BR112013010890B1 - Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição de apo b elevado - Google Patents

Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição de apo b elevado Download PDF

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Abstract

método de tratamento ou prevenção de, pelo menos, uma doença ou condição e para reduzir o desenvolvimento de aterosclerose num sujeito deles necessitado e uso de composto. são revelados métodos para tratar ou prevenir, pelo menos, uma doença ou condição num sujeito deles necessitado, compreendendo a administração de um composto de fórmula (i): ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que r~ 1~ e r~ 2~ são independentemente escolhidos a partir de um átomo de hidrogênio ou grupos lineares, ramificados e / ou cíclicos de alquil c~ 1~-c~ 6~, com a condição de que r~ 1~ e r~ 2~ não sejam ambos hidrogênio ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável. tais doenças ou condições podem relacionar-se com a doença cardíaca coronária (chd), por exemplo, aterosclerose, síndrome metabólica / resistência à insulina, e / ou uma condição dislipidêmica tal como hipertrigliceridemia (htg), colesterol ldl elevado, colesterol total elevado, níveis elevados de apo b e níveis baixos de hdl- colesterol. a presente descrição proporciona adicionalmente um método para produzir o desenvolvimento da aterosclerose. são também reveladas composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (i).

Description

“USO DE UM COMPOSTO PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA CONDIÇÃO DE APO B ELEVADO” Relatório Descritivo [0001] O presente Pedido reivindica prioridade ao pedido provisório dos Estados Unidos n° 61/410.445, depositado no dia 5 de novembro de 2010, cuja revelação incorpora-se ao presente documento na íntegra por referência.
[0002] A presente invenção refere-se a métodos para tratar de ao menos uma doença ao distúrbio em um paciente que necessite deles, os métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que Ri e FU são selecionados independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou grupos alquila Ci-Cô lineares, ramificados e/ou cíclicos, contando que Ri e R2 não sejam ambos hidrogênio. Essas doenças e/ou distúrbios podem referir-se, por exemplo, a fúnções cardiovasculares, a fúnções imunológicas e/ou à ação da insulina. A presente invenção também propõe um método para tratar da aterosclerose e diminuir e/ou retardar o progresso de seu desenvolvimento.
[0003] Os ácidos graxos poli-insaturados dietéticos (PUFAs), incluindo os ácidos graxos ômega 3, exercem influência sobre diversos processos fisiológicos com impacto na saúde normal e em doenças crônicas, como a regulação dos níveis de lipídios no plasma, funções cardiovasculares e imunológicas, a ação da insulina, o desenvolvimento neurológico e a função visual.
[0004] Os ácidos graxos ômega 3, por exemplo, o ácido (5Z,8Z,11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (EPA) e o ácido (4Z,7Z, 10Z,13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA), regulam os níveis de lipídios no plasma, funções cardiovasculares e imunológicas, a ação da insulina, o desenvolvimento neurológico e a função visual. Os ácidos graxos ômega 3 provaram exercer efeitos benéficos sobre fatores de risco para doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertensão e hipertrigliceridemia (HTG), e sobre a atividade do complexo fator de coagulação VU-fosfolipídios. Os ácidos graxos ômega 3 provaram diminuir os triglicerídeos no soro, aumentar o colesterol HDL no soro, diminuir a pressão sanguínea e/ou frequência de pulso sistólicas e diastólicas e diminuir a atividade do complexo fator de coagulação sanguínea VU-fosfolipídios.
[0005] Nos seres humanos, o colesterol e os triglicerídeos fazem parte de complexos de lipoproteínas na corrente sanguínea que podem ser separados por ultracentrifugação em frações de lipoproteínas de alta densidade (HDL), lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de densidade baixíssima (VLDL). O colesterol e os triglicerídeos são sinterizados no fígado, incorporados a VLDL e liberados no plasma. Distúrbios caracterizados por valores de colesterol e/ou lipídios anormalmente altos no sangue incluem a hipercolesterolemia, a hiperlipidemia (hiperlipopro-teinemia), a HTG e a dislipidemia mista. Níveis altos de colesterol total (total-C), de LDL-C e da apolipoproteína BI00 (um complexo de mem- brana para LDL e VLDL) fomentam a doença arterial coronária (CHD). De fato, o relatório do NCEP ΑΤΡ III (Grupo de Tratamento em Adultos III do Programa Nacional de Educação do Colesterol dos EUA) especifica a redução do colesterol não-HDL como objetivo de tratamento primário na prevenção primária da CHD.
[0006] Níveis reduzidos de HDL-C e de seu complexo de transporte, a apolipoproteína A, também estão associados ao desenvolvimento da CHD. A incidência de doenças cardiovasculares e a mortalidade nos seres humanos relacionam-se ao nível de total-C e LDL-C e, inversamente, ao nível de HDL-C.
[0007] Fatores como alto colesterol LDL/não-HDL, hipertri-gliceridemia (HTG) e baixo colesterol HDL são característicos da síndrome metabólica, que representa um conjunto de fatores de risco lipídicos e não-lipídicos (por exemplo, hipertensão) de origem metabólica. A síndrome metabólica está intimamente relacionada a um distúrbio metabólico generalizado chamado de resistência à insulina, em que as ações normais da insulina são debilitadas. O NCEP ΑΤΡ III (Grupo de Tratamento em Adultos III do Programa Nacional de Educação do Colesterol dos EUA) recomenda o tratamento de fatores de lipídios e não-lipídios associados à síndrome metabólica, como diminuir a HTG e o colesterol não-HDL, como meta secundária na prevenção primária da CHD.
[0008] Os ácidos graxos ômega 3 de cadeia longa, EPA e DHA, são bem estabelecidos no tratamento da HTG e exercem efeitos benéficos sobre outros fatores de risco associados à CHD, como hipertensão e uma condição protrombótica. No entanto, em razão de seus efeitos biológicos limitados sobre outros fatores de risco cardiovasculares, como LDL, há a necessidade de melhorar seus efeitos biológicos. Vários grupos de pesquisa estudaram a modificação química de ácidos graxos ômega 3 para manipular seus efeitos biológicos. Vide, por exem- pio, Rossmeisl et al (“Obesity”, 15 de janeiro de 2009), Flock et al (“Acta Chemica Scandinavica”, 53:436, 1999); Pitt et al (“Synthesis”, 1240-42, 1997).
[0009] Em termos gerais, a presente invenção refere-se a um método para tratar de ao menos uma doença ou distúrbio em um paciente que necessite dele, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que Ri e R2 são selecionados independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou grupos alquila Ci-Có lineares, ramificados e/ou cíclicos, contanto que Ri e R2 não sejam ambos hidrogênio.
[0010] Em ao menos uma concretização, ao menos uma doença ou distúrbio é selecionado dentre aterosclerose, resistência periférica à insulina, um distúrbio diabético ou um distúrbio dislipidêmico.
[0011 ] A presente invenção também inclui um método para diminuir o desenvolvimento da aterosclerose em um paciente que necessite dele, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de ácido 2-((5Z,8Z, 11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- l-ilóxi)butanoico: ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Breve Descrição dos Desenhos [0012] A Figura 1 ilustra os níveis de colesterol e triglicerí-deos em camundongos APOE*3Leiden após a administração do composto A (0,3 mmol/kg) de acordo com a presente invenção ou Omacor™ (3,3 mmol/kg).
[0013] A Figura 2 ilustra os níveis de colesterol e triglicerí-deos em camundongos APOE*3Leiden.CETP após a administração do composto A de acordo com a presente invenção ou fenoflbrato.
[0014] A Figura 3 ilustra os níveis de colesterol e triglicerí-deo em camundongos APOE*3Leiden.CETP após a administração do composto A de acordo com a presente invenção ou fenoflbrato.
[0015] A Figura 4 ilustra os níveis de colesterol total em camundongos APOE*3Leiden.CETP após a administração do composto A de acordo com a presente invenção, fenoflbrato ou um controle negativo.
[0016] A Figura 5 ilustra os níveis de HDL em camundongos APOE*3Leiden.CETP após a administração do composto A de acordo com a presente invenção, fenoflbrato ou um controle negativo.
[0017] A Figura 6 ilustra a área de lesão com doença em camundongos APOE*3Leiden.CETP após a administração do composto A de acordo com a presente invenção, fenoflbrato ou um controle negativo.
[0018] A Figura 7 ilustra a área de lesão sem doença em camundongos APOE*3Leiden.CETP após a administração do composto A de acordo com a presente invenção, fenofibrato ou um controle.
Descrição [0019] Doravante, descrever-se-ão em mais detalhes aspectos específicos da invenção. Os termos e definições, conforme usados no presente pedido e esclarecidos neste documento, destinam-se a retratar o significado dentro da presente invenção.
[0020] As formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências no plural, salvo quando o contexto ditar o contrário.
[0021] Os termos “aproximadamente” e “cerca de” significam um número ou valor próximo de um número ou valor de referência. Conforme usados neste documento, os termos “aproximadamente” e “cerca de” devem ser entendidos como um todo de modo a abranger ±5% de uma quantidade, frequência ou valor especificado.
[0022] Os termos “tratar” e “tratamento” incluem qualquer aplicação terapêutica que possa beneficiar um ser humano ou outro mamífero. O âmbito da presente invenção abrange tanto o tratamento humano quanto o tratamento veterinário. O tratamento pode ser em resposta a um distúrbio existente ou pode ser profilático, isto é, preventivo.
[0023] Os termos “administração” e “administrar”, conforme usados neste documento, referem-se a (1) prover, dar, dosar e/ou prescrever, por parte de um profissional de saúde ou seu agente autorizado, ou sob sua orientação, um composto ou composição de acordo com a presente invenção, e (2) dar, tomar ou consumir, por parte do paciente humano ou pela própria pessoa, ou mamífero não-humano, um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
[0024] O termo “quantidade farmaceuticamente eficaz” significa uma quantidade suficiente para obter os efeitos farmacológicos e/ou terapêuticos desejados, isto é, uma quantidade do composto revelado que seja eficaz para seu fim tencionado. Embora as necessidades variem de paciente para paciente, a determinação de faixas ideais para as quantidades eficazes do composto revelado encontra-se dentro do âmbito da técnica. Em termos gerais, o regime de dosagem para tratar uma doença e/ou distúrbio com os compostos aqui revelados pode ser determinado de acordo com diversos fatores como tipo, idade, peso, sexo, dieta e/ou distúrbio médico do paciente.
[0025] O termo “composição farmacêutica” significa um composto de acordo com a presente invenção em qualquer forma adequada para uso médico.
[0026] Os compostos de fórmula (I) podem existir em várias formas estereoisoméricas, incluindo enantiômeros, diastereômeros ou misturas desses. Entender-se-á que a invenção abrange todos os isôme-ros ópticos dos compostos de fórmula (I) e misturas desses. Portanto, compostos de fórmula (I) que existam como diastereômeros, racematos e/ou enantiômeros encontram-se dentro do âmbito da presente invenção.
[0027] A presente invenção inclui um método para tratar de ao menos uma doença ou distúrbio em um paciente que necessite dele, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que Ri e R2 são selecionados mdependentemente dentre um átomo de hidrogênio ou grupos alquila Ci-Cô lineares, ramificados e/ou cíclicos, contanto que Ri e R2 não sejam ambos hidrogênio.
[0028] Em ao menos uma concretização, Ri e R2 são selecionados dentre hidrogênio, metil, etil, n-propil e isopropil.
[0029] Em ao menos uma concretização, o composto se dá em suas várias formas estereoisoméricas, como um enantiômero (R ou S), diastereômero ou misturas desses.
[0030] Em ao menos uma concretização, o composto se dá na forma racêmica.
[0031] Nos casos em que o composto de acordo com a fórmula (I) é um sal de um contra-íon com ao menos um centro estereogê-nico ou um éster de um álcool com ao menos um centro estereogênico, ele pode ter vários estereocentros. Nessas situações, os compostos da presente invenção podem existir na forma de diastereômeros. Sendo assim, em ao menos uma concretização, os compostos da presente invenção são na forma de ao menos um diastereômero.
[0032] Em ao menos uma concretização, o composto da presente invenção é um ácido 2-((5Z,8Z,l lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14, 17-pentaen-1 -ilóxi)butanoico: [0033] Em ao menos uma concretização, ao menos uma doença ou distúrbio é selecionada dentre aterosclerose, resistência perifé- rica à insulina, um distúrbio diabético ou um distúrbio dislipidêmico.
[0034] Em ao menos uma concretização, diminuem-se os níveis de colesterol no sangue, diminuem-se os triglicerídeos, aumenta-se o HDL e/ou diminui-se a incidência de lesões da aterosclerose.
[0035] É possível preparar os compostos de fórmula (I) conforme descrito, por exemplo, no pedido PCT/IB10/001251, depositado no dia 7 de maio de 2010, e de acordo com os exemplos de 1 a 11 abaixo. Os exemplos de 1 a 11 são elucidativos e os versados na técnica entenderão como aplicar esses métodos genéricos para obter outros compostos dentro do âmbito da fórmula (I). Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um sal ou éster farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser na forma de ésteres, como um fosfolipídio, um triglicerídeo, um 1,2-diglicerídeo, um 1,3 diglicerídeo, um 1-monoglicerídeo ou um 2-monoglicerídeo.
[0036] Sais adequados à presente invenção incluem, entre outros, sais de NH4+; íons de metal como Li+, Na+, K+, Mg2+ ou Ca2+; uma amina primária protonada como ferc-butil amônio, (3S,5S,7S)-adamantan-1 -amônio, 1,3-dihidóxi-2-(hidroximetil)propan-2-amônio, uma aminopiridina protonada (por exemplo, piridina-2-amônio); uma amina secundária protonada como dietilamônio, 2,3,4,5,6-pentahidróxi-N-metilhexan-1 -amônio, N-etilnaftalen-1 -amônio, uma amina terciária protonada como 4-metilmorfolin-4-io, e uma guanidina protonada como ((4-amino-4- carboxibutil)amino)metanimínio ou um heterociclo proto-nado como lH-imidazol-3-io. Outros exemplos de sais adequados incluem sais de uma diamina diprotonada como etano-l,2-diamônio ou piperazina-l,4-diio. Outros sais de acordo com a presente invenção podem compreender quitosana protonada: [0037] A presente invenção proporciona métodos para tratar e/ou prevenir ao menos uma doença ou distúrbio em um paciente que necessite deles, os métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). O paciente pode ser um ser humano ou outro mamífero. Os compostos revelados neste documento podem ser administrados na forma de um medicamento, como em uma composição farmacêutica.
[0038] A composição revelada neste documento pode compreender ao menos um composto de fórmula (I) e, como opção, ao menos um ingrediente farmacêutico não-ativo, isto é, excipiente. Os ingredientes não-ativos podem solubilizar, suspender, engrossar, diluir, emulsificar, estabilizar, conservar, proteger, colorir, aromatizar e/ou adaptar ingredientes ativos em um preparado aplicável e eficaz, contanto que seguro, conveniente e/ou de alguma outra forma aceitável para uso. Exemplos de excipientes incluem, entre outros, solventes, veículos, diluentes, aglutinantes, reforços, edulcorantes, aromatizantes, modificadores de pH, modificadores de viscosidade, antioxidantes, extensores, umectantes, agentes desintegrantes, agentes retardadores de solução, aceleradores de absorção, agentes umectantes, absorventes, lubrificantes, corantes, agentes dispersantes e conservantes. Os excipientes podem ter mais de um papel ou função ou podem ser classificados em mais de um grupo; sendo as classificações meramente descritivas e, portanto, não-limitantes. Em algumas concretizações, por exemplo, o ao menos um excipientes pode ser selecionado dentre maisena, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirroli-dona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, etanol, glicerol, sorbitol, poli- etileno glicol, propileno glicol, álcool cetílestearílico, carboximetílcelulo-se e substâncias graxas como gordura rígida ou misturas adequadas desses. Em algumas concretizações, as composições reveladas neste documento compreendem ao menos um composto de fórmula (I) e ao menos um antioxidante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tocoferol e 3-BHA, [0039] As composições reveladas neste documento podem ser formuladas em formas de administração oral, por exemplo, comprimidos ou cápsulas de gelatina moles ou rígidas. A forma de dosagem pode ser em qualquer formato adequado à administração oral, como em formato esférico, oval, elipsoide, cúbico, regular e/ou irregular. É possível usar métodos de formulação convencionais conhecidos na técnica para formular os compostos de acordo com a presente invenção. Em algumas concretizações, a composição pode ser na forma de uma cápsula de gelatina ou comprimido.
[0040] A dosagem diária adequada de um composto de fórmula (I) varia de cerca de 5 mg a cerca de 3 g. Por exemplo, em algumas concretizações, a dose diária varia de cerca de 5 mg a cerca de 1 g, de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, de cerca de 10 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg. Em ao menos uma concretização, a dose diária varia de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg. Os compostos podem ser administrados, por exemplo, uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia. Em ao menos uma concretização, administra-se o composto de fórmula (I) em uma quantidade que varia de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg por dose. Em ao menos uma concretização, administra-se o composto de fórmula (I) uma vez ao dia.
[0041] Os compostos de fórmula (I) revelados neste documento podem ser administrados para tratar e/ou prevenir ao menos uma doença, distúrbio ou fator de risco associado à doença arterial coronária (CHD). Por exemplo, em algumas concretizações, ao menos uma doença ou distúrbio é selecionado dentre aterosclerose; resistência periférica à insulina e/ou um distúrbio diabético como diabetes tipo 2; um distúrbio dislipidêmico como hipertrigliceridemia (HTG), colesterol total alto, colesterol não-HDL alto, colesterol LDL alto, ApoB alta, colesterol HDL baixo, hipercolesterolemia primária (heterozigose familiar e não-familiar), dislipidemia mista (Fredrickson tipos lia e Ilb), disbeta-lipoproteinemia primária (Fredrickson tipo III); síndrome metabólica; obesidade ou distúrbio de sobrepeso; e uma doença hepática gordurosa como a doença hepática gordurosa não-alcoólica (NAFLD).
[0042] Em ao menos uma concretização, ao menos uma doença ou distúrbio é a aterosclerose. Por exemplo, a presente invenção abrange também um método para diminuir e/ou retardar o progresso de desenvolvimento da aterosclerose. Os métodos revelados neste documento podem diminuir, por exemplo, ao menos um dentre a insulina no plasma, a glicose no sangue e os triglicerídeos no soro em um paciente que necessite deles. A presente invenção também proporciona um método para tratar e/ou prevenir ao menos um dentre níveis altos de triglicerídeos, níveis altos de colesterol VLDL/LDL e níveis baixos de colesterol HDL em um paciente que necessite dele.
[0043] Os inventores da presente invenção descobriram que compostos de fórmula (I), como o ácido 2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoico, exercem uma atividade farmacêutica notadamente boa. Os compostos de fórmula (I) revelados neste documento apresentam atividade biológica aprimorada em comparação a ácidos graxos ômega 3 de ocorrência natural, como o EPA e o DHA.
Em algumas concretizações, por exemplo, os compostos de fórmula (I) apresentam atividade biológica comparável ou maior do que outros agentes farmacêuticos de redução do colesterol, por exemplo, do que o fenofibrato, sem os efeitos colaterais associados aos fibratos, como miopatía, cálculos bíliares e dispepsia.
[0044] EXEMPLOS
[0045] A presente invenção pode ser adicionalmente descrita pelos exemplos não-limitantes a seguir, nos quais técnicas padrão conhecidas por químicos versados e técnicas análogas às descritas nos exemplos podem ser usadas conforme adequado. Entender-se-á que os versados na técnica deslumbrarão outras concretizações consistentes com a invenção revelada neste documento.
[0046] Salvo menção em contrário, realizaram-se as reações a temperatura ambiente, geralmente na faixa entre 18° e 25° C, com solventes de grau HPLC em condições anídricas. Realizaram-se as evaporações por evaporação rotativa a vácuo. Realizou-se a cromatografia em coluna pelo procedimento flash em sílica-gel. Os valores de deslocamento da ressonância magnética nuclear (RMN) foram registrados em um instrumento Bruker Avance DPX 200 ou 300 com multipli-cidades de pico descritas conforme o seguinte: s, singleto; d, dubleto; dd, dubleto duplo; t, tripleto; q, quarteto; p, penteto; m, multipleto; br, amplo. Os espectros de massa foram registrados com um espectrômetro de massa G1956A (eletrospray, 3.000 V) trocando entre modo de ioniza-ção positivo e negativo. Os rendimentos relatados são ilustrativos e não necessariamente representam o rendimento máximo obtenível.
[0047] Exemplo 1: Preparado de 2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoato de terc-butila: Acrescentou-se cloreto de tetrabutilamônio (0,55 g, 1,98 mmol) a uma solução de (5Z,8Z,11Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,l 1,14,17-pentaen-l-ol, (3,50 g, 12,1 mmol) em tolueno (35 ml) a temperatura ambiente em nitrogênio. Acrescentou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50% (p/p), 11,7 ml), seguida por 2-bromobutirato de t-butila (5,41 g, 24,3 mmol), sob agitação vigorosa e a temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura resultante a 50° C e acrescentou-se mais 2-bromobutirato de í-butila após 1,5 hora (2,70 g, 12,1 mmol), 3,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) e 4,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) e agitou-se durante 12 horas ao todo. Após resfriamento à temperatura ambiente, acrescentou-se água com gelo (25 ml) e separaram-se as duas fases resultantes. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de NaOH (5%) com salmoura, seca (MgSCU), filtrada e concentrada. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica-gel usando misturas polares crescentes de heptano e acetato de etila (100:0 —* 95:5) como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 1,87 g (rendimento de 36%) do composto do título na forma de um óleo. RMN de XH (300 MHz, CDCls): δ 0,85 a 1,10 (m, 6H), 1,35 a 1,54 (m, 11H), 1,53 a 1,87 (m, 4H), 1,96 a 2,26 (m, 4H), 2,70 a 3,02 (m, 8H), 3,31 (dt, 1H), 3,51 a 3,67 (m, 2H), 5,10 a 5,58 (m, 10H).
[0048] Exemplo 2: Preparado de ácido 2-((5Z,8Z,llZ, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)butanoico (Composto A): Dissolveu-se 2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,ll, 14,17- pentaen-l-ilóxi)butanoato de fere-butila (19,6 g, 45,5 mmol) em diclo-rometano (200 ml) e dispôs-se a solução em nitrogênio. Acrescentou-se ácido trifluoracético (50 ml) e agitou-se a mistura de reação a temperatura ambiente durante uma hora. Acrescentou-s água e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel usando misturas polares crescentes de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (90:10:1 —» 80:20:1) como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 12,1 g (rendimento de 71%) do composto do título na forma de um óleo. RMN de *H (300 MHz, CDCb): δ 0,90 a 1,00 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80 a 2,90 (m, 8H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (t, 1H), 5,30 a 5,50 (m, 10H); MS (eletrospray): 373,2 [M-H]-.
[0049] Exemplo 3: Preparado de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11, 14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona e (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona: Acrescentaram-se DMAP (1,10 g, 8,90 mmol) e DCC (1,90 g, 9,30 mmol) a uma mistura de ácido 2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaenilóxi)butanoico (3,20 g, 8,50 mmol) em diclorometano seco (100 ml) mantida a 0° C em nitrogênio. Agitou-se a mistura resultante a 0° C durante 20 minutos. Acrescentou-se (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,50 g, 8,50 mmol) e agitou-se a mistura túrbi-da resultante a temperatura ambiente durante cinco dias. A mistura foi filtrada e concentrada a pressão reduzida a fim de obter um produto bruto contendo o produto desejado na forma de uma mistura de dois diaestereômeros Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica-gel usando acetato de etila a 15% em heptano como eluente. Separaram-se os dois diastereômeros e concentraram-se as frações adequadas. A (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxí)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona eluiu antes e foi obtida em 1,1 g (rendimento de 40%) na forma de um óleo. A (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona foi obtida em 0,95 g (rendimento de 34%) na forma de um óleo.
[0050] (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11, 14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (El): RMN de iH (300 MHz, CDC13): Ô 0,90 (d, 3H), 1,00 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,45 a 1,57 (m, 2H), 1,62 a 1,76 (m, 3H), 1,85 a 1,95 (m, 1H), 2,05 a 2,15 (m, 4H), 2,87 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,85 a 4,92 (m, 2H), 5,30 a 5,45 (m, 10H), 5,75 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).
[0051] (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,ll, 14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E2): RMN de Ή (300 MHz, CDCls): δ 0,98 (d, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,40 a 1,52 (m, 2H), 1,55 a 1,75 (m, 3H), 1,80 a 1,90 (m, 1H), 2,05 a 2,15 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,79 (pent, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,30 a 5,45 (m, 10H), 5,71 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).
[0052] Exemplo 4: Preparado de ácido (S)-2-((5Z,8Z, 11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,l l,14,17-pentaenilóxi)butanoico (Composto B): Acrescentaram-se peróxido de hidrogênio (35% em água, 0,75 ml, 8,54 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (0,18 g, 4,27 mmol) a uma solução de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,10 g, 2,13 mmol) em tetrahidrofurano (12 ml) e água (4 ml) mantida a 0° C em nitrogênio. Agitou-se a mistura de reação a 0° C durante 30 minutos. Acrescentou-se Na2SC>3 a 10% (aq) (30 ml), ajustou-se o pH para cerca de 2 com 2M de HC1 e extraiu-se a mistura duas vezes com heptano (30 ml). O extrato orgânico combinado foi seco (Na2SÜ4), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel usando misturas polares crescentes de heptano e acetato de etila (98:8 —» 1:1) como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 0,48 g (rendimento de 60 %) do composto do título na forma de um óleo. RMN de Ή (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 a 1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80 a 2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35 a 5,45 (m, 10H); MS (eletrospray): 373,3 [M-H]-; [ ]d+37° (c = 0,104, etanol).
[0053] Exemplo 5: Preparado de ácido (R)-2-((5Z,8Z,llZ, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoico (Composto C): Acrescentaram-se peróxido de hidrogênio (35% em água, 0,65 ml, 7,37 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (0,15 g, 3,69 mmol) a uma solução de (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,l 1Z, 14Z,17Z)-icosa- 5,8,1 l,14,17-pentaenilóxí)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidm-2-ona (0,95 g, 1,84 mmol) em tetrahidrofurano (12 ml) e água (4 ml) mantida a 0° C em nitrogênio Agitou-se a mistura de reação a 0° C durante 30 minutos. Acrescentou-se NasSOa a 10% (aq) (30 ml), ajustou-se o pH para cerca de 2 com 2M de HCl e extraiu-se a mistura duas vezes com heptano (30 ml). O extrato orgânico combinado foi seco (NaaSCú), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel usando misturas polares crescentes de heptano e acetato de etila (98:8 —> 50:50) como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 0,19 g (rendimento de 29%) do composto do título na forma de um óleo. RMN de XH (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 a 1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80 a 2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35 a 5,45 (m, 10H); MS (eletrospray): 373,3 [M-H]-; [ ]d+37° (c = 0,088, etanol).
[0054] Exemplo 6: Preparado de 2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,ll,14,17-pentaenilóxi)propanoato de terc-butila: Uma mistura de (5Z,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,l 1, 14,17-pentaen-l-ol, (1,00 g, 3,47 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (0,24 g, 0,87 mmol) e -bromo propionato de í-butila (3,62 g, 17,3 mmol) foi dissolvida em tolueno (36 ml) e disposta em nitrogênio. Acrescentou-se lentamente uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 8 ml) sob agitação vigorosa e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Acrescentou-se água e extraiu-se a mistura três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica-gel usando acetato de etila a 2% em heptano como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 1,40 g (rendimento de 90%) do composto do título na forma de um óleo. RMN de iH (300 MHz, CDCh): δ 0,95 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,48 a 1,66 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 2,83 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,79 (q, 1H), 5,32 a 5,44 (m, 10H).
[0055] Exemplo 7: Preparado de ácido 2-((5Z,8Z,llZ, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)propanoico: Acrescentou-se ácido trifluoroacético (2 ml) a uma solução de 2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi) propanoato (1,40 g, 3,36 mmol) em diclorometano (10 ml) mantida em nitrogênio e agitou-se a mistura de reação a temperatura ambiente durante três horas. Acrescentou-se éter de dietila (50 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (30 ml), seca (NaaSCú) e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica-gel usando misturas polares crescentes de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (95:5:0,25 —> 80:20:1) como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 0,67 g de produto levemente impuro. Esse material foi dissolvido em heptano (15 ml), lavado três vezes com água (5 ml), seco (Na2SC>4), filtrado e concentrado para produzir 0,50 g (41% de rendimento) do composto do título na forma de um óleo. RMN de Ή (300 MHz, CDCI3): δ 0,99 (t, 3H), 1,40 a 1,48 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,80 a 2,60 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 4,01 (q, 1H), 5,31 a 5,47 (m, 10H); MS (eletrospray): 359,2 [M-H]-.
[0056] Exemplo 8: Preparado de 2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,1 l,14,17-pentaenilóxi)-2-metilpropanoato de terc-butila: Uma mistura de (5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,ll,14,17-pentaen-i-ol, (0,83 g, 3,14 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (0,24 g, 0,85 mmol) e -bromo isobutirato de í-butila (3,50 g, 15,7 mmol) foi dissolvida em tolueno (15 ml) e disposta em nitrogênio. Acrescentou-se lentamente uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 5 ml) sob agitação vigorosa e a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 60° C e agitada durante seis horas. A mistura foi resfriada, acrescida de água e extraída três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (NaaSCú), filtrado e concentrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 5% a 10% de acetato de etila em heptano como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 0,60 g (rendimento de 44%) do composto do título na forma de um óleo. MS (eletrospray): 453,3 [M+Na]+.
[0057] Exemplo 9: Preparado de ácido 2-((5Z,8Z,llZ, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)-2-metilpropanoico: Acrescentou-se ácido triíluoroacético (2 ml) a uma solução de 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)-2-metilpro-panoato de íerc-butila (600 mg, 1,39 mmol) em diclorometano (20 ml) mantida em nitrogênio e agitou-se a mistura de reação a temperatura ambiente durante duas horas. Acrescentou-s água e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica-gel usando uma mistura de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (80:20:1) como eluente. Concentraram-se as frações adequadas e purificou-se o resíduo (135 mg) adicionalmente por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 5% a 10% de uma mistura de acetato de etila e ácido fórmico (95:5) em heptano como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 80 mg de produto levemente impuro. Esse material foi dissolvido em heptano (5 ml), lavado duas vezes com água (5 ml), seco (Na2SÜ4), filtrado e concentrado para produzir 40 mg (8% de rendimento) do composto do título na forma de um óleo. RMN de (300 MHz, CDCb): δ 0,99 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,81 a 2,88 (m, 8H), 3,46 (t, 2H), 5,29 a 5,44 (m, 10H); MS (eletrospray): 373,3 [M-H]-.
[0058] Exemplo 10: Preparado de 2-etil-2-((5Z,8Z,llZ, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoato de terc-butila: Acrescentou-se 2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,l 1, 14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoato de terc-butila (480 mg, 1,11 mmol) gota a gota ao longo de 30 minutos a uma solução de di-isopropilamina de lítio (LDA) (2,0 M, 750 μΐ, 1,50 mmol) em tetrahidrofurano seco (10 ml) mantida a -70° C em nitrogênio. Agitou-se a mistura de reação durante 30 minutos. Acrescentou-se iodeto de etila (312 mg, 2,00 mmol) em uma porção e aqueceu-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante uma hora. Agitou-se a mistura de reação a temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi despejada em NH4CL saturado (aq.) (50 ml) e extraída com heptano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas em sequência com salmoura (50 ml), 0,25 M de HC1 (50 ml) com salmoura (50 ml), secas (MgSC>4), filtradas e concentradas. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica-gel usando misturas polares crescentes de heptano e acetato de etila (100:0 —> 95:5) como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 343 mg (rendimento de 67%) do composto do título na forma de um óleo. RMN de Ή (300 MHz, CDC13): δ 0,84 (t, 6H), 0,99 (td, 3H), 1,35 a 1,55 (m, 11H), 1,54 a 1,69 (m, 2H), 1,68 a 1,87 (m, 4H), 1,99 a 2,24 (m, 4H), 2,74 a 2,99 (m, 8H), 3,31 (t, 2H), 5,23 a 5,52 (m, 10H); MS (eletrospray): 401,3 [M-l]-.
[0059] Exemplo 11: Preparado de ácido 2-etil-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ilóxi)butanoico: Agitou-se uma mistura de ácido fórmico (5 ml) e 2-etil-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen- l-ilóxi)butanoa-to de íerobutila (250 mg, 0,55 mmol) vigorosamente em nitrogênio a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Removeu-se o ácido fórmico a vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em sílica-gel usando misturas polares crescentes de heptano e acetato de etila (100:0 —> 80:20) como eluente. A concentração das frações adequadas produziu 163 mg (rendimento de 74%) do composto do título na forma de um óleo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCb): δ 0,86 (t, 6H), 0,99 (t, 3H), 1,36 a 1,57 (m, 2H), 1,68 (dd, 2H), 1,73 a 1,98 (m, 4H), 2,11 (tt, 4H), 2,70 a 3,01 (m, 8H), 3,39 (t, 2H), 5,20 a 5,56 (m, 10H). MS (eletrospray): 481,4 [M+Na]+.
[0060] Exemplo 12: Avaliação da ativação do PPAR in vi-tro [0061] Testaram-se os compostos de (A) a (C) e um controle positivo em seis concentrações diferentes em duplicata: [0062] Os controles positivos foram GW7647 (PPAR ), GW501516 (PPAR ) e rosiglitazona (PPAR ). A eficácia dos controles foi definida como 100%.
[0063] Realizaram-se os ensaios in vitro usando ensaios mamífero-um-híbrido (M1H) com estruturas de fusão GAL-4-domínio de ligação ao DNA-PPAR-LBD junto com estruturas de repórter 5xGAL4-luciferase Photinus pyralis acionada por sítios em células HEK293 transientemente transfectadas. Transfectaram-se as células durante 4 a 6 horas e permitiu-se que elas se desenvolvessem durante a noite antes de adicionar os compostos. A incubação dos compostos durou de 16 a 20 horas. A luciferase Renilla reniformis, acionada por um promotor constitutivo, foi incluída como controle interno para melhorar a precisão do experimento. A tabela 1 traz os resultados.
Tabela 1: Ativação do PPAR in vitro [0064] Exemplo 13: Avaliação dos efeitos sobre o metabolismo lipídico in vivo em um modelo de camundongo dislipidêmico (camundongos transgênicos APOE*Leiden) [0065] O modelo de camundongo dislipidêmico provou-se representativo do cenário humano quanto aos níveis de lipoproteína no plasma e à resposta a fármacos hipolipidêmicos, como estatinas e fibratos, e à intervenção nutricional. Além disso, dependendo do nível de colesterol no plasma, os camundongos APOE*3Leiden desenvolvem lesões ateroscleróticas na aorta que lembram as encontradas em seres humanos quanto à composição celular e às características morfológicas e imuno-histoquímicas.
[0066] Camundongos APOE*3Leiden fêmeos foram submetidos a uma dieta ocidental semissintética (WTD, 15% de manteiga de cacau, 40% de sacarose e 0,25% de colesterol; todos p/p). Com essa dieta, o colesterol no plasma chegou a níveis levemente elevados de cerca de 12 a 15 mmol/1. Após um período de submissão à dieta de 4 semanas, subdividiram-se os camundongos em grupos de 10 camundongos cada, ordenados por colesterol no plasma, triglicerídeos e peso corporal (t = 0).
[0067] Administraram-se as substâncias de teste oralmente junto com a dieta ocidental. Para facilitar a mistura dos compostos, acrescentou-se óleo de girassol a um volume de óleo total de 10 ml/kg da dieta. Testou-se o composto (A) do exemplo 2 acima a 0,3 mmol/kg de peso corporal/dia. Testou-se um composto de referência de ésteres de etila do ácido ômega 3 (Omacor™/Lovaza™) a 3,3 mmol/kg de peso corporal/dia. Em t = 0 e 4 semanas, colheram-se amostras de sangue após 4 horas de jejum para medir o colesterol e os triglicerídeos no plasma. A Figura 1 traz os resultados.
[0068] Exemplo 14: Avaliação dos efeitos sobre o metabolismo lipídico in vivo em um modelo de camundongo dislipidêmico (camundongos transgênicos APOE*Leiden.CETP) [0069] Um camundongo transgênico APOE*3Leiden.CETP é um modelo de camundongo transgênico APOE*3Leiden em que inseriu-se a proteína de transferência de éster de colesterol humana. Isso resulta em um perfil de lipoproteína semelhante ao humano e bastante adequado para testar o efeito de fármacos nos níveis de HDL e triglicerídeos no plasma.
[0070] Camundongos APOE*3Leiden.CETP fêmeos foram submetidos a uma dieta ocidental modificada semissintética (0,15% colesterol e 15% de gordura saturada; todos p/p). Com essa dieta, o colesterol no plasma chegou a níveis moderadamente altos de cerca de 13 a 15 mmol/1 e níveis de triglicerídeos de cerca de 3 mmol/1. Após um período de submissão à dieta de 4 semanas, subdividiram-se os camundongos em grupos de 6 camundongos cada, ordenados, em primeiro lugar, por colesterol no plasma, triglicerídeos e peso corporal e, em segundo lugar, por colesterol HDL (t = 0).
[0071] Administraram-se as substâncias de teste oralmente junto com a dieta ocidental. Em t = 0 e 4 semanas, colheram-se amostras de sangue após 4 horas de jejum para medir o colesterol, o coleste- rol HDL e os triglicerídeos no plasma. Testou-se o composto (A) do exemplo 2 acima a 0,18 mmol/kg de peso corporal/dia. Testou-se a referência (fenoflbrato) a 10 mg/kg de peso corporal/dia. As figuras 2 e 3 trazem os resultados.
[0072] Exemplo 15: Avaliação dos efeitos sobre o desenvolvimento da aterosclerose in vivo em um modelo de camundongo (camundongos transgênicos APOE*Leiden.CETP) [0073] O camundongo transgênico APOE*3Leiden.CETP provou-se representativo do cenário humano quanto aos níveis de lipoproteína no plasma e à resposta a fármacos hipolipidêmicos (como estatinas, fibratos etc.) e à intervenção nutricional. Os camundongos APOE*3Leiden.CETP desenvolvem lesões ateroscleróticas na aorta que lembram as encontradas em seres humanos quanto à composição celular e às características morfológicas e imuno-histoquímicas.
[0074] Camundongos APOE*3Leiden.CETP fêmeos foram submetidos a uma dieta ocidental (WTD) com 0,15% de colesterol e 15% de gordura saturada; resultando em níveis de colesterol no plasma de cerca de 13 a 15 mM. Após um período de submissão à dieta ocidental de 3 semanas, subdividiram-se os camundongos em 4 grupos de 15 camundongos, controle (sem tratamento), composto A do exemplo 2 acima, fenoflbrato e dieta de baixo colesterol. Os grupos foram organizados por peso corporal, colesterol total no plasma (TC), colesterol HDL (HDL-C) e triglicerídeos (TG) após 4 horas de jejum (t = 0).
[0075] Administraram-se as substâncias de teste oralmente junto com a dieta ocidental. Para facilitar a mistura dos compostos, acrescentou-se óleo de girassol a um volume de óleo total de 10 ml/kg da dieta. O composto (A) foi testado inicialmente a 0,1 mmol/kg de peso corporal/dia e reduzido para 0,04 mmol/kg de peso corporal/dia em 4 semanas; a dose inicial baseou-se em um estudo prévio de descoberta da dose para estabelecer a dosagem necessária que diminuiría o colesterol VLDL/LDL em 25% a 30%. A dose de fenofibrato foi inicialmente de 10 mg/kg de peso corporal/dia e, mais tarde, reduzida para 4,2 mg/kg de peso corporal/dia de acordo com reduções paralelas no colesterol VLDL/LDL induzidas pelo composto A.
[0076] Em t = 0 e t = 17 semanas, colheram-se amostras sanguíneas após 4 horas de jejum para medir o colesterol e os triglicerídeos no plasma. Mediu-se o desenvolvimento da aterosclerose na raiz aórtica (área de lesão total) quando de sacrifício.
[0077] Os resultados para o colesterol total (mM), colesterol HDL (mM), área de lesão (gm2* 1.000) e segmentos sem doença (%) são dados nas figuras 4, 5, 6 e 7, respectivamente.
[0078] Conforme ilustram as figuras 4 e 5, o composto A diminuiu significativamente o colesterol total (p < 0,001) e aumentou significativamente o colesterol HDL (p < 0,003) em comparação ao controle. O composto A também diminuiu significativamente a área de lesão (p < 0,003) e os segmentos sem doença (p < 0,003) em comparação ao controle (figuras 6 e 7).
[0079] Esses resultados sugerem que o composto A influencia favoravelmente os perfis de lipídios e inibe o desenvolvimento da aterosclerose em camundongos transgênicos APOE*3Leiden.CETP.
REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): Formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição de Apo B elevado em um paciente, em que Ri e R2 são escolhidos independentemente entre um átomo de hidrogênio ou grupos lineares, ramificados e/ou cíclicos C1-C6 alquila, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 e R2 serem escolhidos a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo metil, um grupo etil, um grupo n-propil e um grupo isopropil.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser um átomo de hidrogênio e R2 ser um grupo etil e a fórmula ser:
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) variar de cerca de 5 mg a cerca de 3 g por dose.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser formulado como uma composição farmacêutica.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser administrado uma quantidade farmaceuticamente eficaz de ácido 2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5, 8,11,14, 17- pentaen-1-iloxi) butanoico: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do composto estar presente sob sua forma S e/ou R representadas pelas fórmulas:
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato da quantidade farmaceuticamente eficaz de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-iloxi) butanoico variar de cerca de 5 mg a cerca de 3 g por dose.
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