DE3786507T2 - Heterocyclische Propenamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. - Google Patents

Heterocyclische Propenamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

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DE3786507T2 DE87306989T DE3786507T DE3786507T2 DE 3786507 T2 DE3786507 T2 DE 3786507T2 DE 87306989 T DE87306989 T DE 87306989T DE 3786507 T DE3786507 T DE 3786507T DE 3786507 T2 DE3786507 T2 DE 3786507T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
  • Bestimmte Phenylbutenamidverbindungen mit pharmazeutischen Eigenschaften sind in der GB-A-1571990 offenbart. Die Verbindungen sind gegebenenfalls substituiert mit verschiedenen Substituenten an dem Phenylkern, einschließlich Methyl oder Ethyl.
  • Die DE-A-2655009 offenbart eine Reihe heterocyclischer 5-Methylisoxazol-4- carboxamid-Derivate mit antiphlogistischen, antipyretischen und analgetischen Eigenschaften und schließt als ein isoliertes Beispiel die Verbindung N-(1,5- Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-4-pyrazolyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid ein.
  • Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen substituierte heterocyclische Derivate. Sie haben die folgende allgemeine Formel
  • worin X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)-, R¹(CO)-CH(CN)- oder
  • hat, R¹ und R² sind jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyan, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Phenoxy, wobei das genannte Phenyl oder das Phenoxy gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt unter Halogen, Nitro, Cyan, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio und C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl, oder R'R''N-, worin R' und R'' jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder R''CONH-, darstellen worin R''' die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl hat oder eine Gruppe der Formel CR&sup7;R&sup8;R&sup9; ist, worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, oder R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Bicycloalkylgruppe, die 4 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, und Y ist ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rind, der gegebenenfalls durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, mit Ausnahme von Pyrazol, wobei der Punkt der Bindung der Phenylgruppe und der α-Cyan-β-ketoamidgruppe an einem beliebigen der verfügbaren Kohlenstoffatome an dem heterocyclischen Ring ist; sowie Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind aktiv in Tests, die deren Wirksamkeit zur Behandlung von Immunkrankheiten zeigen, wie Arthritis, und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Leukotriene impliziert sind.
  • Es wird eingeschätzt, daß Verbindungen der obigen Formel (I), worin X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)- hat, in tautomerer und isomerer Form existieren, wie durch die folgenden Gleichgewichtsreaktionen verdeutlicht:
  • Bei Herstellung durch die üblichen Syntheseverfahren sind die Verbindungen ein Gemisch der Z- und E-Isomeren, (II) und (III) oben, worin die Z-Form vorherrscht. Die Z- und E-Formen können durch übliche Kristallisationsverfahren getrennt werden. Die Ketoform ist ein Zwischenprodukt in der Synthese der Isomeren (II) und (III).
  • In der Formel (I) kann eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe verzweigt oder unverzweigt sein und kann zum Beispiel die Bedeutung haben Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl oder Hexyl. In ähnlicher Weise kann C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sein Methyl, Ethyl, Propyl oder 1-Methylethyl, und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio sind abgeleitet aus solchen Gruppen, die an den Phenylring über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom entsprechend gebunden sind. Wenn solche Gruppen halogensubstituiert sind, wird eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt, das vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom ist, insbesondere Fluor oder Chlor. Ein bevorzugtes Beispiel halogensubstituierten Alkyls ist der Trifluormethyl-Substituent. R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; können auch Halogen sein, und wenn sie Halogen sind, so ist dies vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Wenn R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe ist, so hat sie die Formel ROCO-, worin R eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt, und wenn R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy ist, so ist die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt unter Halogen, Nitro, Cyan, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio und C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl.
  • Wenn R&sup7; und R&sup8; eine Cycloalkylgruppe bilden, kann die Cycloalkylgruppe sein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, und wenn R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; zusammen einen Bicyclorest bilden, kann der Rest vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wobei ein Beispiel Bicyclo[4.1.0.]heptyl ist.
  • Der heterocyclische Rest Y kann ein beliebiger 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring sein, mit Ausnahme von Pyrazol, und zu Beispielen gehören die von Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyridin, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Imidazol und Pyrimidin abgeleiteten Reste. Der Punkt der Bindung der Phenylgruppe und der α-Cyan-β-ketoamidgruppe kann an einem beliebigen der verfügbaren Kohlenstoffatome an dem heterocyclischen Ring sein. Bevorzugte Werte für Y sind die folgenden disubstituierten Reste: 2,5-Thiophen, 2,4-Thiophen, 2,5-Furan, 2,5-Pyrrol, 2,6-Pyridin, 2,5-Thiazol, 2,5-Oxazol, 2,5-Imidazol, 3,5-Isothiazol und 2,6-Pyrimidin.
  • Der heterocyclische Rest kann gewünschtenfalls substituiert sein durch zum Beispiel eine oder mehrere Gruppen, wie eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, insbesondere Methyl. Im besonderen Fall kann das Stickstoffatom des Pyrrolkernes alkyliert sein.
  • Es ist natürlich möglich, Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen infolge des Vorhandenseins der sauren Hydroxygruppe herzustellen. Derartige Salze sind in die Erfindung mit eingeschlossen. Es können beliebige bekannte Basenadditionssalze sein. Beispiele für derartige Salze sind solche, die von Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -hydrogencarbonaten abgeleitet sind, sowie Salze, die von aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen und Hydroxyalkylaminen abgeleitet sind. Basen, die insbesondere nützlich sind bei der Herstellung derartiger Salze, schließen ein Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt. Es können zusätzlich andere salzbindende Gruppen an dem Phenylring vorhanden sein, die sowohl zu Basen- als auch Säureadditionssalzen führen können. Es ist bevorzugt, daß das Salz pharmazeutisch annehmbar ist, jedoch sind auch andere Salze in die Erfindung mit eingeschlossen, da sie zur Herstellung anderer Verbindungen verwendet werden können oder um gute kristalline Formen zu erhalten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen:
  • (i) X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)- hat und insbesondere
  • (ii) R³, R&sup4; und R&sup5; sind Wasserstoff
  • (iii) R² ist Wasserstoff
  • (iv) R² ist Methyl
  • (v) R¹ ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl
  • (vi) R¹ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;-Alkyl oder - CR&sup7;R&sup8;R&sup9;, worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind
  • (vii) R&sup6; ist -CR&sup7;R&sup8;R&sup9; und R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
  • (viii) R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und R&sup9; ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl
  • (ix) die -CR&sup7;R&sup8;R&sup9;-Gruppe ist am Phenylring in para-Stellung zur Amidgruppe angeordnet.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen ist die der Formel
  • worin R¹ die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl hat, R² ist Wasserstoff oder Methyl R&sup7; und R&sup8; R&sup9; sind jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; und Salze davon; und Y ist vorzugsweise Thiophen.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die der Formel
  • worin R¹ die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl hat, R² ist Wasserstoff oder Methyl, R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und R&sup9; ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl; und Salze davon; und Y ist vorzugsweise Thiophen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), welches umfaßt
  • (a) Reaktion einer Verbindung der Formel
  • worin M ein einwertiges Metallion ist, mit einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ und R² bis R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls Umsetzen des auf diese Weise gebildeten Salzes mit einer Säure, um die freie Hydroxyverbindung freizusetzen, in der X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)- hat,
  • (b) Reaktion einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ bis R&sup8; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Base, und gegebenenfalls Umsetzung des auf diese Weise gebildeten Salzes mit einer Säure, um die freie Hydroxyverbindung freizusetzen, in der X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)- hat,
  • (c) Reaktion einer Verbindung der Formel
  • mit einem Amin der Formel
  • worin Z Halogen ist, vorzugsweise Chlor, um zu einer Verbindung zu gelangen, in der X die Bedeutung
  • hat, oder
  • (d) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ bis R&sup8; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R¹&sup0; ist eine Abgangsgruppe.
  • Die Reaktion (a), über die oben berichtet wurde, wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von minus 30ºC bis 100ºC, was zu einem Salz der Formel
  • führt, das in die freie Hydroxyverbindung umgewandelt werden kann, wie sie in Formel (I) gezeigt ist, durch Wirkung einer Säure, wie einer wäßrigen Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure, bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC. Es ist der bevorzugte Weg für Verbindungen der Formel (I), in denen Y Thiophen oder Furan ist.
  • Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden durch Ringöffnung der entsprechenden Isoxazolderivate der Formel
  • durch die Wirkung einer Base wie zum Beispiel Alkalimetallalkoxid in Ethanol bei einer Temperatur von zum Beispiel 5ºC bis 80ºC, um zu einer Verbindung zu gelangen, in der M eine Alkalimetallion ist, oder durch Reaktion von 5-Methylisoxazol mit Butyllithium in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von minus 80ºC bis 30ºC, um zu einer Verbindung zu gelangen, in der M Lithium ist, gegebenenfalls gefolgt von einer Reaktion mit dem entsprechenden Alkylbromid- oder -iodid, um Reaktanten der Formel (IV) zu erhalten, in denen R¹ die Bedeutung C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl hat. Verbindungen der Formel (V) können durch übliche Verfahren synthetisiert werden, wie durch Reaktion des entsprechenden Carbonsäurederivates mit Diphenylphosphorylazid und Triethylamin in Dimethylformamid und Erhitzen des auf diese Weise hergestellten Azides unter Rückfluß.
  • Im Hinblick auf die Reaktion (b) wird diese Reaktion vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Ethanol oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von minus 80ºC bis 100ºC.
  • Reaktanten der Formel (VI) können leicht hergestellt werden durch Kondensation eines Isoxazolylhalogenides der Formel
  • worin Z Halogen ist, vorzugsweise Chlor, mit einem entsprechenden Amin der Formel
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von minus 70ºC bis 100ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Toluen.
  • Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch eine Abfolge von Reaktionen, zum Beispiel wie folgt
  • Verbindungen der Formel (VIII) können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, und zum Beispiel im Falle der Verbindungen der Formel (I), worin Y Oxazol ist, durch das im J. Org. Chem. 1981, 46, 2069, van Leusen et al. beschriebene Verfahren.
  • Jene Verbindungen der Formel (VIII) in denen R² die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl hat, können aus dem entsprechenden Amin durch ein geeignetes Alkylierungsverfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit Formylessigsäureanhydrid, gefolgt von einer Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid, um die Verbindung zu ergeben, in der R² Methyl ist, oder durch Acylierung mit dem entsprechenden Alkanoylhalogenid, gefolgt von einer Reduktion mit Lithium- Aluminiumhydrid, um Verbindungen zu ergeben, in den R² die Bedeutung C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl hat. Alternativ dazu können die Verbindungen hergestellt werden durch Reduktion des entsprechenden Isocyanates unter Verwendung von zum Beispiel Lithium-Aluminiumhydrid in Ether.
  • Die oben beschriebene Reaktion (d) wird vorzugsweise im wäßrigen Medium bei einer Temperatur von 5ºC bis 100ºC durchgeführt. Es kann eine Mineralsäure wie Salzsäure oder eine Alkalimetallbase, zum Beispiel Natriumhydroxid angewandt werden. R¹&sup0; ist eine Abgangsgruppe, die bei der Hydrolysereaktion entfernt wird, und ist speziell C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Phenoxy oder R'R''N-, worin R' und R'' jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind.
  • Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden aus dem entsprechenden Amin der Formel
  • durch Reaktion zuerst mit Cyanoessigsäure oder einem Ester von Cyanoessigsäure, eine Reaktion, die durch Verwendung eines Dehydratisierungsmittels erfolgt, zum Beispiel mit Dicyclohexylcarbodiimid in einem entsprechenden Lösungsmittel wie Dichlormethan, oder durch die Anwendung von Wärme, um zu einer Verbindung der Formel
  • zu gelangen, die nach Reaktion mit Trialkylorthoacetat oder einem höheren Alkanoat in Essigsäureanhydrid und vorzugsweise mit einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid das gewünschte Zwischenprodukt ergibt.
  • Es wird eingeschätzt, daß die Substituenten an dem in Formel (I) ausgewiesenen Phenylring ausgetauscht werden können. Zum Beispiel kann ein Carboxy-Substituent an dem Ring oder ein Carboxyrest, der an einen Phenylsubstituenten am Ring gebunden ist, hergestellt werden durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils oder Alkoxycarbonylderivates, nachdem der Hauptkondensationsreaktionsschritt durchgeführt worden ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gezeigt, daß sie die Immunreaktion bei Tests modifizieren, die verdeutlichen, daß sie die Concanavalin A-induzierte T-Zellenvermehrung und die Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion inhibieren, ein T-Zellen vermittelter Prozeß. Die Verbindungen sind auch in dem Adjuvans-Arthritis-Test aktiv (B.B. Newbould, Chemotherapie von durch mycobakterielles Adjuvans hervorgerufene Arthritis, Br. J. Pharmacol. 21, 127-136 (1963)).
  • Die obigen Eigenschaften zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungswidrige Eigenschaften haben und ihre Verwendung bei der Behandlung von zum Beispiel Arthritis und auch von Immunkrankheiten wie systemischem Lupus und Transplantatabstoßung angezeigt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die 5-Lipoxygenaseproduktbildung, wie in dem durch J. Harvey und D. J. Osborne, J. Pharmacological Methods 9, 147-155 (1983) beschriebenen Test gezeigt, und sind somit angezeigt für die therapeutische Behandlung von Krankheiten, in denen Leukotriene impliziert sind. Dies schließt ein unmittelbar hypersensitive Krankheiten, allergische Reaktionen des pulmonaren Systems, zum Beispiel bei Lungenerkrankungen wie von außen wirken des Asthma und Berufsasthma, und in anderen Entzündungserkrankungen, die mit akuten oder chronischen Infektionskrankheiten verbunden sind, wie allergischen Hautkrankheiten, ektopischen und atopischen Ekzemen, Psoriasis, Kontakthypersensibilität und angioneurotischen Ödem, Bronchitis, zystische Pankreasfibrose und rheumatisches Fieber. Darüber hinaus haben die Verbindungen wegen ihrer Inhibierung der Leukotrienbildung eine potentielle Wirksamkeit gegen einen breiten Bereich von Entzündungskrankheiten, und somit ist ihre Verwendung auch bei der Krebsbehandlung angezeigt.
  • Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel auf oralem oder rektalem Weg, durch Inhalation, topisch oder parenteral, zum Beispiel durch Injektion, wobei sie üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden. Derartige Zusammensetzungen bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung und werden in einer Weise hergestellt, wie sie in der Pharmazie gut bekannt ist, und sie bestehen normalerweise wenigstens aus einer aktiven Verbindung in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Bestandteil üblicherweise mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt und/oder mit einem Träger umschlossen, der zum Beispiel in Form einer Kapsel, eines Sachet (Kissen), einer Papier(hülle) oder einem anderen Behälter vorliegen kann. Wo der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Somit kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, (Oblaten/Gelatine) Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, als ein Feststoff oder in einem flüssigen Medium, als Salben, die zum Beispiel bis zu zehn Gewichts-% der aktiven Verbindung enthalten, als Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, Injektionslösungen und -suspensionen und steril abgepackte Pulver. Zur Verabreichung durch Inhalation gehören als besondere Präsentationsformen Aerosole, Zerstäuber und Verdampfer.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propyl-hydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Zusammensetzungen der Erfindung können, was aus dem Stand der Technik bekannt ist, so formuliert werden, daß sie zu einer schnellen, Depot- oder verzögerten Freisetzung des aktiven Bestandteiles nach der Verabreichung an den Patienten führen.
  • Wenn die Zusammensetzungen zu Einheitsdosierungsformen formuliert werden, wird bevorzugt, daß jede Einheitsdosierungsform 5 mg bis 500 mg, üblicherweise 25 bis 200 mg des aktiven Bestandteiles enthält. Der Begriff "Einheftsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierung für Mensch und Tier geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Materials enthält, berechnet auch die Erreichung des erwünschten therapeutischen Effektes, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger.
  • Die Verbindungen sind über einen weiten Dosisbereich wirksam, und beispielsweise fallen Dosierungen pro Tag normalerweise in den Bereich von 0,5 bis 300 mg/kg, und bei der Behandlung von Erwachsenen, noch üblicher in den Bereich von 5 bis 100 mg/kg. Allerdings ist zu beachten, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt abhängig ist unter Berücksichtigung der entsprechenden Umstände einschließlich des zu behandelnden Zustandes, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und des gewählten Weges der Verabreichung, und damit ist der obige Dosierungsbereich in keiner Weise eine Beschränkung des Schutzumfanges der Erfindung.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Verbindungen der Formel (I), worin X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)- hat, werden anfänglich als ein Gemisch von Z- und E-Isomeren hergestellt, in denen die Z-Form dominiert. Nach Reinigung wurde das reine Z-Isomere als das Produkt erhalten.
    • Beispiel 1 (i) Cyanaceton, Natriumsalz
  • Natriumstücken (7,36 g) wurden unter mechanischem Rühren in absolutem Ethanol (368 ml) gelöst, wobei die Reaktion unter Stickstoff durchgeführt wurde. Die erhaltene heiße Lösung wurde gerührt bis die Temperatur auf etwa 20ºC gefallen war.
  • 5-Methylisoxazol (26,56 g) wurde tropfenweise über zwölf Minuten hinzu gegeben. Die erhaltene heiße weiße Suspension wurde für eine Stunde und zwölf Minuten gerührt, anschließend in einem Eisbad abgekühlt und für 1 Stunde, 24-Minuten gerührt.
  • Der weiße Feststoff wurde durch Filtration entfernt und auf dem Filter mit 40 bis 60ºC Petrolether (50 ml) gewaschen. Er wurde im Vakuum im Ofen bei 46ºC getrocknet, um das Natriumsalz von Cyanaceton zu ergeben.
    • (ii) 2-(4-Trifluormethylphenyl)thiophen
  • 4-Aminobenzotrifluorid (25 g) wurden in Wasser (62,5 ml) und konzentrierte Salzsäure (35 ml) unter starkem mechanischen Rühren in einem Kolben gegeben, um zu einer dicken weißen Suspension zu gelangen.
  • Die Suspension wurde in einem EtOH/CO&sub2;-Bad abgekühlt, und eine Lösung von Natriumnitrit (11,3 g) in Wasser (39 ml) wurde aus einem Tropftrichter bei 0 bis 3ºC über 15 Minuten hinzugegeben.
  • Die erhaltene dünne cremefarbene Suspension wurde für 24 Minuten bei 1ºC bis 3ºC gerührt, anschließend wurde Thiophen (128,6 ml; 136,35 g) über drei Minuten bei 1ºC bis 3ºC hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe (eine Minute später) einer Lösung von Natriumacetat (wasserfrei) (62,33 g) in Wasser (156 ml) über vier Minuten bei 1,5ºC bis 3ºC.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mechanisch für 3,5 Stunden bei 0ºC bis 5ºC gerührt, anschließend magnetisch bei Raumtemperatur für 62,5 Stunden.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in einen Trenntrichter übertragen. Die untere wäßrige Schicht wurde entfernt und mit Ether (2·75 ml) extrahiert.
  • Die Etherextrakte wurden vereinigt mit einer oberen dunkelbraunen organischen Schicht, mit Wasser (4·15 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad an der Wasserstrahlpumpe eingedampft, um zu einem gummiartigen braunen Feststoff als Rückstand zu gelangen.
  • Der Feststoff wurde in siedendem absoluten Ethanol (40 ml) gelöst, und man ließ ihn auf einem Eisbad für 46 Minuten abkühlen, anschließend wurde filtriert. Der braune Feststoff auf dem Filter wurde mit eiskaltem absolutem Ethanol (3·10 ml) gewaschen. Der erhaltene cremefarbene Feststoff wurde über Nacht in einem Vakuumexsikkator über Silicagel getrocknet; 2-(4-Trifluormethylphenyl)thiophen, Schmelzpunkt 114,5ºC.
    • (iii) 5-(4-Trifluormethylphenyl)thiophen-2-carbonsäure
  • 2-(4-Trifluormethylphenyl)thiophen (20,387 g) wurden magnetisch in 3 A-Molekularsieb-getrocknetem Ether (267 ml) unter Stickstoff gerührt in einem Gerät, das vorher ofengetrocknet worden war.
  • Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und 1,6 M Butyllithium in Hexan (78,6 ml) wurden während 22 Minuten bei 4ºC bis 8ºC hinzugegeben.
  • Das Gemisch wurde für weitere 44 Minuten in einem Eisbad gerührt, anschließend wurde es vorsichtig zu einer Aufschlämmung von pulverisiertem CO&sub2; in Ether hinzugegeben (um ein Gesamtvolumen der Aufschlämmung von etwa 267 ml zu ergeben) bei Rühren mit der Hand über etwa zwei Minuten.
  • Das Gemisch wurde nein Minuten bei gelegentlichem Rühren gehalten, anschließend wurde während drei Minuten unter Rühren mit der Hand sehr vorsichtig Wasser (400 ml) hinzu gegeben. Dann wurde es in einen Trenntrichter übertragen. Die Etherschicht wurde entfernt und mit Wasser (1·100 ml) gewaschen, und die wäßrige Hauptschicht wurde mit Ether (1·100 ml) gewaschen.
  • Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf pH 1 eingestellt durch Zugabe von konzentrierter HCl und ein cremefarbener Feststoff ausgefällt. Dieser wurde abfiltriert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen (Gesamtvolumen 1 Liter). Das letzte Waschwasser hat einen pH von 5.
  • Das Produkt wurde in einem Vakuumexsikkator über Silicagel getrocknet, um zu 5-(4-Trifluormethylphenyl)thiophen-2-carbonsäure zu gelangen, Schmelzpunkt 227ºC.
    • (iv) 2-Azidocarbonyl-5-(4-trifluormethylphenyl)thiophen
  • Die Säure (21,241 g) wurde magnetisch in einem 4A-Molekularsieb-getrockneten Dimethylformamid (74 ml) unter Stickstoff gerührt und in einem Gerät, das ofengetrocknet worden war.
  • Triethylamin (14,5 ml; 10,6 g) wurde hinzugegeben und das Rühren bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, bis eine vollständige Auflösung stattgefunden hatte.
  • Das Gemisch wurde in einem EtOH/CO&sub2;-Bad abgekühlt, und eine Lösung von Diphenylphosphorylazid (21,47 g) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) während 26 Minuten bei 0ºC bis 2ºC hinzugegeben.
  • Das Kühlbad wurde durch ein Ölbad ersetzt. Die braune Lösung wurde auf 35ºC + 2ºC für 1,5 Stunden erhitzt, und anschließend ließ man sie auf Umgebungstemperatur für 66,5 Stunden abkühlen.
  • Die braune Lösung wurde auf Eis gegossen (etwa 500 ml), und es wurde ein cremefarbener Feststoff ausgefällt. Dieser wurde in Ethylacetat (1·250 ml; 2·100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (4·25 ml) gewaschen und anschließend mit Wasser (4·25 ml). Die Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 43ºC eingedampft, um zu einem beigefarbenen Feststoff zu gelangen, 2-Azidocarbonyl-5-(4-trifluormethylphenyl)thiophen, Schmelzpunkt 97ºC.
    • (v) 2-Isocyanat-5-(4-trifluormethylphenyl)thiophen
  • Das Azid (22,179 g) wurde magnetisch gerührt in 4A-Molekularsieb-getrocknetem Toluol (400 ml) unter Stickstoff und anschließend in einem Mantel zum Rückfluß gebracht, um zu einer klaren Lösung zu gelangen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluß für eine Stunde zwölf Minuten gerührt. Die erhaltene braune dicke Lösung wurde in einem Eisbad für drei Stunden gerührt, anschließend filtriert, um einen cremefarbenen Feststoff zu entfernen, der auf dem Filter mit Toluen (50 ml) gewaschen wurde, anschließend mit 40 bis 60ºC Leichtbenzin (20 ml) und über Silicagel in einer Vakuumentwässerung getrocknet wurde.
  • Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und im Vakuum bei 73ºC eingedampft, um zu einem hellbraunen Öl zu gelangen, das sich bei Abkühlung auf Raumtemperatur verfestigte. Dieses wurde in 40 bis 60ºC Leichtbenzin gewaschen (2·20 ml). Der Feststoff wurde in einer Vakuumentwässerung über Silicagel getrocknet, 2-Isocyanat-5-(4-trifluormethylphenyl)thiophen, Schmelzpunkt 64ºC.
    • (vi) 2-Cyan-3-hydroxy-N-[5-(4-trifluormethylphenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid
  • Cyanaceton, Natriumsalz (6,41 g) wurde magnetisch in frischem, über Natrium getrocknetem und destilliertem Tetrahydrofuran (105 ml) unter Stickstoff und in einem Ofen-getrockneten Gerät gerührt. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und eine dicke Lösung von gebrochenem Isocyanat (16,45 g) in trockenem Tetrahydrofuran (66 ml) wurde während fünfzig Minuten bei 1ºC bis 4ºC hinzu gegeben.
  • Das Kühlbad wurde entfernt und die braune Suspension neun Minuten gerührt, bevor sie auf 50ºC in einem Ölbad erhitzt wurde. Anschließend wurde sie bei 52ºC bis 53ºC für zwei Stunden dreizehn Minuten gerührt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gehalten für 67 Stunden bei Raumtemperatur. Es wurde filtriert, um einen cremefarbenen Feststoff zu entfernen und auf dem Filter mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen, anschließend bei 46ºC unter Vakuum in einem Ofen getrocknet.
  • Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um zu einem braunen festen Schaum zu gelangen. Dieser wurde in Wasser (550 ml) gerührt und auf pH 12 gebracht durch Zugabe von 2N NaOH (25 ml) und mit Ether gewaschen.
  • Die wäßrige Phase wurde filtriert, um ein wenig unlöslichen Feststoff zu entfernen, anschließend auf pH 1 durch Zugabe von konzentrierter HCl unter Rühren eingestellt.
  • Der ausgefällte cremefarbene Feststoff wurde abfiltriert und auf dem Filter mit Wasser (750 ml) gewaschen und bei 46ºC in einem Vakuumofen getrocknet.
  • Das Produkt wurde in siedendem Ethylacetat (300 ml) gelöst, zur Klärung heiß filtriert und bei Umgebungstemperatur für 19 Stunden stehengelassen.
  • Ein cremefarbener kristalliner Feststoff wurde abfiltriert und bei 46ºC in einem Vakuumofen getrocknet, 2-Cyan-3-hydroxy-N-[5-(4-trifluormethylphenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid, Schmelzpunkt 245 bis 246ºC.
    • Beispiel 2 (i) 2-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]thiophen
  • 1-Brom-4-(1,1-dimethyl)ethylbenzen (100 g) in trockenem und destilliertem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde portionsweise zu einer magnetisch gerührten Suspension von Magnesiummetall (11,67 g) in trockenem und destilliertem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Nach der Initiierung der Grignard-Reaktion durch Erhitzen wurde das 1-Brom-4-(1,1-dimethylethyl)benzen mit einer solchen Geschwindigkeit hinzu gegeben, daß das Lösungsmittel siedete. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für zwei Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig in eine eisgekühlte Lösung von 2-Bromthiophen (76,51 g) in trockenem und destilliertem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben, die Dichlor-bis-(1,3-diphenylphosphin)propan- Nickel II (0,15 g) (siehe G. R. Van Hecke und W. D. Horrocks, Inorg. Chem., 1966, 5 1968). Nachdem die Lösung von 4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmagnesiumbromid zugegeben worden war, wurde das Eisbad entfernt, und anschließend wurden 0,1 bis 0,2 g Portionen weiteres Dichlor-bis-(1,3-diphenylphosphin)propan-Nickel II (2,75 g) über 0,75 Stunden hinzugegeben unter Verwendung des Eisbades, was erforderlich war, um das Reaktionsgemisch zurück auf Raumtemperatur zu bringen. Nachdem der gesamte Katalysator hinzugegeben war, wurde die schwarzbraune Lösung gerührt und unter Rückfluß für zwei Stunden erhitzt und anschließend für 16 Stunden stehengelassen. Das ausgefällte Magnesiumbromid wurde durch Dekantieren abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen und durch Dekantieren abgetrennt. Das Magnesiumbromid wurde anschließend in Wasser (500 ml) gelöst und mit Ethylacetat (2·200 ml) extrahiert. Dieses wurde dann mit der dekantierten Lösung vereinigt und auf 1500 ml mit Ethylacetat verdünnt. Dieses wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und filtriert (3·) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um zu einem braunen Öl (86,57 g) zu gelangen. Dieses Öl wurde unter Verwendung eines Claisen-Destillieraufsatzes bei 80 bis 120ºC/0,65 mm Hg destilliert, anschließend über eine 20·2 cm Vigreux-Säule, die mit Baumwolle gefüllt war und unter Verwendung eines Luftkühlers nochmals destilliert. Die Fraktion mit dem Siedepunkt 100 bis 112ºC/0,35 mm Hg wurde gesammelt, um zu 2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-thiophen zu gelangen.
    • (ii) 2-Carboxy-5-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]thiophen
  • 2-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]thiophen (111,6 g) wurde in 3A-Molekularsieb-getrockneten Ether (1145 ml) unter mechanischem Rühren gelöst.
  • Die Lösung wurde auf 0ºC mittels eines Ethanol/CO&sub2;-Bades gekühlt, anschließend wurden 1,55 M n-Butyllithium in Hexan (458 ml) tropfenweise während 46 Minuten bei 0 bis 19ºC hinzugegeben. Das Rühren wurde weitere zwei Stunden fortgesetzt wobei man die Temperatur sich langsam von -19ºC auf 0ºC während dieses Zeitraumes erhöhen ließ.
  • Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mittels Stickstoffdruck und über ein- Glasröhrchen übertragen in eine mechanisch gerührte Aufschlämmung von Kohlendioxid-Pellets (annähernd 1730 g mit der Pelletgröße 2·1 cm) in Ether (575 ml) während fünfzehn Minuten.
  • Das Gemisch wurde für eine Stunde vierzehn Minuten gerührt, anschließend wurden Wasser (2,88 l) vorsichtig hinzu gegeben, gefolgt von 2N Natriumhydroxidlösung (576 ml). Nach Rühren für neunundzwanzig Minuten ließ man die Schichten sich über Nacht trennen. Die untere wäßrige alkalische Schicht wurde entfernt und auf pH 1 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt.
  • Der hellweiße Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser (2 l) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 62ºC im Vakuum wurde die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 242
    • (iii) 2-Azidocarbonyl-5-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]thiophen
  • 2-Carboxy-5-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]thiophen (115,26 g) wurde unter mechanischem Rühren zu Triethylamin (44,8 g) und 4 A-Molekularsieb-getrocknetem Dimethylformamid (346 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und eine Lösung von Diphenylphosphorylazid (121,82 g) in trockenem Dimethylformamid (58 ml) wurde über fünfzehn Minuten bei 2,5 bis 15ºC eingetropft. Während der Zugabe trennte sich eine Masse von cremefarbenen Feststoff ab. Nach dem Rühren für weitere fünf Minuten wurde das Eisbad durch einen Heizmantel ersetzt. Das Gemisch wurde für eine Stunde vierzig Minuten bei 37 ± 2ºC gerührt, anschließend zu Eisstücken (2 l) und Wasser (1,5 l) gegossen.
  • Der cremefarbene Feststoff wurde durch Filtration entfernt, anschließend mechanisch in 0,1 N Natriumhydroxidlösung (800 ml) für zehn Minuten gerührt.
  • Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen (Gesamtvolumen 2 l), anschließend bei Raumtemperatur im Vakuum über Silicagel getrocknet, Schmelzpunkt 104ºC.
    • (iv) 2-[4-(1,1-Dimethylethyl)thenyl]-5-isocyanatthiophen
  • Eine magnetisch gerührte Lösung von 2-Azidocarbonyl-5-[4-(1,1-dimethylethylhyl)phenyl]thiophen (123,32 g) in 4 A-Molekularsieb-getrocknetem Toluen (1 l) wurde unter Rückfluß für eine Stunde neunzehn Minuten erhitzt.
  • Die Verdampfung bei 60ºC im Vakuum ließ einen dunklen cremefarbenen Feststoff zurück, der bei Raumtemperatur getrocknet wurde, Schmelzpunkt 76º.
    • (v) 2-Cyan-N-[5-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2--enamid
  • Eine Suspension von Cyanaceton, Natriumsalz (40,89 g) in frischem Natrium-getrocknetem und destilliertem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde mechanisch gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Eine leicht trübe Lösung von 2-[4-(1,1- Dimethylethyl)phenyl]-5-isocyanatthiophen (100 g) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde tropfenweise während vierzig Minuten bei 3 bis 5ºC hinzugegeben.
  • Nach dem Rühren wurde die senffarbene Suspension in dem Eisbad für weitere zwanzig Minuten gerührt, anschließend wurde das Bad entfernt, das Rühren für zweiundfünfzig Minuten bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, dann für 1,5 Stunden bei 55 ± 2ºC in einem Heizmantel.
  • Nach Verdampfung im Vakuum wurde die rückständige cremefarbene Paste in 0,7 N Natriumhydroxid (975 ml) für dreißig Minuten gerührt.
  • Die Filtration entfernte einen unlöslichen cremefarbenen Feststoff. Das alkalische Filtrat wurde auf pH 1 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt, wobei cremefarbener pastenförmiger Feststoff aus gefällt wurde, der durch Filtration entfernt wurde, mit Wasser gewaschen wurde (etwa 3 l) und dann teilweise bei 60ºC im Vakuum getrocknet wurde.
  • Der Feststoff wurde bei Rückfluß in absolutem Ethanol (2 l) für fünfzehn Minuten gerührt, anschließend für 45 Minuten in einem Eisbad. Nach Filtration, Waschen mit eiskaltem Ethanol (400 ml) und Trocknen bei 60ºC in Vakuum erfolgte eine weitere Reinigung durch Rühren für zehn Minuten mit Aktivkohle (5 g) in siedendem Ethylacetat (2,25 l). Die Aktivkohle wurde durch Filtration entfernt und auf dem Filter mit heißem Ethylacetat (300 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und vom Volumen her reduziert auf 1,5 l mittels Eindampfen im Vakuum.
  • Nach dem Stehen in einem Eisbad für eine Stunde wurden fahlgrüne Kristalle durch Filtration entfernt, mit 40 bis 60ºC Benzin (100 ml) gewaschen und bei 45ºC im Vakuum getrocknet.
  • Der kristalline Feststoff wurde schließlich durch Rühren in 1N Natriumhydroxid (750 ml) und Ether (750 ml) gereinigt. Die untere wäßrige alkalische Schicht wurde entfernt und bis zur Klarheit filtriert. Konzentrierte Salzsäure wurde hinzu gegeben, um auf pH 1 einzustellen. Der erhaltene cremefarbene ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser (2 l) gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 226 bis 228ºC.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt. 2-Cyan-N-[5-[4-(1-cyan-1-methylethyl)phenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut--2-enamid, Schmelzpunkt 222 bis 224ºC (aus 2-Carboxy-5-[4-(1-cyan-1-methylethyl)phenyl]thiophen).
  • 2-Cyan-N-[5-(4-fluorphenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid, Schmelzpunkt 232 bis 234ºC (aus 2-Carboxy-5-(4-fluorphenyl)thiophen).
  • 2-Cyan-N-[5-(4-chlorphenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid, Schmelzpunkt 252 bis 254ºC (aus 2-Carboxy-5-(4-chlorphenyl)thiophen).
  • 2-Cyan-N-[5-(4-(1,1-dimethylpropyl)phenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2--enamid, Schmelzpunkt 211 bis 213ºC (aus 2-Carboxy-5-[(4- (1,1-dimethylpropyl)phenyl)]thiophen).
  • 2-Cyan-N-(5-phenylthien-2-yl)-3-hydroxybut-2-enamid, Schmelzpunkt 240 bis 241ºC (aus 2-Carboxy-5-phenylthiophen).
  • 2-Cyan-N-[5-(4-methylphenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid, Schmelzpunkt 245 bis 247ºC (aus 2-Carboxy-5-(4-methylphenyl)thiophen).
  • 2-Cyan-N-[4-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2--enamid, Schmelzpunkt 243 bis 246ºC (aus 2-Carboxy-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]thiophen).
    • Beispiel 3 (i) Ethylethoxymethylenacetoacetat
  • Ethylacetoacetat (130,14 g), Triethylorthoformiat (148,2 g) und Essigsäureanhydrid (204,18 g) wurden unter Rückfluß für neunzig Minuten erhitzt. Die leicht flüchtigeren Nebenprodukte wurden auf einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein dunkelrotes Öl (etwa 400 ml) zurückblieb. Dieses wurde bei vermindertem Druck über eine 15·2 cm Vigreux-Säule destilliert, wobei 128 g eines klaren Öles erhalten wurden (Siedepunkt 100 bis 110ºC, 1 mmHg). Das Produkt war ein 1 : 1-Gemisch von Z- und E-Ethylethoxymethylenacetoacetat
    • (ii) Ethyl-5-methylisoxazol-4-yl-carboxylat
  • Hydroxylamin-Hydrochlorid (52,5 g) wurde in Wasser (150 ml) gelöst und gerührt, während eine eiskalte Lösung aus Natriumhydroxid (30,28 g) in Wasser (100 ml) hinzugegeben wurde. Diese Lösung wurde für fünfzehn Minuten gerührt, anschließend wurde absoluter Ethanol (600 ml) hinzu gegeben und die Lösung für weitere fünfzehn Minuten gerührt. Ethylethoxymethylenacetoacetat (928 g) wurde in absolutem Ethanol (100 ml) gelöst und zu der Hydroxylaminlösung hinzugegeben. Nach Rühren für dreißig Stunden wurden die Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt (Bad bei 45ºC). Das klare Öl wurde bei vermindertem Druck über eine 15 cm Vigreux-Säule destilliert. Das Produkt wurde als klares Öl bei 50 bis 54ºC/0,5 mmHg gesammelt.
    • (iii) 5-Methylisoxazol-4-yl-carbonsäure
  • Ethyl-5-methylisoxazol-4-yl-carboxylat (65 g) wurde unter Rückfluß in 10 M HCl (500 ml) für drei Stunden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das Produkt aus. Dieses wurde filtriert und getrocknet, wobei man 42 g eines weißen kristallinen Feststoffes erhielt, Schmelzpunkt 134 bis 136ºC.
    • (iv) 5-Methylisoxazol-4-yl-carbonylchlorid
  • Thionylchlorid (118 g) wurde zu 5-Methylisoxazol-4-yl-carbonsäure (42 g) gegeben und bei Raumtemperatur unter Zugabe von 0,2 ml Dimethylformamid gerührt. Die Lösung wurde unter Rückfluß für zwei Stunden unter Rühren erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum bei 50ºC entfernt, anschließend wurde der Rückstand über eine 15 cm Vigreux-Säule destilliert bei vermindertem Druck, um zu einem Öl zu gelangen, Siedepunkt 32 bis 43ºC/0,1 mmHg.
    • (4) 2-Amino-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]thiazol
  • Diese Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 145,5ºC und wurde in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das von Eilingsfeld, H.; Neumann, P.; Seybold, G.; Lenke, D. und Friedrich, L.; EP-A-44442 verwendet wurde, hergestellt.
    • (vi) N-[4-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)thiazol-2-yl]-5-methylisoxazol- 4-yl-carboxamid
  • Ein Gemisch von 2-Amino-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]thiazol (8 g) und 3A-Molekularsieb-getrocknetem Pyridin (2,72 g) in einem 3A-Molsieb-getrocknetem Dichlormethan (20 ml) wurde magnetisch unter Eisbadkühlung gerührt. Die Reaktion erfolgte in einem ofengetrockneten Gerät unter Stickstoff.
  • Eine Lösung von 5-Methylisoxazol-4-yl-carbonylchlorid (5 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise während 32 Minuten bei 3,5 bis 9ºC hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren für weitere 21,25 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 N Salzsäure (2·20 ml) gewaschen, anschließend mit Wasser (2·20 ml). Nach dem Trocknen über MgSO&sub4;, Filtrieren und Verdampfen bei 55ºC im Vakuum wurde ein Rückstand in Form eines cremefarbenen Feststoffes erhalten, Schmelzpunkt 210ºC.
  • Die kombinierten Säure- und Wasserwaschflüssigkeiten, enthielten einen weißen Feststoff, der abfiltriert wurde und mit Wasser (2·100 ml) gewaschen wurde. Nach dem Trocknen bei 60ºC im Vakuum hatte die Titelverbindung einen Schmelzpunkt von 219 bis 220ºC (Zersetzung).
    • (vii) 2-Cyan-N-[4-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)thien-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid
  • N-[4-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)thiazol-2-yl]-5-methylisoxazol-4-y-l-carboxamid (6,02 g) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,496 g) in Wasser (20 ml), Dimethylsulfoxid (10 ml) und absolutem Ethanol (150 ml) gegeben.
  • Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für zweiundzwanzig Stunden wurde mehr Natriumhydroxid (0,496 g) in Wasser (10 ml) hinzugegeben. Das Rühren wurde weitere vierundzwanzig Stunden fortgesetzt, anschließend wurde klare Lösung bei 54ºC im Vakuum eingedampft, um ein senffarbenes Öl zu erhalten.
  • Das Öl wurde mit 0,04 N Natriumhydroxidlösung (2,5 l) und Ether (200 ml) geschüttelt.
  • Die Filtration entfernte einen unlöslichen Feststoff, der mit Ether (200 ml) gewaschen wurde, bevor er in 2N Salzsäure (75 ml) suspendiert wurde und in einem Ultraschallbad für fünf Minuten gehalten wurde. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser (6·50 ml) wurde der cremefarbene Feststoff bei 60ºC im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus siedendem Ethylacetat (300 ml) erbrachte das reine Butenamid, und nach dem Trocknen bei 60ºC im Vakuum hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 226 bis 228ºC (Zersetzung).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 2-Cyan-N-(5-phenylthiazol-2-yl)-3-hydroxybut-2-enamid, Schmelzpunkt > 260ºC.
    • Beispiel 4 (i) 4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmethylketon
  • 4-(1,1-Dimethylethyl)benzen (50 g) und Acetylchlorid (32,2 g) wurden zusammen tropfenweise zu einer mechanisch gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (52,2 g) in Dichlormethan (100 ml, trocken) unter Stickstoff über eine Stunde bei Raumtemperatur hinzu gegeben, als das Gemisch eine dunkel rotbraune Farbe annahm. Es wurde bei Raumtemperatur für weitere dreieinhalb Stunden gerührt, auf Eis gegossen (800 ml + 400 ml), und es wurde konzentrierte HCl hinzugegeben ( 100 ml), dieses wurde stehengelassen, während das Eis schmolz und anschließend wurde mit Diethylether (5·200 ml) extrahiert. Es wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um zu einem roten Öl zu gelangen, das durch Vakuumdestillation gereinigt wurde, Siedepunkt 70ºC/0,25 mmHg).
    • (ii) 1-(N'N'Dimethylamino)-3-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)prop-1-en-3-one-
  • Zu 4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmethylketon (5 g) in absolutem Ethanol (50 ml), erhitzt auf 80ºC unter Rühren, wurde N,N-Dimethylformamid-diethylacetal (5,01 g) in absolutem Ethanol (2,5 ml) tropfenweise über fünf Minuten hinzugegeben, unter Rückfluß und Rühren über Nacht erhitzt, und die Reaktion durch TLC verfolgt. Das überschüssige Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um zu einem braunen Öl zu gelangen, das in cardice gekühlt wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Das Produkt wurde aus Petrolether (40 bis 60ºC) um kristallisiert.
    • (iii) 2-Amino-4-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)pyrimidin
  • Natriummetall (10,4 g) wurde zu absolutem Ethanol (40 ml) gegeben. Als sich alles Natrium gelöst hatte, wurde die so gebildete Natriumethoxid-Lösung zu einem Gemisch von Guanidincarbonat (1,56 g) und (1-(N,N-Dimethylamino)-3-(4- (1,1-dimethylethyl)phenyl)prop-1-en-3-on (2,5 g) gegeben und in absolutem Ethanol (40 ml) gelöst. Das Gemisch wurde unter Rückfluß und Rühren über Nacht erhitzt. Der Reaktion wurde durch TLC verfolgt. Das während des Abkühlens gebildete feste Material wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um Na&sub2;CO&sub3; zu entfernen, wobei man einen weißen kristallinen Feststoff erhielt, Schmelzpunkt 186ºC.
    • (iv) 2-Cyan-N-[4-(4-(1,1-dimethylethyl)pyrimid-2-yl]-3-hydroxybut-2-enami-d
  • Die obige Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Stufe (iii) nachdem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 224 bis 225ºC.
    • Beispiel 5 (i) 2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl-1-methylpyrrol
  • Butyllithium (1,55 M in Hexan, 79,65 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei -50ºC zu 1-Methylpyrrol (10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoff während fünfzehn Minuten gegeben, anschließend auf Raumtemperatur (20ºC) für eine Stunde erwärmt, bevor diese Lösung zu wasserfreiem Zinkchlorid (18,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (160 ml) gegeben wurde. (Das Zinkchlorid wurde in einem Ofen bei 300ºC für 16 Stunden vor der Verwendung getrocknet). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, bevor es tropfenweise unter Rühren zu 1-Brom-4-(1,1-dimethylethyl)-benzen (17,52 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml), das Bis(triphenylphosphin)palladium-II- chlorid (1,8 g) enthielt, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter Rückfluß während zwei Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, für sechzehn Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, bevor es in Ethylacetat (1000 ml) gegossen wurde, anschließend mit Wasser (2·100 ml), 2 M Salzsäure (2·100 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3·250 ml) gewaschen wurde. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben, das bei 135ºC/0,1 mmHg destilliert wurde.
    • (ii) 5-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl-1-methylpyrrol-2-carbonsäure
  • Butyllithium (1,55 M in Hexan, 24,84 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu 2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl-1-methylpyrrol (8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) während einer Stunde bei -75ºC unter Stickstoff gegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur und dem Rühren für eine Stunde wurde das Gemisch in Diethylether (400 ml) gegossen, der zerkleinerten Kohlendioxidfeststoff enthielt (600 g), und man ließ das Kohlendioxid verdampfen. Die etherische Lösung wurde mit 2 M Natriumhydroxid (3·100 ml) extrahiert, mit 5 M Salzsäure sauer gemacht und die wäßrige Lösung mit Diethylether (2·100 ml) sowie Ethylacetat (2·100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um zu S-(4-(1,1-Dimethylethyl)- Phenyl-1-methylpyrrol-2-carbonsäure zu gelangen; Schmelzpunkt 192 bis 194ºC.
    • (iii) 2-Cyan-N-[5-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-1-methylpyrrol-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid
  • Die obige Verbindung wurde durch die im Beispiel 2 beschriebenen Methoden hergestellt unter Verwendung des oben beschriebenen Zwischenproduktes.
    • Beispiel 6 (i) Methyl-5-bromfuran-2-carboxylat
  • Bortrifluorid-methanol (6,3 ml, 7,6 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Bromfuran-2-carbonsäure (10 g) in Methanol (90 ml) gegeben und unter Rückfluß unter Stickstoff für fünf Stunden erhitzt. Es wurde mehr Bortrifloridmethanol (5 ml) hinzu gegeben, und das Gemisch unter Rückfluß für fünf Stunden erhitzt, anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für zehn Stunden stehengelassen, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3·200 ml). Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2·100 ml) gewaschen, getrocknet über MgSO&sub4;, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um zu S-Bromfuran-2-carboxylat zu gelangen; Schmelzpunkt 62ºC.
    • (ii) 1-(1,1-Dimethylethyl)-4-tributylstannylbenzen
  • 1-Brom-4-(1,1-dimethylethyl)benzen (10,656 g) in 40 im trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu Magnesiummetall (1,264 g) in trockenem Tetrahydrofuran (19 ml) gegeben. Nachdem die Reaktion durch Erwärmung begonnen hatte, wurde das 1-Brom-4-(1,1-dimethylethyl)benzen tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, daß das Lösungsmittel am Sieden gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch unter Rückfluß für eine Stunde erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, und es wurde Tri-n-butylzinnchlorid (14,12 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise hinzu gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für eine Stunde erhitzt, in Eiswasser (300 ml) gegossen, mit Diethylether (2·100 ml) extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat (50 ml) (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der auf Schnell-Silikagel (25 g) auf einem Sinter gegossen wurde. Das Produkt wurde durchgehend mit Hexan gewaschen, und das Hexan wurde im Vakuum entfernt, um zu einer farbloses Flüssigkeit zu gelangen, die direkt in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
    • (iii) Methyl-5-(4-(1,1-dimethylethyl)phenylfuran-2-carboxylat
  • Methyl-5-bromfuran-2-carboxylat (2 g), 4-(1,1-Dimethylethyl)-4-(tributylstannyl)benzen und Bis-(triphenylphosphin)palladium-II-chlorid (0,377 g) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Rückfluß unter Stickstoff für acht Stunden erhitzt, abgekühlt, in Ethylacetat (100 ml) gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat (3·100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um zu Methyl-5-(4-(1,1-dimethylethyl)phenylfuran-2-carboxylat zu gelangen.
    • (iv) 5-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenylfuran-2-carbonsäure
  • Natriumhydroxid (1,42 g) in Wasser (17,75 ml) wurde zu einer stark gerührten Lösung von Methyl-5-(4-(1,1-dimethylethyl)phenylfuran-2-carboxylat (4,579 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für siebzehn Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 10% Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gelöst und anschließend mit 2 M Salzsäure sauer gemacht. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert (3·200 ml), der Ether mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um zu 5-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenylfuran-2-carbonsäure zu gelangen, Schmelzpunkt 230ºC.
    • (v) 2-Cyan-N-[5-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-1-furan-2-yl]-3-hydroxybut-2-enamid
  • Die obige Verbindung wurde nach den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung des oben beschriebenen Zwischenproduktes.
    • Beispiel 7
  • Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen werden als Beispiel vorgegeben:
    • (i) Injektionsformulierung
  • Eine Injektionsformulierung, die 5 mg/ml des aktiven Bestandteiles enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt
  • aktiver Bestandteil 250 mg
  • 0,1 M Natriumhydroxid 10 ml
  • N/10 Salzsäure 2 ml
  • 5% Poloxamer F68 in isotonischer Salzlösung bis 50 ml
    • (ii) Hartgelatinekapsel-Formulierung
  • aktiver Bestandteil 100 mg
  • 1% Siliconstärke 50 mg
  • fließfähige Stärke 50 mg
    • (iii) Tablettenformulierungen
  • aktiver Bestandteil 100 mg
  • mikrokristalline Cellulose 185 mg
  • Carboxymethylcellulose-Natrium (vernetzt) 3 mg
  • Povidon 10 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
    • Beispiel 8
  • Die Concanavalin A-Reaktion von Rattenmilzzellen wurde als primäre in vitro-Assay angewendet, um die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen. Verschiedene Verfahren zur Bestimmung der Concanavalin A-Reaktion sind in der Literatur beschrieben worden. Die verwendete Methode war ähnlich der, die von Lacombe, P. et al., FEBS 3048, 191, 227-230 beschrieben wurde. Dieses Verfahren wurde insofern geändert, als daß Hepes ausgeschlossen wurde, 2·10&sup5; Zellen wurden pro Kulturvertiefung eingesetzt und Concanavalin A mit einer Menge von 3 ug/ml angewandt. 2-Mercaptoethanol war ein Erfordernis (2·10 M&supmin;&sup5;) und 0,1 uCi tritiummarkiertes Thymidin wurde vier Stunden vor der Zellernte hinzugegeben.
  • Es zeigten zum Beispiel die in Beispiel 2 beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen eine größer als 50%ige Inhibierung bei einem Dosisspiegel von 10 mikromolar.

Claims (10)

1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)-, R¹(CO)-CH(CN)- oder
hat, R¹ und R² sind jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyan, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Phenoxy, wobei das genannte Phenyl oder das Phenoxy gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt unter Halogen, Nitro, Cyan, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, halogensubstituiertes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylthio und Alkoxycarbonyl, oder R'R''N-, worin R' und R'' jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder R'''CONH- darstellen worin R''' die Bedeutung C&sub1;&submin;-Alkyl hat, oder eine Gruppe der Formel -CR&sup7;R&sup8;R&sup9;, worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, oder R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Bicycloalkylgruppe, die 4 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, und Y ist ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, mit Ausnahme von Pyrazol, wobei der Punkt der Bindung der Phenylgruppe und der α-Cyan-β-ketoamidgruppe an einem beliebigen der verfügbaren Kohlenstoffatome an dem heterocyclischen Ring ist; sowie Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X die Bedeutung hat
4. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R¹ Methyl ist.
5. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin Y Thiophen ist.
6. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder -CR&sup7;R&sup8;R&sup9; ist, worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹ die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl hat, R² ist Wasserstoff oder Methyl und R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; sind jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl; sowie Salze davon.
8. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
9. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel
worin M ein einwertiges Metallion ist, mit einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R³ bis R&sup8; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls Umsetzen des auf diese Weise gebildeten Salzes mit einer Säure, um die freie Hydroxyverbindung freizusetzen, in der X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)- hat,
(b) Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹ bis R&sup8; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Base, und gegebenenfalls Umsetzung des auf diese Weise gebildeten Salzes mit einer Säure, um die freie Hydroxyverbindung freizusetzen, in der X die Bedeutung R¹(HO)C=C(CN)- hat,
(c) Reaktion einer Verbindung der Formel
mit einem Amin der Formel
worin Z Halogen ist, vorzugsweise Chlor, um zu einer Verbindung zu gelangen, in der X die Bedeutung
hat, oder
(d) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
worin R¹ bis R&sup6; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R¹&sup0; ist eine Abgangsgruppe.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5108999A (en) * 1990-02-02 1992-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-isoxazolecarboxamide derivatives
US5001124A (en) * 1990-02-02 1991-03-19 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-isoxazolecarboxamide derivatives
DK0527736T3 (da) * 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
CA2185448A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-21 James L. Mulshine Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
KR20160079123A (ko) 2013-11-22 2016-07-05 젠자임 코포레이션 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법
WO2021050556A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions and methods for inhibiting ribosome inactivating proteins

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DK545976A (da) * 1975-12-11 1977-06-12 Hoechst Ag Cyaneddikesyreanilidderivater fremgangsmade til deres fremstilling og midler der indeholder disse forbindelser
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
GB1598900A (en) * 1978-05-23 1981-09-23 Lilly Industries Ltd Heterocyclic amino derivatives
DD151307A5 (de) * 1979-06-11 1981-10-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von alphacarbamoyl-pyrrol-propionitrilen
DE3331874A1 (de) * 1982-09-13 1984-04-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue thiophenderivate
DE3609542A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Bayer Ag 5-acylamino-pyrazol-derivate

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PT85477A (en) 1987-09-01
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ZA875812B (en) 1989-04-26

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