JPS63239259A - 薬剤化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物およびその薬剤としての使用に関す
る。
る。
薬剤特性を有するある種のフェニルブテンアミド化合物
は英国特許第1,571.990号に記載されている。
は英国特許第1,571.990号に記載されている。
これらの化合物は、フェニル核上でメチルまたはエチル
を含む種々の置換基で随意に置換される。
を含む種々の置換基で随意に置換される。
本発明の化合物は関連した構造の化合物ではあるが、分
子に最適な生物学的活性を与える第三級戻素によってフ
ェニル環に結合した置換基の存在を必要とする。
子に最適な生物学的活性を与える第三級戻素によってフ
ェニル環に結合した置換基の存在を必要とする。
本発明の化合物は下記の一般式(1)
〔上記一般式(1)中、XはR’ (HO) C=C(
CN)−またはR’(Co)−CH(CN)−または水
素またはC1−6アルキルであり、R3、R4、R5は
おのおのが水素またはヒドロキシまたはハロゲンまたは
ニトロまたはシアノまたはカルボキシまたはCI=4ア
ルキルまたはC1−4アルコキシまたはC1−4アルキ
ルチオまたはハロ置換c1−4アルキルまたはハロ置換
Cl−4アルコキシまたはハロ置換C1−4アルキルチ
オまたはCZ−Sアルコキシカルボニルまたは随意置換
フェニルまたは随意置換フェノキシまたはR’R”N−
(ここでR′、R“はおのおのが水素またはC1,,4
アルキルである)またはR”C0NH−(ここでR//
/はC2−4アルキルである)であり、R6、Rフ、R
eはおのおのがC5−6アルキルまたはハロ置換CI−
6アルキルまたは随意置換フェニルであるか、あるいは
R6とR7はそれらが結合している炭素原子と共に3−
7個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成するか、
あるいはR6とR?とRflとはそれらが結合している
炭素原子と共に4−9個の炭素原子を含むビシクロアル
キル基を形成する〕を有する化合物およびその塩である
。
CN)−またはR’(Co)−CH(CN)−または水
素またはC1−6アルキルであり、R3、R4、R5は
おのおのが水素またはヒドロキシまたはハロゲンまたは
ニトロまたはシアノまたはカルボキシまたはCI=4ア
ルキルまたはC1−4アルコキシまたはC1−4アルキ
ルチオまたはハロ置換c1−4アルキルまたはハロ置換
Cl−4アルコキシまたはハロ置換C1−4アルキルチ
オまたはCZ−Sアルコキシカルボニルまたは随意置換
フェニルまたは随意置換フェノキシまたはR’R”N−
(ここでR′、R“はおのおのが水素またはC1,,4
アルキルである)またはR”C0NH−(ここでR//
/はC2−4アルキルである)であり、R6、Rフ、R
eはおのおのがC5−6アルキルまたはハロ置換CI−
6アルキルまたは随意置換フェニルであるか、あるいは
R6とR7はそれらが結合している炭素原子と共に3−
7個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成するか、
あるいはR6とR?とRflとはそれらが結合している
炭素原子と共に4−9個の炭素原子を含むビシクロアル
キル基を形成する〕を有する化合物およびその塩である
。
本発明の化合物およびその薬剤学的に受容可能な塩は関
節炎のような免疫病の治療およびロイコトリエンが関係
している病気の治療の可能性を示す試験に於て活性であ
る。
節炎のような免疫病の治療およびロイコトリエンが関係
している病気の治療の可能性を示す試験に於て活性であ
る。
XがR1(HO)C=C(CN)−である上記式(1)
の化合物は下記の平衡で示されるように互変異性体形お
よび異性体形で存在し得ることがわかるであろう。
の化合物は下記の平衡で示されるように互変異性体形お
よび異性体形で存在し得ることがわかるであろう。
(II[)
通常の合成法で製造するとき、ZおよびE異性体、上記
(n)および(III)の混合物であり、Z形が優勢で
ある。Z形とE形とは通常の結晶化技術で分離すること
ができる。ケト形は異性体(n)および(III)の合
成に於ける中間体である。
(n)および(III)の混合物であり、Z形が優勢で
ある。Z形とE形とは通常の結晶化技術で分離すること
ができる。ケト形は異性体(n)および(III)の合
成に於ける中間体である。
式(1)に於て、C,−、アルキルは枝分かれであって
も直鎖であってもよく、例えばメチルまたはエチルまた
はプロピルまたは1−メチルエチルまたはブチルまたは
1−メチルプロピルまたは1.1−ジメチルエチルまた
はペンチルまたはヘキシルであることができる。同様に
、CI−4アルキルはメチルまたはエチルまたはプロピ
ルまたはl−メチルエチルであることができ、CI−4
アルコキシおよびCl−4アルキルチオはそれぞれ酸素
原子または硫黄原子によってフェニル環に結合している
かかる基から誘導される。かかる基がハロ置換されると
きは、1個または2個以上の水素原子がハロ原子、好ま
しくはフルオロまたはクロロまたはブロモ、特にフルオ
ロまたはクロロで置換される。ハロ置換アルキルの好ま
しい例はトリフルオロメチル置換基である。R3、R4
、R5はハロゲンであることもでき、好ましくはフルオ
ロまたはクロロまたはブロモである。R2またはR4ま
たはR5がC2−5アルコキシカルボニル基であるとき
には、式ROCO−(ここでRはCl−a フルキル基
である)のアルコキシカルボニル基であり、R3または
R4またはR5が随意置換フェニルまたは随意置換フェ
ノキシであるときには、フェニル基がハロゲン、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ア
ルコキシ、Cl−47/L/キルチオ、ハロ置換CI−
4アルキル、ハロ置換C1−4アルコキシ、ハロ置換C
7−4アルキルチオ、C!−、アルコキシカルボニルか
ら選ばれるl−3個の基で随意に置換されることが好ま
しい。
も直鎖であってもよく、例えばメチルまたはエチルまた
はプロピルまたは1−メチルエチルまたはブチルまたは
1−メチルプロピルまたは1.1−ジメチルエチルまた
はペンチルまたはヘキシルであることができる。同様に
、CI−4アルキルはメチルまたはエチルまたはプロピ
ルまたはl−メチルエチルであることができ、CI−4
アルコキシおよびCl−4アルキルチオはそれぞれ酸素
原子または硫黄原子によってフェニル環に結合している
かかる基から誘導される。かかる基がハロ置換されると
きは、1個または2個以上の水素原子がハロ原子、好ま
しくはフルオロまたはクロロまたはブロモ、特にフルオ
ロまたはクロロで置換される。ハロ置換アルキルの好ま
しい例はトリフルオロメチル置換基である。R3、R4
、R5はハロゲンであることもでき、好ましくはフルオ
ロまたはクロロまたはブロモである。R2またはR4ま
たはR5がC2−5アルコキシカルボニル基であるとき
には、式ROCO−(ここでRはCl−a フルキル基
である)のアルコキシカルボニル基であり、R3または
R4またはR5が随意置換フェニルまたは随意置換フェ
ノキシであるときには、フェニル基がハロゲン、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ア
ルコキシ、Cl−47/L/キルチオ、ハロ置換CI−
4アルキル、ハロ置換C1−4アルコキシ、ハロ置換C
7−4アルキルチオ、C!−、アルコキシカルボニルか
ら選ばれるl−3個の基で随意に置換されることが好ま
しい。
R6とR7とがシクロアルキル基を形成するときには、
シクロアルキル基はシクロプロピルまたはシクロブチル
またはシクロペンチルまたはシクロへキシルまたはシク
ロヘプチルであることができ、R6とR1とR1)とが
一緒にビシクロ基を形成するときには、ビシクロ基は好
ましくは4−7個の炭素原子を含み、1例はビシクロ(
4,1,0〕へブチルである。
シクロアルキル基はシクロプロピルまたはシクロブチル
またはシクロペンチルまたはシクロへキシルまたはシク
ロヘプチルであることができ、R6とR1とR1)とが
一緒にビシクロ基を形成するときには、ビシクロ基は好
ましくは4−7個の炭素原子を含み、1例はビシクロ(
4,1,0〕へブチルである。
勿論、酸性ヒドロキシル基が存在するので、本発明の化
合物の塩を製造することは可能である。
合物の塩を製造することは可能である。
かかる塩は本発明に含まれる。かかる塩は公知塩基付加
塩のいずれであってもよい。かかる塩の例は水酸化アン
モニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩から誘導される塩、ならびに
脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロ
キシアルキルアミンから誘導される塩である。かかる塩
の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミン、エタノールアミンが含まれる。カ
リウム塩形およびナトリウム塩形が特に好ましい。加え
て、フェニル環上に塩生成基があって、塩基付加塩およ
び酸付加塩の両方を与えることもあり得る。塩は薬剤学
的に受容可能であることが好ましいが、他の化合物の製
造に使用できるので、あるいは良好な結晶形を得るため
、本発明には他の塩も含まれる。
塩のいずれであってもよい。かかる塩の例は水酸化アン
モニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩から誘導される塩、ならびに
脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロ
キシアルキルアミンから誘導される塩である。かかる塩
の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミン、エタノールアミンが含まれる。カ
リウム塩形およびナトリウム塩形が特に好ましい。加え
て、フェニル環上に塩生成基があって、塩基付加塩およ
び酸付加塩の両方を与えることもあり得る。塩は薬剤学
的に受容可能であることが好ましいが、他の化合物の製
造に使用できるので、あるいは良好な結晶形を得るため
、本発明には他の塩も含まれる。
式(1)の好ましい化合物は
(i)XがR1(HO)C=C(CN)−1より明(i
i) R’ 、R’が水素である化合物(iii) R
’ 、R’ 、R’が水素である化合物(iv)R2が
水素である化合物 (v)R”がメチルである化合物 (vi)R’がCI−6アルキル、好ましくはメチルで
ある化合物 (vi)Rh% R’ 、R”のおのおのがCI−6ア
ルキルである化合物 (viii) R’とR7とが一緒に3−7個の炭素原
子のシクロアルキル基を形成する化合物 (ix)−CR6R’ R’がアミド基に関してパラ位
に於てフェニル環に結合している化合物である。
i) R’ 、R’が水素である化合物(iii) R
’ 、R’ 、R’が水素である化合物(iv)R2が
水素である化合物 (v)R”がメチルである化合物 (vi)R’がCI−6アルキル、好ましくはメチルで
ある化合物 (vi)Rh% R’ 、R”のおのおのがCI−6ア
ルキルである化合物 (viii) R’とR7とが一緒に3−7個の炭素原
子のシクロアルキル基を形成する化合物 (ix)−CR6R’ R’がアミド基に関してパラ位
に於てフェニル環に結合している化合物である。
1つの好ましい化合物群は式
(上記式中、R′はCI−4アルキルであり、R2は水
素またはメチルであり、R6、R? 、R8はおのおの
がCI−4アルキルである) の化合物およびその塩である。
素またはメチルであり、R6、R? 、R8はおのおの
がCI−4アルキルである) の化合物およびその塩である。
1つのさらに好ましい化合物群は式
(上記式中、R1はCI−4アルキルであり、R1は水
素またはメチルであり、R6とR7とは一緒に3−7個
の炭素原子のシクロアルキル基を形成し、R8はCI−
6アルキルである) の化合物およびその塩である。
素またはメチルであり、R6とR7とは一緒に3−7個
の炭素原子のシクロアルキル基を形成し、R8はCI−
6アルキルである) の化合物およびその塩である。
本発明は
(a)式(TV)
〔上記式(IV)中、Mは1価の金属イオンであり、R
1は上記の意味を有する〕 の化合物を式(V) 量 〔上記式V中、R3R1)は上記の意味を有する〕の化
合物と反応させ、かつかくして生成した塩を随意に酸と
反応させてXがR1(HO)C= C(CN)−である
遊離ヒドロキシル化合物を遊離させること、あるいは (b1式(Vl) 「 〔上記式(Vl)中、R1−R1)は上記の意味を有す
る〕 の化合物を塩基と反応させて、かつかくして生成した塩
を随意に酸と反応させてXが R1(HO)C=C(CN)−である遊離ヒドロキシ化
合物を遊離させること、あるいは TO)式(■) 〔上記式(■)中、Zはハロ、好ましくはクロロであり
、R1は上記の意味を有する〕 の化合物を式(■) R8 〔上記式(■)中、R2R8は上記の意味を有する〕 のアミンと反応させてXが である化合物を与えること、あるいは (d)式(IX) 〔上記式(IX)中、R’−R”は上記の意味を有し、
R9は脱離基である〕 の化合物を加水分解すること からなる式(1)の化合物の製造法をも含む。
1は上記の意味を有する〕 の化合物を式(V) 量 〔上記式V中、R3R1)は上記の意味を有する〕の化
合物と反応させ、かつかくして生成した塩を随意に酸と
反応させてXがR1(HO)C= C(CN)−である
遊離ヒドロキシル化合物を遊離させること、あるいは (b1式(Vl) 「 〔上記式(Vl)中、R1−R1)は上記の意味を有す
る〕 の化合物を塩基と反応させて、かつかくして生成した塩
を随意に酸と反応させてXが R1(HO)C=C(CN)−である遊離ヒドロキシ化
合物を遊離させること、あるいは TO)式(■) 〔上記式(■)中、Zはハロ、好ましくはクロロであり
、R1は上記の意味を有する〕 の化合物を式(■) R8 〔上記式(■)中、R2R8は上記の意味を有する〕 のアミンと反応させてXが である化合物を与えること、あるいは (d)式(IX) 〔上記式(IX)中、R’−R”は上記の意味を有し、
R9は脱離基である〕 の化合物を加水分解すること からなる式(1)の化合物の製造法をも含む。
上で挙げた反応(a)は、好ましくは例えばテトラヒド
ロフランのような不活性有機溶媒中で、−30℃〜10
0℃の温度に於て行われ、式の塩を生ずる。この塩は、
例えば塩酸のような鉱酸水溶液のような酸の作用によっ
て、O℃〜100℃の温度に於て式(1)で示される遊
離ヒドロキシル化合物へ転化されることができる。
ロフランのような不活性有機溶媒中で、−30℃〜10
0℃の温度に於て行われ、式の塩を生ずる。この塩は、
例えば塩酸のような鉱酸水溶液のような酸の作用によっ
て、O℃〜100℃の温度に於て式(1)で示される遊
離ヒドロキシル化合物へ転化されることができる。
式(IV)の化合物は、式
の適当なイ°ソオキサゾール誘導体を、例えば5℃〜8
0℃の温度に於て、エタノール中の例えばアルカリ金属
アルコキシドのような塩基の作用で開環してMがアルカ
リ金属イオンである化合物を与えることによって、ある
いは−80℃〜30℃の温度に於てテトラヒドロフラン
中で5−メチルイソオキサゾールをブチルリチウムと反
応させてMがリチウムである化合物を与え、かつ次いで
随意に適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと反応
させてR1がC2−6アルキルである式(IV)の反応
成分を与えることによって製造することができる。式(
V)の化合物は市販されているか、あるいはジメチルホ
ルムアミド中で適当な安息香酸誘導体をジフェニルホス
ホリルアジドおよびトリエチルアミンと反応させかつか
(して生成したアジドを還流下に加熱することによるな
どの通常の方法で合成することができる。
0℃の温度に於て、エタノール中の例えばアルカリ金属
アルコキシドのような塩基の作用で開環してMがアルカ
リ金属イオンである化合物を与えることによって、ある
いは−80℃〜30℃の温度に於てテトラヒドロフラン
中で5−メチルイソオキサゾールをブチルリチウムと反
応させてMがリチウムである化合物を与え、かつ次いで
随意に適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと反応
させてR1がC2−6アルキルである式(IV)の反応
成分を与えることによって製造することができる。式(
V)の化合物は市販されているか、あるいはジメチルホ
ルムアミド中で適当な安息香酸誘導体をジフェニルホス
ホリルアジドおよびトリエチルアミンと反応させかつか
(して生成したアジドを還流下に加熱することによるな
どの通常の方法で合成することができる。
反応(blに関しては、この反応は、好ましくは一80
℃〜100℃の温度に於て、例えばテトラヒドロフラン
またはエタノールまたはジメチルスルホキシドのような
不活性有機溶媒中で行われる。
℃〜100℃の温度に於て、例えばテトラヒドロフラン
またはエタノールまたはジメチルスルホキシドのような
不活性有機溶媒中で行われる。
式(Vl)の反応成分は、式(■)
〔上記式(■)中、Zはハロ、好ましくはクロロである
〕 のハロゲン化イソオキサシリルを式(■)の適当なアミ
ンと縮合させることによって容易に製造することができ
る。
〕 のハロゲン化イソオキサシリルを式(■)の適当なアミ
ンと縮合させることによって容易に製造することができ
る。
この反応は、好ましくは一70℃〜1)0℃の温度に於
て例えばトルエンのような不活性有機溶媒中で行われる
。
て例えばトルエンのような不活性有機溶媒中で行われる
。
式(■)の化合物は、例えば次のように反応の連続によ
って製造することができる。
って製造することができる。
R2がC+−aアルキ′ルである式(■)の化合物は、
対応するアニリンから、適当なアルキル化技術により、
例えばホルミル酢酸無水物で処理し、次いで水素化リチ
ウムアルミニウムで還元してR2がメチルである化合物
を与えることによって、あるいは適当なハロゲン化アル
カノイルでアシル化し、次いで水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してR2が02−6アルキルである化合物を
与えることによって製造することができる。別法では、
この化合物は、対応するイソシアネートを、例えばエー
テル中で水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する
ことによって製造される。
対応するアニリンから、適当なアルキル化技術により、
例えばホルミル酢酸無水物で処理し、次いで水素化リチ
ウムアルミニウムで還元してR2がメチルである化合物
を与えることによって、あるいは適当なハロゲン化アル
カノイルでアシル化し、次いで水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してR2が02−6アルキルである化合物を
与えることによって製造することができる。別法では、
この化合物は、対応するイソシアネートを、例えばエー
テル中で水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する
ことによって製造される。
R6またはR7またはR1)が環式基からなる場合には
、出発物質の製造のために特別な方法が所要であるが、
含まれる工程はすべて通常の反応工程である。例えば下
記の合成スキームは典型的な反応成分の1つの製造ルー
トを示す。
、出発物質の製造のために特別な方法が所要であるが、
含まれる工程はすべて通常の反応工程である。例えば下
記の合成スキームは典型的な反応成分の1つの製造ルー
トを示す。
fa) シモンズ スミス 反応
(b)5℃に於ける硝酸と酢酸と無水酢酸との反応(C
) 酢酸エチル中の塩化第一錫 上で挙げた反応(d)は、好ましくは5℃〜100℃の
温度に於て水性媒質中で行われる。塩酸のような鉱酸ま
たはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
ことができる。R9は加水分解反応で除去される脱離基
であり、特に01−4アルコキシまたはフェノキシまた
はR’R’N−(ここでR’、R“はおのおのがC1−
4アルキルである)である。
) 酢酸エチル中の塩化第一錫 上で挙げた反応(d)は、好ましくは5℃〜100℃の
温度に於て水性媒質中で行われる。塩酸のような鉱酸ま
たはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
ことができる。R9は加水分解反応で除去される脱離基
であり、特に01−4アルコキシまたはフェノキシまた
はR’R’N−(ここでR’、R“はおのおのがC1−
4アルキルである)である。
式(IX)の化合物は、式
の適当なアミンから、最初にシアノ酢酸またはシアノ酢
酸エステルとの、ジクロロメタンのような適当な溶媒中
で脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの使用
によりあるいは熱を加えることによって進行する反応に
よって式 の化合物を得、この化合物を無水酢酸中でがっ好ましく
は触媒量の塩化亜鉛のようなルイス酸と共に、オルト酢
酸トリアルキルまたは高級アルカノエートとの反応によ
って所望の中間体にすることによって製造することがで
きる。
酸エステルとの、ジクロロメタンのような適当な溶媒中
で脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの使用
によりあるいは熱を加えることによって進行する反応に
よって式 の化合物を得、この化合物を無水酢酸中でがっ好ましく
は触媒量の塩化亜鉛のようなルイス酸と共に、オルト酢
酸トリアルキルまたは高級アルカノエートとの反応によ
って所望の中間体にすることによって製造することがで
きる。
式(I)中に示されるフェニル環上の置換基は相互交換
可能であることはわかるであろう。例えば、環上のカル
ボキシルミ置換基または環上のフェニル置換基に結合し
たカルボキシルは、主な縮合反応工程が行われた後に適
当なニトリルまたはアルコキシカルボニル誘導体の加水
分解によって得られる。
可能であることはわかるであろう。例えば、環上のカル
ボキシルミ置換基または環上のフェニル置換基に結合し
たカルボキシルは、主な縮合反応工程が行われた後に適
当なニトリルまたはアルコキシカルボニル誘導体の加水
分解によって得られる。
本発明の化合物は、コンカナバリンA誘起T細胞増殖お
よび対宿主移植片反応、T細胞伝達過程を抑制すること
を確立する試験に於て免疫応答を変化させることが示さ
れた。本発明の化合物は、アジュバント関節炎試験(B
、B、ニューボールド(B、B、 Newbould
)、ミコバクテリアアジュバントによってラットに誘起
された関節炎の化学療法(Chemotherapy
of Arthritis Induced in
Ratsby Micobacterial Adj
uvant ) + Br、 J。
よび対宿主移植片反応、T細胞伝達過程を抑制すること
を確立する試験に於て免疫応答を変化させることが示さ
れた。本発明の化合物は、アジュバント関節炎試験(B
、B、ニューボールド(B、B、 Newbould
)、ミコバクテリアアジュバントによってラットに誘起
された関節炎の化学療法(Chemotherapy
of Arthritis Induced in
Ratsby Micobacterial Adj
uvant ) + Br、 J。
Pharmacol、21. 127 136 (19
63) )に於ても活性である。
63) )に於ても活性である。
これらの性質は本発明の化合物が抗炎症性を有すること
を示しており、例えば関節炎の治療に、かつ全身性狼疹
および移植拒否のような免疫病の治療にも使用するのに
適応している。
を示しており、例えば関節炎の治療に、かつ全身性狼疹
および移植拒否のような免疫病の治療にも使用するのに
適応している。
例えば2−シアノ−N−(4−(1,1−ジメチルエチ
ル)フェニルツー3−ヒドロキシブタ−2−エンアミド
および2−シアノ−N−(4−(1,1−ジメチルエチ
ル)フェニル〕−3−ヒドロキシーN−メチルブタ−2
−エンアミドのような好ましい化合物はJ、 ハーベイ
(J、 1larvey)およびり、 J、オスポ
ーン(D、 J、 0sborn)、J、ファーマコロ
ジカル メソッド(J、 Pharma−colog
ical Methods ) 9.147−155
(1983)記載の試験に示されるようなシクロオキ
シゲナーゼ抑制性をほとんどまたは全く示さず、この点
で通常の抗炎症剤と異なる。このシリーズの他の構成員
はこの試験で測定されるとき5−リポキシゲナーゼ生成
物生成を抑制し、かくしてロイコトリエンが係わりがあ
る疾患の治療に適応する。これらの疾患には、直接過敏
症、肺系のアレルギー反応、例えば外因性喘息および産
業喘息の肝障害に於ける、およびアレルギー性皮膚疾患
、転位性および過敏性湿疹、乾痒、接触過敏症および脈
管神経症性浮腫、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ熱
のような急性または慢性感染症に伴う他の炎症性障害に
於ける肺系のアレルギー反応が含まれる。
ル)フェニルツー3−ヒドロキシブタ−2−エンアミド
および2−シアノ−N−(4−(1,1−ジメチルエチ
ル)フェニル〕−3−ヒドロキシーN−メチルブタ−2
−エンアミドのような好ましい化合物はJ、 ハーベイ
(J、 1larvey)およびり、 J、オスポ
ーン(D、 J、 0sborn)、J、ファーマコロ
ジカル メソッド(J、 Pharma−colog
ical Methods ) 9.147−155
(1983)記載の試験に示されるようなシクロオキ
シゲナーゼ抑制性をほとんどまたは全く示さず、この点
で通常の抗炎症剤と異なる。このシリーズの他の構成員
はこの試験で測定されるとき5−リポキシゲナーゼ生成
物生成を抑制し、かくしてロイコトリエンが係わりがあ
る疾患の治療に適応する。これらの疾患には、直接過敏
症、肺系のアレルギー反応、例えば外因性喘息および産
業喘息の肝障害に於ける、およびアレルギー性皮膚疾患
、転位性および過敏性湿疹、乾痒、接触過敏症および脈
管神経症性浮腫、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ熱
のような急性または慢性感染症に伴う他の炎症性障害に
於ける肺系のアレルギー反応が含まれる。
さらに、これらの化合物は、ロイコトリエン生成を抑制
するために、広範囲の炎症性疾患に対して潜在的性性を
有しかつ癌治療に於ける使用にも適応している。
するために、広範囲の炎症性疾患に対して潜在的性性を
有しかつ癌治療に於ける使用にも適応している。
本発明の化合物は種々のルート、例えば経口または経直
腸ルート、吸入、局所または非経口、例えば注射によっ
て投与することができ、通常薬剤組成物の形で用いられ
る。かかる組成物は本発明の部分を形成し、製剤技術に
於て公知の方法で調製され、通常、薬剤学的受容可能な
希釈剤または担体と共に少なくとも1種の活性化合物を
含む。
腸ルート、吸入、局所または非経口、例えば注射によっ
て投与することができ、通常薬剤組成物の形で用いられ
る。かかる組成物は本発明の部分を形成し、製剤技術に
於て公知の方法で調製され、通常、薬剤学的受容可能な
希釈剤または担体と共に少なくとも1種の活性化合物を
含む。
本発明の組成物の製造に於ては、活性成分を通常担体と
混合し、または担体で希釈し、かつあるいは例えばカプ
セルまたはサツシェまたは紙または他の容器の形である
ことができる担体で包むことができる。担体が希釈剤と
して働く場合、担体は活性成分のビヒクルまたは賦形剤
または媒質として作用する固体または半固体または液体
物質であることができる。かくして、組成物は、固体と
してまたは液体媒質中で、錠剤、トローチ剤、サツシェ
、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、エアゾル剤、例えば
10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟質および硬
質ゼラチンカプセル、平削、注射液、懸濁液、滅菌包装
散剤の形であることができる。吸入による投与用には、
特別な投与形式としてエアゾル剤、アトマイザ−1蒸発
器が含まれる。
混合し、または担体で希釈し、かつあるいは例えばカプ
セルまたはサツシェまたは紙または他の容器の形である
ことができる担体で包むことができる。担体が希釈剤と
して働く場合、担体は活性成分のビヒクルまたは賦形剤
または媒質として作用する固体または半固体または液体
物質であることができる。かくして、組成物は、固体と
してまたは液体媒質中で、錠剤、トローチ剤、サツシェ
、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、エアゾル剤、例えば
10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟質および硬
質ゼラチンカプセル、平削、注射液、懸濁液、滅菌包装
散剤の形であることができる。吸入による投与用には、
特別な投与形式としてエアゾル剤、アトマイザ−1蒸発
器が含まれる。
適当な担体の幾つかの例は浮糖、ブドウ糖、蕪糖、ソル
ビット、マンニット、殿粉、アラビアゴム、燐酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ
、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、鉱油である。本発明の組成物は、技術上公知で
あるように、患者への投与後活性成分の迅速または持続
または遅延放出を与えるように調合することができる。
ビット、マンニット、殿粉、アラビアゴム、燐酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ
、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、鉱油である。本発明の組成物は、技術上公知で
あるように、患者への投与後活性成分の迅速または持続
または遅延放出を与えるように調合することができる。
組成物を単位剤形で調合する場合、各単位剤形は5mg
〜500■、より通常には25〜200■の活性成分を
含むことが好ましい。“単位剤形”という用語は、各単
位が所要な製剤用担体と共に、所望の治療効果を生ずる
ように計算された所定量の活性物質を含む、ヒト患者お
よび動物に対する単位投薬として適当な物理的に個別の
単位を意味する。
〜500■、より通常には25〜200■の活性成分を
含むことが好ましい。“単位剤形”という用語は、各単
位が所要な製剤用担体と共に、所望の治療効果を生ずる
ように計算された所定量の活性物質を含む、ヒト患者お
よび動物に対する単位投薬として適当な物理的に個別の
単位を意味する。
本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり
、例えば1日分投与量は通常0.5〜300■/kgの
範囲内であり、ヒト成人の治療に於てはより通常には5
〜100■/kgの範囲である。しかし、実際に投与さ
れる化合物の量は医師が治療すべき症状、投与すべき化
合物の選択、選択した投与ルートに照らして決定するも
のであり、上記範囲は決して本発明の範囲を限定するべ
きものではないことは当然である。
、例えば1日分投与量は通常0.5〜300■/kgの
範囲内であり、ヒト成人の治療に於てはより通常には5
〜100■/kgの範囲である。しかし、実際に投与さ
れる化合物の量は医師が治療すべき症状、投与すべき化
合物の選択、選択した投与ルートに照らして決定するも
のであり、上記範囲は決して本発明の範囲を限定するべ
きものではないことは当然である。
以下、実施例で本発明を説明する。XがR1(HO)C
=C(CN)−4’ある式(I) <7)化合物をZ異
性体とE異性体との混合物(Z形が優勢である)として
最初に製造する。精製により、純粋なZ異性体を生成物
として得た。
=C(CN)−4’ある式(I) <7)化合物をZ異
性体とE異性体との混合物(Z形が優勢である)として
最初に製造する。精製により、純粋なZ異性体を生成物
として得た。
ナトリウム塩(7,36g)を無水エタノール(368
m)で攪拌しながら溶解させた。この反応は窒素下で行
った。得られた熱溶液を温度が約20℃に下がるまで攪
拌した。
m)で攪拌しながら溶解させた。この反応は窒素下で行
った。得られた熱溶液を温度が約20℃に下がるまで攪
拌した。
5−メチルイソオキサゾール(26,56g)を12分
間で満願した。得られた熱い白色懸濁液を1時間12分
間攪拌した後、水浴中で冷却し、1時間24分間攪拌し
た。
間で満願した。得られた熱い白色懸濁液を1時間12分
間攪拌した後、水浴中で冷却し、1時間24分間攪拌し
た。
白色固体を濾過によって除去し、濾紙上を40−60石
油エーテル(50+d)で洗った。
油エーテル(50+d)で洗った。
この固体を46℃の乾燥層中、真空内で乾燥し、シアノ
アセトン、ナトリウム塩を得た。
アセトン、ナトリウム塩を得た。
(ii)2−シアノ−N−C4−(1,1−ジメチシア
ノアセトン、ナトリウム塩(4,88g)を、新たにす
) IJウムで乾燥しかつ蒸留したテトラヒドロフラン
(70ml)中で、窒素下に磁気撹拌した。
ノアセトン、ナトリウム塩(4,88g)を、新たにす
) IJウムで乾燥しかつ蒸留したテトラヒドロフラン
(70ml)中で、窒素下に磁気撹拌した。
乾燥テトラヒドロフラン(38rnl)中の4−(1,
1−ジメチルエチル)−フェニルイソシアネー)(8,
06g>の溶液を水浴で冷却しながら、1.5℃〜5℃
で7分間中に添加した。得られた懸濁液を、水浴を取除
いてさらに10分間撹拌した後、油浴中66℃に於て3
0分間撹拌した。
1−ジメチルエチル)−フェニルイソシアネー)(8,
06g>の溶液を水浴で冷却しながら、1.5℃〜5℃
で7分間中に添加した。得られた懸濁液を、水浴を取除
いてさらに10分間撹拌した後、油浴中66℃に於て3
0分間撹拌した。
得られた僅濁黄色溶液を真空中(水流ポンプ)で50℃
に於て蒸発させ、クリーム色フオームを残した。
に於て蒸発させ、クリーム色フオームを残した。
氷/水(100mN)とメタノール(16mjりとを加
え、撹拌し、濃HC1を加えてpHを1に調節した。白
色固体を濾別し、濾紙上を無水エタノール(20−)と
水(20mf)との混合物で(×2)洗った。この固体
を乾燥器内で真空中50℃で乾燥した後、沸謄無水エタ
ノール(190d)中に磁気攪拌しながら溶解した。
え、撹拌し、濃HC1を加えてpHを1に調節した。白
色固体を濾別し、濾紙上を無水エタノール(20−)と
水(20mf)との混合物で(×2)洗った。この固体
を乾燥器内で真空中50℃で乾燥した後、沸謄無水エタ
ノール(190d)中に磁気攪拌しながら溶解した。
加熱用マントルを除き、包囲温度で4時間攪拌を続行し
た。白色結晶性固体を濾別し、乾燥器内で真空中56℃
に於て乾燥して表題化合物2−シアノ−N−(4−(1
,1,−ジメチルエチル)フェニル〕−3−ヒドロキシ
ブタ−2−エンアミド(m、p、 134 135℃)
を得た。
た。白色結晶性固体を濾別し、乾燥器内で真空中56℃
に於て乾燥して表題化合物2−シアノ−N−(4−(1
,1,−ジメチルエチル)フェニル〕−3−ヒドロキシ
ブタ−2−エンアミド(m、p、 134 135℃)
を得た。
アセト酢酸エチル(130,14g)、オルト蟻酸トリ
エチル(148,2g)、無水酢酸(204,8g)を
還流下に90分間加熱した。
エチル(148,2g)、無水酢酸(204,8g)を
還流下に90分間加熱した。
揮発性副生成物をロータリーエバポレーターで除去し、
暗赤色油(約400mj)を残した。これを15cmの
ヴイグロウカラムを通して減圧下に蒸留し、128gの
透明油(b、p、 100−1)0℃、1 mmmm1
lを得た。生成物はZおよびEエトキシメチレンアセト
酢酸エチルの1;1混合物であった。
暗赤色油(約400mj)を残した。これを15cmの
ヴイグロウカラムを通して減圧下に蒸留し、128gの
透明油(b、p、 100−1)0℃、1 mmmm1
lを得た。生成物はZおよびEエトキシメチレンアセト
酢酸エチルの1;1混合物であった。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(52,6g)を水(150
mf)に溶解し、攪拌しながら水(10〇−)中の水酸
化ナトリウム(30,28g)の水冷溶液を添加した。
mf)に溶解し、攪拌しながら水(10〇−)中の水酸
化ナトリウム(30,28g)の水冷溶液を添加した。
この溶液を15分間攪拌した後、無水エタノール(60
0m)を加え、溶液をさらに15分間攪拌した。エトキ
シメチレンアセト酢酸エチル(128g)を無水エタノ
ール(10(ld)に溶解し、ヒドロキシルアミン溶液
へ添加した。30時間攪拌後、ロータリーエバポレータ
ー(浴温45℃)で除去した。透明油を減圧下で150
1ヴイグロウカラムを通して蒸留した。生成物は50−
54℃/ 0.5 mdgに於て透明油として捕集され
た。
0m)を加え、溶液をさらに15分間攪拌した。エトキ
シメチレンアセト酢酸エチル(128g)を無水エタノ
ール(10(ld)に溶解し、ヒドロキシルアミン溶液
へ添加した。30時間攪拌後、ロータリーエバポレータ
ー(浴温45℃)で除去した。透明油を減圧下で150
1ヴイグロウカラムを通して蒸留した。生成物は50−
54℃/ 0.5 mdgに於て透明油として捕集され
た。
5−メチルイソオキサゾール−4−イルカルボン酸エチ
ル(65g)を10MII(1(500−)中で還流下
に3時間加熱した。冷却すると生成物が晶出した。これ
を濾過し、乾燥して42gの白色結晶性固体、m、p、
134−136℃を得た。
ル(65g)を10MII(1(500−)中で還流下
に3時間加熱した。冷却すると生成物が晶出した。これ
を濾過し、乾燥して42gの白色結晶性固体、m、p、
134−136℃を得た。
塩化チオニル(1)8g)を5−メチルイソオキサゾー
ル−4−イル カルボン酸(42g)へ添加し、ジメチ
ルホルムアミド(0,2d)を添加しながら室温で攪拌
した。この溶液を還流下に攪拌しながら2時間加熱した
。真空中で50℃に於て過剰の塩化チオニルを除去した
後、残留物を減圧下で15cmヴイグロウプロムを通し
て蒸留して油、b、p、 32−34℃/ 0.1 m
m1)gを得た。
ル−4−イル カルボン酸(42g)へ添加し、ジメチ
ルホルムアミド(0,2d)を添加しながら室温で攪拌
した。この溶液を還流下に攪拌しながら2時間加熱した
。真空中で50℃に於て過剰の塩化チオニルを除去した
後、残留物を減圧下で15cmヴイグロウプロムを通し
て蒸留して油、b、p、 32−34℃/ 0.1 m
m1)gを得た。
過剰に乾燥した装置中で、磁気攪拌されている3Aモレ
キユラーシーブ乾燥エーテル(2001#1)へ、窒素
下で水素化リチウム アルミニウム(6,91g)を添
加した。
キユラーシーブ乾燥エーテル(2001#1)へ、窒素
下で水素化リチウム アルミニウム(6,91g)を添
加した。
水浴中で冷却後、エムカヘミ−(EMKACI(EMI
E)発売の1−(1,1−ジメチルエチル)−4−イソ
シアナトベンゼン(15,98g)の乾燥エーテル(1
0d)中の溶液を、3℃〜10℃に於て57分間に滴加
した。
E)発売の1−(1,1−ジメチルエチル)−4−イソ
シアナトベンゼン(15,98g)の乾燥エーテル(1
0d)中の溶液を、3℃〜10℃に於て57分間に滴加
した。
水浴を取除き、8分間攪拌後、反応混合物を還流下に1
時間17分間加熱した。
時間17分間加熱した。
水浴中で冷却後、水(6,9m)を9分間にわたって滴
加した後、23分間に15w/v%水酸化ナトリウム水
溶液(6,9d)を滴加し、次いで水(21)d)を4
8分間にわたって滴加した。
加した後、23分間に15w/v%水酸化ナトリウム水
溶液(6,9d)を滴加し、次いで水(21)d)を4
8分間にわたって滴加した。
得られた白色懸濁液を室温に於て1晩中放置した。濾過
によって白色粒状固体を除去し、濾紙上でエーテルで洗
浄した。
によって白色粒状固体を除去し、濾紙上でエーテルで洗
浄した。
濾液と洗液とを合わせ、Mg5On上で乾燥し、濾過し
、真空中で蒸発させて黄色の油/固体混合物を残した。
、真空中で蒸発させて黄色の油/固体混合物を残した。
この混合物を40℃−60℃石油エーテル(15m)中
で攪拌し、濾紙上の白色結晶性固体を40℃−60℃石
油エーテル(2x15ad)で洗浄した。
で攪拌し、濾紙上の白色結晶性固体を40℃−60℃石
油エーテル(2x15ad)で洗浄した。
石油エーテル濾液および洗液を合わせ、真空中で蒸発さ
せて黄色油を残した。
せて黄色油を残した。
この油を短ヴイプロウ力ラムを通して2回蒸留して2分
画す、9.76℃−77℃/ 3.5 mmおよび87
℃−88℃/ 3.5 mmを得、これらを合わせて次
の工程に用いた。
画す、9.76℃−77℃/ 3.5 mmおよび87
℃−88℃/ 3.5 mmを得、これらを合わせて次
の工程に用いた。
3A型モレキユラーシーブ乾燥ジクロロメタン(7−)
中の5−メチルイソオキサゾール−4−イルカルボニル
クロリド(6,51g)の溶液を、乾燥ジクロロメタン
(40d)中の4−(L L、−ジメチルエチル)−
N−メチルベンゼンアミン(7,3g)および3Aモレ
キユラーシープ乾燥ピリジン(3,96g)の磁気攪拌
されている水浴冷溶液へ滴加した。
中の5−メチルイソオキサゾール−4−イルカルボニル
クロリド(6,51g)の溶液を、乾燥ジクロロメタン
(40d)中の4−(L L、−ジメチルエチル)−
N−メチルベンゼンアミン(7,3g)および3Aモレ
キユラーシープ乾燥ピリジン(3,96g)の磁気攪拌
されている水浴冷溶液へ滴加した。
この添加は3.5℃−17℃に於て23分間にわたって
行われた。この時間中に、結晶性固体が分離した。
行われた。この時間中に、結晶性固体が分離した。
冷却浴を取除き、包囲温度で25.5時間攪拌を続行し
た。
た。
反応混合物を水(LooIRl)中へ注入し、振盪後、
上層の水相を除き、ジクロロメタン(5〇−)で抽出し
た。
上層の水相を除き、ジクロロメタン(5〇−)で抽出し
た。
ジクロロメタン溶液を合わせ、1.5N塩酸(7℃M)
で洗浄し、次いで水(3X75d)で洗浄した。Mg5
O,上で乾燥し、濾過後、真空中で蒸発させ、黄褐色生
成物が残留した(m、p、 100℃)。
で洗浄し、次いで水(3X75d)で洗浄した。Mg5
O,上で乾燥し、濾過後、真空中で蒸発させ、黄褐色生
成物が残留した(m、p、 100℃)。
N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−N
−メチル−5−メチルイソオキサゾール−4−イルカル
ボキシアミド(9,8g)を無水エタノール(200M
i)およびIN水酸化カリウム溶液(36y)中へ磁気
攪拌で添加した。10分以内で透明溶液が得られた。
−メチル−5−メチルイソオキサゾール−4−イルカル
ボキシアミド(9,8g)を無水エタノール(200M
i)およびIN水酸化カリウム溶液(36y)中へ磁気
攪拌で添加した。10分以内で透明溶液が得られた。
包囲温度で26時間攪拌後、溶液を45℃に於て真空中
で蒸発させて淡褐色液体を残し、この液体を水(200
−)およびエーテル(100−)中で振盪した。
で蒸発させて淡褐色液体を残し、この液体を水(200
−)およびエーテル(100−)中で振盪した。
水相(pH8)を除去し、エーテル(100mffi)
で洗浄した後、5N塩酸を添加してpHを1に調節した
。
で洗浄した後、5N塩酸を添加してpHを1に調節した
。
クリーム色沈殿を濾過によって除去し、濾紙上で水(全
i700m)で洗浄した。
i700m)で洗浄した。
45℃に於て真空中で乾燥後、固体生成物、謡、p、
1)0℃を得た。
1)0℃を得た。
83%エタノール水溶液から再結晶して純生成物の結晶
、信、ρ、1)1−1)2℃を得た。
、信、ρ、1)1−1)2℃を得た。
アミン
パル水素化びん(容31500af)中の10%パラジ
ウム担持炭(0,2g)へ無水エタノール(20ml)
を添加した。無水エタノール(100d)中の1−(1
,1−ジメチルエチル)−4−二トロベンゼン(50g
)を添加した。びん中へ水素を導入し、混合物を4.2
18kg/cd(60psi)で1晩中振盪した。窒素
下でセライトを通して濾過することによって結晶を除去
し、濾液を真空中で減量させ、残留物を96℃/ 0.
3 mm1)gに於て蒸留して4−(1,1−ジメチル
エチル)ベンゼンアミンを油として得た。
ウム担持炭(0,2g)へ無水エタノール(20ml)
を添加した。無水エタノール(100d)中の1−(1
,1−ジメチルエチル)−4−二トロベンゼン(50g
)を添加した。びん中へ水素を導入し、混合物を4.2
18kg/cd(60psi)で1晩中振盪した。窒素
下でセライトを通して濾過することによって結晶を除去
し、濾液を真空中で減量させ、残留物を96℃/ 0.
3 mm1)gに於て蒸留して4−(1,1−ジメチル
エチル)ベンゼンアミンを油として得た。
乾燥CHC13(50yd )中の4−(1,1−ジメ
チルエチル)ベンゼンアミン(2g)およびピリジン(
1,06g)の攪拌されている溶液へ、乾燥CHCl3
(lod)中の5−メチルイソオキサゾール−4イ
ルカルボニル クロリド(1,95g)を室温に於て窒
素下で5分間にわたって満願した。20時間後、反応混
合物を2MHCl (2X10(ld)およびプライン
(IX100+d)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を真空中で除去した。生成物を1:1n−ヘ
キサン:ジエチルエーテルから再結晶した。…、p、
127℃−128℃。
チルエチル)ベンゼンアミン(2g)およびピリジン(
1,06g)の攪拌されている溶液へ、乾燥CHCl3
(lod)中の5−メチルイソオキサゾール−4イ
ルカルボニル クロリド(1,95g)を室温に於て窒
素下で5分間にわたって満願した。20時間後、反応混
合物を2MHCl (2X10(ld)およびプライン
(IX100+d)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を真空中で除去した。生成物を1:1n−ヘ
キサン:ジエチルエーテルから再結晶した。…、p、
127℃−128℃。
同様にして、下記化合物を製造した。
N−〔2−ブロモー4−(1,1−ジメチルエチル)フ
ェニルツー5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カ
ルボキシアミド、m、p、 134’C−139℃〔1
−アミノ−2−ブロモ−(1,1−ジメチルエチル)ベ
ンゼン、b、p、 100℃10、1 mmHgから〕
。
ェニルツー5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カ
ルボキシアミド、m、p、 134’C−139℃〔1
−アミノ−2−ブロモ−(1,1−ジメチルエチル)ベ
ンゼン、b、p、 100℃10、1 mmHgから〕
。
N−〔2−クロロ−4−(1,1ジメチルエチル)フェ
ニルツー5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カル
ボキシアミド、m、p、 126’C−127℃〔1−
アミノ−2−クロロ−(1,1−ジメチルエチル)ベン
ゼン、b、p、 84℃10、1 mmHgから〕。
ニルツー5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カル
ボキシアミド、m、p、 126’C−127℃〔1−
アミノ−2−クロロ−(1,1−ジメチルエチル)ベン
ゼン、b、p、 84℃10、1 mmHgから〕。
N−(4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニルツー
5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシア
ミド、m、p、 1)8℃−120’C(1−アミノ−
4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼン、JC31
958,2060−2062から〕。
5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシア
ミド、m、p、 1)8℃−120’C(1−アミノ−
4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼン、JC31
958,2060−2062から〕。
N−(4−(1,1−ジメチルブチル)フェニルクー5
−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシアミ
ド、粘稠油〔1−アミノ−(1,■−ジメチルブチル)
ベンゼン、JAC3旦、439−441 (1936
)から〕。
−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシアミ
ド、粘稠油〔1−アミノ−(1,■−ジメチルブチル)
ベンゼン、JAC3旦、439−441 (1936
)から〕。
N−(4−(1,1−ジメチルペンチル)フェニルクー
5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシア
ミド、粘稗油〔1−アミノ−4−(1,1−ジメチルペ
ンチル)ベンゼン、JAC359,2001−2003
(1937)から〕。
5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシア
ミド、粘稗油〔1−アミノ−4−(1,1−ジメチルペ
ンチル)ベンゼン、JAC359,2001−2003
(1937)から〕。
N−(4−(1−メチルシクロプロピル)フェニルクー
5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシア
ミド、粘稠油(1−(1−メチルシクロプロピル)−4
−二トロベンゼン、Chem、Ber、106 525
−548 (1973)の還四によって得られる1−
アミノ−4−(1−メチルシクロプロピル)ベンゼン、
b、p、 65−70℃/ 0.25 mm1)gから
〕。
5−メチルイソオキサゾール−4−イル−カルボキシア
ミド、粘稠油(1−(1−メチルシクロプロピル)−4
−二トロベンゼン、Chem、Ber、106 525
−548 (1973)の還四によって得られる1−
アミノ−4−(1−メチルシクロプロピル)ベンゼン、
b、p、 65−70℃/ 0.25 mm1)gから
〕。
エンアミド
N−(4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル〕−
5−メチルイソオギサゾールー4−イル−カルボキシア
ミド(2,612g)を無水エタノール(150m)中
に溶解し、室温で攪拌しながら、水(40W#1)中の
水酸化ナトリウム(0,383g)の溶液を満願した。
5−メチルイソオギサゾールー4−イル−カルボキシア
ミド(2,612g)を無水エタノール(150m)中
に溶解し、室温で攪拌しながら、水(40W#1)中の
水酸化ナトリウム(0,383g)の溶液を満願した。
反応混合物を室温でさらに16時間攪拌した後、ロータ
リーエバポレーター(浴温50℃)でエタノールを除去
した。得られた水溶液を2MHC1(水溶液)でpH1
の酸性にした。白色沈殿を濾過によって集め、水(4d
)で洗い、真空乾燥層中で50℃に於て乾燥した。
リーエバポレーター(浴温50℃)でエタノールを除去
した。得られた水溶液を2MHC1(水溶液)でpH1
の酸性にした。白色沈殿を濾過によって集め、水(4d
)で洗い、真空乾燥層中で50℃に於て乾燥した。
生成物は融点が137−138.5℃であった。
同様にして下記の化合物を製造した。
2−シアノ−N−(4−(1,1−ジメチルブチル)フ
ェニルツー3−ヒドロキシブタ−2−エンアミド、m、
p、 98−100℃。
ェニルツー3−ヒドロキシブタ−2−エンアミド、m、
p、 98−100℃。
2−シアノ−N−(4−(1,1−ジメチルペンチル)
フェニルツーヒドロキシブタ−2−エンアミド、m、p
、1)8 1)9℃(1)7℃に於て軟化)。
フェニルツーヒドロキシブタ−2−エンアミド、m、p
、1)8 1)9℃(1)7℃に於て軟化)。
2−シアノ−N−(4−(1−メチルシクロプロピル)
フェニルツー3−ヒドロキシブタ−2−エンアミド、m
、p、159.5−161’C分解(157℃に於て軟
化)。
フェニルツー3−ヒドロキシブタ−2−エンアミド、m
、p、159.5−161’C分解(157℃に於て軟
化)。
尖拒涯−】
例として下記の薬剤組成物を与える。
(i) 止1)里金隻
下記のものから活性成分5 IItlwdを含む注射用
調合物を調製する。
調合物を調製する。
活性成分 250■
0、1 M水酸化ナトリウム 10WIIN/10
塩酸 2− 5 %初キ97−F68(Poloxamer F1
a)等張食塩水溶液を加え 50dとする。
塩酸 2− 5 %初キ97−F68(Poloxamer F1
a)等張食塩水溶液を加え 50dとする。
(ii ) ゼラチン カプセル8人物活性成分
100■ 1%シリコーン殿粉 50■ 流動性殿粉 50曜 (iii ) 錠■胤金生 活性成分 100+ng微結晶性セル
ロース 185mgカルボキシメチルセルトスナ
トリウム (mり 3mgポビドン(Po
vidone) 10 mgステアリン酸マ
グネジうム 1■ 大隻±−工 本発明の化合物の活性を測定するため、−人生体外試験
としてラット肺臓細胞のコンカナバリンA応答を用いた
。文献には数多くのコンカナバリンA応答測定法が記載
されている。使用した方法 ′はラコンベ P (L
acombe P)らによりFEBS3048 191
.227−230に記載された方法と同様であった。こ
の方法を変更してヘペス(Hepes)を排除し、1培
養#当たり2X105細胞を用い、3μg/−のコンカ
ナバリンAを用いた、2−メルカプトエタノールは所要
量(2X 10−SM)であり、細胞採取の4時間前に
0.1μCiのトリチウム化チミジンを加えた。
100■ 1%シリコーン殿粉 50■ 流動性殿粉 50曜 (iii ) 錠■胤金生 活性成分 100+ng微結晶性セル
ロース 185mgカルボキシメチルセルトスナ
トリウム (mり 3mgポビドン(Po
vidone) 10 mgステアリン酸マ
グネジうム 1■ 大隻±−工 本発明の化合物の活性を測定するため、−人生体外試験
としてラット肺臓細胞のコンカナバリンA応答を用いた
。文献には数多くのコンカナバリンA応答測定法が記載
されている。使用した方法 ′はラコンベ P (L
acombe P)らによりFEBS3048 191
.227−230に記載された方法と同様であった。こ
の方法を変更してヘペス(Hepes)を排除し、1培
養#当たり2X105細胞を用い、3μg/−のコンカ
ナバリンAを用いた、2−メルカプトエタノールは所要
量(2X 10−SM)であり、細胞採取の4時間前に
0.1μCiのトリチウム化チミジンを加えた。
実施例1.3.4に記載した本発明の化合物はすべて1
0ミクロモルの投与レベルで50%を越える抑制を示し
た。
0ミクロモルの投与レベルで50%を越える抑制を示し
た。
手続補正書く方式)
1、事件の表示 昭和62年特許願第198006
号2、発明の名称 薬 剤 化 合 物3、補正
をする者 事件との関係 出願人 名 称 リリー インダストリーズ リミテッド4、
代理人
号2、発明の名称 薬 剤 化 合 物3、補正
をする者 事件との関係 出願人 名 称 リリー インダストリーズ リミテッド4、
代理人
Claims (10)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔上記式〔 I 〕中、Xは R^1(HO)C=C(CN)−または R^1(CO)−CH(CN)−または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^1、R^2はおのおのが水素またはC_1_−_6
アルキルであり、R^3、R^4、R^5はおのおのが
水素またはヒドロキシまたはハロゲンまたはニトロまた
はシアノまたはカルボキシまたはC_1_−_4アルキ
ルまたはC_1_−_4アルコキシまたはC_1_−_
4アルキルチオまたはハロ置換C_1_−_4アルキル
またはハロ置換C_1_−_4アルコキシまたはハロ置
換C_1_−_4アルキルチオまたはC_2_−_5ア
ルコキシカルボニルまたは随意置換フェニルまたは随意
置換フェノキシまたはR′R″N−(ここでR′、R″
はおのおのが水素またはC_1_−_4アルキルである
)またはR′″CONH−(ここでR′″はC_1_−
_4アルキルである)であり、R^6、R^7、R^8
はおのおのがC_1_−_6アルキルまたはハロ置換C
_1_−_6アルキルまたは随意置換フェニルであり、
あるいはR^6とR^7とはそれらが結合している炭素
と共に3−7個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形
成し、あるいはR^6とR^7とR^8とはそれらが結
合している炭素原子と共に4−9個の炭素原子を含むビ
シクロアルキル基を形成する〕 の化合物およびその塩。 - (2)R^3、R^4、R^5が水素である特許請求の
範囲第(1)項記載の化合物。 - (3)XがR^1(HO)C=C(CN)−または▲数
式、化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第
(1) 項および第(2)項のいずれかの項に記載の化合物。 - (4)R^1がメチルである前記特許請求の範囲のいず
れかの項に記載の化合物。 - (5)Xが▲数式、化学式、表等があります▼ である前記特許請求の範囲のいずれかの項に記載の化合
物。 - (6)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (上記式中、R^1はC_1_−_4アルキルであり、
R^2は水素またはメチルであり、R^6、R^7、R
^8はおのおのがC_1_−_4アルキルである)化合
物およびその塩。 - (7)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (上記式中、R^1はC_1_−_4アルキルであり、
R^2は水素またはメチルであり、R^6とR^7とは
一緒に3−7個の炭素原子のシクロアルキル基を形成し
、R^8はC_1_−_4アルキルである)の化合物お
よびその塩。 - (8)特許請求の範囲第(1)項記載の化合物またはそ
の薬剤学的に受容可能な塩を、そのための薬剤学的に受
容可能な担体または希釈剤と共に含む薬剤調合物。 - (9)薬剤として使用するための、特許請求の範囲第(
1)項記載の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩
。 - (10)(a)式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔上記式(IV)中、Mは1価の金属イオンであり、R^
1は上記の意味を有する〕 の化合物を式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔上記式(V)中、R^3−R^8は上記の意味を有す
る〕の化合物と反応させ、かつかくして生成した塩を随
意に酸と反応させてXが R^1(HO)C=C(CN)−である遊離ヒドロキシ
化合物を遊離させること、あるいは (b)式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式(VI)中、R^1−R^8は上記の意味を有す
る〕 の化合物を塩基と反応させ、かつかくして生成した塩を
随意に酸と反応させてXが R^1(HO)C=C(CN)−である遊離ヒドロキシ
化合物を遊離させること、あるいは (c)式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) 〔上記式(VII)中、R^1は上記の意味を有し、Zは
ハロ、好ましくはクロロである〕 の化合物を式(VIII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) 〔上記式VIII中、R^2−R^8は上記の意味を有する
〕のアミンと反応させてXが ▲数式、化学式、表等があります▼(ここでR^1は上
記の意味を有 する)である化合物を与えること、あるいは(d)式(
IX) ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) 〔上記式(IX)中、R^1−R^8は上記の意味を有し
、R^9は脱離基である〕 の化合物を加水分解すること からなる、特許請求の範囲第(1)項記載の化合物の製
造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868619432A GB8619432D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Pharmaceutical compounds |
GB8619432 | 1986-08-08 |
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---|---|
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JP62198006A Pending JPS63239259A (ja) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | 薬剤化合物 |
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DK (1) | DK169404B1 (ja) |
EG (1) | EG18269A (ja) |
ES (1) | ES2031510T3 (ja) |
GB (1) | GB8619432D0 (ja) |
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DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
US4975462A (en) * | 1988-07-29 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic α-arylcarbamoyl cyanoacetic acid derivatives |
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US5108999A (en) * | 1990-02-02 | 1992-04-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
JPH04211048A (ja) * | 1990-03-05 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 |
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TW314467B (ja) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
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KR20020067545A (ko) * | 1999-12-16 | 2002-08-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형 |
WO2001060363A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
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US6894184B2 (en) | 2003-03-18 | 2005-05-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for preparing 2-cyano-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamides |
KR20160079123A (ko) | 2013-11-22 | 2016-07-05 | 젠자임 코포레이션 | 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법 |
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DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
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-
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-
1987
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