JPS63239259A - 薬剤化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物およびその薬剤としての使用に関す
る。

薬剤特性を有するある種のフェニルブテンアミド化合物
は英国特許第１，５７１．９９０号に記載されている。

これらの化合物は、フェニル核上でメチルまたはエチル
を含む種々の置換基で随意に置換される。

本発明の化合物は関連した構造の化合物ではあるが、分
子に最適な生物学的活性を与える第三級戻素によってフ
ェニル環に結合した置換基の存在を必要とする。

本発明の化合物は下記の一般式（１） 〔上記一般式（１）中、ＸはＲ’　（ＨＯ）　Ｃ＝Ｃ（
ＣＮ）−またはＲ’（Ｃｏ）−ＣＨ（ＣＮ）−または水
素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は
おのおのが水素またはヒドロキシまたはハロゲンまたは
ニトロまたはシアノまたはカルボキシまたはＣＩ＝４ア
ルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキ
ルチオまたはハロ置換ｃ１−４アルキルまたはハロ置換
Ｃｌ−４アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルチ
オまたはＣＺ−Ｓアルコキシカルボニルまたは随意置換
フェニルまたは随意置換フェノキシまたはＲ’Ｒ”Ｎ−
（ここでＲ′、Ｒ“はおのおのが水素またはＣ１，，４
アルキルである）またはＲ”Ｃ０ＮＨ−（ここでＲ／／
／はＣ２−４アルキルである）であり、Ｒ６、Ｒフ、Ｒ
ｅはおのおのがＣ５−６アルキルまたはハロ置換ＣＩ−
６アルキルまたは随意置換フェニルであるか、あるいは
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している炭素原子と共に３−
７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形成するか、
あるいはＲ６とＲ？とＲｆｌとはそれらが結合している
炭素原子と共に４−９個の炭素原子を含むビシクロアル
キル基を形成する〕を有する化合物およびその塩である
。

本発明の化合物およびその薬剤学的に受容可能な塩は関
節炎のような免疫病の治療およびロイコトリエンが関係
している病気の治療の可能性を示す試験に於て活性であ
る。

ＸがＲ１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−である上記式（１）
の化合物は下記の平衡で示されるように互変異性体形お
よび異性体形で存在し得ることがわかるであろう。

（ＩＩ［） 通常の合成法で製造するとき、ＺおよびＥ異性体、上記
（ｎ）および（ＩＩＩ）の混合物であり、Ｚ形が優勢で
ある。Ｚ形とＥ形とは通常の結晶化技術で分離すること
ができる。ケト形は異性体（ｎ）および（ＩＩＩ）の合
成に於ける中間体である。

式（１）に於て、Ｃ，−、アルキルは枝分かれであって
も直鎖であってもよく、例えばメチルまたはエチルまた
はプロピルまたは１−メチルエチルまたはブチルまたは
１−メチルプロピルまたは１．１−ジメチルエチルまた
はペンチルまたはヘキシルであることができる。同様に
、ＣＩ−４アルキルはメチルまたはエチルまたはプロピ
ルまたはｌ−メチルエチルであることができ、ＣＩ−４
アルコキシおよびＣｌ−４アルキルチオはそれぞれ酸素
原子または硫黄原子によってフェニル環に結合している
かかる基から誘導される。かかる基がハロ置換されると
きは、１個または２個以上の水素原子がハロ原子、好ま
しくはフルオロまたはクロロまたはブロモ、特にフルオ
ロまたはクロロで置換される。ハロ置換アルキルの好ま
しい例はトリフルオロメチル置換基である。Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５はハロゲンであることもでき、好ましくはフルオ
ロまたはクロロまたはブロモである。Ｒ２またはＲ４ま
たはＲ５がＣ２−５アルコキシカルボニル基であるとき
には、式ＲＯＣＯ−（ここでＲはＣｌ−ａ　フルキル基
である）のアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３または
Ｒ４またはＲ５が随意置換フェニルまたは随意置換フェ
ノキシであるときには、フェニル基がハロゲン、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、Ｃｌ−４７／Ｌ／キルチオ、ハロ置換ＣＩ−
４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ
７−４アルキルチオ、Ｃ！−、アルコキシカルボニルか
ら選ばれるｌ−３個の基で随意に置換されることが好ま
しい。

Ｒ６とＲ７とがシクロアルキル基を形成するときには、
シクロアルキル基はシクロプロピルまたはシクロブチル
またはシクロペンチルまたはシクロへキシルまたはシク
ロヘプチルであることができ、Ｒ６とＲ１とＲ１）とが
一緒にビシクロ基を形成するときには、ビシクロ基は好
ましくは４−７個の炭素原子を含み、１例はビシクロ（
４，１，０〕へブチルである。

勿論、酸性ヒドロキシル基が存在するので、本発明の化
合物の塩を製造することは可能である。

かかる塩は本発明に含まれる。かかる塩は公知塩基付加
塩のいずれであってもよい。かかる塩の例は水酸化アン
モニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩から誘導される塩、ならびに
脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロ
キシアルキルアミンから誘導される塩である。かかる塩
の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミン、エタノールアミンが含まれる。カ
リウム塩形およびナトリウム塩形が特に好ましい。加え
て、フェニル環上に塩生成基があって、塩基付加塩およ
び酸付加塩の両方を与えることもあり得る。塩は薬剤学
的に受容可能であることが好ましいが、他の化合物の製
造に使用できるので、あるいは良好な結晶形を得るため
、本発明には他の塩も含まれる。

式（１）の好ましい化合物は （ｉ）ＸがＲ１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−１より明（ｉ
ｉ）　Ｒ’　、Ｒ’が水素である化合物（ｉｉｉ）　Ｒ
’　、Ｒ’　、Ｒ’が水素である化合物（ｉｖ）Ｒ２が
水素である化合物 （ｖ）Ｒ”がメチルである化合物 （ｖｉ）Ｒ’がＣＩ−６アルキル、好ましくはメチルで
ある化合物 （ｖｉ）Ｒｈ％　Ｒ’　、Ｒ”のおのおのがＣＩ−６ア
ルキルである化合物 （ｖｉｉｉ）　Ｒ’とＲ７とが一緒に３−７個の炭素原
子のシクロアルキル基を形成する化合物 （ｉｘ）−ＣＲ６Ｒ’　Ｒ’がアミド基に関してパラ位
に於てフェニル環に結合している化合物である。

１つの好ましい化合物群は式 （上記式中、Ｒ′はＣＩ−４アルキルであり、Ｒ２は水
素またはメチルであり、Ｒ６、Ｒ？　、Ｒ８はおのおの
がＣＩ−４アルキルである） の化合物およびその塩である。

１つのさらに好ましい化合物群は式 （上記式中、Ｒ１はＣＩ−４アルキルであり、Ｒ１は水
素またはメチルであり、Ｒ６とＲ７とは一緒に３−７個
の炭素原子のシクロアルキル基を形成し、Ｒ８はＣＩ−
６アルキルである） の化合物およびその塩である。

本発明は （ａ）式（ＴＶ） 〔上記式（ＩＶ）中、Ｍは１価の金属イオンであり、Ｒ
１は上記の意味を有する〕 の化合物を式（Ｖ） 量 〔上記式Ｖ中、Ｒ３Ｒ１）は上記の意味を有する〕の化
合物と反応させ、かつかくして生成した塩を随意に酸と
反応させてＸがＲ１（ＨＯ）Ｃ＝　Ｃ（ＣＮ）−である
遊離ヒドロキシル化合物を遊離させること、あるいは （ｂ１式（Ｖｌ） 「 〔上記式（Ｖｌ）中、Ｒ１−Ｒ１）は上記の意味を有す
る〕 の化合物を塩基と反応させて、かつかくして生成した塩
を随意に酸と反応させてＸが Ｒ１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−である遊離ヒドロキシ化
合物を遊離させること、あるいは ＴＯ）式（■） 〔上記式（■）中、Ｚはハロ、好ましくはクロロであり
、Ｒ１は上記の意味を有する〕 の化合物を式（■） Ｒ８ 〔上記式（■）中、Ｒ２Ｒ８は上記の意味を有する〕 のアミンと反応させてＸが である化合物を与えること、あるいは （ｄ）式（ＩＸ） 〔上記式（ＩＸ）中、Ｒ’−Ｒ”は上記の意味を有し、
Ｒ９は脱離基である〕 の化合物を加水分解すること からなる式（１）の化合物の製造法をも含む。

上で挙げた反応（ａ）は、好ましくは例えばテトラヒド
ロフランのような不活性有機溶媒中で、−３０℃〜１０
０℃の温度に於て行われ、式の塩を生ずる。この塩は、
例えば塩酸のような鉱酸水溶液のような酸の作用によっ
て、Ｏ℃〜１００℃の温度に於て式（１）で示される遊
離ヒドロキシル化合物へ転化されることができる。

式（ＩＶ）の化合物は、式 の適当なイ°ソオキサゾール誘導体を、例えば５℃〜８
０℃の温度に於て、エタノール中の例えばアルカリ金属
アルコキシドのような塩基の作用で開環してＭがアルカ
リ金属イオンである化合物を与えることによって、ある
いは−８０℃〜３０℃の温度に於てテトラヒドロフラン
中で５−メチルイソオキサゾールをブチルリチウムと反
応させてＭがリチウムである化合物を与え、かつ次いで
随意に適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと反応
させてＲ１がＣ２−６アルキルである式（ＩＶ）の反応
成分を与えることによって製造することができる。式（
Ｖ）の化合物は市販されているか、あるいはジメチルホ
ルムアミド中で適当な安息香酸誘導体をジフェニルホス
ホリルアジドおよびトリエチルアミンと反応させかつか
（して生成したアジドを還流下に加熱することによるな
どの通常の方法で合成することができる。

反応（ｂｌに関しては、この反応は、好ましくは一８０
℃〜１００℃の温度に於て、例えばテトラヒドロフラン
またはエタノールまたはジメチルスルホキシドのような
不活性有機溶媒中で行われる。

式（Ｖｌ）の反応成分は、式（■） 〔上記式（■）中、Ｚはハロ、好ましくはクロロである
〕 のハロゲン化イソオキサシリルを式（■）の適当なアミ
ンと縮合させることによって容易に製造することができ
る。

この反応は、好ましくは一７０℃〜１）０℃の温度に於
て例えばトルエンのような不活性有機溶媒中で行われる
。

式（■）の化合物は、例えば次のように反応の連続によ
って製造することができる。

Ｒ２がＣ＋−ａアルキ′ルである式（■）の化合物は、
対応するアニリンから、適当なアルキル化技術により、
例えばホルミル酢酸無水物で処理し、次いで水素化リチ
ウムアルミニウムで還元してＲ２がメチルである化合物
を与えることによって、あるいは適当なハロゲン化アル
カノイルでアシル化し、次いで水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してＲ２が０２−６アルキルである化合物を
与えることによって製造することができる。別法では、
この化合物は、対応するイソシアネートを、例えばエー
テル中で水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する
ことによって製造される。

Ｒ６またはＲ７またはＲ１）が環式基からなる場合には
、出発物質の製造のために特別な方法が所要であるが、
含まれる工程はすべて通常の反応工程である。例えば下
記の合成スキームは典型的な反応成分の１つの製造ルー
トを示す。

ｆａ）　　シモンズ　スミス　反応 （ｂ）５℃に於ける硝酸と酢酸と無水酢酸との反応（Ｃ
）　　酢酸エチル中の塩化第一錫 上で挙げた反応（ｄ）は、好ましくは５℃〜１００℃の
温度に於て水性媒質中で行われる。塩酸のような鉱酸ま
たはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
ことができる。Ｒ９は加水分解反応で除去される脱離基
であり、特に０１−４アルコキシまたはフェノキシまた
はＲ’Ｒ’Ｎ−（ここでＲ’、Ｒ“はおのおのがＣ１−
４アルキルである）である。

式（ＩＸ）の化合物は、式 の適当なアミンから、最初にシアノ酢酸またはシアノ酢
酸エステルとの、ジクロロメタンのような適当な溶媒中
で脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの使用
によりあるいは熱を加えることによって進行する反応に
よって式 の化合物を得、この化合物を無水酢酸中でがっ好ましく
は触媒量の塩化亜鉛のようなルイス酸と共に、オルト酢
酸トリアルキルまたは高級アルカノエートとの反応によ
って所望の中間体にすることによって製造することがで
きる。

式（Ｉ）中に示されるフェニル環上の置換基は相互交換
可能であることはわかるであろう。例えば、環上のカル
ボキシルミ置換基または環上のフェニル置換基に結合し
たカルボキシルは、主な縮合反応工程が行われた後に適
当なニトリルまたはアルコキシカルボニル誘導体の加水
分解によって得られる。

本発明の化合物は、コンカナバリンＡ誘起Ｔ細胞増殖お
よび対宿主移植片反応、Ｔ細胞伝達過程を抑制すること
を確立する試験に於て免疫応答を変化させることが示さ
れた。本発明の化合物は、アジュバント関節炎試験（Ｂ
、Ｂ、ニューボールド（Ｂ、Ｂ、　Ｎｅｗｂｏｕｌｄ　
）、ミコバクテリアアジュバントによってラットに誘起
された関節炎の化学療法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　
ｏｆ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　　ｉｎ　
Ｒａｔｓｂｙ　　Ｍｉｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ａｄｊ
ｕｖａｎｔ　）　＋　　Ｂｒ、　　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２１．　１２７　１３６　（１９
６３）　）に於ても活性である。

これらの性質は本発明の化合物が抗炎症性を有すること
を示しており、例えば関節炎の治療に、かつ全身性狼疹
および移植拒否のような免疫病の治療にも使用するのに
適応している。

例えば２−シアノ−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニルツー３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド
および２−シアノ−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニル〕−３−ヒドロキシーＮ−メチルブタ−２
−エンアミドのような好ましい化合物はＪ、　ハーベイ
　（Ｊ、　　１ｌａｒｖｅｙ）およびり、　Ｊ、オスポ
ーン（Ｄ、　Ｊ、　０ｓｂｏｒｎ）、Ｊ、ファーマコロ
ジカル　メソッド（Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　）　　９．１４７−１５５
　（１９８３）記載の試験に示されるようなシクロオキ
シゲナーゼ抑制性をほとんどまたは全く示さず、この点
で通常の抗炎症剤と異なる。このシリーズの他の構成員
はこの試験で測定されるとき５−リポキシゲナーゼ生成
物生成を抑制し、かくしてロイコトリエンが係わりがあ
る疾患の治療に適応する。これらの疾患には、直接過敏
症、肺系のアレルギー反応、例えば外因性喘息および産
業喘息の肝障害に於ける、およびアレルギー性皮膚疾患
、転位性および過敏性湿疹、乾痒、接触過敏症および脈
管神経症性浮腫、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ熱
のような急性または慢性感染症に伴う他の炎症性障害に
於ける肺系のアレルギー反応が含まれる。

さらに、これらの化合物は、ロイコトリエン生成を抑制
するために、広範囲の炎症性疾患に対して潜在的性性を
有しかつ癌治療に於ける使用にも適応している。

本発明の化合物は種々のルート、例えば経口または経直
腸ルート、吸入、局所または非経口、例えば注射によっ
て投与することができ、通常薬剤組成物の形で用いられ
る。かかる組成物は本発明の部分を形成し、製剤技術に
於て公知の方法で調製され、通常、薬剤学的受容可能な
希釈剤または担体と共に少なくとも１種の活性化合物を
含む。

本発明の組成物の製造に於ては、活性成分を通常担体と
混合し、または担体で希釈し、かつあるいは例えばカプ
セルまたはサツシェまたは紙または他の容器の形である
ことができる担体で包むことができる。担体が希釈剤と
して働く場合、担体は活性成分のビヒクルまたは賦形剤
または媒質として作用する固体または半固体または液体
物質であることができる。かくして、組成物は、固体と
してまたは液体媒質中で、錠剤、トローチ剤、サツシェ
、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、エアゾル剤、例えば
１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質および硬
質ゼラチンカプセル、平削、注射液、懸濁液、滅菌包装
散剤の形であることができる。吸入による投与用には、
特別な投与形式としてエアゾル剤、アトマイザ−１蒸発
器が含まれる。

適当な担体の幾つかの例は浮糖、ブドウ糖、蕪糖、ソル
ビット、マンニット、殿粉、アラビアゴム、燐酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ
、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、鉱油である。本発明の組成物は、技術上公知で
あるように、患者への投与後活性成分の迅速または持続
または遅延放出を与えるように調合することができる。

組成物を単位剤形で調合する場合、各単位剤形は５ｍｇ
〜５００■、より通常には２５〜２００■の活性成分を
含むことが好ましい。“単位剤形”という用語は、各単
位が所要な製剤用担体と共に、所望の治療効果を生ずる
ように計算された所定量の活性物質を含む、ヒト患者お
よび動物に対する単位投薬として適当な物理的に個別の
単位を意味する。

本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり
、例えば１日分投与量は通常０．５〜３００■／ｋｇの
範囲内であり、ヒト成人の治療に於てはより通常には５
〜１００■／ｋｇの範囲である。しかし、実際に投与さ
れる化合物の量は医師が治療すべき症状、投与すべき化
合物の選択、選択した投与ルートに照らして決定するも
のであり、上記範囲は決して本発明の範囲を限定するべ
きものではないことは当然である。

以下、実施例で本発明を説明する。ＸがＲ１（ＨＯ）Ｃ
＝Ｃ（ＣＮ）−４’ある式（Ｉ）　＜７）化合物をＺ異
性体とＥ異性体との混合物（Ｚ形が優勢である）として
最初に製造する。精製により、純粋なＺ異性体を生成物
として得た。

ナトリウム塩（７，３６ｇ）を無水エタノール（３６８
ｍ）で攪拌しながら溶解させた。この反応は窒素下で行
った。得られた熱溶液を温度が約２０℃に下がるまで攪
拌した。

５−メチルイソオキサゾール（２６，５６ｇ）を１２分
間で満願した。得られた熱い白色懸濁液を１時間１２分
間攪拌した後、水浴中で冷却し、１時間２４分間攪拌し
た。

白色固体を濾過によって除去し、濾紙上を４０−６０石
油エーテル（５０＋ｄ）で洗った。

この固体を４６℃の乾燥層中、真空内で乾燥し、シアノ
アセトン、ナトリウム塩を得た。

（ｉｉ）２−シアノ−Ｎ−Ｃ４−（１，１−ジメチシア
ノアセトン、ナトリウム塩（４，８８ｇ）を、新たにす
）　ＩＪウムで乾燥しかつ蒸留したテトラヒドロフラン
（７０ｍｌ）中で、窒素下に磁気撹拌した。

乾燥テトラヒドロフラン（３８ｒｎｌ）中の４−（１，
１−ジメチルエチル）−フェニルイソシアネー）（８，
０６ｇ＞の溶液を水浴で冷却しながら、１．５℃〜５℃
で７分間中に添加した。得られた懸濁液を、水浴を取除
いてさらに１０分間撹拌した後、油浴中６６℃に於て３
０分間撹拌した。

得られた僅濁黄色溶液を真空中（水流ポンプ）で５０℃
に於て蒸発させ、クリーム色フオームを残した。

氷／水（１００ｍＮ）とメタノール（１６ｍｊりとを加
え、撹拌し、濃ＨＣ１を加えてｐＨを１に調節した。白
色固体を濾別し、濾紙上を無水エタノール（２０−）と
水（２０ｍｆ）との混合物で（×２）洗った。この固体
を乾燥器内で真空中５０℃で乾燥した後、沸謄無水エタ
ノール（１９０ｄ）中に磁気攪拌しながら溶解した。

加熱用マントルを除き、包囲温度で４時間攪拌を続行し
た。白色結晶性固体を濾別し、乾燥器内で真空中５６℃
に於て乾燥して表題化合物２−シアノ−Ｎ−（４−（１
，１，−ジメチルエチル）フェニル〕−３−ヒドロキシ
ブタ−２−エンアミド（ｍ、ｐ、　１３４　１３５℃）
を得た。

アセト酢酸エチル（１３０，１４ｇ）、オルト蟻酸トリ
エチル（１４８，２ｇ）、無水酢酸（２０４，８ｇ）を
還流下に９０分間加熱した。

揮発性副生成物をロータリーエバポレーターで除去し、
暗赤色油（約４００ｍｊ）を残した。これを１５ｃｍの
ヴイグロウカラムを通して減圧下に蒸留し、１２８ｇの
透明油（ｂ、ｐ、　１００−１）０℃、１　ｍｍｍｍ１
ｌを得た。生成物はＺおよびＥエトキシメチレンアセト
酢酸エチルの１；１混合物であった。

ヒドロキシルアミン塩酸塩（５２，６ｇ）を水（１５０
ｍｆ）に溶解し、攪拌しながら水（１０〇−）中の水酸
化ナトリウム（３０，２８ｇ）の水冷溶液を添加した。

この溶液を１５分間攪拌した後、無水エタノール（６０
０ｍ）を加え、溶液をさらに１５分間攪拌した。エトキ
シメチレンアセト酢酸エチル（１２８ｇ）を無水エタノ
ール（１０（ｌｄ）に溶解し、ヒドロキシルアミン溶液
へ添加した。３０時間攪拌後、ロータリーエバポレータ
ー（浴温４５℃）で除去した。透明油を減圧下で１５０
１ヴイグロウカラムを通して蒸留した。生成物は５０−
５４℃／　０．５　ｍｄｇに於て透明油として捕集され
た。

５−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボン酸エチ
ル（６５ｇ）を１０ＭＩＩ（１（５００−）中で還流下
に３時間加熱した。冷却すると生成物が晶出した。これ
を濾過し、乾燥して４２ｇの白色結晶性固体、ｍ、ｐ、
　１３４−１３６℃を得た。

塩化チオニル（１）８ｇ）を５−メチルイソオキサゾー
ル−４−イル　カルボン酸（４２ｇ）へ添加し、ジメチ
ルホルムアミド（０，２ｄ）を添加しながら室温で攪拌
した。この溶液を還流下に攪拌しながら２時間加熱した
。真空中で５０℃に於て過剰の塩化チオニルを除去した
後、残留物を減圧下で１５ｃｍヴイグロウプロムを通し
て蒸留して油、ｂ、ｐ、　３２−３４℃／　０．１　ｍ
ｍ１）ｇを得た。

過剰に乾燥した装置中で、磁気攪拌されている３Ａモレ
キユラーシーブ乾燥エーテル（２００１＃１）へ、窒素
下で水素化リチウム　アルミニウム（６，９１ｇ）を添
加した。

水浴中で冷却後、エムカヘミ−（ＥＭＫＡＣＩ（ＥＭＩ
Ｅ）発売の１−（１，１−ジメチルエチル）−４−イソ
シアナトベンゼン（１５，９８ｇ）の乾燥エーテル（１
０ｄ）中の溶液を、３℃〜１０℃に於て５７分間に滴加
した。

水浴を取除き、８分間攪拌後、反応混合物を還流下に１
時間１７分間加熱した。

水浴中で冷却後、水（６，９ｍ）を９分間にわたって滴
加した後、２３分間に１５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水
溶液（６，９ｄ）を滴加し、次いで水（２１）ｄ）を４
８分間にわたって滴加した。

得られた白色懸濁液を室温に於て１晩中放置した。濾過
によって白色粒状固体を除去し、濾紙上でエーテルで洗
浄した。

濾液と洗液とを合わせ、Ｍｇ５Ｏｎ上で乾燥し、濾過し
、真空中で蒸発させて黄色の油／固体混合物を残した。

この混合物を４０℃−６０℃石油エーテル（１５ｍ）中
で攪拌し、濾紙上の白色結晶性固体を４０℃−６０℃石
油エーテル（２ｘ１５ａｄ）で洗浄した。

石油エーテル濾液および洗液を合わせ、真空中で蒸発さ
せて黄色油を残した。

この油を短ヴイプロウ力ラムを通して２回蒸留して２分
画す、９．７６℃−７７℃／　３．５　ｍｍおよび８７
℃−８８℃／　３．５　ｍｍを得、これらを合わせて次
の工程に用いた。

３Ａ型モレキユラーシーブ乾燥ジクロロメタン（７−）
中の５−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボニル
クロリド（６，５１ｇ）の溶液を、乾燥ジクロロメタン
（４０ｄ）中の４−（Ｌ　　Ｌ、−ジメチルエチル）−
Ｎ−メチルベンゼンアミン（７，３ｇ）および３Ａモレ
キユラーシープ乾燥ピリジン（３，９６ｇ）の磁気攪拌
されている水浴冷溶液へ滴加した。

この添加は３．５℃−１７℃に於て２３分間にわたって
行われた。この時間中に、結晶性固体が分離した。

冷却浴を取除き、包囲温度で２５．５時間攪拌を続行し
た。

反応混合物を水（ＬｏｏＩＲｌ）中へ注入し、振盪後、
上層の水相を除き、ジクロロメタン（５〇−）で抽出し
た。

ジクロロメタン溶液を合わせ、１．５Ｎ塩酸（７℃Ｍ）
で洗浄し、次いで水（３Ｘ７５ｄ）で洗浄した。Ｍｇ５
Ｏ，上で乾燥し、濾過後、真空中で蒸発させ、黄褐色生
成物が残留した（ｍ、ｐ、　１００℃）。

Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−Ｎ
−メチル−５−メチルイソオキサゾール−４−イルカル
ボキシアミド（９，８ｇ）を無水エタノール（２００Ｍ
ｉ）およびＩＮ水酸化カリウム溶液（３６ｙ）中へ磁気
攪拌で添加した。１０分以内で透明溶液が得られた。

包囲温度で２６時間攪拌後、溶液を４５℃に於て真空中
で蒸発させて淡褐色液体を残し、この液体を水（２００
−）およびエーテル（１００−）中で振盪した。

水相（ｐＨ８）を除去し、エーテル（１００ｍｆｆｉ）
で洗浄した後、５Ｎ塩酸を添加してｐＨを１に調節した
。

クリーム色沈殿を濾過によって除去し、濾紙上で水（全
ｉ７００ｍ）で洗浄した。

４５℃に於て真空中で乾燥後、固体生成物、謡、ｐ、　
１）０℃を得た。

８３％エタノール水溶液から再結晶して純生成物の結晶
、信、ρ、１）１−１）２℃を得た。

アミン パル水素化びん（容３１５００ａｆ）中の１０％パラジ
ウム担持炭（０，２ｇ）へ無水エタノール（２０ｍｌ）
を添加した。無水エタノール（１００ｄ）中の１−（１
，１−ジメチルエチル）−４−二トロベンゼン（５０ｇ
）を添加した。びん中へ水素を導入し、混合物を４．２
１８ｋｇ／ｃｄ（６０ｐｓｉ）で１晩中振盪した。窒素
下でセライトを通して濾過することによって結晶を除去
し、濾液を真空中で減量させ、残留物を９６℃／　０．
３　ｍｍ１）ｇに於て蒸留して４−（１，１−ジメチル
エチル）ベンゼンアミンを油として得た。

乾燥ＣＨＣ１３（５０ｙｄ　）中の４−（１，１−ジメ
チルエチル）ベンゼンアミン（２ｇ）およびピリジン（
１，０６ｇ）の攪拌されている溶液へ、乾燥ＣＨＣｌ３
　　（ｌｏｄ）中の５−メチルイソオキサゾール−４イ
ルカルボニル　クロリド（１，９５ｇ）を室温に於て窒
素下で５分間にわたって満願した。２０時間後、反応混
合物を２ＭＨＣｌ　（２Ｘ１０（ｌｄ）およびプライン
（ＩＸ１００＋ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を真空中で除去した。生成物を１：１ｎ−ヘ
キサン：ジエチルエーテルから再結晶した。…、ｐ、　
１２７℃−１２８℃。

同様にして、下記化合物を製造した。

Ｎ−〔２−ブロモー４−（１，１−ジメチルエチル）フ
ェニルツー５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カ
ルボキシアミド、ｍ、ｐ、　１３４’Ｃ−１３９℃〔１
−アミノ−２−ブロモ−（１，１−ジメチルエチル）ベ
ンゼン、ｂ、ｐ、　１００℃１０、１　ｍｍＨｇから〕
。

Ｎ−〔２−クロロ−４−（１，１ジメチルエチル）フェ
ニルツー５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カル
ボキシアミド、ｍ、ｐ、　１２６’Ｃ−１２７℃〔１−
アミノ−２−クロロ−（１，１−ジメチルエチル）ベン
ゼン、ｂ、ｐ、　８４℃１０、１　ｍｍＨｇから〕。

Ｎ−（４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニルツー
５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボキシア
ミド、ｍ、ｐ、　１）８℃−１２０’Ｃ（１−アミノ−
４−（１，１−ジメチルプロピル）ベンゼン、ＪＣ３１
９５８，２０６０−２０６２から〕。

Ｎ−（４−（１，１−ジメチルブチル）フェニルクー５
−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボキシアミ
ド、粘稠油〔１−アミノ−（１，■−ジメチルブチル）
ベンゼン、ＪＡＣ３旦、４３９−４４１　　（１９３６
）から〕。

Ｎ−（４−（１，１−ジメチルペンチル）フェニルクー
５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボキシア
ミド、粘稗油〔１−アミノ−４−（１，１−ジメチルペ
ンチル）ベンゼン、ＪＡＣ３５９，２００１−２００３
（１９３７）から〕。

Ｎ−（４−（１−メチルシクロプロピル）フェニルクー
５−メチルイソオキサゾール−４−イル−カルボキシア
ミド、粘稠油（１−（１−メチルシクロプロピル）−４
−二トロベンゼン、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、１０６　５２５
−５４８　　（１９７３）の還四によって得られる１−
アミノ−４−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン、
ｂ、ｐ、　６５−７０℃／　０．２５　ｍｍ１）ｇから
〕。

エンアミド Ｎ−（４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル〕−
５−メチルイソオギサゾールー４−イル−カルボキシア
ミド（２，６１２ｇ）を無水エタノール（１５０ｍ）中
に溶解し、室温で攪拌しながら、水（４０Ｗ＃１）中の
水酸化ナトリウム（０，３８３ｇ）の溶液を満願した。

反応混合物を室温でさらに１６時間攪拌した後、ロータ
リーエバポレーター（浴温５０℃）でエタノールを除去
した。得られた水溶液を２ＭＨＣ１（水溶液）でｐＨ１
の酸性にした。白色沈殿を濾過によって集め、水（４ｄ
）で洗い、真空乾燥層中で５０℃に於て乾燥した。

生成物は融点が１３７−１３８．５℃であった。

同様にして下記の化合物を製造した。

２−シアノ−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルブチル）フ
ェニルツー３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド、ｍ、
ｐ、　９８−１００℃。

２−シアノ−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルペンチル）
フェニルツーヒドロキシブタ−２−エンアミド、ｍ、ｐ
、１）８　１）９℃（１）７℃に於て軟化）。

２−シアノ−Ｎ−（４−（１−メチルシクロプロピル）
フェニルツー３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド、ｍ
、ｐ、１５９．５−１６１’Ｃ分解（１５７℃に於て軟
化）。

尖拒涯−】 例として下記の薬剤組成物を与える。

（ｉ）　　止１）里金隻 下記のものから活性成分５　ＩＩｔｌｗｄを含む注射用
調合物を調製する。

活性成分　　　　　　　　　２５０■ ０、１　Ｍ水酸化ナトリウム　　　１０ＷＩＩＮ／１０
塩酸　　　２− ５　％初キ９７−Ｆ６８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　　Ｆ１
ａ）等張食塩水溶液を加え　　　　５０ｄとする。

（ｉｉ　）　　　　ゼラチン　カプセル８人物活性成分
　　　　　　　　　１００■ １％シリコーン殿粉　　　　　５０■ 流動性殿粉　　　　　　　　　５０曜 （ｉｉｉ　）　　錠■胤金生 活性成分　　　　　　　　　１００＋ｎｇ微結晶性セル
ロース　　　　１８５ｍｇカルボキシメチルセルトスナ
トリウム　（ｍり　　　　　　　３ｍｇポビドン（Ｐｏ
ｖｉｄｏｎｅ）　　　　　　１０　ｍｇステアリン酸マ
グネジうム　　　１■ 大隻±−工 本発明の化合物の活性を測定するため、−人生体外試験
としてラット肺臓細胞のコンカナバリンＡ応答を用いた
。文献には数多くのコンカナバリンＡ応答測定法が記載
されている。使用した方法　　′はラコンベ　Ｐ　（Ｌ
ａｃｏｍｂｅ　Ｐ）らによりＦＥＢＳ３０４８　１９１
．２２７−２３０に記載された方法と同様であった。こ
の方法を変更してヘペス（Ｈｅｐｅｓ）を排除し、１培
養＃当たり２Ｘ１０５細胞を用い、３μｇ／−のコンカ
ナバリンＡを用いた、２−メルカプトエタノールは所要
量（２Ｘ　１０−ＳＭ）であり、細胞採取の４時間前に
０．１μＣｉのトリチウム化チミジンを加えた。

実施例１．３．４に記載した本発明の化合物はすべて１
０ミクロモルの投与レベルで５０％を越える抑制を示し
た。

手続補正書く方式） １、事件の表示　　　昭和６２年特許願第１９８００６
号２、発明の名称　　　　薬　剤　化　合　物３、補正
をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　リリー　インダストリーズ　リミテッド４、
代理人

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式〔 I 〕中、Ｘは Ｒ＾１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−または Ｒ＾１（ＣＯ）−ＣＨ（ＣＮ）−または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾１、Ｒ＾２はおのおのが水素またはＣ＿１＿−＿６
   アルキルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５はおのおのが
   水素またはヒドロキシまたはハロゲンまたはニトロまた
   はシアノまたはカルボキシまたはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルまたはＣ＿１＿−＿４アルコキシまたはＣ＿１＿−＿
   ４アルキルチオまたはハロ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   またはハロ置換Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたはハロ置
   換Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオまたはＣ＿２＿−＿５ア
   ルコキシカルボニルまたは随意置換フェニルまたは随意
   置換フェノキシまたはＲ′Ｒ″Ｎ−（ここでＲ′、Ｒ″
   はおのおのが水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルである
   ）またはＲ′″ＣＯＮＨ−（ここでＲ′″はＣ＿１＿−
   ＿４アルキルである）であり、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８
   はおのおのがＣ＿１＿−＿６アルキルまたはハロ置換Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルまたは随意置換フェニルであり、
   あるいはＲ＾６とＲ＾７とはそれらが結合している炭素
   と共に３−７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を形
   成し、あるいはＲ＾６とＲ＾７とＲ＾８とはそれらが結
   合している炭素原子と共に４−９個の炭素原子を含むビ
   シクロアルキル基を形成する〕 の化合物およびその塩。
2. （２）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５が水素である特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）ＸがＲ＾１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−または▲数
   式、化学式、表等があります▼である特許請求の範囲第
   （１） 項および第（２）項のいずれかの項に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１がメチルである前記特許請求の範囲のいず
   れかの項に記載の化合物。
5. （５）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ である前記特許請求の範囲のいずれかの項に記載の化合
   物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
   Ｒ＾２は水素またはメチルであり、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ
   ＾８はおのおのがＣ＿１＿−＿４アルキルである）化合
   物およびその塩。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
   Ｒ＾２は水素またはメチルであり、Ｒ＾６とＲ＾７とは
   一緒に３−７個の炭素原子のシクロアルキル基を形成し
   、Ｒ＾８はＣ＿１＿−＿４アルキルである）の化合物お
   よびその塩。
8. （８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはそ
   の薬剤学的に受容可能な塩を、そのための薬剤学的に受
   容可能な担体または希釈剤と共に含む薬剤調合物。
9. （９）薬剤として使用するための、特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩
   。
10. （１０）（ａ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上記式（IV）中、Ｍは１価の金属イオンであり、Ｒ＾
    １は上記の意味を有する〕 の化合物を式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上記式（Ｖ）中、Ｒ＾３−Ｒ＾８は上記の意味を有す
    る〕の化合物と反応させ、かつかくして生成した塩を随
    意に酸と反応させてＸが Ｒ＾１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−である遊離ヒドロキシ
    化合物を遊離させること、あるいは （ｂ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式（VI）中、Ｒ＾１−Ｒ＾８は上記の意味を有す
    る〕 の化合物を塩基と反応させ、かつかくして生成した塩を
    随意に酸と反応させてＸが Ｒ＾１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−である遊離ヒドロキシ
    化合物を遊離させること、あるいは （ｃ）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔上記式（VII）中、Ｒ＾１は上記の意味を有し、Ｚは
    ハロ、好ましくはクロロである〕 の化合物を式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔上記式VIII中、Ｒ＾２−Ｒ＾８は上記の意味を有する
    〕のアミンと反応させてＸが ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１は上
    記の意味を有 する）である化合物を与えること、あるいは（ｄ）式（
    IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔上記式（IX）中、Ｒ＾１−Ｒ＾８は上記の意味を有し
    、Ｒ＾９は脱離基である〕 の化合物を加水分解すること からなる、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の製
    造法。