ES2384852B1 - Éteres de hidroxitirosol - Google Patents

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Fernando Rodríguez De Fonseca
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Abstract

Éteres de hidroxitirosol derivados de alcoholes grasos y compuestos fenólicos del aceite de oliva y sus sales, solvatos e hidratos, que muestran afinidad por receptores cannabinoides tipo 1 (CB{sub,1}) y son capaces de prevenir la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) y de modular las acciones reguladas por el citado receptor, tales como la inducción de la saciedad, el control de ingesta y la disminución de la grasa corporal.

Description

Éteres de hidroxitirosol
La presente invención se refiere a una nueva serie de éteres derivados de alcoholes grasos y compuestos fenólicos del aceite de oliva y sus sales, solvatos e hidratos, que muestran afinidad por receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y son capaces de prevenir la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL). Estos compuestos pueden modular las acciones reguladas por el citado receptor, como la inducción de la saciedad y control de ingesta y la disminución de la grasa corporal.
Estado de la técnica anterior
El sistema endocannabinoide está compuesto por los receptores cannabinoides, ligandos endógenos (endocannabinoides) y los sistemas enzimáticos necesarios para su biosíntesis y degradación (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46:101). Hasta el momento han sido identificados dos tipos de receptores cannabinoides: CB1 y CB2. Los dos receptores cannabinoides se encuentran acoplados a la proteína G a través de la cual modulan la actividad de las adenilato ciclasas (AC) y proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), Y eventos intracelulares que llevan a la regulación en la expresión de diversos genes. La activación de los receptores CB1 también regula los canales
de Ca+ dependientes del voltaje y de potasio. Los receptores CB1 se encuentran distribuidos en el sistema nervioso central y en otros órganos como tejido adiposo, páncreas endocrino, músculo, pulmones, hígado y riñones, mientras que los receptores CB2 se expresan principalmente en el sistema inmunológico y células hematopoyéticas (Nat. Rev. Drug Discov. 20043:771).
El sistema endocannabinoide parece estar relacionado con un gran número de condiciones fisiológicas y patológicas a nivel neurológico, psiquiátrico, cardiovascular, desarrollo del cáncer, trastornos reproductivos y alimentarios. Un mejor conocimiento de las vías de biosíntesis de los endocannabinoides y los mecanismos de regulación a nivel celular de dichas vías se consideran las
principales prioridades en la investigación de los cannabinoides (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ).
Todos los compuestos endocannabinoides descritos hasta la fecha son
5 derivados de ácidos grasos con cabezas polares. Esta cabeza polar puede estar unida al ácido graso a través de un enlace tipo amida (anandamida, Naraquidonil-dopamina (NADA), N-oleil-dopamina (OLDA)), éster (2araquidonoilglicerol, 2-AG), o éter (noladina) (Nat. Rev. Drug Discov. 2004
3:771 ).
N~OH
H CH 3
Anandamida N-Araquidonoildopamina ~oH
o;::OH H
~OH
N
CH3
2-Araquidonoilglicerol N-Oieoildopamina
Noladina

Estructura química de algunos endocannabínoídes
El receptor CB1 ha sido, dentro del sistema endocannabinoide, la diana terapéutica que inicialmente recibió mayor atención en las investigaciones para el tratamiento de la obesidad. Es bien conocido que sustancias agonistas cannabinoides aumentan el apetito y por tanto se postuló que bloqueando este 5 receptor se podría disminuir la ingesta de comida llevando a una perdida de peso. El Rimonabant, también conocido como SR141716 o Acomplia®, fue el primer antagonista CB1 en ser descrito y uno de los primeros en ser estudiado clínicamente para el tratamiento de obesidad (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46:101, Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ). Los ensayos clínicos llamados 1O RIO (Rimonabant In Obesity) (Lancet 2005 365:1389; J. Am. Med. Assoc. 2006 295:761; Lancet 2006 368:1160) mostraron la eficacia del Rimonabant como agente anti-obesidad. Desafortunadamente algunos datos de los estudios clínicos han asociado el uso crónico del Rimonabant con un aumento de la depresión, ansiedad y un aumento de tendencias suicidas (Lancet 2007
15 370:1706; Lancet 20 2008 371 :556; Lancet 2008 371 :555). Así, en octubre de 2008, la Agencia Europea del Medicamento decidió la suspensión temporal del mismo.
El hidroxitirosol es un compuesto fenólico que se encuentra de forma natural en
20 el aceite de oliva virgen. Es un potente inhibidor in vítro de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), siendo capaz de interrumpir reacciones peroxidativas en cadena (Atherosclerosis 1995 117:25, 1995). El hidroxitirosol es también un metabolito natural de la dopamina y comparte con ésta una similitud estructural (J. Agr. Food Chem. 2001 49:2480; J. Agr. Food Chem.
25 2003 51 :7170)
HO OH
OH
Hidroxitirosol Dopamina
Estructuras de la dopamína y del hídroxítírosol
Algunos derivados ésteres y éteres del hidroxitirosol con ácidos grasos ya han
sido sintetizados en un intento de aumentar su biodisponibilidad y, en los dos
casos, los derivados del hidroxitirosol presentaron una actividad antioxidante en
matrices lipídicas equivalentes o superiores al hidroxitirosol libre (J. Agr. Food
5
Chem. 2006, 54, 3779; Molecules 2009 14:1762). En el caso de los éteres,
solamente se describe la preparación de los derivados saturados, ya que la
ruta presentada (Molecules 2009 14:1762) no permite la síntesis de los
derivados insaturados porque es necesaria una hidrogenación en la última
etapa para desproteger el grupo catecol. En cualquier caso, ninguno de los
1 O
derivados sintetizados (éteres o ésteres) fue evaluado como inhibidor de la
ingesta de comida o como ligando del receptor CB1.
Las dislipemias son alteraciones del metabolismo de los lípidos, con su
consecuente alteración de las concentraciones de lípidos (p.ej. colesterol y
15
triglicéridos) y lipoproteínas en la sangre: lipoproteínas de baja densidad (LDL),
de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermediaria (IDL). Normalmente,
las moléculas de colesterol son transportadas unidas a las lipoproteínas LDL.
Un incremento en las concentraciones de LDL-colesterol está directamente
relacionado con el riesgo de enfermedad coronaria. Un porcentaje más
20
pequeño de las moléculas de colesterol es transportado a través de las
lipoproteínas de alta densidad, las HDL, cuya función principal es extraer el
colesterol depositado en las paredes arteriales y transportarlo hasta el hígado
para su eliminación vía intestinal. Se ha descrito que un nivel elevado de HDL
colesterol está asociado con la disminución del riesgo de enfermedad
25
coronaria. Por tanto, en el tratamiento de las dislipemias es igualmente
importante reducir las concentraciones de LDL-colesterol como aumentar las
de HDL-colesterol (Am. J. Med. 1977 62:707; N. Engl J. Med. 1991 325:373;
Ann. lntern. Med. 1979 90:85) En la actualidad se están utilizando clínicamente
los derivados del fibrato para el control de las dislipemias (Am J Med. 2009
30
122:962), dando lugar a distintas terapias con derivados como el clofibrato y el
fenofibrato (W02007047880 2007; W02007047724 2007), que se unen al
receptor PPAR-alfa y regulan distintos factores de transcripción implicados en
algunos de los procesos anteriormente descriptos (Curr. Atheroscler. Rep. 2000
2:327). Además del tratamiento de las dislipemias, se han descrito agentes
agonistas duales de PPAR-alfa/gamma con potencial uso para el tratamiento
de la diabetes tipo 2 (J. Med. Chem. 2004 30 47:4118).
5
La enfermedad coronaria es la principal causa de mortalidad en los países
industrializados. La oxidación de los lípidos presentes en las lipoproteínas de
baja densidad (LDL) es un marcador del desarrollo de arteriosclerosis y
enfermedad coronaria (Cell 2001 1 04:503). Se postula que la producción
1 O
excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) está implicada en la
patogénesis de la arteriosclerosis y la hipertensión (Physiol. Rev. 2002 82:47).
La oxidación de la LDL por las ROS es uno de los primeros eventos en el
desarrollo de la enfermedad. La arteriosclerosis puede ser considerada como
una forma de inflamación crónica resultante de la interacción entre
15
lipoproteínas modificadas, macrófagos, células T y elementos celulares
naturales de la pared arterial. El proceso inflamatorio puede conducir al
desarrollo de lesiones complejas o placas. La ruptura de las placas y la
trombosis conduce al infarto de miocardio (Cell 2001 1 04:503).
20
Proponemos una nueva ruta sintética para la síntesis de éteres derivados del
hidroxitirosol con alcoholes grasos insaturados como los alcoholes oleico y
linoleico. Teniendo en cuenta la estructura química de los endocannabinoides
(p.ej. OLDA y NADA) y la similitud estructural del hidroxitirosol con la
dopamina, proponemos una posible actividad de estos compuestos sobre la
25
ingesta que pueda derivarse de la una interacción con el receptor CB1. El
hecho de que estos compuestos, además de regular la saciedad puedan tener
un efecto protector sobre la oxidación de la LDL, ya que tanto los éteres como
los esteres del hidroxitirosol fueron caracterizados como potentes antioxidantes
en matrices lipídicas (J. Agr. Food Chem. 2006 54:3779; Molecules 2009
30
14:1762), puede ser interesante porque esta actividad se relaciona con una
reducción del riesgo de problemas cardiovasculares que, muchas veces, están
asociados a la obesidad.
Descripción de la Invención
5
La invención se refiere a una nueva clase de moléculas, concretamente éteres derivados de alcoholes grasos insaturados conjugados con compuestos fenólicos del aceite de oliva como ligandos del receptor CB1 e inhibidores de la oxidación de la LDL, así como su procedimiento de preparación y su utilización.
1O 15
La presente invención describe derivados de alcoholes grasos con compuestos fenólicos del aceite de oliva para el tratamiento de trastornos alimentarios. Estos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento para la inducción de saciedad y control de ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico así como la preparación de un medicamento para el tratamiento diabetes, obesidad, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares.
20
Por lo tanto, la presente invención está referida a una nueva familia de compuestos derivados de ácidos grasos con compuestos fenólicos del aceite de oliva de fórmula 1 que tienen una clara actividad inhibitoria del apetito y que muestran afinidad por el receptor CB1. Es conocido el papel fundamental que tienen los receptores anteriores en enfermedades y condiciones de muy diversa naturaleza, especialmente alimentaria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1: X
y
25
o una sal del mismo, donde:
cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo o
C2-C6alquenilo, donde los grupos C1-C6alquilo y C2-C6alquenilo están
opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
n representa de 1 a 4;
5
cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -ORs;
R3 representa Ca-C3oalquenilo o Ca-C3oalquinilo;
cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -C1-C4alcoxilo,
-NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R5, -NR6S02R5, -OR6, -OCOR6,
-OCONR6R6, -OC02R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR6R6, -S02NR6COR6,
1O
-COR6, -C02R6 o -CONR6R6;
cada Rs independientemente representa hidrógeno o C1-C6alquilo;
o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -ORs, los dos grupos Rs
están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-;
W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1
15
C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
cada R6 independientemente representa hidrógeno o C1-C4alquilo,
con la condición de que el compuesto (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4
metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno está excluido.
20
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende al menos uno de los compuestos de fórmula 1 como se define en
las reivindicaciones 1 a 16, o una sal del mismo, y al menos un transportador
farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.
25
En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica tal y
como se ha definido anteriormente que además comprende otro principio
activo.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula 11:
X
y
11
o una sal del mismo, donde:
5
cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo o
C2-C6alquenilo, donde los grupos C1-C6alquilo y C2-C6alquenilo están
opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
n representa de 1 a 4;
cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -ORs;
1 O
R3 representa Ca-C3oalquenilo o Ca-C3oalquinilo;
cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -C1-C4alcoxilo,
-NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R5, -NR6S02R5, -OR6, -OCOR6,
-OCONR6R6, -OC02R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR6R6, -S02NR6COR6,
-COR6, -C02R6 o -CONR6R6;
15
cada R5 independientemente representa hidrógeno o C1-C6alquilo;
o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -ORs, los dos grupos Rs
están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-;
W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1
C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
20
cada R6 independientemente representa hidrógeno o C1-C4alquilo,
para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula 11
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
25
una enfermedad mediada por el receptor cannabinoide CB1 y/o por la inhibición
de la oxidación de la LDL; preferiblemente para el tratamiento y/o prevención
de una enfermedad seleccionada de un trastorno de la alimentación; más
preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de obesidad, disfunción lipídica, diabetes, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico; y aún más preferiblemente para reducir la grasa subcutánea y/o para la inducción de saciedad y control de la ingesta.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula 11:
X
y 11
o una sal del mismo, donde: cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo o C2-C6alquenilo, donde los grupos C1-C6alquilo y C2-C6alquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
1 5 n representa de 1 a 4; cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -ORs; R3 representa Ca-C3oalquenilo o Ca-C3oalquinilo; cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R5, -NR6S02R5, -OR6, -OCOR6,
20 -OCONR6R6, -OC02R5, -SR6, -SOR6, -S02R5, -S02NR6R6, -S02NR6COR5, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; cada Rs independientemente representa hidrógeno o C1-C6alquilo;
o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -ORs, los dos grupos Rs están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-;
25 W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y cada R6 independientemente representa hidrógeno o C1-C4alquilo,
5
para su uso en terapia. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V:
X
R1
R~l
HO
R2
IV
V y
1 O
donde X, Y, Z, R1, R2 , R3 y n tienen el significado descrito anteriormente ; o b) transformar en una o varias etapas un compuesto de fórmula 1 en otro compuesto de fórmula l.
15
En las definiciones anteriores, el término C1-C6 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de C. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo, pentilo y hexilo.
20
El término C1-C4alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de C e incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
25
El término C1-C4alquilenilo, se refiere a un análogo divalente de un grupo C1C4alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono e incluye los grupos metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno y tert-butileno ..
5
Un grupo C2-C6alquenilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de C, y que además contiene uno o dos dobles enlaces. Ejemplos incluyen entre otros los grupos etenilo, 1-propenilo, 2propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo, 1pentenilo, 2-pentenilo, 2,4-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y 2,4-hexadienilo.
1O
Un grupo C8-C30alquenilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 8 a 30 átomos de C, y que además contiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente uno o dos. Ejemplos incluyen entre otros los grupos 9octadecenilo y 9, 12-octadecadienilo.
15
Un grupo Ca-C3oalquinilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 8 a 30 átomos de C, y que además contiene uno o más triples enlaces, preferiblemente uno o dos.
20
Un grupo C1-C4alcoxi, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo -OC1-C4alquilo, donde la parte C1-C4alquilo tiene el mismo significado descrito anteriormente. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.
Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluor, cloro, bromo o yodo.
25 30
La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, más preferiblemente por 1, 2 ó 3 sustituyentes y aún más preferiblemente por 1 ó 2 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de suficientes posiciones disponibles susceptibles de ser sustituidas. Si están presentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados sobre cualquier posición disponible.
Cuando en una definición de un sustituyente aparecen dos o más grupos con la
misma numeración (por ejemplo -NR6 R6 , etc.), esto no significa que tengan que
ser idénticos. Cada uno de ellos se selecciona independientemente de la lista
de posibles significados dada para dicho grupo, y por tanto pueden ser iguales
5
o diferentes.
A lo largo de la presente descripción, el término "tratamiento" se refiere a
eliminar, reducir o disminuir la causa o efectos de una enfermedad. Para los
propósitos de esta invención, tratamiento incluye, aunque sin quedar limitados
1O
a los mismos, aliviar, disminuir o eliminar uno o más síntomas de la
enfermedad; reducir del grado de enfermedad, estabilizar (es decir, no
empeorar) el estado de la enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la
enfermedad, aliviar o mejorar el estado de la enfermedad y remitir (ya sea total
o parcial).
15
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "prevención" se refiere
a prevenir la aparición de la enfermedad que se presente en un paciente que
está predispuesto o tiene factores de riesgo, pero que todavía no presenta
síntomas de la enfermedad. Prevención también incluye prevenir la reaparición
20
de una enfermedad en un sujeto que previamente ha padecido dicha
enfermedad.
La invención se refiere pues a los compuestos de fórmula 1 según se han
definido anteriormente.
25
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como
se ha definido anteriormente donde X, Y y Z independientemente representan
hidrógeno, halógeno o C1-C5alquilo, donde el grupo C1-C5alquilo está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4.
30
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde X e Y independientemente representan hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde Z representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde n representa 1.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como
se ha definido anteriormente donde:
R1 representa hidrógeno; y
R2 representa -ORs.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como
se ha definido anteriormente donde:
R1 representa -ORs; y
R2 representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde R1 y R2 independientemente representan -ORs.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde R1 y R2 simultáneamente representan -ORs.
5
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5 , los dos grupos R5 están unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1-C4alquilo.
1 O
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 111:
X
R0o
o)<R7R7o
15
donde: R3 tiene fórmula 1; y cada R7 metilo. y 111 el significado definido anteriormente para un compuesto de independientemente representa C1-C4alquilo, preferiblemente
20 25
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde: R1 representa -ORs; R2 representa hidrógeno; y R3 representa Ca-C3oalquenilo. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde:
R1 representa hidrógeno;
R2 representa -ORs; y
R3 representa Ca-C3oalquenilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde cada R4 independientemente representa halógeno, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R5, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; preferiblemente halógeno, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6 o -COR5.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente donde cada R5 independientemente representa hidrógeno.
Asimismo, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de las realizaciones particulares y preferidas descritas aquí arriba.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula 1 que producen más de un 50% de inhibición de la actividad CB1 a 1 O IJM y más preferiblemente a 1 IJM en un ensayo ligando receptor para el receptor CB1 como el que se describe en el ejemplo 13.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula seleccionado de la lista de compuestos descritos en los ejemplos 1 a 12.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1
seleccionado de:
(Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
(9Z, 12Z)-1-(2-feniletoxi)-octadeca-9, 12-dieno;
(9Z, 12Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno; y
(9Z, 12Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno.
Los compuestos de fórmula 1 pueden existir en diferentes formas físicas, es
5
decir en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la
presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar de más de una
forma, una característica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se
pueden diferenciar por varias propiedades físicas bien conocidas por los
entendidos en la materia como por ejemplo sus difractogramas de rayos X,
1 O
puntos de fusión o solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de
fórmula 1, incluyendo todas sus formas polimórficas ("polimorfos"), quedan
incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 1
15
pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples,
incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de
centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales
y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención,
es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros,
20
como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente
activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden
separarse mediante técnicas convencionales.
25
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos
de los compuestos de fórmula l. El término "prodroga" o "profármaco" tal como
aquí se utiliza incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de
fórmula 1 -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de
ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de
30
sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.que al ser
administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en
dicho compuesto de fórmula 1 en el mencionado individuo. Ventajosamente,
dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del
compuesto de fórmula 1 cuando se administra a un individuo o que potencia la
liberación del compuesto de fórmula 1 en un compartimento biológico. La
naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser
5
administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula 1 en un
compartimento biológico del individuo. La preparación de dicho profármaco
puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los
expertos en la materia.
1 O
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como
compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal
como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es
decir, solvatos del compuesto de fórmula 1 que pueden ser utilizados en la
elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no
15
aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales
farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente
aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En
una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden
obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los
20
expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula 1, sus sales,
profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma
farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un
25
nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo
material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de
pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más
preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al
30
90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de
fórmula 1, o de sus sales, solvatos o profármacos.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser
utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos
por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de
composiciones terapéuticas.
5
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto
capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades
farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general,
1 O
vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los
compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la
alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o
15
solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden
ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden
formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente,
pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su
20
administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula 1, o una sal, profármaco o solvato del
mismo.
En una realización preferida de la presente invención, las composiciones
25
farmacéuticas son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o
líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas,
siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos
en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia,
gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa,
30
azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e.
almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante
farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio.
Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, intraperitoneal o intravenosa. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre O, 1 y 1 000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros
fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
5 1O 15
Los compuestos de fórmula 1 pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Wuts P.G.M y Greene T.W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 4a edición, 2006).
Excepto que se indique lo contrario, en los métodos que se describen a continuación los significados de los distintos sustituyentes son los significados descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula l.
20
En general, los compuestos siguiente procedimiento: de fórmula 1 se pueden obtener siguiendo el
25
-Obtención del compuesto de fórmula IV a partir del compuesto de fórmula VI a través de su reacción con iodo, trifenilfosfina e imidazol (esquema 1).
R~OH VI
lmidazol 12 1PPh3 T = 25 °C t = 48 h Esquema 1 R~l IV

30 donde R3 tiene el significado descrito anteriormente.
-
conjugación entre un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula V, para dar lugar al compuesto de fórmula 1usando un sistema bifásico de agua 1tolueno con un agente de transferencia de fase del tipo sal de amonio
cuaternario, como por ejemplo, pero no exclusivamente bromuro de 5 tetrabutilamonio (nBu)4NBr (esquema 2).
X X
(nBu)4 NBr NaOH (aq) T = 100 °C ./"'-..... R2 t = 48 horas R3/ 'o
y y IV V
Esquema 2
donde X, Y, Z, R1, R2, R3 y n tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula l.
-
separación de las fases;
15 -extracción de la fase orgánica dos veces con agua destilada y una vez con salmuera;
-
tratamiento de la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y 20 evaporación del disolvente;
-
purificación del compuesto de fórmula 1 por cromatografía en columna de gel de sílice FLASH.
25 Alternativamente, un compuesto de fórmula V donde R1 y R2 representan OC(CH3)20-es sintetizado en dos etapas a partir de la protección del compuesto de fórmula VIl originando el compuesto de fórmula VIII y posterior
reducción de este con NaBH4/I2 de manera similar al descrito por Gambacorta et al. (J. Agr. Food Chem. 2007 55:3386, incorporado aquí por referencia) (esquema 3).
X X
OH
+ MeOXOMe TsOH
T =110 °C
HO
OH Dean Stark MeO t =24 horas
y y
VIl VIII
NaBH4 T =66 oc ¡t =24 horas
2 X
HO
y
V
Esquema 3
donde X, Y, Z y n tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula l.
1 O Alternativamente, un compuesto de fórmula V donde R1representa -O-CH2-0CH3, R2 representa hidrógeno o un grupo -ORs y Rs representa un grupo C1C6alquilo, es sintetizado a partir de la protección del compuesto de fórmula IX con, por ejemplo MOMCI (Tetrahedron Lett. 1978 7:661) (esquema 4).
X
X
HO
y IX OH + Cl /"'---..0/ OR5 CH2CI2 NaOH aq T ambiente t =24 horas HO y V 0"-../0'-..... OR5
Esquema 4
5
donde X, Y, Z, n y R5 compuesto de fórmula l. tienen el significado descrito anteriormente para un
1 O
Alternativamente, sobre un compuesto de fórmula 1 donde R1 y R2 representan -OC(CH3)20-, se puede realizar la desprotección del grupo catecol a través de hidrólisis ácida, como por ejemplo con ácido clorhídrico en medio acuoso para la obtención de un compuesto de fórmula 1 donde R1 y R2 representan un grupo hidroxilo (esquema 5).
X
X
HO
HCI aq T =100 °C t =24 horas HO OH OH
y
y
15
Esquema 5
20
donde X, Y, Z y n tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula l. Alternativamente, para un compuesto de fórmula 1 donde R1 representa -OCH2-0-CH3, R2 representa hidrógeno o un grupo -ORs y Rs representa un grupo C1-C6alquilo, se puede realizar la desprotección del grupo fenal a través
de hidrólisis ácida, como por ejemplo con ácido clorhídrico en una mezcla de agua/isopropanol para la obtención del compuesto de fórmula 1 donde R1 representa un grupo hidroxilo, R2 representa hidrógeno o un grupo -OR5 y R5 representa un grupo C1-C6alquilo (esquema 6).
5 X X
OH
0'-....../0"'--...
HCI aq iPrOH T = 85°C HO OR5 t = 24 horas HO OR5
y y
Esquema 6
1O donde X, Y, Z, n y Rs tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula l.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus
variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
15 componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Descripción de las figuras
Figura 1 -Experimento de ingesta aguda con (Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno (ejemplo 3).

Figura 2 Experimento de ingesta aguda con (Z)-1-(2-(4hidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 11 ).
Figura 3 Experimento de ingesta aguda con (Z)-1-(2-(3,4metilendioxifenil)etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 2).
Figura 4 Experimento de ingesta aguda con (Z)-1-(2-(3,4dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 9).
Figura 5 -Experimento de ingesta aguda con (9Z, 12Z)-1-(2-feniletoxi)octadeca-9, 12-dieno (ejemplo 6).
1O
Figura 6 -Experimento de ingesta aguda hidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno (ejemplo 12). con
15
Figura 7 -Experimento de ingesta aguda con metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno (ejemplo 5). Figura 8 -Experimento de ingesta aguda con dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno (ejemplo 1 0).
(9Z, 12Z)-1-(2-(4
(9Z, 12Z)-1-(2-(3,4
(9Z, 12Z)-1-(2-(3,4
Figura 9 -Ensayo ligando receptor con (Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno 20 (ejemplo 3).
Figura 1O Ensayo ligando receptor con (Z)-1-(2-(3,4dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 9).
25 Figura 11 Ensayo ligando receptor con (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno (ejemplo 5).
Figura 12 -Ensayo ligando receptor con (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)octadeca-9, 12-dieno (ejemplo 1 0). 30
Ejemplos
A continuación se muestran una serie de ejemplos que en todo momento se
exponen para ilustrar la síntesis de algunos compuestos particulares de la
5
presente invención y para ejemplificar los procedimientos generales. De
acuerdo con lo anterior, la siguiente sección de ejemplos no tiene, en ningún
modo, la intención de limitar el alcance de la invención contemplada en la
presente memoria descriptiva.
1O
En esta memoria descriptiva los símbolos y convenciones usados en estos
procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en el
Sistema Internacional y la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el
Journal of Medicinal Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los
materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron
15
sin purificación adicional. Específicamente, se pueden usar las siguientes
abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria descriptiva: g
(gramos); mg (miligramos); kg (kilogramos); 1-1g (microgramos); L (litros); ml
(mililitros); 1-JL (microlitros); mmol (milimoles); mol (moles); °C (grados Celsius);
Hz (hertzio); MHz (megahertzio); 8 (desplazamiento químico); s (singlete); d
20
(doblete); t (triplete); q (cuartete); m (multiplete); RMN (resonancia magnética
nuclear); M (molar); DMSO (dimetilsulfóxido); PBS (solución reguladora de pH
fosfato salino), MOMCI (metil clorometileter).
Todos los reactivos y disolventes usados, salvo cuando se ha indicado, se
25
obtuvieron de proveedores comerciales y fueron utilizados sin ninguna
purificación previa. Todos los análisis de RMN de 1H y 13C fueron realizadas
con espectrómetros Varian Anova 500 y Varian Mercury 400. El progreso de
todas las reacciones fue monitorizado por CCF (cromatografía de capa fina) en
hojas de aluminio con una capa de gel de silice 60 (HF-254, Merck), con un
30
grosor de 0,25 mm.
Ejemplo de referencia 1 3,4-(dimetilmetilendioxi)fenilacetato de metilo
o
~o )<
5 En un balón de reacción equipado con un aparato de Dean-Stark y agitador magnético se adicionó ácido dihidroxifenilacético (11 ,9 mmol), ácido ptoluensulfónico (1 ,2 mmol), 2,2-dimetoxipropano (69,2 mmol) y tolueno (30 mL). La mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura de reflujo. La fase orgánica fue lavada 2 veces con agua destilada y 1 vez con salmuera y
1 O evaporada hasta sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con un rendimiento de 94%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,66 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 15 6,64-6,71 (m, 3H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3) 8 ppm 25,85; 40,80; 52,01; 1
1 08,04; 1 09,44; 117,94; 121 ,70; 146,61; 147,55; 172,25. IR (KBr): v cm-= 2890,2952,1740,1498,1255,981,838.
Ejemplo de referencia 2 20 2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol
HO )< En un balón de reacción equipado con agitador magnético y con refrigeración a 4 °C se adicionó el éster metílico del ácido 3,4-(dimetilmetilendioxi)fenilacético 25 (5,6 mmol), NaBH4 (13,2 mmol) y THF (1 00 mL) y sobre esta mezcla se añadió lentamente iodo (5,6 mmol) disuelto en THF (20 mL). La mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura de reflujo. La reacción fue monitorizada por
CCF. El THF fue eliminado a presión reducida y el residuo disuelto en acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada 2 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite amarillo con un rendimiento del 72%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,69 (s, 6H); 2,80 (t, J =6,47 Hz, 2H); 3,83 (t,
J = 6,07 Hz, 2H); 6,74-6,62 (m, 3H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3) 8 ppm 25,83; 38,85; 63,75; 1 08,08; 1 09,06; 117,71; 121 ,23; 131 ,36; 145,99; 147,57. IR (KBr): 1
1O v cm-= 3370, 2989, 2937, 2872, 1739, 1498, 1445, 1255, 1046, 981, 839, 807.
Ejemplo de referencia 3 2-(4-(metoximetoxi)fenil)etanol
0~0"
15 HO En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó tirosol (0,26 m mol), MOMCI (3,51 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0, 15 m mol), diclorometano (6 mL) y NaOH 30% aq. (6 mL). La mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción fue monitorizada por CCF. La 20 fase orgánica fue separada y lavada 2 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un sólido blanco con rendimiento del 65%. 1H
25 NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2,80 (t, J = 6,57 Hz, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,80 (t, J = 6,60 Hz, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,99 (d, J = 8,48 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,40 Hz, 2H). 13C NMR (1 01 MHz, CDCI3) 8 ppm 38,24; 55,85; 63,66; 94,39; 116,33; 1
129,92; 131,77; 155,75. IR (KBr): v cm-= 3404,2937,2827,1612,1513,1233, 1199, 1152, 111 O, 1 079, 1 008, 922, 825.
A. Síntesis de los compuestos de la invención
Ejemplo 1 (Z)-1-(2-(3,4-( di me ti 1metilend ioxi)fen il)etoxi)octadec -9-eno
En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó 2-(3,4
(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol
(0,6 mmol), yoduro de oleílo (1 ,32 mmol),
bromuro de tetrabutilamonio (0, 16 m mol), KOH 30% aq. (1 O mL) y tolueno (1 O
1O
mL) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 48 horas. La reacción fue
monitorizada por CCF. La fase orgánica fue separada y lavada 2 veces con
agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto
fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato
de etilo/hexano.
15
El producto fue obtenido como un aceite transparente con
un rendimiento del
30%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,88 (t, J = 6,21 Hz, 3H); 1,20-1,39 (m,
22H); 1,47-1,62 (m, 2H); 1,66 (s, 6H); 1,96-2,07 (m, 4H); 2,79 (t, J = 7,28 Hz,
2H); 3,42 (t, J = 6,72 Hz, 2H); 3,57 (t, J =7,32 Hz, 2H); 5,30-5,40 (m, 2H); 6,57
20
6,68 (m, 3H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3) 8 ppm 14,12; 22,68; 25,83; 26, 16;
27,20; 29,25; 29,32; 29,47; 29,49; 29,52; 29,72; 29,76; 31 ,90; 36,05; 71 ,07;
72,06; 1 07,90; 109, 14; 117,52; 121 ,02; 129,84; 129,91; 132,09; 145,69; 147,30.
1R (KBr): v =2924, 2835, 1499, 1252, 1234, 1112, 980, 842.
25
Ejemplo 2 (Z)-1-(2-(3,4-meti lendioxifen i l)etoxi)octadec-9-eno
5
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(3,4-metilendioxifenil)etanol.
1 O 15
El producto fue obtenido como un aceite transparente con un rendimiento de 35%. 1H RMN (400 M Hz, CDCI3) 8 ppm 0,88 (t, J = 5,79 Hz, 3H); 1,19-1,40 (m, 22H); 1,49-1,65 (m, 2H); 1,95-2,07 (m, 4H); 2,80 (t, J = 7,12 Hz, 2H); 3,57 (t, J =7,16 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,63 Hz, 2H); 5,35 (m, 2H); 5,92 (s, 2H); 6,66 (d, J = 7,99 Hz, 1 H); 6,73 (m, 2H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3 ) 8 ppm 14, 12; 22,68; 26, 16; 29, 19; 29,25; 29,32; 29,45; 29,49; 29,52; 29,70; 29,76; 31 ,90; 36,04; 71,08; 71,93; 100,74; 108,10; 109,35; 121,66; 129,83; 129,91; 132,88; 145,81; 147,45. IR (KBr): v cm1= 2924, 2854, 1506, 1490, 1246, 1112, 1042, 940, 639.
20
Ejemplo 3 (Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-feniletanol.
5 El producto fue obtenido como un aceite transparente con un rendimiento del 20%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,89 (t, J = 6,09 Hz, 3H); 1,21-1,40 (m, 22H); 1,64-1,51 (m, 2H); 2,02 (m, 4H); 2,89 (t, J =7,28 Hz, 2H); 3,43 (t, J = 6,68 Hz, 2H); 3,63 (t, J = 7,34 Hz, 2H); 5,29-5,42 (m, 2H); 7,36-7,15 (m, 5H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 8 ppm 14,12; 22,68; 26,15; 27,19; 29,24; 29,32; 29,45;
1o 29,49; 29,52; 29,71; 29,76; 31 ,90; 36,37; 71 ,07; 71 ,79; 126,09; 128,27; 128,87; 129,82; 129,90;139,03. IR (KBr): v cm-1=2924, 2854, 2358, 2699, 1113, 747,
639.
Ejemplo 4 15 (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadeca-9, 12-dieno
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo
20 el yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento de 53%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,89 (t, J = 6,51 Hz, 3H); 1,22-1,42 (m, 20H); 1,50-1,62 (m, 2H); 1,66 (s, 6H); 2,04 (m, 4H); 2,85-2,72 (m, 4H); 3,42 (t, J = 25 6,51 Hz, 2H); 3,57 (t, J = 7,31 Hz, 2H); 5,48-5,26 (m, 4H); 6,58-6,67 (m, 3H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3) 8 ppm 14,07; 22,57; 25,61; 25,82; 26, 16; 26, 18; 27, 18; 27,21; 29,25; 29,34; 29,45; 29,49; 29,65; 29,71; 29,77; 31 ,51; 36,04; 70,95; 71 ,04; 72,05; 1 07,89; 109, 13; 117,49; 121 ,00; 127,93; 130,11; 130, 16;
1=
132,08; 145,69; 147,29. IR (KBr): v cm-3009, 2927, 2855, 1499, 1253, 1234, 1113, 980.
Ejemplo 5 (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando
los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo
1O
el 2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(3,4-metilendioxifenil)etanol y el
yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 23%.
1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,89 (t, J = 6,42 Hz, 3H); 1,22-1,42 (m, 20H);
15
1,49-1,64 (m, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 2,72-2,85 (m, 4H); 3,42 (t, J = 6,65 Hz,
2H); 3,57 (t, J = 7,21 Hz, 2H); 5,26-5,46 (m, 4H); 5,92 (s, 2H); 6,62-6,78 (m,
3H).
13C RMN (1 01 M Hz, CDCI3) 8 ppm 14,07; 22,61; 25,61; 26, 15; 27, 19;
29,23; 29,25; 29,34; 29,40; 29,44; 29,49; 29,66; 29,69; 31 ,52; 36,04; 64,64;
71,08; 71,93; 100,74; 108,11; 109,35; 121,67; 127,94; 130,18; 132,89; 145,81;
20
147,45. IR (KBr): v cm1= 2927, 2855, 1741, 1489, 1246, 1113, 1043.
Ejemplo 6 (9Z, 12Z)-1-(2-feniletoxi)-octadeca-9, 12-dieno
5
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-feniletanol y el yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo.
1 O 15
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 27,0%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,88 (t, J = 6,75 Hz, 3H); 1,15-1,44 (m, 20H); 1,49-1,67 (m, 2H); 1,99-2,10 (m, 4H); 2,78 (t, J = 6,08 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,29 Hz, 2H); 3,43 (t, J = 6,68 Hz, 2H); 3,62 (t, J = 7,35 Hz, 2H); 5,275,46 (m, 4H); 7,40-7,14 (m, 5H). 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 8 ppm 14,06; 22,56; 25,60; 26, 14; 27, 18; 29,24; 29,33; 29,43; 29,47; 29,65; 29,69; 31 ,51; 36,35; 71 ,06; 71 ,78; 126,09; 127,90; 127,93; 128,27; 128,87; 130, 12; 130, 17; 139,03. IR (KBr): v cm1= 3009, 2927, 2855, 2361, 1738, 1738, 1455, 1115, 698.
20
Ejemplo 7 (Z)-1-(2-( 4-(metoxi metoxi)feni l)etoxi)octadec-9-eno
0~0/
Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(4-(metoximetoxi)fenil)etanol.
5 1O
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento de 30%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,88 (t, J = 6,45 Hz, 3H); 1,20-1,41 (m, 22H); 1,48-1,68 (m, 2H); 1,93-2,11 (m, 4H); 2,83 (t, J =7,27 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,70 Hz, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,58 (t, J = 7,34 Hz, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,35 (m, 2H); 6,96 (d, J = 8,56 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3 ) 8 ppm 14,11; 22,67; 26, 15; 27, 19; 29,24; 39,31; 29,45; 29,48; 29,51; 29,71; 29,74; 31 ,89; 35,49; 55,88; 71 ,06; 71 ,95; 94,50; 116,14; 129,82; 129,90; 132,44; 155,60. IR (KBr): v cm1= 2925,2853, 1613, 1511, 1465, 1233, 1156, 1114, 1080, 101 O, 921.
15
Ejemplo 8 (9Z, 12Z)-1-(2-(4-(metoximetoxi)fenil)etoxi)octadeca-9, 12-dieno
20
0~0/ Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 1 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el 2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etanol por 2-(4-(metoximetoxi)fenil)etanol y el yoduro de oleílo por yoduro de linoleílo.
25
El producto fue obtenido como un aceite transparente con un 20,0% de rendimiento. 1H RMN (400 M Hz, CDCI3) 8 ppm 0,88 (t, J = 6,53 Hz, 3H); 1,181,44 (m, 20H); 1,50-1,62 (m, 2H); 1,98-2,11-1,98 (m, 4H); 2,77 (t, J = 6,19 Hz, 2H); 2,83 (t, J =7,26 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,67 Hz, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,58 (t, J = 7,32 Hz, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,27-5,46 (m, 8H); 7,14 (d, J =8,23 Hz, 2H); 6,96 (d,
J =8,48 Hz, 2H). 13C RMN (1 01 M Hz, CDCI3) 8 ppm 14,08; 22,57; 25,61; 26, 16;
27, 19; 27,22; 29,25; 29,34; 29,45; 29,49; 29,65; 29,72; 31 ,52; 35,50; 55,91; 71 ,06; 71 ,96; 94,51; 116, 15; 127,90; 127,93; 129,83; 130, 13; 130, 18; 132,44; 1
165,50. IR (KBr): v cm-= 3008,2927,2854, 1613, 1511, 1233, 1175, 1153, 5 1113, 101 O, 828.
Ejemplo 9
(Z)-1-(2-(3,4-d i hid roxifen i l)etoxi)octadec-9-eno
OH
10 OH En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó (Z)-1-(2(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno (0,26 mmol) y HCI 6N aq. (5 mL) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas. La reacción fue monitorizada por CCF. La fase orgánica fue separada y lavada 2 veces con 15 agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del
20 50,7%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,88 (t, J = 6,91 Hz, 3H); 1,18-1,38 (m, 20H); 1,51-1,62 (m, 2H); 1,97-2,04 (m, 4H); 2,76 (t, J = 7,14 Hz, 2H); 3,46 (t, J = 6,83 Hz, 1H); 3,62 (t, J = 7,16 Hz, 1H); 5,30-5,41 (m, 2H); 5,72 (s, 1H); 5,93 (s, 1 H); 6,59-6,63 (m, 1 H); 6,68 (d, J = 1,66 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 8,03 Hz,
1H). 13C RMN (1 01 M Hz, CDCI3) 8 ppm 14, 12; 22,68; 26,07; 27, 19; 29,23;
25 29,31; 29,42; 29,48; 29,51; 29,74; 29,75; 31 ,89; 35,41; 71, 18; 71 ,93; 115,20; 1
115,85; 121,00; 129,82; 129,93; 131,57; 142,03; 143,58. IR (KBr): v cm-=
3394,2922,2854,1606,1520,1465,1446,1279,1193,1113,1092,810,723.
Ejemplo 10 (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno
OH
5
OH Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 9 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo el (Z)-1-(2-(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno por (9Z, 12Z)-1-(2(3,4-(dimetilmetilendioxi)fenil)etoxi)octadec-9, 12-dieno.
1 O 15
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 27,0%. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,89 (t, J = 6,96 Hz, 3H); 1,22-1,42 (m, 20H); 1,50-1,62 (m, 2H); 1,96-2,12 (m, 4H); 2,72-2,82 (m, 4H); 3,42 (t, J = 6,71 Hz, 2H); 3,58 (t, J =7,21 Hz, 2H); 4,99 (s, 1 H); 5,13 (s, 1 H); 5,27-5,45 (m, 4H); 6,70-6,61 (m, 1 H); 6,81-6,71 (m, 2H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3) 8 ppm 14,07; 22,56; 25,60; 26,04; 27, 15; 27,20; 29,23; 29,33; 29,40; 29,47; 29,63; 31 ,50; 35,37; 71, 17; 71 ,93; 115, 19; 115,84; 120,94; 127,89; 127,95; 130, 12; 130,19; 131,44; 142,04; 143,63. IR (KBr): v cm1= 3386, 3009, 2935, 2856, 1606, 1520, 1446, 1375, 1279, 1113, 811, 723.
20
Ejemplo 11 (Z)-1-(2-( 4-h idroxifeni l)etoxi)octadec-9-eno
OH
En un balón de reacción equipado con agitador magnético se adicionó (Z)-1-(2(4-(metoximetoxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno (0, 17 m mol), isopropanol (5 mL) y HCI 6N aq. (2 mL). La mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas. La reacción fue monitorizada por CCF. La fase orgánica fue separada y lavada 2
5 veces con agua destilada y una vez con salmuera y evaporada a sequedad. El producto fue purificado por columna cromatográfica flash usando como eluyente acetato de etilo/hexano.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del
10 97,8%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,88 (t, J = 6,13 Hz, 3H); 1,20-1,42 (m, 22H); 1,50-1,65 (m, 2H); 1,94-2,09 (m, 4H); 2,82 (t, J = 7,24 Hz, 2H); 3,45 (t, J = 6,75 Hz, 2H); 3,60 (t, J = 7,32 Hz, 2H); 5,29-5,38 (m, 2H); 5,40 (s, 1H); 6,73 (d, J =8,45 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,32 Hz, 2H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3)
8 ppm 14,12; 22,67; 26,1 O; 27, 19; 29,23; 29,31; 29,42; 29,47; 29,51; 29,60; 15 29,74; 29,75; 31 ,89; 35,33; 71, 12; 72,06; 115, 16; 129,83; 129,93; 130,80; 1
154,05. IR (KBr): v cm-= 3373, 2924, 2854, 1710, 1614, 1516, 1464, 1372, 1236,1190,829,722.
Ejemplo 12 20 (9Z, 12Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno
OH Este compuesto fue sintetizado como se ha descrito en el ejemplo 11 utilizando los mismos reactivos de partida y las mismas cantidades molares sustituyendo

25 el (Z)-1-(2-(4-(metoximetoxi)fenil)etoxi)octadec-9-eno por (9Z, 12Z)-1-(2-(4(metoximetoxi)fenil)etoxi)octadeca-9, 12-dieno.
El producto fue obtenido como un aceite transparente con rendimiento del 89,0%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,89 (t, J = 6,30 Hz, 3H); 1,20-1,42 (m, 20H); 1,51-1,63 (m, 2H); 1,99-2,09 (m, 4H); 2,73-2,87 (m, 4H); 3,44 (t, J = 6,75 Hz, 2H); 3,59 (t, J = 7,33 Hz, 2H); 5,26-5,46 (m, Hz, 4H); 6,74 (d, J = 8,46 Hz, 2H); 7,07 (d, J = 8,43 Hz, 2H). 13C RMN (1 01 MHz, CDCI3) 8 ppm 14,08; 22,56; 25,60; 26,1 O; 27, 18; 27,21; 29,23; 29,33; 29,42; 29,47; 29,62; 29,64; 31 ,51; 35,35; 71 ,09; 72,06; 115, 15; 127,89; 127,93; 129,93; 130, 12; 130, 18;
130,83; 154,05. IR (KBr): v cm-= 3361,2927,2855, 1615, 1516, 1458, 1228, 1111, 829.
B. Actividad biológica
Ejemplo 13 Ensayo de ligando receptor
El ensayo ligando receptor para el receptor CB1, evalúa la capacidad de los compuestos sintetizados de desplazar al [3H] SR141716 (conocido ligando con afinidad por receptor CB1) en un homogenizado de cerebelo de rata.
La prueba de ensayo ligando receptor fue realizada usando el antagonista CB1 marcado [3H] SR141716. En cada tubo fueron adicionados 450 1-JL de solución reguladora de pH A (50 mM Tris pH=7,4 con 0,5 % de albúmina de suero bovino (BSA)), 100-200 1-1g de membranas de cerebelo de ratas, el producto diluido y el antagonista CB1 marcado [3H] SR141716. Después de 60 minutos de incubación a 37 ºC, la reacción fue parada con 1 mL de solución reguladora de pH A. La mezcla fue centrifugada a 5000 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante fue descartado y el pellet lavado con 1 mL más de solución reguladora de pH A, centrifugado y, una vez más, el sobrenadante fue descartado. Se adicionó líquido de centelleo y las muestras fueron leídas en un contador de partículas beta (Liquid Scintillation Analyzer, Tri-Carb 2100 TR, PACKARD, a Packard Bioscience Company). Todos los productos fueron diluidos en solución reguladora de pH B (50 mM Tris pH=7,4 con 0,5 % de 1 O albúmina de suero bovino (BSA) y 0,3% de DMSO) en las concentraciones de
5 678910 11
1o-, 1o-, 1o-, 1o-, 1o-, 1o-y 1 o-M. Todas las concentraciones de cada producto fueron leídas por triplicado (Figuras 9 a 12). Los valores calculados de Ki y pKi de los compuestos probados se encuentran en la Tabla 1.
Ejemplo CB1 Ki (M) CB1 pKi
SR141716 1,15E-09 8,94
Anandamida 1 ,7E-07a 6,55a
Win55212-2 1,11 E-osa 7,95a
3 no hubo afinidad no hubo afinidad 2 no hubo afinidad no hubo afinidad 5 2,25E-05 4,65
10 7,49E-06 5,12
Tabla 1
a valores recogidos en la literatura (Brit. J. Pharmacol. 1999 128:684) 10
Ejemplo 14 Experimentos in vivo.
Todos los experimentos in vivo fueron realizados usando ratas Wistar macho
15 de 200-500 g de peso. Los animales fueron alojados en jaulas individuales en una habitación con temperatura (23 ºC) y humedad (50 %) controladas con ciclo de luz y oscuridad de 12/12. Los animales disponían de agua y comida ad libitum excepto en procedimientos experimentales específicos. Los animales fueron manipulados una vez al día durante los dos días anteriores a las
20 sesiones experimentales. Todos los productos fueron disueltos en una mezcla de DMSO (5%), Tween 60 (5%) 1 salina (90%). Los experimentos in vivo incluyeron análisis de ingesta y efectos sobre comportamiento general. Todos los compuestos ensayados no alteraron el comportamiento general del animal pero algunos redujeron el apetito (Figuras 1 a 8).
Ejemplo 15
Experimento de ingesta
El
efecto agudo sobre la ingesta de todos los productos fue ensayado en
5
animales en ayuno de 24 horas.
Treinta minutos después de la inyección la comida previamente pesada fue
puesta en
la jaula. La comida fue pesada a los 30, 60, 120 y 240 minutos
después del inicio de la prueba. Todos los experimentos de ingesta fueron
realizados
con grupos de 8 animales (n=8) (Figuras 1 a 8). Algunos de los
1 O
productos de esta invención suprimieron la ingesta de alimentos en animales
sometidos
a ayuno durante 24 horas. El compuesto (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4
dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno
(ejemplo 1O) fue el más potente
(Figura 8) y su administración redujo la ingesta un 50% con respecto al grupo
control. Los compuestos (Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno (ejemplo 3, Figura 1)
15
y ((Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil) etoxi)octadec-9-eno (ejemplo 2, Figura 3)
redujeron la ingesta en
torno a un 25%. Todos presentaron efectos de larga
duración, siendo la reducción de ingesta significativa 4 horas después de su
administración.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula 1:
    X
    y
    5
    o una sal del mismo, donde:
    cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo o
    C2-C6alquenilo, donde los grupos C1-C6alquilo y C2-C6alquenilo están
    opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;
    1 O
    n representa de 1 a 4;
    cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -ORs;
    R3 representa Ca-C3oalquenilo o Ca-C3oalquinilo;
    cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -C1-C4alcoxilo,
    -NR6R6, -NR6COR6 -NR6CONR6R6, -NR6C02R6, -NR6S02R6, -OR6, -OCOR6,
    15
    -OCONR6R6, -OC02R5, -SR6, -SOR6, -S02R5, -S02NR6R6, -S02NR6COR5,
    -COR6, -C02R6 o -CONR6R6;
    cada Rs independientemente representa hidrógeno o C1-C6alquilo;
    o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -ORs, los dos grupos Rs
    están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-;
    20
    W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1-
    C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y
    cada R6 independientemente representa hidrógeno o C1-C4alquilo,
    con la condición de que el compuesto (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4
    metilendioxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno está excluido.
    25
  2. 2.-El compuesto según la reivindicación 1 donde X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, halógeno o C1-C6alquilo, donde el grupo C1-C6alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4.
  3. 3.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde X e Y independientemente representan hidrógeno.
  4. 4.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Z representa hidrógeno.
  5. 5.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde n representa 1 .
  6. 6.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno.
  7. 7.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde cada R1 y R2 independientemente representan -ORs.
  8. 8.-El compuesto según la reivindicación 7 donde R1 y R2 simultáneamente representan -ORs.
  9. 9.-El compuesto según la reivindicación 8 donde, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-.
  10. 10.-El compuesto según la reivindicación 9 donde W representa C1C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1-C4alquilo.
  11. 11.-El compuesto según la reivindicación 1 O de fórmula 111: X
    5
    donde cada R7 metilo. y 111 independientemente representa C1-C4alquilo, preferiblemente
    1 O
    12.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde: R1 representa hidrógeno; y R2 representa -ORs.
    15
    13.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde: R1 representa -ORs; y R2 representa hidrógeno. 14.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde R3 representa Ca-C3oalquenilo.
    20
    15.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde cada R4 independientemente representa halógeno, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R5, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; preferiblemente halógeno, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6 o -COR5.
    25
    16.-El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a donde cada R5 independientemente representa hidrógeno. 5 y 7 a 15
  12. 17.-El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: (Z)-1-(2-feniletoxi)octadec-9-eno; (Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno; (Z)-1-(2-(3,4-metilendioxifenil)etoxi)octadec-9-eno;
    5 (Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)octadec-9-eno; (9Z, 12Z)-1-(2-feniletoxi)-octadeca-9, 12-dieno; (9Z, 12Z)-1-(2-(4-hidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno; y (9Z, 12Z)-1-(2-(3,4-dihidroxifenil)etoxi)-octadeca-9, 12-dieno.
    1O 18. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula 1 como se define en las reivindicaciones 1 a 17, o una sal del mismo, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.
    15 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que además comprende otro principio activo.
  13. 20. Uso de un compuesto de fórmula 11:
    X
    y 20 11
    o una sal del mismo, donde: cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo o C2-C6alquenilo, donde los grupos C1-C6alquilo y C2-C6alquenilo están

    25 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4; n representa de 1 a 4; cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -ORs;
    5 1 O
    R3 representa Ca-C3oalquenilo o Ca-C3oalquinilo; cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R5, -NR6S02R5, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OC02R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR6R6, -S02NR6COR6, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; cada Rs independientemente representa hidrógeno o C1-C6alquilo; o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -ORs, los dos grupos Rs están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-; W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y cada R6 independientemente representa hidrógeno o C1-C4alquilo, para la fabricación de un medicamento.
    15
    21.-Uso de un compuesto de fórmula 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad de un trastorno de la alimentación.
    20
    22. Uso según la reivindicación 21 para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de obesidad, disfunción lipídica, diabetes, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico.
  14. 23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22 para reducir la grasa subcutánea y/o para la inducción de saciedad y control de la ingesta.
    25
    24. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1como se define en las reivindicaciones 1 a 17 que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V:
    X
    R1
    R~l
    HO
    R2
    IV
    V y
    donde X, Y, Z, R1, R2, R3 y n tienen el significado descrito anteriormente ; o
    b) transformar en una o varias etapas un compuesto de fórmula 1 en otro compuesto de fórmula l.
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