MX2013005022A - Metodos de tratamiento usando compuestos lipidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con métodos para tratar o prevenir por lo menos una enfermedad o afección en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde en donde R1 y R2 se eligen independientemente de un átomo de hidrógeno o grupos alquilo C1-C6 lineales, ramificados y/o cíclicos, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo. Estas enfermedades o afecciones se pueden relacionar con enfermedad cardiaca coronaria (CHD), por ejemplo, aterosclerosis, síndrome metabólico/resistencia a la insulina; y/o una afección dislipidémica, tales como hipertrigliceridemia (HTG), colesterol LDL elevado, colesterol total elevado, colesterol Apo B elevado y HDL bajo. La presente descripción además proporciona un método para reducir el desarrollo de aterosclerosis. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I).

Description

METODOS DE TRATAMIENTO USANDO COMPUESTOS LIPIDOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos para el tratamiento de por lo menos una enfermedad o afección en un paciente, con necesidad de la misma, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde Ri y R2 se eligen independientemente de un átomo de hidrógeno o grupos alquilo Ci-C6 lineales, ramificados y/o cíclicos, con la condición de que Ri y R2 no sean ambos hidrógeno. Estas enfermedades y/o afecciones, por ejemplo, se pueden relacionar con las funciones cardiovasculares, funciones inmunes y/o acción de insulina. La presente descripción también proporciona un método para el tratamiento de aterosclerosis y reducir y/o disminuir la progresión de su desarrollo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los ácidos grasos poliinsaturados dietéticos (PUFAs, por sus siglas en inglés), incluyendo los ácidos grasos omega-3, REF. 241046 tienen efectos sobre diversos procesos fisiológicos que impactan la salud normal y las enfermedades crónicas, tales como la regulación del plasma de los niveles de lípidos, las funciones cardiovasculares e inmunes, la acción de insulina, el desarrollo neuronal y la función visual .

Los ácidos grasos omega-3, por ejemplo, (ácido 5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoico (EPA) y el ácido (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa-4 , 7 , 10 , 13 , 16 , 19-hexaenoico (DHA) , regulan los niveles de lípidos en plasma, las funciones cardiovasculares e inmunes, la acción de insulina y el desarrollo neuronal y la función visual. Los ácidos grasos omega-3 se han mostrado que tienen efectos benéficos sobre los factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertensión e hipertrigliceridemia (HTG) , y sobre la actividad del complejo fosfolípido del factor de coagulación VII. Los ácidos grasos omega-3 también se ha mostrado que disminuyen los triglicéridos séricos, aumentan el colesterol HDL en suero, disminuyen la presión sanguínea sistólica y diastólica y/o la frecuencia del pulso, y disminuyen la actividad del complejo de fosfolípido- factor de coagulación de la sangre VII.

En los humanos, el colesterol y los triglicéridos son parte de los complejos de lipoproteínas en la corriente sanguínea que pueden separarse por medio de ltracentrifugación en fracciones de lipoproteínas alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) , lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés) , lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El colesterol y los triglicéridos se sintetizan en el hígado, incorporados en VLDL y se liberan en el plasma.' Las condiciones caracterizadas por valores de colesterol y/o lípidos en sangre anormalmente altos incluyen hipercolesterolemia, hiperlipidemia (hiperlipoprotéinemia)-, HTG y dislipidemia mezclada. Los altos niveles de colesterol total (C-total) , LDL-C y apolipoproteína B100 (un complejo de membrana para LDL y VLDL) pueden promover la enfermedad cardiaca coronaria en humanos (CHD, por sus siglas en inglés) . De hecho, el reporte de NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) especifica la reducción de colesterol no HDL como el objetivo de tratamiento primario en la prevención primaria de CHD.

La disminución de los niveles de HDL-C y su complejo de transporte, apolipoproteína A, también se asocian con el desarrollo de CHD. La morbidez y la mortalidad cardiovascular en humanos se correlaciona con el nivel de C total y LDL-C, e inversamente con el nivel de HDL-C.

Los factores, tales como, colesterol LDL alto/no HDL, hipertrigliceridemia (HTG) y colesterol HDL bajo son características del síndrome metabólico, el cual representa una colección de factores de riesgo de lípidos y no lípidos (por ejemplo, hipertensión) de origen metabólico. El síndrome metabólico se enlaza estrechamente con un trastorno metabólico generalizado llamado resistencia a insulina,' en el que están dañadas las acciones normales de la insulina.

El NCEP ATP III (National Cholesterol Educat.ion Program Adult Treatment Panel III) recomienda el tratamiento de los factores de lípidos y no lípidos asociados con el síndrome metabólico, tales como reducción de HTG y colesterol no HDL, como un objetivo secundario en la prevención primaria de CHD.

Los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, EPA y DHA, también están bien establecidos en el tratamiento de HTG y tienen efectos benéficos en otros factores de riesgo asociados con CHD, tales como hipertensión y un estado protrombótico . Sin embargo, debido a sus efectos biológicos limitados en otros factores de riesgo cardiovasculares, tales como LDL, hay una necesidad de mejorar sus efectos biológicos. Varios grupos de investigación han estudiado la modificación química de los ácidos grasos omega-3 para influenciar sus efectos biológicos. Ver, por ejemplo, Rossmeisl et al. (Obesity, Jan. 15, 2009); Flock et al. (Acta Chemica Scandinavica, 53:436, 1999); Pitt et al. (Synthesis, 1240-42, 1997).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En general, la presente descripción se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de por lo menos una enfermedad o afección en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una' cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde Rx y R2 se eligen independientemente de un átomo de hidrógeno o los grupos alquilo Ci-C6 lineal, ramificado y/o cíclico, con la condición de que Rx y R2 no sean ambos hidrógeno .

En por lo menos una modalidad, por lo menos . una enfermedad o afección se elige de aterosclerosis , resistencia a insulina periférica, una afección diabética o una afección dislipidémica .

La presente descripción también incluye un método para reducir el desarrollo de aterosclerosis en un paciente en necesidad del mismo el método comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de ácido 2-( (5Z, 8Z, 11Z, 14 Z, 17Z) - icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaen- 1 - o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra los niveles de colesterol y triglicéridos en ratones AP0E*3Leiden después de la administración del compuesto A (0.3 mmol/kg) de acuerdo con la presente descripción u Omacor™ (3.3 mmol/kg) .

La Figura 2 muestra los niveles de colesterol y triglicéridos en ratones APOE*3Leiden. CETP después de la administración del compuesto A de acuerdo con la presente descripción o fenofibrato.

La Figura 3 muestra los niveles de HDL en ratones APOE*3Leiden. CETP después de la administración del compuesto A de acuerdo con la presente descripción o fenofibrato.

La Figura 4 muestra los niveles, de colesterol total en ratones APOE*3Leiden CETP después de la administración del compuesto A de acuerdo con la presente descripción, fenofibrato o un control negativo.

La Figura 5 muestra los niveles de HDL en ratones APOE*3Leiden CETP después de la administración del compuesto A de acuerdo con la presente descripción, fenofibrato o un control negativo.

La Figura 6 muestra el área de lesión con la enfermedad en ratones APOE*3Leiden CETP después de la administración del compuesto A de acuerdo con la presente descripción, fenofibrato o un control negativo.

La Figura 7 muestra el área de la lesión con la enfermedad en ratones AP0E*3Leiden CETP después de la administración del compuesto A de acuerdo con la presente descripción, fenofibrato o un control.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los aspectos particulares de la descripción se describen en mayor detalle a continuación. Los términos y definiciones como se usan en la presente solicitud y como se clarifican en la presente, se pretende que representen el significado dentro de la presente descripción.

Las formas singulares "un," "una" y "el, la" incluyen la referencia en plural, a menos que el contexto dictamine lo contrario .

Los . ' términos "aproximadamente" y "alrededor de" significan que están cerca del mismo como un número o valor de referencia. Como se usa en la presente, los términos "aproximadamente" y "alrededor de" en general deberían entenderse como que abarcan +5% de una cantidad especificada, frecuencia o valor.

Los términos "tratar" , "que trata" y "tratamiento" incluyen cualquier aplicación terapéutica que puede beneficiar a un humano o mamífero no humano. Los tratamientos humanos y veterinarios están dentro del alcance de la presente descripción. El tratamiento puede ser sensible a una afección existente o puede ser profiláctico, es decir, preventivo .

Los términos "administra" , "administración" o "administrando", como se usan en la presente, se refieren a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o prescribir ya sea por un practicante de la salud o su agente autorizado o bajo su recomendación, un compuesto o composición de acuerdo con la presente descripción, y (2) ingerir, tomar o consumir por el paciente humano o persona misma o mamífero no humano, un compuesto o composición de acuerdo con la presente descripción.

El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para lograr los efectos farmacológicos y/o terapéuticos deseados, es decir, una cantidad del compuesto descrito, que es efectiva para su propósito pretendido. Mientras que pueden variar las necesidades de sujeto/paciente individual, la determinación de los intervalos óptimos para cantidades efectivas ' del compuesto descrito está dentro del experimentado en la técnica. En general, el régimen de dosificación para el tratamiento de una enfermedad y/o afección con los compuestos descritos actualmente, puede determinarse de acuerdo con una variedad de factores, tales como el tipo, edad, peso, sexo, dieta y/o condición médica, del su eto/paciente.

El término "composición farmacéutica" significa un compuesto de acuerdo con la presente descripción en cualquier forma apropiada para el uso médico.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas , que incluyen enantiómeros , diastereómeros o mezclas de los mismos. Será bien entendido que la invención abarca todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y las mezclas de los mismos. Aquí, los compuestos de la fórmula (I) que existen como diastereómeros, racematos y/o enantiómeros están dentro del alcance de la presente descripción.

La presente descripción incluye un método para el tratamiento o prevención de por lo menos una enfermedad o afección en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde Ri y R2 se eligen independientemente de un átomo de hidrógeno o grupos alquilo Ci-C6 lineal, ramificado y/o cíclico, con la condición de que Ri y R2 no sean ambos hidrógeno .

En por lo menos una modalidad, Ri y R2 se eligen de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.

En por lo menos una modalidad, el compuesto está presente en sus diferentes formas estereoisoméricas , tales como un enantiómero (R o S) , diastereómero o sus mezclas.

En por lo menos una modalidad, el compuesto está presente en la forma racémica.

En los casos en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) sea una sal de un contraión con por lo menos un centro estereogénico , o éster de un alcohol con por lo menos un centro estereogénico, el compuesto puede tener múltiples estereocentros . En estas situaciones, los compuestos de la presente descripción pueden existir como diastereómeros . De esta manera, en por lo menos una modalidad, los compuestos de la presente descripción están presentes como por lo menos un diastereómero .

En por lo menos una modalidad, el compuesto de la presente descripción es el ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-l-iloxi) butanoico : En por lo menos una modalidad, por lo menos una enfermedad o afección se elige de aterosclerosis , resistencia a insulina periférica, una afección diabética, o una afección dislipidémica .

En por lo menos una modalidad, los niveles de colesterol en sangre se reducen, los triglicéridos se reducen, se aumenta HDL y/o se reduce la incidencia de lesiones de aterosclerosis .

Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse como se describe, por ejemplo, en la Solicitud del PCT No. PCT/IB10/001251 presentada el 7 de mayo de 2010, y de acuerdo con los siguientes Ejemplos 1-11. Los ejemplos 1-11 son representativos y un experimentado en la técnica entendería cómo aplicar estos métodos generales para llegar' a otros compuestos dentro del alcance de la Fórmula (I) . Los compuestos de la presente descripción pueden estar en la forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I) pueden estar en la forma dé ésteres, tales como un fosfolípido, un triglicérido, un 1 , 2-diglicérido, un 1,3 diglicérido, un 1-monoglicérido, o un 2-monoglicérido.

Las sales apropiadas para la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, las sales de NH4+; iones metálicos, tales como Li+, Na+, K+, Mg2+ o Ca2+; una amina primaria protonada, tal como tejr-butil amonio, (3S,5S,7S)-adamantan-1-amonio, 1, 3-dihidroxi-2- (hidroximetil) propan-2-amonio, una aminopiridina protonada (por ejemplo, piridin-2-amonio) ; una amina secundaria protonada, tal como dietilamonio, 2,3,4,5, 6 -pentahidroxi-N-metilhexan-1-amonio, N-etilnaftalen-l-amonio, una amina terciaria protonada, , tal como 4 -metilmorfolin-4 -io, y una guanidina protonada, \ tal como amino ( (4-amino-4-carboxibutil) amino) metaniminio o un heterocíclo protonado, tal como 1H- imidazol-3 -io . Los ejemplos adicionales de las sales apropiadas incluyen las sales de una diamina diprotonada, tal como etan-1, 2 -diamonio o piperazin-1, 4-diio. Otras sales de acuerdo con la presente descripción pueden comprender quitosano protonado: La presente descripción proporciona métodos para el tratamiento y/o prevención de por lo menos una enfermedad o afección en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . El paciente puede ser un humano o mamífero no humano. Los compuestos descritos actualmente pueden administrarse como un medicamento, tal' como en una composición farmacéutica.

La composición descrita actualmente puede comprender por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y, opcionalmente ,j por lo menos un ingrediente farmacéutico no activo, es decir, un excipiente. Los ingrediéntes no activos pueden solubilizar, suspender, espesar, diluir, emulsificar, estabilizar, conservar, proteger, colorear, saborizar y/o modelar1 los ingredientes activos en una preparación aplicable y eficaz, de modo que pueda ser segura, conveniente y/o de otra manera aceptable para el uso. Ejemplos de los excipientes incluyen, pero no se limitan a, solventes, vehículos, diluyentes, aglomerantes, rellenadores , edulcorantes, aromas, modificadores de pH, modificadores de viscosidad, antioxidantes, extensores, humectantes, agentes desintegrantes, agentes retardantes de solución, aceleradores de absorción, agentes humectantes, absorbentes, lubricantes, agentes de coloración, agentes dispersantes y conservadores . Los excipientes pueden tener más de un papel o función, o pueden clasificarse en más de un grupo; las clasificaciones son únicamente descriptivas y no se pretende que sean limitantes. En algunas modalidades, por ejemplo, por lo menos un excipiente puede elegirse de almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, etanol, glicerol, sorbitol, polietilenglicol , propilenglicol , alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa y sustancias grasas, tales como grasa dura o mezclas apropiadas de los mismos. En algunas modalidades, las composiciones descritas actualmente comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y por lo menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, tocoferol y 3-BHA.

Las composiciones descritas actualmente pueden formularse en formas de administración oral, por ejemplo, comprimidos o cápsulas de gelatina suave y dura. La forma de dosificación puede ser de cualquier forma apropiada para la administración oral, tal como de forma esférica, ovalada, elipsoidal, en forma de cubo, regular y/o irregular. Las técnicas de formulación convencionales conocidas en el arte, pueden usarse para formular los compuestos de acuerdo con la presente descripción. En algunas modalidades, la composición puede ser en la forma de una cápsula de gelatina o un comprimido.

Una dosificación diaria apropiada de un compuesto de la fórmula (I) puede oscilar de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3 g. Por ejemplo, en algunas modalidades, los intervalos de dosificación diarios de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, dé aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg. En por lo menos una modalidad, la dosis diaria oscila de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos pueden administrarse, por ejemplo, una vez, dos veces, o tres veces por día. En por lo menos una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) se administra en una cantidad que oscila de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg por dosis. En por lo menos una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) se administra una vez al día.

Los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, pueden administrarse para tratar y/o prevenir por lo menos una enfermedad, afección o factor de riesgo asociado con la enfermedad cardiaca coronaria (CHD) . Por ejemplo/ en algunas modalidades, por lo menos una enfermedad o afección se elige de aterosclerosis ; resistencia a insulina periférica y/o una afección diabética, tal como diabetes de tipo 2; una afección dislipidémica, tal como hipertrigliceridemia (HTG) , colesterpl total elevado, colesterol no HDL elevado, colesterol LDL elevado, Apo B elevado, colesterol HDL bajo, hipercolesterolemia primaria (heterocigoto familiar y no familiar), dislipidemia mezclada (Tipos lia y Ilb de Fredrickson) , disbetalipoproteinemia primaria (Tipo III de Fredrickson) ; síndrome metabólico; obesidad o una afección de sobrepeso; y una enfermedad de hígado graso, tal como una enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD, por , sus siglas en inglés) .

En por lo menos una modalidad, por lo menos ; una enfermedad o afección es la aterosclerosis. Por ejemplo, la presente descripción además abarca un método para reducir, y/o disminuir la progresión del desarrollo de aterosclerosis. Los métodos descritos actualmente, por ejemplo, pueden reducir por lo menos uno de insulina en plasma, glucosa en sangre y triglicéridos en suero en un paciente en necesidad del mismo. La presente descripción también proporciona un método para tratar y/o prevenir por lo menos uno de: niveles de triglicéridos elevados, niveles de colesterol VLDL/LDL elevado y niveles de colesterol HDL bajo en un paciente en necesidad del mismo.

Los presentes inventores encontraron que los compuestos de la fórmula (I), tal como el ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-l-iloxi) butanoico, tienen una actividad farmacéutica remareadámente buena. Los compuestos de la fórmula (I) descritos actualmente pueden exhibir una actividad biológica mejorada comparado con los ácidos grasos omega-3 que se presentan naturalmente, tales como EPA y DHA.

En algunas modalidades, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden exhibir una actividad biológica comparable o mayor que los otros agentes farmacéuticos que disminuyen el colesterol, por ejemplo, fenofibrato, sin los efectos secundarios asociados con los fibratos, tales como miopatía, cálculos biliares, y dispepsia.

EJEMPLOS La presente descripción puede describirse mejor por los siguientes ejemplos no limitantes, en los que las técnicas estándares se conocen por los químicos experimentados y las técnicas análogas a las descritas en estos ejemplos pueden usarse cuando sea apropiado. Se entenderá que la persona experimentada visualizará las modalidades adicionales consistentes con la descripción proporcionada en la presente.

A menos que se establezca lo contrario, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo entre 18-25°C con solventes de grado HPLC bajo condiciones anhidras. Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria in vacuo. La cromatografía de columna se realizó por el procedimiento instantáneo en gel de sílice. Los valores del cambio de la resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en un instrumento Bruker Avance DPX 200 ó 300 con las multiplicidades pico descritas como sigue: s, singulete d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; q, cuartete; p, pentete; m, multiplete; br, ancho. Los espectros de masa se registraron con un espectrómetro de masas G1956A (electroatomizado, 3000 V) modo de ionización de conexión positiva y negativa. Los rendimientos reportados son ilustrativos y no representan necesariamente el rendimiento máximo alcanzable.

Ejemplo 1: Preparación de 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 1 , 17-pentaen-l-iloxi) butanoato de ter-butilo: Cloruro de tetrabutilamonio (0.55 g, 1.98 mmol) se adicionó a una solución de (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaen-l-ol, (3.50 g, 12.1 mmol) en tolueno (35 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio (50% (p/p) , 11.7 mL) bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente, seguido de 2-bromobutirato de t-butilo (5.41 g, 24.3 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 50°C y se adicionó 2-bromobutirato de t-butilo adicional después de 1.5 horas (2.70 g, 12.1 mmol), 3.5 horas (2.70 g, 12.1 mmol) y 4.5 horas (2.70 g, 12.1 mmol) y se agitó durante 12 horas en total . Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua fría (25 mL) y se separaron las dos fases resultantes. La fase orgánica se lavó con una mezcla de NaOH (5%) y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando aumentos en las mezclas polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ? 95:5) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 1.87 g (36% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. XH RMN (300 MHz , CDC13): d 0.85-1.10 (m, 6H) , 1.35-1.54 (m, 11H) , 1.53-1.87 (m, 4H) , 1.96-2.26 (m, 4H) , 2.70-3.02 (m, 8H) , 3.31 (dt, 1H) , 3.51-3.67 (m, 2H) , 5.1.0-5.58 (m, 10H) .

Ejemplo 2: Preparación del ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniloxi) butanoico (Compuesto A): 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaen-1-iloxi) butanoato de ter-butilo (19.6 g, 45.5 mmol) se disolvió en diclorometano (200 mL) y se colocó bajo nitrógeno. Se adicionó ácido trifluoroacético (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se adicionó agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice usando aumento de las mezclas polares de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (90:10:1 ? 80:20:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 12.1 g (71% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. Hl-RMN (300 MHz , CDC13) : d 0.90-1.00 (m, 6H) , 1.50 (m, 2H) , 1.70 (ra, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.10 (m, 4H) , 2.80-2.90 (m, 8H) , 3.50 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.75 (t, 1H) , 5.30-5.50 (m, 10H) ; MS (electroatomizado) : 373.2 [M-H] " .

Ejemplo 3: Preparación de (4S, 5R) -3- ( (S) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniloxi) butanoil)--4 -metil-5-feniloxazolidin-2-ona y (4S, 5R) -3- ( (R) -2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniloxi ) butanoil) -4 -metil-5- feniloxazolidin-2-ona : DMAP (1.10 g, 8.90 mmol) y DCC (1.90 g, 9.30 mmol) se adicionaron a una mezcla de ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8, 11, 14 , 17-pentaeniloxi) utanoico (3.20 g, 8.50 mmol) en diclorómetaño seco (100 mL) mantenido a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos. (4S, 5R) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1.50 g, 8.50 mmol) se adicionó y la mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto crudo que contiene el producto deseado como una mezcla de dos diastereómeros . El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 15% en heptano como eluyente. Los dos diastereómeros se separaron y las fracciones apropiadas se concentraron. (4S, 5R) -3- ( (S) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniloxi) butanoil) -4 -metil-5-feniloxazolidin-2-ona se eluyó primero y se obtuvo en 1.1 g (40% de rendimiento) como un aceite. (4S, 5R) -3- ( (R) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 ,.8 , 11 , 14 , 17-pentaeniloxi) butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona se obtuvo en 0.95 g (34% de rendimiento) como un aceite. (4S, 5R) -3- ( (S) -2- ( ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z ) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniloxi) butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (El) : ¦""H-RMN (300 MHz , CDC13) : d 0.90 (d, 3H) , 1.00 (t, 3H) , 1.07 (t, 3H) , 1.45-1.57 (m, 2H) , 1.62-1.76 (m, 3H) , 1.85-1.95 (m, 1H) , 2.05-2.15 (m, 4H) , 2.87 (m, 8H) , 3.39 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 4.85-4.92 (m, 2H) , 5.30-5.45 (m, 10H) , 5.75 (d, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.43 (m, 3H) . (4S, 5R) -3- ( (R) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaeniloxi) butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E2) : ^-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 0.98 (d, 3H) , 0.99 (t, 3H) , 1.08 (t, 3H) , 1.40-1.52 (m, 2H) , 1.55-1.75 (ra, 3H) , 1.80-1.90 (m, 1H) , 2.05-2.15 (ra, 4H) , 2.84 (m, 8H) , 3.39 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 4.79 (pent, 1H) , 4.97 (dd, 1H) , 5.30-5.45 (m, 10H) , 5.71 (d, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.43 (m, 3H) .

Ej eraplo 4 : Preparación del ácido (S) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaeniloxi) butanoico (Compuesto B) : Peróxido de hidrógeno (35% en agua, 0.75 mL, 8.54 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.18 g, 4.27 mmol) se adicionó a una solución de (4S, 5R) -3- ( (S) -2-( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5, 8, 11, 14, 17-pentaeniloxi) butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1.10 g, 2.13 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) y agua (4 mL) mantenida a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se adicionó Na2S03 (ac) al 10% (30 mL) , el pH se ajustó a ~2 con HC1 2M y la mezcla 'se extrajo dos veces con heptano (30 mL) . El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice usando incrementos de mezclas polares de heptano y acetato de etilo (98:8 ? 1:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0.48 g (60 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. 1H-RMN (300 MHz , CDC13) : d 0.90-1.00 (m, 6H) , 1.48 (m, 2H) , 1.65, (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.10 (m, 4H) , 2.80^2.90 (m, 8H) , 3.55 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.88 (t, 1H) , 5.35-5.45 (m, 10H) ; MS (electroatomizado) : 373.3 [M-H] - ; [a] D +37o (c=0.104, etanol) .

Ejemplo 5: Preparación del ácido (R) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniloxi) butanoico (Compuesto C) : Peróxido de hidrógeno (35% en agua, 0.65 mL, 7.37 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.15 g, 3.69 mmol) se adicionó a una solución de (4S, 5R) -3- ( (R) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 # 17- pentaeniloxi) butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (0.95 g, 1.84 mmol) en tetrahidrofurano (.12 mL) y agua (4 mL) mantenido a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se adicionó Na2S03 (aC) al. 10% (30 mL) , el pH se ajustó a ~2 con HC1 2M y la mezcla se extrajo dos veces con heptano (30 mL) . El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice usando incrementos de mezclas polares de heptano y acetato de etilo (98:8 ? 50:50) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0.19 g (29% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. Hi-R N (300 MHz , CDC13): d 0.90-1.00 (m, 6H) , 1.48 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 2.10 (m, 4H) , 2.80-2.90 (m, 8H) , 3.55 (m( 1H) ; 3.60 (m, 1H) , 3.88 (t, 1H) , 5.35-5.45 (m, 10H) ; MS (electroatomizado) : 373.3 [?-?G; [ ]D -31° (c=0.088, etanol) .

Ejemplo 6: Preparación de 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniloxi) propanoato de ter-butilo : Una mezcla de ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) - icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-l-ol, (1.00 g, 3.47 mmol) , cloruro de tetrabutilamonio (0.24 g, 0.87 mmol) y D-bromo propionato de t-butilo (3.62 g, 17.3 mmol) se disolvió en tolueno (36 mL) y se colocó bajo nitrógeno. Se adicionó lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (50%, 8 mL) bajo agitación vigorosa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante veinte horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 2% en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 1.40 g (90% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H), 1.41 (d, 3H) , 1.48 (S, 9H) , 1.48-1.66 (ra, 4H) , 2.05 (m, 4H) , 2.83 (m, 8H) , 3.35 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.79 (q, 1H) , 5.32-5.44 (m, 10H) .

Ejemplo 7: Preparación del ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11, 14 , 17 -pentaeniloxi) propanoico: Ácido trifluoroacético (2 mL) se adicionó a una solución de 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniloxi) ropanoato (1.40 g, 3.36 mmol) en diclorometano (10 mL) mantenido bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se adicionó éter dietílico (50 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (30 mL) , se secó ( 2S04) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice usando aumento de las mezclas polares de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (95:5:0.25 -» 80:20:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0.67 g de un producto ligeramente impuro. Este material se disolvió en heptano (15 mL) , se lavó tres veces con agua (5 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para dar 0.50 g (41% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. 1H-RMN (300 MHz , CDC13): d 0.99 (t, 3H), 1.40-1.48 (m, 5H) , 1.67 (m, 2H) , 2.09 (m, 4H) , 2.80-2.60 (m, 8H) , 3.53 (m, 2H) , 4.01 (q, 1H) , 5.31-5.47 (m, 10H) ; MS (electroatomizado) : 359.2 [M-H] Ejemplo 8: Preparación de 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniloxi) -2-metilpropanoato de ter-butilo: Una mezcla de ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) - icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-l-ol, (0.83 g, 3.14 mmol) , cloruro de tetrabutilamonio (0.24 g, 0.85 mmol) y D-bromo isobutirato de t-butilo (3.50 g, 15.7 mmol) se disolvió en tolueno (15 mL) y se colocó bajo nitrógeno. Se adicionó lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio (50%, 5 mL) bajo agitación vigorosa a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 60°C y se agitó durante seis horas. La mezcla se enfrió, se adicionó agua y se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 5-10% en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0.60 g (44% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. MS (electroatomizado) : 453.3 [ +Na]+.

Ejemplo 9: Preparación del ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniloxi) -2-metilpropanoico : Ácido trifluoroacético (5 mL) se adicionó a una solución de 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniloxi) -2- metilpropanoato de ter-butilo (600 mg, 1.39 mmol) en diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se adicionó agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando una mezcla de heptano, acetato de etilo y ácido fórmico (80:20:1) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron y el residuo (135 mg) se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de 5-10% de una mezcla de acetato de etilo y ácido fórmico (95:5) en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 80 mg de un producto ligeramente impuro. Este material se disolvió en heptano (5 mL) , se lavó dos veces con agua (5 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para dar 40 mg (8% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : d 0.99 (t, 3H), 1.47 (s, 6H) , 1.64 (m, 2H) , 2.07 (m, 4H) , 2.81-2.88 (m, 8H) , 3.46 (t, 2H) , 5.29-5.44 (m, 10H) ; MS (electroatomizado) : 373.3 [M-H] " .

Ejemplo 10: Preparación de 2-etil-2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-l-iloxi) butanoato de ter-butilo: 2 - ( (5Z, 8Z, 11Z, 14?·, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaen-l-iloxi) butanoato de ter-butilo (480 mg,. 1.11 mmol) se adicionó gota a gota durante 30 minutos a una solución,, de diisopropilamina de litio (LDA) (2.0 M, 750 L, 1.50 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) mantenido a -70°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se adicionó yoduro de etilo (312 mg, 2.00 mmol) en. una porción y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se vertió en NH4C1 (ac.) saturado (50 mL) y se extrajo con heptano (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera (50 mL) , HC1 0.25 M (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando incrementos de mezclas polares de heptano y acetato de etilo (100:0 ? 95:5) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 343 mg (67% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 0.84 (t, 6H) , 0.99 (td, 3H) , 1.35-1.55 (m, 11H) , 1.54-1.69 (m, 2H) , 1.68-1.87 (m, 4H) , 1.99-2.24 (m, 4H) , 2.74-2.99 (m, 8H) , 3.31 (t, 2H) , 5.23-5.52 (m, 10H) ; MS (electroatomizado) : 401.3 [M-l]".

Ejemplo 11: Preparación del ácido 2-etil-2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-l-iloxi) utanoico : Una mezcla de ácido fórmico (5 mi) y 2-etil-2-( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen- 1-iloxi) butanoato de ter-butilo (250 mg, 0.55 mmol) se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El ácido fórmico se removió in vacuo. El residuo se pürificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando incrementos de mezclas polares de heptano y acetato de etilo (100:0 -. 80:20) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 163 mg (74% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 0.86 (t, 6H) , 0.99 (t, 3H) , 1.36 - 1.57 (m, 2H) , 1.68 (dd, 2H) , 1.73 - 1.98 (m, 4H) , 2.11 (tt, 4H) , 2.70 -3.01 (m, 8H) , 3.39 (t, 2H) , 5.20 - 5.56 (m, 10H) . MS (electroatomizado) : 481.4 [ +Na]+.

Ejemplo 12: Evaluación de la activación PPAR in vitro Los compuestos (A) -(C) y un control positivo se probaron a seis diferentes concentraciones por duplicado: Los controles positivos fueron GW7647 (PPARD) , GW501516 (PPARD) y rosiglitazona (PPARD) . La eficacia de los controles se estableció a 100%.

Las pruebas se llevaron a cabo in vitro usando pruebas híbridas de un mamífero (M1H) que comprenden las construcciones de fusión del dominio de unión de GAL4-ADN-PPAR-LBD en conjunto con sitios GAL4 5x accionados por las construcciones del reportero de luciferasa de Photinus en células HEK293 transfectadas de forma transiente. Las células se transfectaron 4-6 horas y se crecieron durante la noche antes de que se adicionaron los compuestos. La incubación del compuesto fue de 16-20 horas. La luciferasa de Renilla reniformis, accionada por un promotor constitutivo, se incluyó como un control interno para mejorar la eficacia experimental. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Activación de PPAR in vitro.

Ejemplo 13: Evaluación de los efectos sobre el metabolismo de lipidos in vivo en un modelo de ratón dislipidémico (ratones transgénicos AP0E*3Leiden) El modelo de ratón dislipidémico ha comprobado que es representativo de la situación en humanos con respecto a los niveles de lipoproteínas en plasma y la respuesta a los fármacos hipolipidémicos , tales como estatinas y fibratos, y la intervención nutrimental. Además, dependiendo del nivel de colesterol en plasma, los ratones APOE*3Leiden desarrollan lesiones ateroscleróticas en la aorta que se parecen a las encontradas en los humanos con respecto a la composición celular y las características morfológicas e inmunohistoquímicas .

Los ratones APOE*3Leiden hembra se colocaron en una dieta de tipo occidental semi-sintética (WTD, 15% de manteca de cacao, 40% de sucrosa y 0.25% de colesterol; todo p/p) . con esta dieta, el nivel de colesterol en plasma alcanzó niveles moderadamente elevados de aproximadamente 12-15 mmol/1. Después de un periodo de corrida de 4 semanas, los ratones se sub-dividieron en grupos de 10 ratones cada uno, se igualó el colesterol en plasma, los triglicéridos y el peso corporal (t=0) .

Las sustancias de prueba se administraron oralmente como una mezcla a la dieta de tipo occidental. Para facilitar el mezclado de los compuestos, se adicionó aceite de girasol hasta un volumen de aceite total -de 10 mL/kg de dieta. El compuesto (A) del ejemplo 2 anterior se probó a 0.3 mmol/kg bw/día. Se probó un compuesto de referencia de etil ásteres del ácido omega-3 (Omacor™/Lovaza™) a 3.3 mmol/kg bw/día. A t ='0 y 4 semanas, las muestras en sangre se tomaron después de un ayuno de 4 horas para medir el colesterol en plasma y los triglicéridos. Los resultados se muestran en la Figura 1.

Ejemplo 14: Evaluación de los efectos sobre el metabolismo de lípidos in vivo en un modelo de ratón dislipidémico (ratones transgénicos APOE*3Leiden. CETP) El ratón transgénico APOE*3Leiden . CETP es un modelo en donde la proteína de transferencia de éster de colesterol humano se ha introducido al ratón transgénico APOE*3Leiden . Esto resulta en un perfil de lipoproteínas similar al humano y es muy conveniente para probar los efectos de los fármacos sobre los niveles de HDL en plasma y triglicéridos .

Ratones AP0E*3Leiden . CETP hembra se colocaron en una dieta de tipo occidental semi-sintética (0.15% de colesterol y 15% de grasa saturada, todo p/p) . Con esta dieta, el nivel de colesterol en plasma alcanza niveles moderadamente elevados de aproximadamente 13-15 mmol/1 y niveles de triglicéridos de aproximadamente 3 mmol/1. Después de un periodo de corrida de 4 semanas, los ratones se subdividieron en grupos de 6 ratones cada uno, se igualaron primero para el colesterol en plasma, los triglicéridos y el peso corporal y segundo para el colesterol HDL (t=0) .

Las sustancias de prueba se administraron oralmente como una mezcla a la dieta de tipo occidental. A t = 0 y 4 semanas, las muestras de sangre se tomaron después de un ayuno de 4 horas para medir el colesterol en plasma, el colesterol HDL y los triglicéridos. El compuesto (A) del Ejemplo 2 anterior, se probó a 0.18 mmol/kg bw/día. La referencia (Fenofibrato) se probó a 10 mg/kg bw/dia. Los resultados se muestran en las Figuras 2 y 3.

Ejemplo 15: Evaluación de los efectos sobre el desarrollo de ateroscíerosis in vivo en un modelo de ratón (ratones; transgénicos APOE*3Leiden . CETP) El ratón transgénico APOE*3Leiden . CETP se ha probado que es representativo de las situaciones en humanos con respecto a los niveles de lipoproteínas en plasma y su respuesta a los fármacos hipolipidémicos (como estatinas, fibratos etc.) y la intervención nutrimental. Los ratones AP0E*3Leiden . CETP desarrollan lesiones ateroscleróticas . en la aorta que se parecen a las encontradas en humanos con respecto a la composición celular y las características morfológicas e inmunohistoquímicas .

Los ratones AP0E*3Leiden . CETP hembra se colocaron en una dieta de tipo occidental (WTD, por sus siglas en inglés) con 0.15% de colesterol y 15% de grasa saturada; resultando en niveles de colesterol en plasma de aproximadamente 13-15 mM. Después de un periodo de corrida de 3 semanas sobre la WTD, los ratones se subdividieron en 4 grupos de 15 ratones, control (sin tratamiento) , Compuesto A del Ejemplo 2 anterior, fenofibrato y una dieta baja en colesterol. ; Los grupos se igualaron para el peso corporal, el colesterol total (TC, por sus siglas en inglés) en plasma, colesterol HDL (HDL-C, por sus siglas en inglés) y triglicéridos (TG) después de un ayuno de 4 h (t=0) .

Las sustancias de prueba se administraron oralmente como mezcla a la dieta de tipo occidental. Para facilitar el mezclado de los compuestos, se adicionó aceite de girasol hasta un volumen de aceite total de 10 mL/kg de dieta. El compuesto (A) se probó inicialmente a 0.1 mmol/kg bw/día y se redujo a 0.04 mmol/kg bw/día a 4 semanas; la dosis inicial se basó en un estudio de descubrimiento de la dosis previo para establecer la dosificación requerida que reduciría el colesterol VLDL/LDL en 25-30%. La dosis de fenofibrato fue inicialmente de 10 mg/kg bw/dia, y después se redujo a 4.2 mg/kg bw/día a reducciones paralelas en colesterol VLDL/LDL inducido por el compuesto A.

A t = 0 y t=17 semanas, las muestras se sangre se tomaron después de un periodo de ayuno de 4 horas para medir el colesterol en plasma y triglicéridos . El desarrollo de la aterosclerosis en la raíz aórtica (área de lesión total) se midió en el sacrificio.

Los resultados para el colesterol total (mM) , colesterol HDL (mM) , área de lesión (µ??2*1000) y segmentos sin enfermedad (%) se muestran en las Figuras 4, 5, 6 y 7, respectivamente .

Como se muestra en las Figuras 4 y 5, el compuesto A disminuyó significativamente el colesterol total (p<0.001) y aumentó significativamente el colesterol HDL (p<0.003) comparado con el control. El compuesto A también disminuyó significativamente el área de lesión (p<0.003) y los segmentos no enfermos (p<0.003) comparado con el control (Figuras 6 y 7) .

Estos resultados sugieren que el compuesto A influye favorablemente los perfiles de lípidos e inhibe el desarrollo de aterosclerosis en ratones transgénicos AP0E*3Leiden. CETP.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Método para el tratamiento o prevención de por lo menos una enfermedad o afección en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde R± y R2 se eligen independientemente de un átomo de hidrógeno o grupos alquilo Ci-C6 lineal, ramificado y/o cíclico, con la condición de que Rx y R2 no sean ambos hidrógeno .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está presente en la forma de un enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1·, caracterizado porque Ri y R2 se eligen de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.

4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto está presente en su forma R.

5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto está presente en su forma S.

6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto está presente en la forma racémica .

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno y R2 es etilo y la fórmula es :

8. El método de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque el compuesto está presente en su forma y/o R representada por las fórmulas:

9. El método de conformidad con la réivindicación 1, caracterizado porque por lo menos una enfermedad o afección se elige de aterosclerosis , resistencia a la insulina periférica, una afección diabética o una afección dislipidémica .

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque por lo menos una enfermedad o afección es aterosclerosis .

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se reducen los niveles totales de colesterol en sangre.

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque reduce la incidencia de lesiones de aterosclerosis.

13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque por lo menos una enfermedad o afección se elige de resistencia a la insulina periférica o una afección diabética.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la afección diabética es diabetes de tipo 2.

15. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque por lo menos una enfermedad o afección es una afección dislipidémica o dislipidemia .

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la afección dislipidémica es dislipidemia mezclada.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se reducen los niveles de triglicéridos .

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se aumentan los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) .

19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) oscila de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg por dosis.

20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente es un humano.

21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra una vez al día .

22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se formula como una composición farmacéutica para la administración oral.

•23. El método de conformidad con la reivindicación; 22, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula de gelatina o un comprimido.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la composición farmacéutica además comprende por lo menos un aglomerante, excipiente, diluyente o cualquiera de las combinaciones de los mismos .

25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la composición farmacéutica además comprende un antioxidante.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el antioxidante es tocoferol o BHA.

27. Método para reducir el desarrollo de aterosclerosis en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva del ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaen-l-iloxi) butanoico : o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la cantidad farmacéuticamente efectiva del ácido 2- ( ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-1-iloxi) butanoico oscila de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg por dosis.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaen-l- iloxi) butanoico se administra una vez al día.

30. Uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para el tratamiento o prevención de por lo menos una enfermedad o afección en un paciente en necesidad del mismo, en donde Ri y R2 se eligen independientemente de un átomo de hidrógeno o los grupos Ci-C6 lineal, ramificado y/o cíclico, con la condición de que Ri y R2 no sean ambos hidrógeno.

31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde por lo menos una enfermedad o afección se elige de aterosclerosis , resistencia a insulina periférica, una afección diabética o una afección dislipidémica .

32. El uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde por lo menos una enfermedad o afección es aterosclerosis .

33. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde se reducen los niveles de colesterol en sangre total .

34. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde se reduce la incidencia de lesiones de aterosclerosis.

35. El uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde por lo menos una enfermedad o afección se elige de resistencia a la insulina periférica o una afección diabética .

36. El uso de conformidad con la reivindicación 35, en donde la afección diabética es diabetes de tipo 2.

37. El uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde por lo menos una enfermedad o afección es una afección dislipidémica o dislipidemia .

38. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la afección dislipidémica es dislipidemia mezclada.

39. El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde se reducen los niveles de triglicéridos .

40. El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde se aumentan los niveles, de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) .

41. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos una enfermedad o afección es enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) .

42. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde por lo menos una enfermedad o afección es enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) .