos y disolventes usados, salvo cuando se ha indicado, se obtuvieron de proveedores comerciales y fueron utilizados sin ninguna purificación previa. Todos los análisis de RMN de 1 H y 13C fueron realizadas con espectrómetros Varían Anova 500 y Varían Mercury 400. El progreso de todas las reacciones fue monitorizado por CCF (cromatografía de capa fina) en hojas de aluminio con una capa de gel de sílice 60 (HF-254, Merck), con un grosor de 0,25 mm. Ejemplo de referencia 1
3,4-(dimetilmetilendioxi)fenilacetato de metilo
Figure imgf000027_0001
En un balón de reacción equipado con un aparato de Dean-Stark y agitador magnético se adicionó ácido dihidroxifenilacético (1 1 ,9 mmol), ácido p- toluensulfónico (1 ,2 mmol), 2,2-dimetoxipropano (69,2 mmol) y tolueno (30 ml_). La mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura de reflujo. La fase orgánica fue lavada 2 veces con agua destilada y 1 vez con salmuera y evaporada hasta sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con un rendimiento de 94%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1 ,66 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 6,64- 6,71 (m, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 25,85; 40,80; 52,01 ; 108,04; 109,44; 1 17,94; 121 ,70; 146,61 ; 147,55; 172,25. IR (KBr): v cm"1= 2890, 2952, 1740, 1498, 1255, 981 , 838.
Ejemplo de referencia 2
2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol
Figure imgf000027_0002
En un balón de reacción equipado con agitador magnético y con refrigeración a 4 °C se adicionó el éster metílico del ácido 3,4-(dimetilmetilendioxi)fenilacético (5,6 mmol), NaBH4 (13,2 mmol) y THF (100 mL) y sobre esta mezcla se añadió lentamente iodo (5,6 mmol) disuelto en THF (20 mL). La mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura de reflujo. La reacción fue monitorizada por CCF. El THF fue eliminado a presión reducida y el residuo disuelto en acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada 2 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite amarillo con un rendimiento del 72%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1 ,69 (s, 6H); 2,80 (t, J = 6,47 Hz, 2H); 3,83 (t, J = 6,07 Hz, 2H); 6,74-6,62 (m, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 25,83; 38,85; 63,75; 108,08; 109,06; 1 17,71 ; 121 ,23; 131 ,36; 145,99; 147,57. IR (KBr): v cm"1 = 3370, 2989, 2937, 2872, 1739, 1498, 1445, 1255, 1046, 981 , 839, 807.
Ejemplo de referencia 3
2-(4-(metoximetoxi)fenil)etanol
Figure imgf000028_0001
En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó tirasol (0,26 mmol), MOMCI (3,51 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,15 mmol), diclorometano (6 mL) y NaOH 30% aq. (6 mL). La mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción fue monitorizada por CCF. La fase orgánica fue separada y lavada 2 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un sólido blanco con rendimiento del 65%. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,80 (t, J = 6,57 Hz, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,80 (t, J = 6,60 Hz, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,99 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,40 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm 38,24; 55,85; 63,66; 94,39; 116,33; 129,92; 131 ,77; 155,75. IR (KBr): v cm"1= 3404, 2937, 2827, 1612, 1513, 1233, 1 199, 1 152, 1 1 10, 1079, 1008, 922, 825. ntesis de los compuestos de la invención
Ejemplo 1
(Z)-1 -(2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadec -9-eno
Figure imgf000029_0001
En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó 2-(3,4- (dimetilmetilendioxi)fenil)etanol (0,6 mmol), yoduro de oleílo (1 ,32 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,16 mmol), KOH 30% aq. (10 ml_) y tolueno (10 ml_) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 48 horas. La reacción fue monitorizada por CCF. La fase orgánica fue separada y lavada 2 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con un rendimiento del 30%. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (t, J = 6,21 Hz, 3H); 1 ,20-1 ,39 (m, 22H); 1 ,47-1 ,62 (m, 2H); 1 ,66 (s, 6H); 1 ,96-2,07 (m, 4H); 2,79 (t, J = 7,28 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,72 Hz, 2H); 3,57 (t, J = 7,32 Hz, 2H); 5,30-5,40 (m, 2H); 6,57-6,68 (m, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,12; 22,68; 25,83; 26,16; 27,20; 29,25; 29,32; 29,47; 29,49; 29,52; 29,72; 29,76; 31 ,90; 36,05; 71 ,07; 72,06; 107,90; 109,14; 1 17,52; 121 ,02; 129,84; 129,91 ; 132,09; 145,69; 147,30. IR (KBr): v = 2924, 2835, 1499, 1252, 1234, 1 1 12, 980, 842.
Ejemplo 2
(Z)-1 -(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)octadec-9-eno
Figure imgf000030_0001
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2- (3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(3,4-metilendioxifenil)etanol.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con un rendimiento de 35%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (t, J = 5,79 Hz, 3H); 1 ,19-1 ,40 (m, 22H); 1 ,49-1 ,65 (m, 2H); 1 ,95-2,07 (m, 4H); 2,80 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 3,57 (t, J = 7,16 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,63 Hz, 2H); 5,35 (m, 2H); 5,92 (s, 2H); 6,66 (d, J = 7,99 Hz, 1 H); 6,73 (m, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,12; 22,68; 26,16; 29,19; 29,25; 29,32; 29,45; 29,49; 29,52; 29,70; 29,76; 31 ,90; 36,04; 71 ,08; 71 ,93; 100,74; 108,10; 109,35; 121 ,66; 129,83; 129,91 ; 132,88; 145,81 ; 147,45. IR (KBr): v cm"1= 2924, 2854, 1506, 1490, 1246, 1 1 12, 1042, 940, 639.
Ejemplo 3
(Z)-1 -(2-feniletoxi)octadec-9-eno
Figure imgf000030_0002
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2- (3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-feniletanol. El producto fue obtenido como un aceite transparente con un rendimiento del 20%. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 (t, J = 6,09 Hz, 3H); 1 ,21 -1 ,40 (m, 22H); 1 ,64-1 ,51 (m, 2H); 2,02 (m, 4H); 2,89 (t, J = 7,28 Hz, 2H); 3,43 (t, J = 6,68 Hz, 2H); 3,63 (t, J = 7,34 Hz, 2H); 5,29-5,42 (m, 2H); 7,36-7,15 (m, 5H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,12; 22,68; 26,15; 27,19; 29,24; 29,32; 29,45; 29,49; 29,52; 29,71 ; 29,76; 31 ,90; 36,37; 71 ,07; 71 ,79; 126,09; 128,27; 128,87; 129,82; 129,90;139,03. IR (KBr): v cm"1=2924, 2854, 2358, 2699, 1 1 13, 747, 639.
Ejemplo 4
(9Z,12Z)-1 -(2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadeca-9,12-dieno
Figure imgf000031_0001
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento de 53%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 (t, J = 6,51 Hz, 3H); 1 ,22-1 ,42 (m, 20H); 1 ,50- 1 ,62 (m„ 2H); 1 ,66 (s, 6H); 2,04 (m, 4H); 2,85-2,72 (m, 4H); 3,42 (t, J = 6,51 Hz, 2H); 3,57 (t, J = 7,31 Hz, 2H); 5,48-5,26 (m, 4H); 6,58-6,67 (m, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,07; 22,57; 25,61 ; 25,82; 26,16; 26,18; 27,18; 27,21 ; 29,25; 29,34; 29,45; 29,49; 29,65; 29,71 ; 29,77; 31 ,51 ; 36,04; 70,95; 71 ,04; 72,05; 107,89; 109,13; 117,49; 121 ,00; 127,93; 130,1 1 ; 130,16; 132,08; 145,69; 147,29. IR (KBr): v cm"1= 3009, 2927, 2855, 1499, 1253, 1234, 1 113, 980.
Ejemplo 5
(9Z,12Z)-1 -(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9,12-dieno
Figure imgf000032_0001
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2- (3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(3,4-metilendioxifenil)etanol y el yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 23%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 (t, J = 6,42 Hz, 3H); 1 ,22-1 ,42 (m, 20H); 1 ,49-1 ,64 (m, 2H); 1 ,98-2,12 (m, 2H); 2,72-2,85 (m, 4H); 3,42 (t, J = 6,65 Hz, 2H); 3,57 (t, J = 7,21 Hz, 2H); 5,26-5,46 (m, 4H); 5,92 (s, 2H); 6,62-6,78 (m, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,07; 22,61 ; 25,61 ; 26,15; 27,19; 29,23; 29,25; 29,34; 29,40; 29,44; 29,49; 29,66; 29,69; 31 ,52; 36,04; 64,64; 71 ,08; 71 ,93; 100,74; 108,1 1 ; 109,35; 121 ,67; 127,94; 130,18; 132,89; 145,81 ; 147,45. IR (KBr): v cm"1= 2927, 2855, 1741 , 1489, 1246, 1 1 13, 1043.
Ejemplo 6
(9Z,12Z)-1 -(2-feniletoxi)-octadeca-9,12-dieno
Figure imgf000032_0002
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2- (3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-feniletanol y el yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo. El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 27,0%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (t, J = 6,75 Hz, 3H); 1,15-1,44 (m, 20H); 1,49-1,67 (m, 2H); 1,99-2,10 (m, 4H); 2,78 (t, J = 6,08 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 3,43 (t, J = 6,68 Hz, 2H); 3,62 (t, J = 7,35 Hz, 2H); 5,27-5,46 (m, 4H); 7,40-7,14 (m, 5H).13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,06; 22,56; 25,60; 26,14; 27,18; 29,24; 29,33; 29,43; 29,47; 29,65; 29,69; 31,51; 36,35; 71,06; 71,78; 126,09; 127,90; 127,93; 128,27; 128,87; 130,12; 130,17; 139,03. IR (KBr): v cm"1 = 3009, 2927, 2855, 2361, 1738, 1738, 1455, 1115, 698.
Ejemplo 7
(Z)-1-(2-(4-(metoximetoxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno
Figure imgf000033_0001
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2- (3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(4-(metoximetoxi)fenil)etanol.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento de 30%.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (t, J = 6,45 Hz, 3H); 1,20-1,41 (m, 22H); 1,48- 1,68 (m, 2H); 1,93-2,11 (m, 4H); 2,83 (t, J = 7,27 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,70 Hz, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,58 (t, J = 7,34 Hz, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,35 (m, 2H); 6,96 (d, J = 8,56 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,11; 22,67; 26,15; 27,19; 29,24; 39,31; 29,45; 29,48; 29,51; 29,71; 29,74; 31,89; 35,49; 55,88; 71,06; 71,95; 94,50; 116,14; 129,82; 129,90; 132,44; 155,60. IR (KBr): v cm"1=2925, 2853, 1613, 1511, 1465, 1233, 1156, 1114, 1080, 1010, 921.
Ejemplo 8
(9Z,12Z)-1-(2-(4-(metoximetoxi)fenil)etoxi)octadeca-9,12-dieno
Figure imgf000034_0001
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2- (3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(4-(metoximetoxi)fenil)etanol y el yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con un 20,0% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (t, J = 6,53 Hz, 3H); 1 ,18-1 ,44 (m, 20H); 1 ,50-1 ,62 (m, 2H); 1 ,98-2,1 1 -1 ,98 (m, 4H); 2,77 (t, J = 6,19 Hz, 2H); 2,83 (t, J = 7,26 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,67 Hz, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,58 (t, J = 7,32 Hz, 1 H); 5,15 (s, 1 H); 5,27-5,46 (m, 8H); 7,14 (d, J = 8,23 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 8,48 Hz, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,08; 22,57; 25,61 ; 26,16; 27,19; 27,22; 29,25; 29,34; 29,45; 29,49; 29,65; 29,72; 31 ,52; 35,50; 55,91 ; 71 ,06; 71 ,96; 94,51 ; 116,15; 127,90; 127,93; 129,83; 130,13; 130,18; 132,44; 165,50. IR (KBr): v cm"1= 3008, 2927, 2854, 1613, 151 1 , 1233, 1 175, 1 153, 1 1 13, 1010, 828.
Ejemplo 9
(Z)-1 -(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno
Figure imgf000034_0002
En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó (Z)-1-(2- (3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno (0,26 mmol) y HCI 6N aq. (5 mL) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas. La reacción fue monitorizada por CCF. La fase orgánica fue separada y lavada 2 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 50,7%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (t, J = 6,91 Hz, 3H); 1,18-1,38 (m, 20H); 1,51-1,62 (m, 2H); 1,97-2,04 (m, 4H); 2,76 (t, J = 7,14 Hz, 2H); 3,46 (t, J = 6,83 Hz, 1H); 3,62 (t, J = 7,16 Hz, 1H); 5,30-5,41 (m, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,93 (s, 1H); 6,59-6,63 (m, 1H); 6,68 (d, J = 1,66 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,03 Hz, 1H).13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,12; 22,68; 26,07; 27,19; 29,23; 29,31; 29,42; 29,48; 29,51; 29,74; 29,75; 31,89; 35,41; 71,18; 71,93; 115,20; 115,85; 121,00; 129,82; 129,93; 131,57; 142,03; 143,58. IR (KBr): v cm"1= 3394, 2922, 2854, 1606, 1520, 1465, 1446, 1279, 1193, 1113, 1092, 810, 723.
Ejemplo 10
(9Z,12Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9,12-dieno
Figure imgf000035_0001
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 9 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el (Z)- 1 -(2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno por (9Z, 12Z)-1 -(2-(3,4- (dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadec-9,12-dieno.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 27,0%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 (t, J = 6,96 Hz, 3H); 1,22-1,42 (m, 20H); 1,50-1,62 (m, 2H); 1,96-2,12 (m, 4H); 2,72-2,82 (m, 4H); 3,42 (t, J = 6,71 Hz, 2H); 3,58 (t, J = 7,21 Hz, 2H); 4,99 (s, 1H); 5,13 (s, 1H); 5,27-5,45 (m, 4H); 6,70-6,61 (m, 1H); 6,81-6,71 (m, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,07; 22,56; 25,60; 26,04; 27,15; 27,20; 29,23; 29,33; 29,40; 29,47; 29,63; 31 ,50; 35,37; 71 ,17; 71 ,93; 1 15,19; 1 15,84; 120,94; 127,89; 127,95; 130,12; 130,19; 131 ,44; 142,04; 143,63. IR (KBr): v cm"1= 3386, 3009, 2935, 2856, 1606, 1520, 1446, 1375, 1279, 11 13, 811 , 723.
Ejemplo 11
(Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno
Figure imgf000036_0001
En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó (Z)-1 -(2-(4- (metoximetoxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno (0,17 mmol), isopropanol (5 mL) y HCI 6N aq. (2 mL). La mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas. La reacción fue monitorizada por CCF. La fase orgánica fue separada y lavada 2 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 97,8%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 (t, J = 6,13 Hz, 3H); 1 ,20-1 ,42 (m, 22H); 1 ,50-1 ,65 (m, 2H); 1 ,94-2,09 (m, 4H); 2,82 (t, J = 7,24 Hz, 2H); 3,45 (t, J = 6,75 Hz, 2H); 3,60 (t, J = 7,32 Hz, 2H); 5,29-5,38 (m, 2H); 5,40 (s, 1 H); 6,73 (d, J = 8,45 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,32 Hz, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,12; 22,67; 26,10; 27,19; 29,23; 29,31 ; 29,42; 29,47; 29,51 ; 29,60; 29,74; 29,75; 31 ,89; 35,33; 71 ,12; 72,06; 1 15,16; 129,83; 129,93; 130,80; 154,05. IR (KBr): v cm"1 = 3373, 2924, 2854, 1710, 1614, 1516, 1464, 1372, 1236, 1 190, 829, 722.
Ejemplo 12
(9Z,12Z)-1 -(2-(4-hidroxifenil)etoxi)-octadeca-9,12-dieno
Figure imgf000037_0001
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el (Z)-1 -(2-(4-(metoximetoxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno por (9Z, 12Z)-1 -(2-(4- (metoximetoxi)fenil)etoxi)octadeca-9,12-dieno.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 89,0%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 (t, J = 6,30 Hz, 3H); 1 ,20-1 ,42 (m, 20H); 1 ,51 -1 ,63 (m, 2H); 1 ,99-2,09 (m, 4H); 2,73-2,87 (m, 4H); 3,44 (t, J = 6,75 Hz, 2H); 3,59 (t, J = 7,33 Hz, 2H); 5,26-5,46 (m, Hz, 4H); 6,74 (d, J = 8,46 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,43 Hz, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ ppm 14,08; 22,56; 25,60; 26,10; 27,18; 27,21 ; 29,23; 29,33; 29,42; 29,47; 29,62; 29,64; 31 ,51 ; 35,35; 71 ,09; 72,06; 1 15,15; 127,89; 127,93; 129,93; 130,12; 130,18; 130,83; 154,05. IR (KBr): v cm"1 = 3361 , 2927, 2855, 1615, 1516, 1458, 1228, 1 1 11 , 829.
B. Actividad biológica
Ejemplo 13
Ensayo de ligando receptor
El ensayo ligando receptor para el receptor CBi , evalúa la capacidad de los compuestos sintetizados de desplazar al [3H] SR141716 (conocido ligando con afinidad por receptor CBi ) en un homogenizado de cerebelo de rata.
La prueba de ensayo ligando receptor fue realizada usando el antagonista CBi marcado [3H] SR141716. En cada tubo fueron adicionados 450 μΙ_ de solución reguladora de pH A (50 mM Tris pH=7,4 con 0,5 % de albúmina de suero bovino (BSA)), 100-200 μ9 de membranas de cerebelo de ratas, el producto diluido y el antagonista CBi marcado [3H] SR141716. Después de 60 minutos de incubación a 37 °C, la reacción fue parada con 1 ml_ de solución reguladora de pH A. La mezcla fue centrifugada a 5000 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante fue descartado y el pellet lavado con 1 ml_ más de solución reguladora de pH A, centrifugado y, una vez más, el sobrenadante fue descartado. Se adicionó líquido de centelleo y las muestras fueron leídas en un contador de partículas beta (Liquid Scintillation Analyzer, Tri-Carb 2100 TR, PACKARD, a Packard Bioscience Company). Todos los productos fueron diluidos en solución reguladora de pH B (50 mM Tris pH=7,4 con 0,5 % de 10 albúmina de suero bovino (BSA) y 0,3% de DMSO) en las concentraciones de 10"5, 10"6, 10"7, 10"8, 10"9, 10"10 y 10"11 M. Todas las concentraciones de cada producto fueron leídas por triplicado (Figuras 9 a 12). Los valores calculados de Ki y pKi de los compuestos probados se encuentran en la Tabla 1 .
Figure imgf000038_0001
Tabla 1 a valores recogidos en la literatura (Brit. J. Pharmacol. 1999 128:684)
Ejemplo 14
Experimentos in vivo.
Todos los experimentos in vivo fueron realizados usando ratas Wistar macho de 200-500 g de peso. Los animales fueron alojados en jaulas individuales en una habitación con temperatura (23 °C) y humedad (50 %) controladas con ciclo de luz y oscuridad de 12/12. Los animales disponían de agua y comida ad libitum excepto en procedimientos experimentales específicos. Los animales fueron manipulados una vez al día durante los dos días anteriores a las sesiones experimentales. Todos los productos fueron disueltos en una mezcla de DMSO (5%), Tween 60 (5%) / salina (90%). Los experimentos in vivo incluyeron análisis de ingesta y efectos sobre comportamiento general. Todos los compuestos ensayados no alteraron el comportamiento general del animal pero algunos redujeron el apetito (Figuras 1 a 8).
Ejemplo 15
Experimento de ingesta
El efecto agudo sobre la ingesta de todos los productos fue ensayado en animales en ayuno de 24 horas.
Treinta minutos después de la inyección la comida previamente pesada fue puesta en la jaula. La comida fue pesada a los 30, 60, 120 y 240 minutos después del inicio de la prueba. Todos los experimentos de ingesta fueron realizados con grupos de 8 animales (n=8) (Figuras 1 a 8). Algunos de los productos de esta invención suprimieron la ingesta de alimentos en animales sometidos a ayuno durante 24 horas. El compuesto (9Z,12Z)-1 -(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)-octadeca- 9,12-dieno (ejemplo 10) fue el más potente (Figura 8) y su administración redujo la ingesta un 50% con respecto al grupo control. Los compuestos (Z)-1 -(2- feniletoxi)octadec-9-eno (ejemplo 3, Figura 1 ) y ((Z)-1-(2-(3,4- metilendioxifenil) etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 2, Figura 3) redujeron la ingesta en torno a un 25%. Todos presentaron efectos de larga duración, siendo la reducción de ingesta significativa 4 horas después de su administración.
Ejemplo 16
Experimento de dienos conjugados
Aislamiento de la LDL Se recoge sangre de voluntarios sanos en ayunas en tubos conteniendo 1 g/L EDTA. Se separa el plasma por centrifugación a 1 ,000 g y 4 °C durante 15 minutos. El aislamiento de la LDL se realiza por ultracentrifugación secuencial. La LDL nativa es dializada por cromatografía de exclusión molecular en columnas G25 Sephadex (Pharmacia, Uppsala, Suecia), con 2.7 ml_ de tampón fosfato (TF) 0.01 mol pH 7.4, a 4 °C. El contenido en apolipoproteina B100 se determina por inmunoturbidimetría (ABX Diagnostics - Montpellier, Francia).
Monitorización de la formación de dienos conjugados
En una placa de ELISA de 96 pocilios (fondo plano, transparente al UV, Corning®), la LDL dializada (concentración final 0.06 g de Apo-B/L) en TF en un volumen final de 150 μί fue incubada con 10 μί de metanol en presencia o ausencia (control) de los compuestos objeto de estudio. Posteriormente, se añaden 10 μί de una solución 100 μΜ de sulfato de cobre (concentración final 0.67 μηποΙ). Para minimizar la evaporación en períodos de incubación prolongados se añaden, 10 μί de aceite mineral (Sigma-Aldrich) sobre la superficie de la mezcla de reacción. La placa se recubre con un film autoadhesivo transparente. La absorbancia a 234 nm es monitorizada en continuo a intervalos de 15 minutos durante 24h en un lector de placas Infinite M200 lector (TECAN IBERICA, Mánnedorf, Suiza). Los controles y las muestras (conteniendo concentraciones de los compuestos a ensayar de 0.5, 1 y 3 μΜ) fueron evaluadas en el mismo ensayo por duplicado y cada experimento fue repetido tres veces.
Actividad Antioxidante LDL
En la evaluación de La actividad antioxidante de los compuestos objeto de ensayo sobre la oxidación de la LDL inducida por el cobre se utilizó el hidroxitirosol (potente antioxidante de origen natural), el tirasol y el homovanil alcohol como compuestos de referencia. Se evaluó el Lag-time (período de latencia hasta que se inicia la formación de dienos conjugados) y las razones entre las observadas con los compuestos objeto de ensayo y la de la LDL nativa (sin compuesto añadido). El compuesto (9Z,12Z)-1 -(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)- octadeca-9,12-dieno del ejemplo 10 mostró una actividad similar a la del hidroxitirosol en las tres concentraciones ensayadas. El resto de compuestos solo fueron activos a la concentración de 3 μΜ.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000042_0001
o una sal del mismo, donde:
cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, CrC6alquilo o C2- Cealquenilo, donde los grupos Ci-C6alquilo y C2-C6alquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
n representa de 1 a 4;
cada Ri y R2 independientemente representan hidrógeno o -OR5;
R3 representa Cs-Csoalquenilo o Cs-Csoalquinilo;
cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -Ci-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R6, -NR6S02R6, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OC02R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR6R6, -S02NR6COR6, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o Ci-C6alquilo;
o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -O-W-O-;
W representa Ci-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1-
C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
cada R6 independientemente representa hidrógeno o Ci-C4alquilo,
con la condición de que el compuesto (9Z,12Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)- octadeca-9,12-dieno está excluido.
2. - El compuesto según la reivindicación 1 donde X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, halógeno o CrC6alquilo, donde el grupo Ci-C6alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4.
3. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde X e Y independientemente representan hidrógeno.
4. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Z representa hidrógeno.
5. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde n representa 1.
6. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde cada Ri y R2 independientemente representan hidrógeno.
7. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde cada Ri y R2 independientemente representan -OR5.
8. - El compuesto según la reivindicación 7 donde R1 y R2 simultáneamente representan -OR5.
9. - El compuesto según la reivindicación 8 donde, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están unidos formando un grupo de fórmula -O-W-O-.
10. - El compuesto según la reivindicación 9 donde W representa Ci-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más CrC4alquilo.
11 . - El compuesto según la reivindicación 10 de fórmula III:
Figure imgf000044_0001
donde cada R7 independientemente representa Ci-C4alquilo, preferiblemente metilo.
12. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde:
Ri representa hidrógeno; y
R2 representa -OR5.
13. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde:
R1 representa -OR5; y
R2 representa hidrógeno.
14. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde R3 representa Cs-Csoalquenilo.
15. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde cada R4 independientemente representa halógeno, -Ci-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; preferiblemente halógeno, -C1- C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6 o -COR6.
16. - El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 15 donde cada R5 independientemente representa hidrógeno.
17. - El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
(Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno; (Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(9Z, 12Z)-1 -(2-feniletoxi)-octadeca-9, 12-dieno;
(9Z, 12Z)-1 -(2-(4-hidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno; y
(9Z, 12Z)-1 -(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno.
18. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula I como se define en las reivindicaciones 1 a 17, o una sal del mismo, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que además comprende otro principio activo.
20. Uso de un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000045_0001
II o una sal del mismo, donde:
cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, CrC6alquilo o C2- Cealquenilo, donde los grupos Ci-C6alquilo y C2-C6alquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
n representa de 1 a 4;
cada Ri y R2 independientemente representan hidrógeno o -OR5;
R3 representa C8-C3oalquenilo o C8-C3oalquinilo;
cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -CrC4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R6, -NR6S02R6, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OC02R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR6R6, -S02NR6COR6, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o Ci-C6alquilo;
o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -O-W-O-;
W representa Ci-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más Cr
C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
cada R6 independientemente representa hidrógeno o Ci-C4alquilo,
para la fabricación de un medicamento.
21 . - Uso de un compuesto de fórmula II como se define en la reinvindicación 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad de un trastorno de la alimentación.
22. Uso según la reivindicación 21 para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de obesidad, disfunción lipídica, diabetes, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico.
23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22 para reducir la grasa subcutánea y/o para la inducción de saciedad y control de la ingesta.
24. Uso de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la oxidación de la LDL.
25. Uso de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada a la oxidación de las LDL
26. Uso de un compuesto de fórmula II como se define en la reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la arteriosclerosis.
27. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones 1 a 17 que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000047_0001
IV v
donde X, Y, Z, Ri , R2, R3 y n tienen el significado descrito anteriormente ; o
b) transformar en una o varias etapas un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.
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