JPS63246364A - 薬剤化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物およびその薬剤としての使用に関す
る。

薬剤特性を有するある種のフェニルブテンアミド化合物
は英国特許第１．５７１．９９０号に記載されている。

これらの化合物はフェニル核上でメチルまたはエチルを
含む種々の置換基で随意に置換される。

対照的に、本発明の化合物は置換複素環式誘導体ある。

本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）Ｒ１′ 〔上記一般式（Ｉ）中、ＸはＲ’　（ＨＯ）　Ｃ＝　Ｃ
（ＣＮ）−またり、ＲＩ　、　Ｒ２はおのおのが水素ま
たはＣ８−、アルキルテあり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ＆
はおのおのが水素またはヒドロキシまたはハロゲンまた
はニトロまたはシアノまたはカルボキシまたはＣ３−４
アルキルまたはＣ４−４アルコキシまたはＣＩ−４アル
キルチオまたはハロ置換Ｃ８−４アルキルまたはハロＷ
換ｃｌ−４アルコ゛キシまたはハロ置換Ｃ、−４アルキ
ルチオまたはＣｔ−Ｓアルコキシカルボニルまたは随意
置換フェニルまたは随意置換フェノキシまたはＲ’Ｒ”
Ｎ−（ここでＲ’、Ｒ’はおのおのが水素またはＣＩ−
４アルキルである）またはＲ＃Ｃ０ＮＨ−（ここでＲ＃
はＣＩ−４アルキルである）、あるいは式−ＣＲ’Ｒ”
Ｒ’　（ここでＲ７、Ｒ１，Ｒ９はおのおのがＣｌ−６
アルキルまたはハロＨｔＡ　ｃ　＋　−ｈアルキルまた
は随意置換フェニルであるか、あるいはＲ′ＴとＲ８と
はそれらが結合している炭素原子と共に３−７個の炭素
原子を含むシクロアルキル基を形成するか、あるいはＲ
７とＲ１）とＲ９とはそれらが結合している炭素原子と
共に４−９個の炭素原子を含むビシクロアルキル基を形
成する）の基であり、Ｙはピラゾールを除く５員または
６員の複素環式環である〕 を有する化合物右よびその塩である。

本発明の化合物およびその薬剤学的に受容可能な塩は関
節炎のような免疫病の治療およびロイコトリエンが関係
する疾患の治療のための能力を示す試験に於て活性であ
る。

ＸがＲ’　（ＨＯ）　Ｃ＝　Ｃ（ＣＮ）−である上記式
（Ｉ＞の化合物は下記の平衡で示されるように互変異性
形および異性体形で存在し得ることがわかるであろう。

Ｒ３ （ＩＩ） （ＩＩＩ） 通常の合成法で製造されるとき、本発明の化合物はＺ異
性体およびＥ異性体、上記（ＩＩ）および（■）、の混
合物であり、Ｚ形が優勢である。ｚ形とＥ形とは通常の
結晶化技術で分離することができる。ケト形は異性体（
ｎ）および（ＩＩＩ）の合成に於ける中間体である。

式（１）に於て、Ｃ１−６アルキル基は分枝鎖であって
も直鎖であってもよく、例えばメチルまたはエチルまた
はプロピルまたば１−メチルエチルまたはブチルまたは
１−メチルプロピルまたは１゜１−ジメチルエチルまた
はペンチルまたはヘキシルであることができる。同様に
、ＣＩ−４アルキルはメチルまたはエチルまたはプロピ
ルまたは１−メチルエチルであることができ、ＣＩ−４
アルコキシおよびＣＩ−４アルキルチオはそれぞれ酸素
または硫黄原子によってフェニル環に結合しているかか
る基から誘導される。かかる基がハロ置換されるときに
は、１個以上の水素原子がハロ原子、好ましくはフルオ
ロまたはクロロまたはブロモ、特にフルオロまたはクロ
ロで置換される。ハロ置換アルキルの好ましい例はトリ
フルオロメチル置換基である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１）、Ｒ
６はハロゲンであることができ、その場合には好ましく
はフロオロまたはクロロまたはブロモである。Ｒ３また
はＲ４またはＲＳまたはＲ６が０２−５アルコキシカル
ボニル基である場合には、Ｒが０１−４アルキル基であ
る式ＲＯＣＯ−のアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３
またはＲ４またはＲ５またはＲ６が随意置換フェニルま
たは随意置換フェノキシである場合には、フェニル基は
ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボシキ、Ｃｌ−４アル
キル、Ｃ１−４アルコシキ、Ｃｌ−４アルキルチオ、ハ
ロ置換Ｃｌ−４アルキル、ハロ置ｔＡｃ＋−＝アルコキ
シ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルチオ、ｃｚ−ｓアルコキ
シカルボニルから選ばれる１〜３個の基で随意に置換さ
れる。

Ｒ７とＲ１）とがシクロアルキル基を形成する場合には
、シクロアルキル基はシクロプロピルまたはシクロブチ
ルまたはシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはシ
クロヘプチルであることができる。Ｒ？とＲ８とＲ９と
が共にビシクロ基を形成する場合には、ビシクロ基は好
ましくは４〜７個の炭素原子を含み、１つの例はビシク
ロ（４，１，０）ヘプチルである。

複素環式基Ｙはピラゾールを除く任意の５員または６員
の複素環式環であることができ、例としてはチオフェン
、フラン、ビロール、ピリジン、チアゾール、イソチア
ゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾー
ル、ピリミジンからｆｆｌ’ｌされる基が含まれる。フ
ェニル基およびα−シアノβ−ケトアミド基が結合する
点は複素環式環上の任意の有効炭素原子であることがで
きる。

好ましいＹ基は下記の２置換基である。

２．５−チオフェン ２．４−チオフェン ２．５−フラン ２．５−ピロール ２．６−ピリジン ２．５−チアゾール ２９，５−オキサゾール ２．５−イミダゾール ３．５−イソチアゾール ２．６−ピリミジン 複素環式基は、所望ならば、例えば１個または２個のよ
うな１個以上の０１−４アルキル基、特にメチル基で置
換されることができる。特に、ピロール核の窒素原子は
アルキル化することができる。

勿論、酸性ヒドロキシル基が存在するので本発明の化合
物の塩を製造することは可能である。かかる塩は本発明
に含まれる。これらの塩は公知の塩基付加塩のいずれで
あってもよい。かかる塩の例は水酸化アンモニウム、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩
、炭酸水素塩から誘導される塩、ならびに脂肪族アミン
、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルキル
アミンから誘導される塩である。かかる塩の製造に特に
有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン
、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシル
アミン、エタノールアミンが含まれる。カリウム塩形お
よびナトリウム塩形は特に好ましい。加えて、フェニル
環上には、塩基付加塩および酸付加塩の両方を与える他
の塩生成性基があってもよい。塩は薬剤学的に受容可能
であることが好ましいが、本発明には、他の化合物の製
造に用いることができるので、あるいは良好な結晶形を
得るために他の塩が含まれる。

式（Ｉ）の好ましい化合物は １Ｊ である化合物 （ｉｉ）Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’が水素である化合物（ｉ
ｉｉ）　　Ｒ２が水素である化合物（ｉｖ）　　Ｒ２が
メチルである化合物（Ｖ）Ｒ’が０１−８アルキル、好
ましくはメチルである化合物 （ｖｉ）Ｒ’が水素またはＣ１−４アルキルまたはハロ
置換ＣＩ−４アルキルまたは−Ｃ’Ｒ７Ｒ’Ｒ９（ここ
でＲ７、Ｒ８、Ｒ９はおのおのが０１−４アルキルであ
る）である化合物（ｖｉｉ）　Ｒ６が−ＣＲ７Ｒ８Ｒ’
でありかつＲ７、Ｒ８、Ｒ９のおのおのがＣ＋−４アル
キルである化合物 （ｖｉ）Ｒ’とＲ８とが共に３−７個の炭素原子のシク
ロアルキル基を形成しかつＲ９がＣ８−６アルキルまた
はフェニルである化合（ｉｘ）−ＣＲ’Ｒ”Ｒ’がアミ
ド基に関してパラ位に於てフェニル環へ結合している化
合物 である。

１つの好ましい化合物群は式 （上記式中、Ｒ１はＣＩ−４アルキルであり、Ｒ２は水
素またはメチルであり、Ｒ？　、Ｒ１）、Ｒ９はおのお
のが水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｙは好ましく
はチオフェンである）　　　　−の化合物およびその塩
である。

もう１つの好ましい化合物群は式 （上記式中、食１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２は水
素またはメチルであり、Ｒ７とＲ８とは共に３−７個の
炭素原子のシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はＣｌ−４
アルキルまたはフェニルであり、かつＹは好ましくはチ
オフェンである） の化合物およびその塩である。

本発明は （ａ）式（ｒＶ） ＮＣＯＭ 〔上記式（ｒＶ）中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｍは１
価の金属イオンである〕 の化合物を式（Ｖ） Ｒ’ 〔上記式（Ｖ）中、Ｒ１−Ｒ６およびＹは上記の意味を
有する〕 の化合物と反応させ、かつかくして生成した塩を随意に
酸と反応させてＸがＲ’　（＋１０）Ｃ−Ｃ（ＣＮ）−
である遊離ヒドロキシル化合物を遊離させること、ある
いは Ｃｂ１式（Ｖｌ） 〔上記式（ＶＩ）中ＲＩ　　Ｒ＆およびＹは上記の意味
を有する〕 の化合物を塩基と反応させ、かつかくして生成した塩を
随意に酸と反応させてＸがＲ９（＋１０）Ｃ・Ｃ（ＣＮ
）−である遊離ヒドロキシル化合物を遊離させること、
あるいは （Ｃ１式（■） 〔上記式（■）中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｚはハロ
、好ましくはクロロである〕 の化合物を式（■） 「 〔上記式（■）中、Ｒ２−Ｒ６およびＹは上記の意味を
有する〕 化合物を与えること、 あるいは （ｄ）式（ＩＸ） 〔上記式（ＩＸ）中、ＲＩ　　Ｒ＆およびＹは上記の意
味を有し、ＲＩＧは脱離基である〕の化合物を加水分解
すること からなる式（１）の化合物の製造法をも含む。

上に挙げた反応（ａｌは、好ましくは例えばテトラヒド
ロフランのような不活性有機溶媒中で、−３０℃〜１０
０℃の温度に於て行われ、式の塩を生成し、この塩は、
０℃〜１００℃の温度に於て、鉱酸水溶液例えば塩酸の
ような酸の作用によって式（Ｉ）で示される遊離ヒドロ
キシル化合物へ転化されることができる。これはＹがチ
オフェンまたはフランである式（１）の化合物にとって
好ましいルートである。

式（ｒＶ）の化合物は、式 の適当なイソオキサゾール誘導体を、例えば５℃〜８０
℃の温度に於て、例えばエタノール中のアルカリ金属ア
ルコキシドのような塩基の作用によって開環してＭがア
ルカリ金属イオンである化合物を与えること、あるいは
５−メチルイソオキサゾールを一８０℃〜３０℃の温度
に於てテトラヒドロフラン中のブチルリチウムと反応さ
せてＭがリチウムである化合物を与え、次いで随意に適
当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと反応させてＲ
′がＣ２−６アルキルである式（ＩＶ）の反応成分を与
えることによって製造することができる。式（Ｖ）の化
合物は、適当なカルボン酸誘導体をジメチルホルムアミ
ド中でジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルア
ミンと反応させかつかくして生成したアジドを還流下に
加熱することによるような通常の方法で合成することが
できる。

反応（ｂｌに関しては、この反応は好ましくは一８０°
Ｃ−１００℃の温度で、例えばテトラヒドロフランまた
はエタノールまたはジメチルスルホキシドのような不活
性有機溶媒中で行われる。

式（ＶＩ）の反応成分は、式（■） 〔上記式（■）中、２はハロ、好ましくはクロロである
〕 のハロゲン化イソオキサシリルを式（■）の適当なアミ
ンと縮合させることによって容易に製造することができ
る。

この反応は、好ましくは一７０℃〜１）０℃の温度に於
て、例えばトルエンのような不活性有機溶媒中で行われ
る。

式（■）の化合物は、例えば下記のような一連の反応に
よって製造することができる。

式（■）の化合物は通常の方法で製造することができ、
例えばＹがオキサゾールである式（Ｉ）の化合物の場合
には、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　１９８１、土工
、２０６９、ファンリュウセン（Ｖａｎ　Ｌｅｕｓｅｎ
）らに記載されている方法によって製造することができ
る。

Ｒ２がＣＩ−６アルキルである式（■）の化合物は、対
応するアミンから、適当なアルキル化技術、例えばホル
ミル酢酸無水物で処理し、次いで水素化リチウムアルミ
ニウムで還元してＲ２がメチルである化合物を与えるこ
とにより、あるいは適当なハロゲン化アルカノイルでア
シル化し、次いで水素化リチウムアルミニウムで還元し
てＲ２がＣ２−６アルキルである化合物を与えることに
よって製造することができる。別法では、この化合物は
対応するイソシアネートを例えばエーテル中で水素化リ
チウムアルミニウムを用いて還元することによって製造
される。

上に挙げた反応（ｄ）は、好ましくは５℃〜１００℃の
温度に於て水性媒質中で行われる。塩酸のような鉱酸ま
たはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウムを用いる
ことができる。Ｒ１０は加水分解反応で除去される脱離
基であり、特にＣＩ−４アルコキシまたはフェノキシま
たはＲ’Ｒ’Ｎ−（ここでＲ′、Ｒ“はおのおのがＣＩ
　−４アルキルである）である。

式（ＩＸ）の化合物は、式 ！？３ 「 の適当なアミンから、最初に、ジクロロメタンのような
適当な溶媒中で脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジ
イミドの使用によって進行する、シアノ酢酸またはジア
ジ酢酸エステルとの反応により、あるいは熱を加えるこ
とによって式の化合物を与え、この化合物を無水酢酸中
で、好ましくは触媒量の塩化亜鉛のようなルイス酸と共
に、オルト酢酸トリアルキルまたは高級アルカノエート
との反応によって所望の中間体を与えることによって製
造することができる。

式（１）中に示されるフェニル環上の置換基は相互交換
され得ることはわかるであろう。例えば、環上のカルボ
キシル置換基または環上のフェニル置換基に結合したカ
ルボキシルは、主縮合反応工程が行われた後に、適当な
ニトリルまたはアルコキシカルボニル誘導体の加水分解
によって得られる。

本発明の化合物はコンカナバリンＡ誘起Ｔ細胞増殊およ
び対宿主移植片反応、Ｔ細胞伝達過程を抑制することを
確立する試験に於ける免疫応答を変化することが示され
た。本発明の化合物はアジュバント関節炎試験ＣＢ、　
Ｂ、ニューボウルド（Ｂ、　Ｂ、　Ｎｅｗｂｏｕｌｄ）
、ミコバクテリアアジュバントによりラットに誘発され
た関節炎の化学療法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ
　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎ　Ｒａｔ
ｓｂｙ　Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ａｄｊｕｖａｎ
ｔ）、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

士よ、１２７−１３６　　（１９６３））に於ても活性
であ゛る。

上記の性質は、本発明の化合物が抗炎症性であり、例え
ば関節炎の治療および全身性狼疹および移植拒否のよう
な免疫病の治療にも用いるために適応されることを示す
。

本発明の化合物はＪ、ハーベイ　（Ｊ、　１ｌａｒｖｅ
ｙ）およびり、　Ｊ、オスポーン（Ｄ、　Ｊ、　０ｓｂ
ｏｒｎｅ）、Ｊ。

Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　９
．１４７−１５５（１９８３）に記載されている試験に
示されるような５−リポキシゲナーゼ生成物の生成をも
抑制し、かくしてロイコトリエンが関係する疾患の治療
のために適応される。これらの疾患には、直接過敏症、
飾糸のアレルギー反応、例えば外因性喘息および産業喘
息のような肺障害に於ける、およびアレルギー性皮膚疾
患、転位性および過敏性湿疹、乾唐、接触過敏症および
脈管神経症性浮腫、気管支炎、嚢胞性線維症、リウマチ
熱のような急性または慢性感染症に伴う他の炎症性障害
に於ける飾糸のアレルギー反応が含まれる。さらに、ロ
イコトリエン生成を抑制するために、本発明の化合物は
広範囲の炎症性疾患に対して潜在的活性を有しかつ癌治
療に於ける使用にも適応している。

本発明の化合物は種々のルートで投与することができ、
例えば経口または経直腸ルート、吸入、局所または非経
口、例えば注射によって投与することができ、通常薬剤
組成物の形で用いられる。

かかる組成物は本発明の部分を形成し、製剤技術上公知
の方法で調製され、通常、薬剤学的に受容可能な希釈剤
または担体と共に少な（とも１種の活性化合物を含む。

本発明の組成物の製造に於ては、活性成分を通常担体と
混合し、あるいは担体で希釈し、かつ（あるいは）例え
ばカプセルまたはサツシュまたは祇または他の容器の形
であることができる担体で包むことができる。担体が希
釈剤として働く場合には、固体または半固体または液体
物質でよ（、活性成分のためのビヒクルまたは賦形剤ま
たは媒質として作用する。かくして、組成物は、固体と
してまたは液体媒質中で、錠剤、トローチ剤、サツシュ
、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エアゾル剤、例えば
１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質および硬
質ゼラチンカプセル、坐剤、注射液、懸濁液、滅菌包装
散剤の形であることができる。吸入による投与用には、
特別な投与形式としてエアゾル剤、アトマイザ−１蒸発
器が含まれる。

適当な担体の幾つかの例は乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソル
ビット、マンニット、殿粉、アラビアゴム、燐酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ
、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、鉱油である。本発明の組成物は、技術上公知の
ように、患者への投与後、活性成分の迅速または持続ま
たは遅延放出を与えるように調合することができる。

組成物を単位剤形で調合する場合、各単位剤形は５１）
ｇ〜５００Ｂ、より通常には２５〜２００ｍｇの活性成
分を含む。“単位剤形”という用語はヒト患者および動
物に対して単位投薬として適当な物理的に個別の単位を
意味し、各単位は、所要な製剤用担体と共に、所望の治
療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を含
む。

本発明の化合物は広い用量範囲にわたって有効であり、
例えば１日分用量は通常０．５〜３００ｍｇ／ｋｇの範
囲内に入り、ヒト成人の治療に於てはより通常には５〜
１００ｍｇ／ｋｇの範囲内に入る。しかし、実際に投与
される化合物の量は医師が治療すべき症状、投与すべき
化合物の選択、選択された投与ルートを含む関連状況に
照らして決定するものであることは当然であり、従って
上記用量範囲は決して本発明の範囲を限定するべきもの
ではない。

以下、実施例によって本発明を説明する。

ＸがＲ’　（８０）　ｃ＝ｃ　（ＣＮ）−である式（Ｉ
Ｘ）の化合物は初めにＺ異性体とＥ異性体との混合物（
Ｚ異性体が優勢である）として製造される。精製により
、純Ｚ異性体が生成物として得られた。

ナトリウム塊（７，３６ｇ）を無水エタノール（３６８
ｎ／り中に機械的攪拌下に溶解させた。

この反応は窒素下に行われた。得られた熱溶液を温度が
２０℃に下がるまで攪拌した。

５−メチルイソオキサゾール（２６，５６ｇ）を１２分
間で滴加した。得られた熱い白色懸濁液を１時間１２分
間攪拌した後、水浴中で冷却し、１時間２４分間攪拌し
た。

白色固体を濾過により除去し、濾紙上で４０−６０℃石
油エーテル（５０ｍＡ）で洗浄した。

この固体を４６℃の乾燥器内で真空中で乾燥し、シアノ
アセトン、ナトリウム塩を得た。

（ｉｉ）２　　　（４−）リフルオロメチルフェニル）
チオフェン ４−アミノベンゾトリフルオリド（２５ｇ）を、水（６
２，５ｍＪ）および濃塩酸（３５ｍｆｆ）へ、フラスコ
内で激しく機械的に攪拌しながら添加して濃稠な白色懸
濁液を得た。

この懸濁液を［Ｅ、ＯＨ／Ｃｏ□浴中で冷却し、水（３
９ｎｊ２）中の亜硝酸ナトリウム（１），３ｇ）の溶液
を０−３℃に於て１５分間にわたって滴下漏斗から添加
した。

得られた低粘度のクリーム色ｉｔｓ、　？ＦＡ液を１°
Ｃ〜３℃に於て２４時間攪拌した後、チオフェン（１２
８，６ｍｊ！　；　１３６．３５　ｇ）を１°Ｃ−３℃
に於て３分間中に添加し、次いで１分後に、水（１５６
ｍＪ）中の酢酸ナトリウム（無水）（６２，３３ｇ）の
溶液を１．５“ｃ−３℃に於て４分間にわたって添加し
た。

この反応混合物を０℃−５℃に於て３．５時間機械的に
攪拌した後、室温に於て６２．５時間磁気的に攪拌した
。

反応混合物を分液漏斗に移し、下層の水層を除去し、エ
ーテル（２Ｘ　７５ｍ１）で抽出した。

エーテル抽出液を上層の暗褐色有機層と合わせ、水（４
Ｘ　１５ｎｊりで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し
、水蒸気浴から水流ポンプ下で蒸発させてガム状褐色固
体を得た。

この固体を沸騰無水エタノール（４０ｍｊ２）に溶解し
、水浴中で４６分間冷却させた後、濾過した。濾紙上の
褐色固体を水冷無水エタノール（３Ｘ　１０ｍｌで洗浄
した。得られたクリーム色固体を真空デシケータ−内シ
リカゲル上で１晩中乾燥した。２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）チオフェン、ｍ、ｐ、１）４．５℃。

（ｉｉｉ）　　５−　（４）リフルオロメチルフェニル
）チオフェン−２−カルボン 乾燥器乾燥しである装置内で、窒素下に、３Ａモレキユ
ラーシープ乾燥エーテル（２６７ｍｊり中で２−（４−
）リフルオロメチルフェニル）チオフェン（２０，３８
’７　ｇ）を磁気攪拌した。

この溶液を水浴中で冷却し、ブチルリチウムの１．６Ｍ
ヘキサン溶液（７８，６ｍｊ？）を４℃−８℃に於て２
２分間中に添加した。

この混合物を水浴中でさらに４４分間攪拌した後、エー
テル中の粉末状ＣＯ□のスラリー（全容で約２６７１Ｔ
Ｉｌのスラリーにする）へ、約２分間にわたって手で攪
拌しながら慎重に添加した。

この混合物を時々振盪しなが９分間保った後、手で撹拌
しながら水（４００ｍｌ）を非常に慎重に３分間で添加
した。次に分液漏斗に移し、エーテル層を除去し、水（
Ｉ　Ｘ　１００ｎ／）で洗浄し、主水層をエーテル（Ｉ
　Ｘ　Ｉ　ＯＯｍｊ？）で洗浄した。

水相を合わせ、？ｆｆ１ＨＣ＃を加えてρ１）を１に調
節するとクリーム色の固体が沈殿した。この沈殿を濾別
し、濾紙上で水（全容１ｊ２）で洗浄した。

最終洗液はｐＨ５であった。

生成物を真空デシケータ−内でシリカゲル上で乾燥して
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−
２−カルボン酸、ｍ、ｐ、２２７℃を得た。

（ｉｖ）　　２−アジドカルボニル−５−（４−）リフ
ルオロメチルフェニル）チオフェン 上記の酸（２１，２４１ｇ）を乾燥器乾燥しである装置
内で、窒素下に、４Ａモレキユラーシーブ乾燥ジメチル
ホルムアミド中で磁気攪拌した。

トリエチルアミン（１４，５ｍｌ　；　１０．６　ｇ）
を加え、包囲温度に於て、完全溶解が起こるまで攪拌を
続行した。

この混合物をＥｔＯＨ／ＣＯ□浴中で冷却し、乾燥ジメ
チルホルムアミド（１０ｍ１）中のジフェニルホスホリ
ルアジド（２１，４７ｇ）の溶液を０”Ｃ−２℃に於て
２６分間中に添加した。

冷却浴を油浴に取り換え、褐色溶液を、１．５時間、３
５℃±２℃に於て加熱した後、包囲温度に於て６６．５
時間放冷した。

この褐色溶液を氷（約５００ｒａｌ）上へ注ぎ、クリー
ム色固体が沈殿した。これを酢酸エチル（ｌＸ２５０ｍ
ｊＬ　２Ｘ１００ｍｊりで抽出し、抽出液を合わせ、飽
和炭酸水素ナトリウム（４Ｘ２５ｍｊり、次いで水（４
Ｘ　２５ｍ１）で洗浄した。抽出液をＭｇ５Ｏａ上で乾
燥し、濾過し、真空中、４３℃に於て蒸発させてベージ
ュ色の固体、２−アジドカルボニル−５−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）チオフェン、ｍ、ｐ、　９７℃
を残した。

（ｖ）２−イソシアノ−５−（４−トリフルオロメチル
フェニル　チオフェン 上記アジド（２２，１７９ｇ）を４Ａモレキユラーシー
ブ乾燥トルエン（４００ｍｆ）中で、窒素下で磁気的に
攪拌した後、マントルで還流を起こさせて透明溶液を得
た。

反応混合物を還流下に１時間１２分間攪拌した。得られ
た褐色湿態溶液を３時間水浴中で撹拌した後、濾過して
クリーム色固体を除去し、この固体を濾紙上でトルエン
（５０ｍｆ）　、次いで４０−６０℃石油エーテル（２
０ｍ１）で洗い、真空デシケータ−内、シリカゲル上で
乾燥した。

濾液と洗液とを合わせ、真空中７３℃に於て蒸発させて
淡褐色油を残し、この油を室温へ冷却して固化させた。

これを４０−６０℃石油エーテル（１００ｍ１）中で攪
拌し、濾過し、濾紙上で４０−６０℃石油エーテル（２
Ｘ　２０ｍｆ）で洗浄した。この固体を真空デシケータ
−内でシリカゲル上で乾燥した。２−イソシアナト−５
−（４−）リフルオロメチルフェニル）チオフェン、ｒ
ｍ、ｐ、　６４℃。

（ｖｉ）２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−シア
ノアセタオン、ナトリウム塩（６，４１ｇ）を、新たに
ナトリウム乾燥しかつ藩留したテトラヒドロフラン（１
０５ｎｌｌ）中で、窒素下でかつ乾燥品乾燥装置内で磁
気的に攪拌した。この溶液を水浴中で冷却し、乾燥テト
ラヒドロフラン（６６ｍＡ’）中の粉砕イソシアネート
（１６，４５ｇ）の湿態溶液を１’Ｃ−４℃に於て１５
分間で添加した。

冷却浴を取り去り、褐色懸濁液を９分間攪拌させた後、
油浴中で５０℃に加熱し、次いで５２℃−５３℃で２時
間１３分間攪拌した。この混合物を窒素下で６７時間室
温で保った。この混合物を濾過してクリーム色の固体を
除去し、これを濾紙上で少量のテトラヒドロフランで洗
浄した後、乾燥層中４６℃に於て真空中で乾燥した。

濾液と洗液とを合わせ、真空中で蒸発させて褐色固体フ
オームを残した。このフオームを水（５５０ｍＡ）中で
攪拌し、２Ｎ　　Ｎａ０Ｈ（２５ｍ１）を加えてｐＨを
１２にし、エーテルで洗浄した。

水相を濾過して少量の不溶性固体を除去した後、攪拌し
ながらｆ７ｊｌ、ＨＣ１！を加えてｐＨを１に調節した
。

沈殿したクリーム色固体を濾別し、濾紙上で水（７５０
ｍｆ）で洗浄し、真空乾燥皿中で４６℃に於て乾燥した
。

生成物を沸騰酢酸エチル（３００ｍｊりに溶解し、熱時
濾過して透明にし、包囲温度に於て１９時間放置した。

クリーム色の結晶性固体を濾別し、真空乾燥皿中で４６
℃に於て乾燥した。２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
（５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チェソー２
−イル〕ブター２−エンアミド、ｍ、ｐ、２４５　２４
６℃。

尖庭桝１ （ｉ）　　２−　４−　１．　１−ジメチルエチル）フ
エニル〕ヂオフエン 乾燥、蒸留したテトラヒドロフラン（１５０ｎ＋ｊり中
の１−ブロモ−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼ
ン（ｌＯＯｇ）を、乾燥、蒸留したテトラヒドロフラン
（１００ｍｊり中の金属マグネシウム（１），６７ｇ）
の磁気的に攪拌されている懸濁液へ部分量ずつ添加した
。加熱によるグリニヤー反応開始後、■−ブロモー４　
（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンを溶媒が沸賎する
ような速度で添加した。添加後、反応混合物を還流下で
２時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、ジクロロ
−ビス（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパンニッ
ケル■（０，１５ｇ）　　［Ｇ、　Ｒ，ファンへフケ（
Ｇ、　Ｒ。

ＶａｎＨｅｃｋｅ）およびＷ、　Ｄ、ホロックス（Ｗ、
　Ｄ。

ｌ１ｏｒｒｏｃｋｓ）、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、１
９’６６．５１９６８参照〕を含む乾燥、蒸留したテト
ラヒドロフラン（２５０ｎｊり中の２−ブロモチオフェ
ン（７６，５１ｇ）の水冷溶液中へ慎重に注入した。４
−（１，１−ジメチルエチル）フェニルマグネシウムプ
ロミドを添加した後、水浴を取り除き、さらにジクロロ
ビス−（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパンニッ
ケル■（２，７５ｇ）を、０．１−０．２　ｇずつ、反
応混合物を室温へ戻す必要がある場合には水浴を用いて
０．７５時間にわたって添加した。すべての触媒を添加
した後、黒褐色溶液を攪拌し、２時間還流下に加熱した
後、１６時間放置した。沈殿した臭化マグネシウムを分
離し、テトラヒドロフランで洗浄し、デカンテーション
によって分離した。次にこの臭化マグネシウムを水（５
００ｍ　ｌ　）に溶解し、酢酸エチル（２Ｘ　２００ｎ
ｌ）で抽出した。これをデカンテーションした？容液と
合わせ、酢酸エチルで１５００ｍ１ｔに希釈した。

これを炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
０４）し、活性炭処理および濾過を行い（３×）、真空
中で溶媒を除去して褐色油（８６，５７ｇ）を得た。こ
の油をタライゼンスチルヘッドを用いて８０−１２０℃
１０．６５龍Ｈｇで蒸留した後、脱脂綿で被覆した２０
ｃｍｘ２ｃｆｆｌヴイグロウカラムを通し、空気冷却器
を用いて再蒸留した。ｂ、ｐ、　１００−１）２℃１０
．３５關Ｈｇの分画を集めて２−　（４−（１，１−ジ
メチルエチル）フェニルコチオフェンを得た。

２−　（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニルコチ
オフェン（１）１，６ｇ）を３Ａモレキユラーシーブ乾
燥エーテル（１）４５ｍ１）中に機械的に攪拌しながら
溶解した。

この溶液をエタノール／Ｇｏ□浴で０℃に冷却した後、
１．５５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４５８
ｍＪ＞を０−１９℃に於て４６分間で滴加した。

さらに２時間攪拌を続行し、この間に温度を徐々に一１
９℃から０℃に上げさせた。

次に、反応混合物を、窒素圧により、ガラス管を通して
、エーテル（５７５ｍ１）中の二酸化炭素ペレット（ペ
レットサイズ２ＸＩＣＩ１）のペレット約１７３０ｇ）
の機械的に攪拌されているスラリー中へ、１５分間で移
した。

この混合物を１時間１４分間攪拌した後、水（２，８１
りを慎重に加え、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５
７６ｍ／）を加えた。

２９分間攪拌した後、１晩中層分離させた。

下層のアルカリ性水溶液層を除去し、濃塩酸を加えてｐ
Ｈを１に調節した。

淡灰白色沈殿を濾過によって除き、水（２ｊｌりで洗浄
した。

真空中、６２℃に於て乾燥した後、表題化合物を得た。

ｍ、ｐ、　２４２℃。

２−カルボキシ−５−（４−（１，１−ジメチルエチル
）フェニルコチオフェン（１）５，２６ｇ）を、トリエ
チルアミン（４４，８ｇ）および４Ａモレキユラーシー
ブ乾燥ジメチルホルムアミド（３４６…１）へ、機械的
に攪拌しながら添加した。

得られた溶液を水浴中で冷却し、乾燥ジメチルホルムア
ミド（５３ｍｊ２）中のジフェニルホスホリルアジド（
１２１，８２ｇ）を２．５−１５℃に於て１５分間にわ
たって滴加した。

添加中、クリーム色の固体塊が分離した。

さらに５分間攪拌後、水浴を加熱用マントルに切換えた
。混合物を３７±２℃に於て１時間４０分間攪拌した後
、砕氷（２１）および水（１，５Ｊ）中へ注入した。

クリーム色の固体を濾過によって除去し、これを０．Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８００１り中で１０分間機械
的に攪拌した。

固体を濾別し、水（全容２ｇ）で洗浄した後、真空中、
シリカゲル上で室温に於て乾燥した。

ｍ、ｐ、　１０４℃。

４Ａモレキユラーシーブ乾燥トルエン（１））中の２−
アジドカルボニル−５−（４−（１゜１−ジメチルエチ
ル）フェニルコチオフェン（１２３，３２ｇ）の磁気的
に攪拌されている溶液を還流下に１時間１９分間加熱し
た。

真空中で６０℃に於て蒸発させて暗クリーム色の固体を
残し、これを室温で乾燥した。ｍ、ｐ。

７６℃。

１上 新たにナトリウム乾燥し、蒸留したテトラヒドロフラン
（２００ｎｌ）中のシアノアセトン、ナトリウム塩（４
０，９８ｇ）の懸濁液を機械的に攪拌し、水浴中で冷却
した。

乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＡ）中の２−　（４
−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−５−イソシ
アナトチオフェン（１００ｇ）の僅かに濁った溶液を３
−５℃に於て４０分間に滴加した。

この暗黄色の懸濁液を水浴中でさらに２０分間攪拌した
後、浴を取り除き、包囲温度で５２分間撹拌を続行し、
次に加熱マントル中で５５±２℃に於て１．５時間攪拌
した。

真空中で蒸発後、残留するクリーム色のペーストを０．
７Ｎ水酸化ナトリウム（９７５ｍ／）中で３０分間攪拌
した。

濾過によって不溶なりリーム色固体を除去した。アルカ
リ性濾液を、濃塩酸の添加によってｐＨ１に調節し、沈
殿したクリーム色のペースト状固体を濾過によって除去
し、水（３１）で洗浄し、真空中、６０℃に於である程
度乾燥させた。

この固体を無水エタノール（２Ｎ）中で１５分間還流下
に攪拌した後、水浴中で４５分間攪拌した。濾過液、水
冷エタノール（４００ｍ１）で洗浄し、真空中で６０°
Ｃに於て乾燥した。このものを沸騰酢酸エチル（２，２
５１）中で活性炭（５ｇ）と共に１０分間攪拌すること
によってさらに精製した。活性炭を濾過によって除去し
、濾紙上で熱酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を
合わせ、真空中で蒸発させることによって容量を１．５
１に減少させた。

水浴中で１時間放置後、淡緑色の結晶を濾過によって除
去し、４０−６０℃石油エーテル（１００ｍＪ）で洗浄
し、真空中で４５℃に於て乾燥した。

この結晶性固体をＩＮ水酸化ナトリウム（７５０ｍ１）
およびエーテル（７５０ｍ１）中で攪拌することによっ
て最終的に精製した。下層のアルカリ性水溶液層を除去
し、濾過して透明にし、濃塩酸を加えてｐＨを１に調節
した。

得られたクリーム色の沈殿固体を濾別し、濾紙上で水（
２１）で洗浄し、真空中で６０℃に於て乾燥した。ｍ、
ｐ、２２６　２２８℃。

同様にして下記の化合物を製造した。

２−シアノ−Ｎ−［５−（４−（１−シアノ−１−メチ
ルエチル）フェニル）チェノ−２−イル］−３−ヒドロ
キシブタ−２−エンアミド、ｍ、ｐ、２２２　２２４℃
（２−カルボキシ−５−（４−（１−シアノ−１−メチ
ルエチル）フェニルコチオフェンから）。

２−シアノ−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）チェ
ソー２−イル〕−３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド
、ｍ、ｐ、　２３２−２３４°Ｃ（２−カルボキシ−５
−（４−フルオロフェニル）チオフェンから）。

２−シアノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）チェソ
ー２−イル〕−３−ヒドロキシブタ＝２−エンアミド、
ｍ、ｐ、　２５２−２５４℃　（２−カルボキシ−５−
［４−クロロフェニル）チオフェンから）。

２−シアノ−Ｎ−（５−（４−（１，１−ジメチルプロ
ピル）フェニル）チェソー２−イル〕−３−ヒドロキシ
ブタ−２−エンアミド、ｍ、ｐ、　２１）−２１３℃（
２−カルボキシ−５−（（４−（１゜１−ジメチルプロ
ピル）フェニル）〕チオフェンから） ２−シアノ−Ｎ−（５−フェニルチェソー２−イル）−
３−ヒドロキシブタ−２−エンアミド、ｍ、ｐ、　２４
０−２４１℃（２−カルボキシ−５−フェニルチオフェ
ンカラ）。

２−シアノ−Ｎ−（５−（４−メチルフェニル）チェソ
ー２−イル〕−３−ヒドロキシブタ−２＝エンアミド、
ｍ、ｐ、２４５　２４７℃（２−カルボキシ−５−（４
−メチルフェニル）チオフェンから）。

２−シアノ−Ｎ−（，４−（４−（１，１−ジメチルエ
チル）フェニル）チェソー２−イル〕−３−ヒドロキシ
ブタ−２−エンアミド、ｍ、ｐ、　２４３−２４６℃（
２−カルボキシ−４−（４−（１゜１−ジメチルエチル
）フェニルコチオフェンから）。

アセト酢酸エチル（１３０，１４ｇ）とオルト蟻酸トリ
エチル（１４８，２ｇ）と無水酢酸（２０４，１８ｇ）
とを９０分間還流下で加熱した。ロータリーエバポレー
ターで易揮発性副生成物を除去し、暗赤色油（終４００
ｍｌが残った。これを１５ｃｍのヴイグロウカラムを通
して減圧下で蒸留して、１２８ｇの透明油（ｂ、ｐ。

１００−１）０℃、ｌ鶴Ｈｇ）を得た。生成物は２エト
キシメチレンアセト酢酸エチルとＥエトキシメチレンア
セト酢酸エチルとの１：１混合物であった。

塩１ヒドロキシルアミン（５２，６ｇ）を水（１５０ｍ
ｊ２）に溶解し、攪拌しながら、水（１００ｍ１）中の
水酸化ナトリウム（３０，２８ｇ）の水冷溶液を添加し
た。この溶液を１５分間攪拌した後、無水エタノール（
６００ｍｆ）を加え、溶液をさらに１５分間攪拌した。

エトキシメチレンアセト酢酸エチル（１２８ｇ）を無水
エタノール（１００ｍｊ２）に溶解し、これをヒドロキ
シルアミン溶液へ添加した。３０時間攪拌後、ロータリ
ーエバポレーター（浴温４５℃）で溶媒を除去した。得
られた透明油を１５ｃｍのヴイグロウカラムを通して減
圧下で蒸留した。

生成物を５０−５４℃１０．５寵Ｈ［に於て透明油とし
て集めた。

（ｉｉｉ）５−メチルイソオキサゾール−４−イルカ５
−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボン酸エチル
（６５ｇ）を１０ＭＨＣ１（５００ｎＩり中で還流下で
３時間加熱した。冷却すると生成物が晶出した。これを
濾過し、乾燥して４２’ｇの白色結晶性固体、ｍ、ｐ、
　１３４−１３６℃を得た。

塩化チオニル（１）８ｇ）を５−メチルイソオキサゾー
ル−４−イルカルボン酸（４２ｇ）へ添加し、室温で攪
拌しなからジメチルホルムアミド（０，２ｍ　ｌ　）を
重力■した。この）容ン夜を攪拌しながら還流下に２時
間加熱した。過剰の塩化チェニルを真空中で５０℃に於
て除去した後、残留物を減圧下で１５ｃｍのヴイグロウ
カラムを通して蒸留して油、ｂ、ｐ、　３２−３４℃１
０．１關−Ｈｇを得た。

（ｖ）２−アミノ−４−（４−（１，１−ジメチこの化
合物はｍ、ｐ、　１４５．５°Ｃであり、アイリンゲス
フェルト、　　Ｈ，（ＩＥｉｌｉｎｇｓｆｅｌｄ、　Ｈ
，）、ノイマン、　　Ｐ、　　（Ｎｅｕｍａｎｎ、　ｐ
、　）　、セイボルド。

Ｇ、　　（Ｓｅｙｂｏｌｄ、　Ｇ、　）　、レンゲ、　
　Ｄ、　　（Ｌｅｎｋｅ、　Ｄ、）およびフリードリソ
ヒ、　　Ｌ、（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ、　Ｌ、　）のヨー
ロッパ特許出願第４４，４４２号に用いられている方法
によって製造された。

３Ａモレキユラーシーブ乾燥ジクロロメタン（２０ｍ１
）中の２−アミノ−４−（４−（Ｌ。

１−ジメチルエチル）フェニルフチアゾール（８ｇ）と
３Ａモレキユラーシーブ乾燥ピリジン（２，７２ｇ）と
の混合物を水浴冷却しながら磁気的に攪拌した。この反
応は、乾燥器乾燥装置中で窒素下で行った。

乾燥ジクロロメタン（５Ｑｍｆｆｉ）中の５−メチルイ
ソオキサゾール−４−イルカルボニルクロリド（５ｇ）
の溶液を、３．５°−９℃に於て３２分間で滴加した。

水浴を除去し、包囲温度でさらに２１．２５時間攪拌を
続行した。。

反応混合物を０．５Ｎ塩酸（２Ｘ　２０ｎｊりで洗浄し
、次いで水（２Ｘ　２０ｎｊりで洗浄した。

ＭｇＳＯ４上での乾燥、濾過、真空中で５５℃に於ける
蒸発の後、クリーム色の残留固体、ｍ、ｐ、　２１０℃
を得た。

酸洗液および水洗液を合わせたものから白色固体が析出
し、これを濾別し、水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。

真空中で６０℃に於て乾燥後表題化合物は石、ｐ、２１
９−２２０°　（分解）であった。

（ｖｉ）　　２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（１，１−
ジメチルエチル）フェニル）チアゾール−２−イルツー
３−ヒドロギシブター２−エＮ−Ｃ４−（４−（１，１
−ジメチルエチル）フェニル）チアゾール−２−イルツ
ー５−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボキシア
ミド（６，０２ｇ）を、水（２０ｎ＋１り、ジメチルス
ルホキシド（１０ｎｊ７）　、無水エタノール（１５０
ｎｊり中の水酸化ナトリウム（０，４９６ｇ）の溶液へ
添加した。

包囲温度に於て２２時間攪拌した後、水（１０ｍｌ）の
水酸化ナトリウム（０，４９６ｇ）をさらに添加した。

さらに２４時間攪拌を続行した後、透明溶液を真空中で
５４℃に於て蒸発させて暗黄色油を残した。

この油を０．０４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２，５１）
およびエーテル（２００ｎｊりと振盪した。

濾過によって不溶性固体を除去し、この固体をエーテル
（２００ＩＩｌ）で洗浄した後、２Ｎ塩酸（７５ｍｊり
中に懸濁し、超音波浴中に５分間保った。

′濾過、水（６Ｘ　５０ｎり洗後、クリーム色の固体を
真空中で６０℃に於て乾燥した。沸騰酢酸エチル（３０
０ｎ＋Ｊ）から再結晶によって純粋なブテンアミドを得
、真空中で６０℃に於て乾燥後、生成物は＋ｓ、ｐ、２
２６　２２８°Ｃ（分解）であった。

下記の化合物も同様にして製造された。２−ジアツーＮ
−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−ヒドロキシ
ブタ−２−エンアミド、ｍ。

ｐ、＞２６０℃。

大隻炭土 （ｉ）４−（１，１−ジメチルエチル）フェニルメチル
　トン ジクロロメタン（１００ｎｊ！、乾燥）中の塩化アルミ
ニウム（５２，２ｇ）の機械的に攪拌されている懸濁液
へ、４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（５０ｇ
）と塩化アセチル（３２，２ｇ）とを、−緒に、室温に
於て窒素下に１時間にわたって滴加し、この時点で混合
物は暗赤／褐色となった。この混合物を室温に於てさら
に３　’／を時間攪拌し、氷（８００ｍ１ｌ　＋４００
ｎｊ２）上へ注ぎ、？５１（Ｃｊ！　（〜１００ｎｊ）
を添加し、放置している間に氷は融解し、ジエチルエー
テル（５Ｘ　２００＋ｃｊりで抽出した。

これを次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で溶媒を除去
して赤色油を得、この油を真空蒸留、ｂ、ｐ。

７０℃１０．２５龍Ｈｇで精製した。

（ｉｉ）　　１−　（Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアミノ）−
３−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕プロ
パー１−エンー３−オン ８０℃に加熱された無水エタノール（５０ｍＪ）中の４
−（１，１−ジメチルエチル）フェニルメチルケトン（
５ｇ）へ、無水エタノール（２，５ｍ１）中のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドジエチルアセクール（５，（ｌ１
ｇ）を、５分間にわたって攪拌しながら滴加し、１晩中
攪拌しながら還流下に加熱し、ＴＬＣで反応を追跡した
。減圧下で過剰のエタノールを除去して褐色油を得、こ
の油を冷却して黄色固体を得た。生成物を石油エーテル
（４０−６０℃）から再結晶した。

（ｉｉｉ）　　２−アミノ−４−（４−（１，１−ジメ
チルエチル）フェニル　ピ１ミジン 金属ナトリウム（１０，４ｇ）を無水エタノール（４０
ｎｌ）へ添加した。ナトリウムが全部溶解した後、かく
して生成したナトリウムエトキシド溶液を、無水エタノ
ール（４，０ｍ＃）中に溶解された炭酸グアニジン（１
，５６ｇ）と１−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−３−
（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕プロパー
１−エンー３−オン（２，５ｇ）との混合物へ添加し、
混合物を１晩中攪拌しながら還流下に加熱した。反応を
ＴＬＣで追跡した。冷却し、生成した固体物質を濾過し
、水洗してＮａ２ＧＯ，を除去して白色結晶性固体、ｍ
、ｐ、　１８６℃を得た。

（ｉｖ）　　２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（１，１−
ジメチルエチル）フェニル〕ピリミジー２−イル〕−３
−ヒドロキシブタ−２−エンアミド 上記化合物を、工程（ｉｉｉ　）の中間体から実施例３
記載の方法で製造した。生成物はｍ、ｐ、２２４−２２
５℃であった。

スｍ （ｉ）２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル
ゴー１−メチルビロール 乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｊり中の１−メチルピ
ロール（１０ｇ）へ、攪拌しながら、−７０℃に於て、
ブチルリチウム（１，５５Ｍヘキサン溶液、７９．６５
ｍ１）を１５分間で滴加し、次いで１時間室温へ加温し
た後、この溶液を乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｎ＋
ｊり中の無水塩化亜鉛（１８，５ｇ）へ添加した。（塩
化亜鉛は使用前に３００℃に於て１６時間乾燥器中で乾
燥したものである）得られた混合物を室温で１時間攪拌
した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム■
クロリド（１，１８ｇ）を含む乾燥テトラヒドロフラン
（２００ｎ＋１）中の１−ブロモ−４−（１，１−ジメ
チルエチル）ベンゼン（１７，５２ｇ）へ、攪拌しなが
ら滴加した。得られた混合物を室温に於て１晩中攪拌し
た後、２時間還流下に加熱し、室温に冷却し、室温で１
６時間放置した後、酢酸エチル（１，０００ｍ１）中へ
注入し、水（２Ｘ１００ｍＡり　、２Ｍ塩酸（２Ｘ１０
０＋ｗｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３Ｘ　２５
０ｍ１）で洗浄した。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ
４）　シ、真空中で溶媒を除去して粗製生成物を得、こ
れを１３５℃１０．１ｎｌｇで蒸留した。

（ｉｉ）　　５−　（４−（１，１−ジメチルエチル）
フェニル〕−１−メチルピロール−２−カルボン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｒｎ１）中の２−　（
４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−１−メチ
ルピロール（８ｇ）へ、ｉｉ拌しながら、ブチルリチウ
ム（１，５５Ｍヘキサン溶液、２４．８４ｎ／りを、窒
素下に、−７５℃に於て１時間で滴加した。室温へ加温
しかつ１時間攪拌後、混合物を粉砕二酸化炭素固体（６
００ｇ）を含むジエチルエーテル（４００ｎｌ）　中へ
注入し、二酸化炭素を蒸発させた。このエーテル溶液を
２Ｍ水酸化ナトリウム（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出し、
５Ｍ塩酸で酸性にし、水溶液をジエチルエーテル（２Ｘ
１００＋＋４２）、酢酸エチル（２Ｘ　１００ｍｍ）で
抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を真空
中で除去して５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フ
ェニル〕−１−メチルビロール−２−カルボン酸、ｍ、
ｐ、１９２−１９４℃を得た。

（ｉｉｉ）２−シアノ−Ｎ　（５−（４−（１，１−ジ
メチルエチル）フェニル）−１−メチルピロール−２−
イル〕−３−ヒドロキシブター２−エンアミド 上記化合物は、上記中間体を用い、実施例２記載の方法
で製造された。

三弗化硼素メタノール（６，３ｎ１）．７．６ｇ）を、
メタノール（９０ｍｍり中の５−ブロモフラン−２−カ
ルボン酸の撹拌されつつある溶液へ添加し、窒素下で５
時間還流下に加熱した。

さらに三弗化硼素メタノール（５ｍｌ）を加え、混合物
を還流下に５時間加熱し、室温へ冷却させ、１０時間放
置後、溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（３００ｎｕ）中へ注入し、酢酸エチル（
３Ｘ　２００ｍｍ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（３Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して５−ブロモフ
ラン−２−カルボン酸メチル、ｍ、ｐ、　６２℃を得た
。

（ｉｉ）　　１　　　（１，１−ジメチルエチル）−４
−トリブチルスタニルベンゼン 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の１−フロモー
４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（１０，６５
６ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（ｌ　ＯｍＡ）中の
金属マグネシウム（１，２６４ｇ）へ、攪拌しながら滴
加した。加温することによって反応を開始させた後、１
−ブロモ−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンを
、溶媒の沸騰を持続させるような速度で滴加した。添加
後、混合物を還流下に１時間加熱し、次いで室温へ冷却
し、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍり中のトリーｎ−
ブチル錫クロリド（１４，１２ｍｊ２）を滴加した。こ
の混合物を１時間還流下に加熱し、氷水（３００ｍｍ）
中へ注入し、ジエチルエーテル（２Ｘ　１００ｍｍりで
抽出し、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶媒を真空中で除去して黄色液体
を得、これをシンター（ｓｉｎｔｅｒ）上のフラッシュ
シリカゲル上へ注いだ。生成物をヘキサンで完全に洗浄
し、真空中でヘキサンを除去して無色の液体を得、これ
を直接、次の反応に用いた。

（ｉｉｉ）　　５−　（４（１，１−ジメチルエチル）
フェニル〕フランー２−カルボン　メチル乾燥テトラヒ
ドロフラン（２５ｍｔり中の５−ブロモフラン−２−カ
ルボン酸メチル（２ｇ）、４−　（１，１−ジメチルエ
チル）４−　（）リプチルスタニル）ベンゼンおよびビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム■クロリド（
０，３７７ｇ）を窒素下で還流下に８時間加熱し、冷却
し、酢酸エチル（ｌ　Ｏ０ｍ１）中へ注入し、炭酸水素
ナトリウム（３Ｘ　１００ｍｍりで洗浄し、乾燥した（
ＭｇＳＯ，）。溶媒を真空中で除去して５−（４−（１
，１−ジメチルエチル）フェニル〕フランー２−カルボ
ン酸メチルを得た。

（ｉｖ）　　５　　（４（１，１−ジメチルエチル）フ
ェニル〕フランー２−カルボン テトラヒドロフラン（１００ｎｊり中の５−（４−（１
，１−ジメチルエチル）フェニル〕フランー２−カルボ
ン酸メチル（４，５７９ｇ）の激しく攪拌されつつある
溶液へ、水（１７，７５ｍ１）中の水酸化ナトリウム（
１，４２ｇ）を添加し、室温に於て１７時間攪拌し、溶
媒を真空中で除去し、残留物を１０％炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム溶液（２００ｍｍ）に溶解した後、２Ｍ塩酸で酸
性にした。この混合物をジエチルエーテル（３Ｘ　２０
０ｎ＋ｆｆ１）で抽出し、エーテルを水で洗浄し、乾燥
した（ＭｇＳＯｔ）。溶媒を真空中で除去して５−　（
４−（１，１−ジメチルエチル）フェニルシフラン−２
−カルボン酸、ｍ、ｐ。

２３０６Ｃを得た。

（■）２−シアノ−Ｎ−（５−（４−（１，１−ジメチ
ルエチル）フヱニル）−１−フラン−２−イルツー３−
ヒドロギシブター２−エンアミド 上記化合物は、上記中間体を用い、実施例２記載の方法
で製造された。

１旌撚ユ 次に、例として製剤調合物を示す。

（ｉ）庄■汎立腹 ５ｍｇ／ｍｆの活性成分を含む注射調合物は下記のもの
から製造される。

活性成分　　　　　　　　　２５０ｍｇｏ、１Ｍ水酸化
ナトリウム　　　ｌ　０ｍ１Ｎ／１０塩酸　　　　　　
　　　２ｍＡ３％ボロクサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）
Ｆ６８の等偏食塩水溶液で　５−　Ｏｍ　ｌとする。

（ｉｉ）Ｉ！Ｊゼラチンカプセル言。人？活性成分　　
　　　　　　　１００ｍｇ１％シリコーン殿粉　　　　
　５０ｍｇ流動性殿粉　　　　　　　　　５０ｍｇ（ｉ
ｉｉ　）試」」も１血 活性成分　　　　　　　　　１００ｍｇ微結晶性セルロ
ース　　　　１８５ｍｇカルボキシメチルセルロース　
　３ｍｇナトリウム（架橋） ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　　　　　　　１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　１ｍｇ尖施１ ラットの肺臓細胞のコンカナバリンＡ応答を一次生体外
検定として用いて、本発明の化合物の活性を測定した。

コンカナバリンＡ応答の数多くの測定方法が文献に記載
されている。使用した方法はラコンベ（Ｌａｃｏｍｂｅ
）　Ｐ、ら、ＦＢＢＳ　　３０４８１９１．２２７−２
３０に記載されている方法と同様であった。この方法を
変更して、ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）を排除し、１培養＃当
たり２Ｘ１０５細胞を用い、コンカナバリンＡを３μｇ
／ｍｌで用いた。２−メルカプトエタノールは所要ｆｆ
ｉ（２Ｘ１０Ｍ’）であり、細胞採取の４時間前に０．
１μＣｉのトリチウム化チミジンを添加した。

例えば、実施例２に記載した本発明の化合物はすべて、
１０ミクロモルの投与レベルで５０％を越える抑制を示
した。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、ＸはＲ＾１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−また
   はＲ＾１（ＣＯ）−ＣＨ（ＣＮ）−または▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２はおのお
   のが水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｒ＾３
   、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６はおのおのが水素またはヒド
   ロキシまたはハロゲンまたはニトロまたはシアノまたは
   カルボキシまたはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ＿１
   ＿−＿４アルコキシまたはＣ＿１＿−＿４アルキルチオ
   またはハロ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはハロ置換
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたはハロ置換Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキルチオまたはＣ＿２＿−＿５アルコキシカルボ
   ニルまたは随意置換フェニルまたは随意置換フェノキシ
   またはＲ′Ｒ″Ｎ−（ここでＲ′、Ｒ″はおのおのが水
   素またはＣ＿１＿−＿４アルキルである）またはＲ″′
   ＣＯＮＨ−（ここでＲ″′はＣ＿１＿−４アルキルであ
   る）、あるいは式−ＣＲ＾７Ｒ＾８Ｒ＾９（ここでＲ＾
   ７、Ｒ＾８、Ｒ＾９はおのおのがＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルまたはハロ置換Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたは随意置
   換フェニルであるか、あるいはＲ＾７とＲ＾８はそれら
   が結合している炭素原子と共に３−７個の炭素原子を含
   むシクロアルキル基を形成するか、あるいはＲ＾７とＲ
   ＾８とＲ＾９とはそれらが結合している炭素原子と共に
   ４−９個の炭素原子を含むビシクロアルキル基を形成す
   る）の基であり、Ｙはピラゾールを除く５−または６−
   員の複素環式環である〕 の化合物およびその塩。
2. （２）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５が水素である特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である特許請求の範囲第（１）項および第（２）項のい
   ずれかに記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１がメチルである前記特許請求の範囲のいず
   れかの項に記載の化合物。
5. （５）Ｙがチオフェンである前記特許請求の範囲のいず
   れかの項に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾６が水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルまた
   はハロ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたは−ＣＲ＾７Ｒ
   ＾８Ｒ＾９（ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９はおのおの
   がＣ＿１＿−＿４アルキルである）である前記特許請求
   の範囲のいずれかの項に記載の化合物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
   Ｒ＾２は水素またはメチルであり、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ
   ＾９はおのおのがＣ＿１＿−＿４アルキルである）の特
   許請求の範囲第（１）項記載の化合物およびその塩。
8. （８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物またはそ
   の薬剤学的に受容可能な塩を、その薬剤学的に受容可能
   な担体または希釈剤と共に含む薬剤組成物。
9. （９）薬剤として使用するための特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩。
10. （１０）（ａ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上記式（IV）中、Ｒ＾１は上記の意味を有し、Ｍは１
    価の金属イオンである〕 の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上記式（Ｖ）中、Ｒ＾３−Ｒ＾６およびＹは上記の意
    味を有する〕 の化合物と反応させ、かつかくして生成した塩を随意に
    酸と反応させてＸがＲ＾１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−で
    ある遊離ヒドロキシ化合物を遊離させること、あるいは （ｂ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔上記式（VI）中、Ｒ＾１−Ｒ＾６およびＹは上記の意
    味を有する〕 の化合物を塩基と反応させ、かつかくして生成した塩を
    随意に酸と反応させてＸが Ｒ＾１（ＨＯ）Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）−である遊離ヒドロキシ
    ル化合物を遊離させること、あるいは （ｃ）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔上記式（VII）中、Ｒ＾１は上記の意味を有し、Ｚは
    ハロ、好ましくはクロロである〕 の化合物を式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔上記式（VIII）中、Ｒ＾２−Ｒ＾６およびＹは上記の
    意味を有する〕 のアミンと反応させてＸが ▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物を与えること、あるいは （ｄ）式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔上記式（IX）中、Ｒ＾１−Ｒ＾６は上記の意味を有し
    、Ｒ＾１＾０は脱離基である〕 の化合物を加水分解すること からなる、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の製
    造法。