NL8003628A - Acylaminobenzoeezuurderivaten, farmaceutische preparaten alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

*·.

Ή.Ο. 29.180

Acylaminobenzoëzuurderivaten, farmaceutische preparaten alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan,_ 3e uitvinding heeft betrekking op nieuwe therapeutisch, bruikbare acylaminobenzoëzuurderivaten, een werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede op farmaceutische preparaten, die genoemde derivaten bevatten.

5 3e acylaminobenzoëzuurderivaten volgens de uitvinding 'l zijn verbindingen met de algemene formule 1, waarin H‘ een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde type substi-10 tuenten behorende tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen, en bij voorkeur een methylgroep voorstelt, R° een waterstofatoom of een resr met de formule -CGR^ en o R een rechte of vertakte alkylgroep, bij voorkeur een 15 rechte alkylgroep, met 2 tot 20, bij voorkeur 7 tot 15, koolstofatomen voorstellen alsmede zouten, in het bijzonder η farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan. Indien R een gesubstitueerd alkylgroep voorstelt, kan deze bijvoorbeeld een 2,3-dihydroxyprop-1-yl, allyl- of pivaloyloxymethyl-20 groep zijn.

Het zal de deskundige op het onderhavige gebied duide-lijk zijn, dat de substituenten R' en R in bepaalde gevallen bijdragen tot optische isomerie. Al dergelijke vormen vallen binnen het kader van de uitvinding.

25 Onder de term "farmaceutisch toelaatbaar zout" wordt een zout verstaan dat, indien R° in de formule 1 een waterstofatoom voorstelt, gevormd wordt door omzetting met een ή zuur of, indien R een waterstofatoom voorstelt, door omzetting met een base, zodat het anion (in het geval van een 30 zuuradditiezout) of het kation (in het geval van een zout, dat gevormd wordt door een verbinding met de algemene for-mule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt) relatief onschadelijk is voor het dierlijke organisme indien toegepast in therapeutische doses, zodat de gunstige farmacolo-35 gische eigenschappen van de basisverbinding met de algemene formule 1 niet op ongunstige wijze worden beïnvloed door neveneffecten, die aan het anion of kation zijn toe te snn j 2 schrijven.

Geschikte zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R° een waterstofaroom voorstelt, zijn zouten, die afgeleid zijn van anorganische zuren, bij-5 voorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, fosfaten, sulfaten en nitraten, en van organische zuren, bijvoorbeeld methaan-sulfonaten, 2-hydroxyethaansulfonaten, oxalaten, lactaten, tartraten, acetaten, sa:-licylaten, citraten, propionaten, succinaten, fumaraten, maleïnaten, methyleen-bis-3-hydroxy-^ naftoaten, gentisaten en di-p-toluoyltartraten.

Geschikte zouten, die gevormd worden door verbindingen Ί met de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, zijn de alkalimetaal- (bijvoorbeeld natrium- en kalium-), aardalkalimetaal- (bijvoorbeeld calcium- en magne-^5 sium-O en ammoniumzouten, zouten van aminen, waarvan bekend is, dat zij farmaceutisch toelaatbaar zijn, bijvoorbeeld ethyleendiamine, choline, diethanolamine, triethanolamine, octadecylamine, diethylamine, triethylamine, 2-amino-2-(hydroxymethyl)propaan-l,3-diol en 1-(3,4-dihydroxyfenyl)-20 2-isopropylaminoethanol.

Opgemerkt wordt, dat voorzover in de beschrijving van de uitvinding melding wordt gemaakt van verbindingen met de algemene formule 1, het de bedoeling is, dat hieronder tevens de farmaceutisch toelaatbare zouten worden verstaan, 25 voorzover dit binnen de context mogelijk is.

De verbindingen met de algemene formule 1 bezitten nuttige farmacologische eigenschappen. Zo dringen zij bijvoorbeeld de proliferatie van arteriële gladde spiercellen terug, hetgeen een belangrijk aspect is van artheromateuze 30 aandoeningen. Verder remmen zij;de ophoping van choleste-rylesters en de opname van cholesteryloleaat in het totaal van de cholesterylesters en andere complexe lipiden, die karakteristiek zijn voor het enzym vetzuuracyl CoA : cho-lesterolacyltransferase. De stimulering van dit enzym bij 55 aanwezigheid van hyperlipemisch plasma treedt op bij de ontwikkeling van artheromateuze beschadigingen. De verbindingen met de algemene formule 1 onderdrukken eveneens de transformatie van lymfocyten, zoals dit het geval is bij geneesmiddelen tegen reuma. Zo zijn zij van nut bij het 4-0 voorkomen of de behandeling van artherosclerose en van ver- 3Ü0 3 6 28 3 wante kwalen, zoals angina, myocard infarct, vasculaire occlusie in het cerebrum, arteriële aneurysma en perifere vaatziekte alsmede artritis, immunologische ziekte, kanker en afstotingsreacties bij implantaten.

5 De verbindingen met de algemene formule 1, die in het bijzonder van belang zijn, zijn de volgende verbindingen en, voorzover van toepassing, de optisch actieve vormen daarvan en zouten daarvan.

methylester van 4-amino-3-(n-hexadecanamido)benzoëzuur A

10 methylester van 4-amino-3-(n-dodecanamido)benzoëzuur B

methylester van 4-amino-3-(n-tetradecanamido)benzoëzuur C

methylester van 4.amino-3-(n-triaecanamido)benzoëzuur D

3.4- bis(n-hexadecanamido)benzoëzuur E

methylester van 3,4-bis(n-hexadecanamido)benzoëzuur S

15 methylester van 3,4-bis(n-unaecanamido)benzoëzuur G·

methylester van 4-amino-3*-(n-decanamido)benzoëzuur H

methylester van 3,4-bis{n-octanamido)benzoëzuur I

3.4- bis(n-pentadecanamido)benzoëzuur J

methylester van 3,4-bis(n-nonanamido)benzoëzuur E

20 3,4-bis(n-heptadecanamido)henzoëzuur 3

3.4- bis(n-heneicosanamido)benzoëzuur M

3.4- bis(n-eicosanamido)benzoëzuur II

4-amino-3-(n-nonadecanamido)benzoëzuur 0

(ES)(ES)-3,4-bis(2-methyltetradecanamido)benzoëzuur P

25 4-aminO“3-(2-hexyloctanamido)benzoëzuur Q

(SS)-4-amino~3“(2-ethyldodecanamido)benzoëzuur P

(BS)-4-amino-3-(2-butyldecanamido)benzoëzuur S

2,3-bis(n-tetradecanamido)benzoëzuur T

3- amino-4-(n-hexadecanamido)benzoëzuur U

30 4-amino-*3-(a-octanamido)benzoëzuur V

4- amino-3~(n-dodecanamido)benzoëzuur W

4-amino-3-(n-octadecanamido)benzoëzuur X

methylester van 4-amino-3-(n-octanamido)benzoëzuur ï methylester van 3j4--bis(n-dodecanamido)benzoëzuur 2

35 methylester van 3i4-bis(n-tridecanamido)benzoëzuur AA

methylester van 3»4-bis(n-tetradecanamido)benzoëzuur 33

methylester van 3,4-bis(n-octadecanamido)benzoëzuur CC

methylester van 3-SLmino-4-(n-octanamido)benzoëzuur DD

3-amino-4-(n-octanamido)benzoëzuur SE

40 3-amino”4—(n-dodecanamido)benzoëzuur SS

0 η n 7 r 9 a 4

methylester van 3,4-bis(n-decanamido)benzoëzuur GG

3.4- bis(n-dodecanamido)benzoëzuur HH

3.4- bis(n-octanamido)benzoëzuur II

3.4- bis(n-tetradecanamido)benzoëzuur <JJ

5 methylester van 3-3mno-4-(n-dodecanamiao)benzoëzuur KK

methylester van 3“Siniino-4-(n-hexadecanamido)benzoëzuur LL methylester van 3-amino-4- (n-decanamido)benzoëzuur MM

4-amino-3-(n-hexade c anamido)b en z o ë z uur NN

3.4- bis(n-decanamido)benzoëzuur 00

10 3ï4-bis(n-tridecanamido)benzoëzuur PP

3.4- bis(n-octadecanamido)benzoëzuur QQ

2,3-bis(n-hexadecanamido)benzoëzuur en SR

methylester van 4-amino-3-(n-heptanamido)benzoëzuur SS

De letters A tot SS zijn aan de verbindingen toegekend 15 om in de verdere beschrijving, bijvoorbeeld in de tabellen op eenvoudige wijze te kunnen verwijzen.

De eigenschappen van de verbindingen met de algemene formule 1 werden aangetoond bij de volgende proeven:

Remmende activiteit op de proliferatie van gladde spier-20 cellen van de aorta

Gladde spiercellen werden gekweekt in een cultuur van een explantaat van de aorta thoracalis van het varken onder toepassing van Dulbecco's Gemodificeerd Eagles (DME) medium, dat 20 °/o foetaal kalfsserum (POS) en antibiotica bevatte.

25 De cellen werden bij een temperatuur van 37°C in een atmosfeer van 95 % lucht en 5 % kooldioxide bebroed. Op het moment van samenvloeiing werden de cellen op gebruikelijke wijze in subcultures verdeeld door trypsinisering en weer uitstrijken op platen in ongeveer eenderde van de dichtheid 30 bij de samenvloeiing daarvan in DME medium, dat 10 % FGS en antibiotica bevatte.

De gladde spiercellen werden uitgestreken in dichtheden van ongeveer 100.000 - 200.000 cellen per Falcon schaal van 35 x 10 mm in 2 ml DME medium, dat 10 % FCS en antibiotica 35 bevatte. Na verloop van 24 uren-, toen de cellen zich aan de schalen hadden gehecht, werd het medium vervangen door 2 ml DME medium, dat 1 % FCS en antibiotica bevatte. De kweken werden nog drie dagen bebroed om de cellen in een rusttoestand te laten komen (dat wil zeggen, dat niet langer een 40 celdeling optrad). Het medium werd daarna vervangen door 800 3 6 28 5 2 ml controle- of proefmedium. Het proefmedium bestond uit DME medium (dat 10 % FCS en antibiotica bevatte) alsmede de te onderzoeken verbinding in een concentratie van 5yUg/ml medium. De verbindingen werden te voren in aceton opgelost 5 op zodanige wijze dat de tenslotte bereikte concentratie van bet aceton in bet medium 0,2 % (vol./vol.) bedroeg. Het con-trole-medium bestond uit DME medium (dat 10 % FCS en antibiotica bevatte) en aceton in een concentratie van 0,2 % (vol./vol.). Na een bebroeding gedurende drie dagen in bet 10 proef- of controle-medium werd bet medium door vers proef-of controle-medium vervangen en werden de cellen nog drie of vier dagen bebroed. Na afloop van de bebroedingsperiode van zes of zeven dagen werd bet cellengetal bepaald door trypsinisering van de cellen en tellen van de eellensuspen-15 sie in een Coulter teller.

Alle onderstaand in tabel A vermelde resultaten geven de gemiddelde waarde voor vier schalen met cellen aan. Eet percentage van de remming van de proliferatie werd berekend onder toepassing van de volgende formule: 20 Percentage remming van de proliferatie = 100 - ( -.....x 10θ") V c - s y waarin S = gemiddeld cellengetal per schaal bij bet begin van de proef (ten tijde van bet toevoegen van bet controle- of proefmedium).

25 T = Gemiddeld cellengetal per schaal bij proefkweken na afloop van de proef.

C = Gemiddeld cellengetal per schaal bij controle-kweken na afloop van de proef Tabel A

50 Verbinding _% remming_ Y 59, 76, 8a, 56, 32, AO, A1, 55 B 51, 52 D 61, 61 C 5A, A8

35 A 71, 76, A7, AO

ZE 2A, A7

Remmende activiteit on de onboning van cholestsrylesters bij de gladde spiercel van de aorta

Gladde spiereellen_van de aorta, zoals bovenstaand be- 800 3 6 28 6 schreven werden bij subculture no. 8 tot samenvloeiing gekweekt in Dulbecco's gemodificeerd Eagle’s (DME) medium, dat 10 °/o foetaal kalfsserum (FCS) en antibiotica bevatte. Schalen met gladde spiercellen werden in viervoud ge-5 durende 24 uren bebroed in DME medium, dat 10 % (vol./vol.) hyperlipemisch serum van het konijn, Ή-oleaat als een complex met ontvet runderserumalbumine (molaire verhouding van vrij vetzuur (FFA): albumine = 0,862; concentratie van het oleaat in het medium 0,155 mmol), antibiotica (penicil-10 line G 100 I.E./ml, streptomycine 100^ug/ml en kanamycine 100yUg/ml) alsmede de te onderzoeken verbinding in een concentratie van 100yUg/ml medium bevatte. De controle-schalen zonder de te onderzoeken verbinding en controle-schalen met 10 % (vol./vol.) FCS in plaats van hyperlipemisch konijnen-15 serum werden eveneens bebroed.

De sera werden vóór het gebruik thermisch gedesacti-veerd en bevatten cholesterol tot een totaal van 953 mg/dl, respectievelijk 26 mg/dl.

Na het bebroeden werden de cellen met Hanks-oplossing 20 gewassen, getryptiniseerd en gecentrifigeerd, waarna de bij het centrifugeren verkregen korrel in 0,27 mmol EDTA aan een behandeling met sonische trillingen werd onderworpen.

De cellulaire concentraties van vrij en veresterd choleste-rol en de opname van met -Ή-gemerkt cholesteryloleaat m 25 het totaal van de cholesterylesters en andere complexe lipiden werden bepaald en vergeleken met de controles.

Alle in de onderstaande tabllen B en C vermelde resultane geven de gemiddelde waarde voor vier schalen met cellen aan.

30 Tabel B

Verbinding Oplosmiddel % vermindering van de concentratie in vergelijking met de controle met hyperlrpemisch serum_ vrij cholesteryl- 35 _cholesterol_esters_ Y ethanol 16,2 31 A ethanol 32 27 800 3 6 28 7 ' ‘

Tabel C

% vermindering van FFA opname in vergelijking met de con- trole met dezelfde oplossing en serum_

Verbin- Fosfolipide Triglyceriden Gholesteryl Lipiden 5 ding_ester_totaal T 13,1 77,3 55,7 45,2 A 11,5 73,9 52,5 53,9

Remmende activiteit op de lymfocyten transformatie in met mitogeen gestimuleerde lymfekliercellen bij cavia's 10 Cavia's werden voor Mycobacterium tuberculosum gesen sibiliseerd door injecties in de voetzool van Freund compleet adjuvans (FCA) (0,05 ml; 0,5 mg/ml van 50 % (vol,/vol.) FCA oplossing in steriele fysiologische zoutoplossing).

Na verloop van 14 dagen werden lymfekliercellen ver-15 kregen en in Eagles Minimaal Essentieel (EME) medium, dat 10 % foetaal kalfsserum (FCS) bevatte en met Earle's zouten als gebufferd, in een concentratie van 2,5 x 10 cellen/ml gesuspendeerd.

Na verloop van 24 uren werd 0,1 ml cellensuspensie bij 20 een temperatuur van 37°0 in een atmosfeer van 95 % en 5 % kooldioxide bebroed bij aanwezigheid van 0,15 ml mitogeen of mitogeen en de te onderzoeken verbinding in EME medium (dat 10 % FGS bevatte en met Earle's zouten was gebufferd). Achttien uren vóór het verzamelen van het materiaal 25 werd %-thymidine (1yul van 100yuCi/ml oplossing in een 0,9-procemts steriele zoutoplossing) toegevoegd.

Als een index van DNA-synthese werd de graad van de opname door de cellen van het ^H-thymidine gemeten in vergelijking met de mitogeen controle.

30 De bereikte resultaten blijken uit de onderstaande tabel D. 1 800 3 6 28

Tabel D

Verbin- Dosis in be- % remming van ^H-thymidine opding broedingsme- name in cellen DNA in vergelij- dium, ^ug/ml king met mitogeen-controle_ 5 (i) (ii) (iii) • I 3 5 17 14 10 60 59 61 30 94 97 96 H 3 21 10 10 78 30 90 B 3 27 10 46 30 71 15 D 3 35 10 51 30 76 C 3 12 10 37 20 30 62 A 3 4 10 10 30 15

De bruikbaarheid van de verbindingen wordt begunstigd 25 door het feit, dat zij slechts een zeer geringe toxiciteit bezitten, zoals aangetoond wordt aan de hand van de volgende proef:

Orale toxiciteit bi.i muizen

Aan groepen muizen werden oraal gegradeerd1 doses van 30 de te onderzoeken verbinding (in een 0,5 procents(gew./vol.) waterige suspensie van tragacantslijm) toegediend, waarna de muizen 3 dagen later werden waargenomen. De percentages van de dieren, die gedurende deze periode bij elke dosering stierven, werden gebruikt voor het opstellen van een 35 grafiek, waaruit de LD^0, ze6Sen de dosis in mg/kg lichaamsgewicht van het dier, die noodzakelijk was om 50 % van de muizen te doen bezwijken, werd berekend.

Verbindingen met de algemene formule 1, die in de bovenstaande opsomming zijn vermeld, werden onderzocht, waar-40 bij bleek, dat LD^ van elk van deze verbindingen meer dan 800 36 28 9 1000 mg/kg lichaamsgewicht van. het dier bedroeg.

Verbindingen volgens de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de bovenstaand vermelde verbindingen, die met de letters Y, A, B, D en C zijn aangeduid.

5 De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen op op zichzelf bekende wijze worden bereid, dat wil zeggen onder toepassing van of aanpassing van bekende methoden (tot nog toe toegepaste methoden of methoden, die in de chemische literatuur zijn beschreven), zoals bijvoorbeeld onderstaand 10 nader zijn toegelicht: (A) Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding worden de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R° een waterstofatoom voorstelt, bereid door reductie van een ver- 1 2 binding met de algemene formule 2, waarin R en R de boven-15 genoemde betekenis bezitten, volgens bekende methoden voor de reductie van een nitrogroep tot een primaire aminogroep, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering, bij voorkeur onder toepassing van palladium op houtskool als katalysator, (B) Volgens een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding 20 worden de verbindingen met de algemene formule 1, waarin o 2 2 R een rest met de formule -COR^ voorstelt, waarbij R de 2 bovengenoemde betekenis bezit, of de substituent -RH-COR , p waarbij R de bovengenoemde betekenis bezit, zich op de Ί m-plaats ten opzichte van de substituent -C00R bevindt, 25 waarbij R de bovengenoemde betekenis bezit, en R een waterstofatoom voorstelt, bereid door omzetting van een ver-binding met de algemene formule 3» waarin R de bovengenoemde betekenis bezit, met een acyleringsmiddel met de al- 2 gemene formule 4·, waarin R de bovengenoemde betekenis be-

'S

30 zit en X een halogeenatoom, bij voorkeur een chlooratoom, of een hydroxylgroep voorstelt.

Bijzonder geschikte omstandigheden zijn de volgende : (i) Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R° een 2 2 35 rest met de formule -COR voorstelt, waarbij R de bovengenoemde betekenis bezit, worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 3» waarin R de bovengenoemde betekenis bezit, met een acylhalogenide met de for-

2 1 mule 4, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en X

40 een halogeenatoom, bij voorkeur een chlooratoom, voorstelt, 800 3 6 28 ΊΟ in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloor-methaan of dimethylformamide, bij voorkeur onder watervrije omstandigheden en bij voorkeur bij aanwezigheid van een zuur bindend middel, bijvoorbeeld een trialkylamine, bij-5 voorbeeld triethylamine, of een alkalimetaalcarbonaat of -bicarbonaat, bijvoorbeeld watervrij natrium- of kaliumcar-bonaat, bij een temperatuur die hoger kan zijn dan de omgevingstemperatuur, bijvoorbeeld bij een temperatuur tussen 10 en 50°C.

10 (ii) Verbindingen met de algemene formule 1, waarin de 2 2 substituent -NH-C0R , waarbij R de bovengenoemde betekenis bezit, zich op de m-plaats ten opzichte van de substituent 1 1 -COCR bevindt, waarbij R de bovengenoemde betekenis bezit, en R° een waterstofatoom voorstelt, worden bereid door om- 15 zetting van een verbinding met de algemene formule 3» in het η bijzonder verbindingen met de formule 3, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, met een acylhalogenide met de algemene formule 4, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en X een halo-20 geenatoom, bij voorkeur een chlooratoom, voorstelt, onder soortgelijke omstandigheden als bovenstaand beschreven onder (i), waarbij echter een kleinere hoeveelheid van het acylhalogenide wordt gebruikt en de temperatuur wordt geregeld, en bij voorkeur een temperatuur tussen 0°C en kamer-25 temperatuur wordt ingesteld.

(C) Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding worden de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R° een rest met de formule -COR^ voorstelt, waarbij R^ de bovengenoemde betekenis bezit, bereid uit een overeenkom-30 stige verbinding met de algemene formule 1, waarin R° een waterstofatoom voorstelt, dat wil zeggen een verbinding met de formule 8, door omzetting met een verbinding met de algemene formule 4 volgens algemeen bekende methoden.

Verbindingen met de algemene formule 2 kunnen worden 35 bereid door omzetting van een verbinding met de algemene η formule 5» waarin R de bovengenoemde betekenis bezit, met een verbinding met de algemene formule 4 op eenzelfde wijze als bovenstaand beschreven is voor uitvoeringsvorm B(i), De verbindingen met de algemene formule 5 kunnen vol-40 gens algemeen bekende methoden worden bereid.

800 3 6 28 11 (D) Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding worden de verbindingen met de algemene formule 1, waarin η R een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstof-atomen voorstelt, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn 5 door één of meer dan één van hetzelfde type substituentan behorende tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstof atomen, bereid door verestering van een overeenkomstige η verbinding met de algemene formule 1, waarin R een water-10 stofatoom voorstelt, onder toepassing van of aanpassing van bekende methoden, bijvoorbeeld door omzetting met het betreffende diazoalkaan bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel.

(E) Volgens weer een andere uitvoeringsvorm van de uitvin-15 ding worden de verbindingen met de algemene formule 1, waar- in R een waterstofatoom voorstelt, bereid door alkalische hydrolyse van een overeenkomstige ester met de algemene for- Ί mule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, die desgewenst gesubsti-20 tueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde type substituenten behorende tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen, bijvoorbeeld door behandeling met een alkalimetaalhydroxide in een waterig organisch oplosmiddel-25 systeem bij verhoogde temperatuur.

(E) Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding worden verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt en/of R° een waterstofatoom voorstelt, omgezet in zouten, in het bijzonder farmaceu-30 tisch toelaatbare zouten, daarvan en omgekeerd onder toepassing of aanpassing van bekende methoden.

Hoewel als zodanig van nut, is deze methode eveneens bruikbaar voor het zuiveren van verbindingen met de algemene formule 1 en zouten daarvan, waarbij voordeel wordt 35 getrokken uit de verschillen in oplosbaarheid in water en diverse organische oplosmiddelen van de verbindingen en de zouten daarvan alsmede van mogelijk aanwezige verontreinigingen volgens bekende methoden, zoals kristallisatie.

·<Ί (i) Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een o 2 4-0 waterstofatoom voorstelt en R en R de bovengenoemde bete- ann τfi 12 kenis bezitten, kunnen worden omgezet in zouten daarvan met basen, in het bijzonder farmaceutisch toelaatbare basen, bijvoorbeeld door omzetting met de gewenste base, bijvoorbeeld het gewenste amine of een verbinding met de algemene 5 formule 6, waarin M een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium-of kalium-, atoom en R·' een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld een methyl- of ethylgroep, of een waterstof atoom voorstellen, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol of ethanol, of een mengsel van water 10 en aceton, indien noodzakelijk gevolgd door afdamping van het oplosmiddel of een gedeelte daarvan, en verzamelen van het vaste zout.

Deze zouten kunnen weer worden omgezet in de basis-ver-bindingen met de algemene formule 1, bijvoorbeeld door om-15 zetting met een geschikt zuur, bijvoorbeeld ijsazijn, in oplossing in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water of ethanol, indien noodzakelijk gevolgd door afdamping van het oplosmiddel of een gedeelte daarvan, en verzamelen van de vaste verbinding met de algemene formule 1.

20 . (ii) Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R° een waterstofatoom voorstelt, kunnen in zuuradditiezouten daarvan, in het bijzonder farmaceutisch toelaatbare zuuradditie-zouten, worden omgezet, bijvoorbeeld door omzetting met het gewenste zuur in oplossing of suspensie in een geschikte op-25 losmiddel, bijvoorbeeld aceton, methanol of ethanol, indien noodzakelijk gevolgd door afdamping van het oplosmiddel of een gedeelte daarvan en verzamelen van het vaste zout.

De zuuradditiezouten kunnen weer in de basisverbindingen met de algemene formule 1 worden omgezet, bijvoorbeeld 30 door behandeling met waterige ammonia bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, gevolgd door behandeling met een zwak zuur, bijvoorbeeld ijsazijn.

De verbindingen met de algemene formule 1 worden eveneens als uitgangsmaterialen gebruikt voor de bereiding van 35 therapeutisch bruikbare benzimidazoolderivaten met de alge- η mene formule 7» waarin R de bovengenoemde betekenis bezit 2' en R een rechte of vertakte alkylgroep met 7 tot 20 kool- η stofatomen voorstelt, waarbij de rest R 00C- op de plaats 4 of 5 van het benzimidazoolringsysteem is gebonden, waarin 40 zij kunnen worden omgezet onder toepassing van bekende me- 800 3 6 28 13 thoden voor de cyclisering.

Zo kan bijvoorbeeld, (i) R° in de algemene formule 1 een rest met de formule 2 2 -COR voorstelt, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit, 5 de ringsluiting onder vorming van een benzimidazoolderivaat met de algemene formule 7 worden uitgevoerd bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld een temperatuur tussen 60 en 100°C, door behandeling met een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, bij aanwezigheid van water en in een orga-10 nisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol, zoals methanol , of ethanol, of een keton, zoals aceton, of methylethylketon; of (ii) R° in de algemene formule 1 een waterstofatoom voorstelt, de ringsluiting worden uitgevoerd hetzij onder soort- 15 gelijke omstandigheden als bovenstaand beschreven onder i) hetzij door behandeling met een organisch zuur (bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur) in water of een organische oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen) bij voorkeur bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld een temperatuur tussen 60 en 20 100°C, of (iii) de ringsluiting worden uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmiddel en bij verhoogde temperaturen, bijvoorbeeld tussen 150 en 250°C, of bij aanwezigheid van water en een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, en in een geschikt 25 oplosmiddel, bijvoorbeeld diglyme.

Het zal de deskundigen op het onderhavige gebied duidelijk zijn, dat het bij de uitvoering van de bovenbeschreven uitvoeringsvormen en van de uitvinding gewenst kan zijn chemisch maskerende groepen in de reactiecomponenten in te 30 voeren ter voorkoming van het optreden van secundaire reacties, zo kunnen bijvoorbeeld bij de bovenbeschreven methode voor het bereiden van benzimidazolen hydroxylgroepen in de η substituent R in de algemene formule 1 worden omgezet in benzyloxygroepen alvorens de beschreven omzetting wordt 35 uitgevoerd, terwijl de benzylgroep na afloop van de omzetting wordt verwijderd.

De genoemde benzimidazoolderivaten met de algemene formule 7 zijn van nut bij het voorkomen of de behandeling van diabetes mellitus, hyperlipoproteinemische toestanden, 4.0 van atherosclerose en van verwante kwalen, zoals angina, 800 3 6 28 myocard infarct, vasculaire occlusie in het cerebrum, arteriële aneurysma en perifere vaatziekte, perifere vaatziekte, chronische pancreatitis en Xanthomonas, alsmede artritis, immunologische ziekte, kanker en afstoting van 5 implantaten.

De bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I 10 Verbinding A

De methylester van 3-(n,hexadecanamido)-4-*aminobenzoë-zuur werd volgens één van de volgende methoden bereid: (i) Bij' een oplossing van 35 S methylester van 3,4-diamino-benzoëzuur in 1200 ml droog dimethylformamide, die 11,8 g 15 watervrij natriumcarbonaat bevatte, werd onder roeren in verloop van één uur druppelsgewijs 58 g n.hexadecanoylchlo-ride gevoegd. Het n.hexadecanoylchloride werd met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur van het reac-tiemengsel van aanvankelijk 10°C steeg tot kamertemperatuur. 20 Het mengsel werd nog 5 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna in 5 liter water uitgegoten. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld en in 1000 ml aceton gekookt, waarna het kokende mengsel werd afgefiltreerd. Het filtraat werd op een temperatuur van 0°C afgekoeld, waarna de verkregen geel-25 bruine vaste stof werd afgefiltreerd, waarbij 48,2 g methylester van 3-(n.hexadecanamido)-4-amino-benzoëzuur met een smeltpunt van 112 tot 114°C werd verkregen, ii) Bij” een oplossing van 16,6 g methylester van 3ï4-di-aminobenzoëzuur in 270 ml droog dichloormethaan, die 10,3 g 30 triethylamine bevatte, werd onder roeren in verloop van 45 minuten druppelsgewijs een oplossing van 27,5 n.hexadecanoylchloride in 30 ml droog dichloormethaan gevoegd. De temperatuur tijdens het toevoegen werd tussen 16 en 20°C gehouden. Het mengsel werd nog 2 uren geroerd. Het verkregen 55 vaste materiaal werd daarna verzameld en in een mengsel van 1000 ml aceton en 150 ml methanol gekookt, waarna het onoplosbare materiaal door filtratie werd verwijderd. Het filtraat werd op een temperatuur van 25°C afgekoeld en met 800 ml water behandeld, waarbij de methylester van 3-(n.he-40 xadecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een geel- 800 3 6 28 / 15 bruine vaste stof met een smeltpunt van 112 tot 114°0 werd verkregen*

Voorbeeld II Verbinding B

5 Een oplossing van 25,0 g methylester van 3,4-diamino- benzoëzuur in 1120 ml droog dimethylformamide, die 7,7 S watervrij natriumcarbonaat bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(i) behandeld met 30,5 S n.dodecanoylchloride, waarbij 41 g ruwe methylester van 10 3-(n.'dodecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een geelbruine vaste stof werd verkregen.

Voorbeeld III Verbinding 0

Bij een oplossing van 25,0 g methylester van 3»4-di-15 aminobenzoëzuur in $00 ml droog dichloormethaan, die 15,5 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) druppelsgewijs een oplossing van 37,12 g n.tetradecanoylchloride in 50 ml droog dichloormethaan gevoegd, waarbij 40 g van de ruwe methylester van 20 3-(a.tetradecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een geelbruine vaste stof werd verkregen.

Voorbeeld IV Verbinding Ί)

Een oplossing van 17,8 g methylester van 3,4-diamino-25 benzoëzuur in 350 ml dichloormethaan, die 10,8 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) behandeld met 25 g n.tridecanoylchloride, waarbij 40 g van de ruwe methylester van 3-(n.tridecanami-do)-4-aminobenzoëzuur werd verkregen.

30 Voorbeeld V Verbinding E

Een oplossing van 7,5 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 100 ml dichloormethaan, die 15 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) behandeld 35 met 27,5 g n.hexadecanoylchloride. Er werd een vaste stof verkregen, die uit ijsazijn werd herkristalliseerd en vervolgens uit methylethylketon werd herkristalliseerd, waarbij de hete oplossing werd afgefiltreerd, waarbij 20 g 3,4-bis (n-hexadecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een 40 geelbruine vaste stof werd verkregen, die bij een tempera- 800 3 6 28 Ί0 tuur van 198 tot 202°C smolt.

Voorbeeld VI Verbinding Έ

Een oplossing van 5,0 g methylester van 3*4-diamino-5 benzoëzuur in 50 ml dichloormethaan, die 6,2 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als bovenstaand beschreven in voorbeeld I(ii) met 16,5 g n.hexadecanoylchloride behandeld, waarbij men de temperatuur van het reactiemengsel van 20°C liet stijgen tot 30°C. Er werd een vaste stof verkre-10 gen, die uit chloroform werd herkristalliseerd, waarbij 14,9 g methylester van 3*4-bis (n.hexadecanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij' een temperatuur van 129 tot 132°C smolt.

Voorbeeld VII 15 Verbinding G

Een oplossing van 17,9 g methylester van 3,4-diamino-benzoëzuur in 300 ml dichloormethaan, die 21,8 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als bovenstaand beschreven in voorbeeld VI behandeld met 44,3 g n.undeoanoyl-20 chloride. Er werd een vaste stof verkregen, die tweemalen uit ethanol onder filtratie van de hete oplossing werd herkristalliseerd, waarbij 40,2 g methylester van 3,4-bis (n.un-decanamido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 139 tot 141°C werd verkregen.

25 Voorbeeld VIII Verbinding H

Bij een oplossing van 16,6 g methylester van 3,4-diami-nobenzoëzuur in 600 ml droog dimethylformamide, die 5*5 g watervrij' natriumcarbonaat bevatte, werd druppelsgewijs 30 19,1 g n.decanoylchloride gevoegd op eenzelfde wijze als bovenstaand beschreven in voorbeeld I(i), waarbij 18,8 g methylester van 3-(n.decanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een geelbruine vaste stof met een smeltpunt van 96 tot 98°C werd verkregen.

35 Voorbeeld IX Verbinding I

Een oplossing van 41,2 g methylester van 3,4-diamino-benzoëzuur in 412 ml dichloormethaan, die 51*0 g triethylamine bevatte werd op eenzelfde wijze als bovenstaand be-40 schreven in voorbeeld VI behandeld met een oplossing van 800 3 6 28 17 80,6 g n.octanoylchloride in 330 ml dichloomethaan, waarna door herkristallisatie uit methanol onder behandeling met houtskool 81,8 g methylester van 3,4-bis (n.octanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smelt-5 punt van 138 tot 140°C werd verkregen.

Voorbeeld X Verbinding J

Een oplossing van 13»85 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 180 ml dimethylformamide, die 27,6 g triethylamine bevatte, 10 werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(i) behandeld met 47,4 g n.pentadecanoylchloride. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld en uit methylethylketon onder behandeling met houtskool en filtratie van de hete oplossing herkristalliseerd, waarbij 49,3 g 3,4-bis (n.pentadanamido)-15 benzoëzuur met een smeltpunt van 178 tot 180°C werd verkregen.

Voorbeeld ΣΙ Verbinding E

Bij een oplossing van 152 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 20 1500 ml dimethylformamide, die 303 g triethylamine bevatte, werd onder roeren in verloop van 1,5 uren druppelsgewijs 349,0 g n.hexadecanoylchloride gevoegd. Het n.hexadecanoylchloride werd daarbij met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur van het reactiemengsel van kamertempera-25 tuur steeg tot 35 - 40°C. Het mengsel werd nog 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna uitgegoten in 10 liter heet water op een temperatuur van 70°C, dat 150 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./ vol.) bevatte. Het verkregen vaste materiaal^werd verzameld 30 en leverde 600 g ruw 3,4-bis (n.hexadecanamido)benzoëzuur in de vorm van een geelbruine vaste stof, die bij een temperatuur van 180 tot 190°C smolt.

Voorbeeld XII Verbinding K

35 Bij een oplossing van 20 g methylester van 3,4-diamino benzoëzuur in 250 ml droog dichloormethaan, die 24,2 g triethylamine bevatte, werd onder roeren druppelsgewijs een oplossing van 44,12 g nonanoylchloride in 50 nil droog dichloormethaan gevoegd op eenzelfde wijze als beschreven in 40 voorbeeld I(ii), waarbij een rose vaste stof werd verkre- oηn 7 98 gen, die uit methanol onder behandeling met houtskool werd herkristalliseerd, waarbij 30,3 g methylester van 3»4—bis (n.honanamido)benzoëzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 14-2 tot 14-5 0 5 smolt.

Voorbeeld XIII Verbinding L

Bij een oplossing van 4-3»0 g 3,4--diaminobenzoëzuur in 4-00 ml dimethylformamide, die 75*8 g triethylamine bevatte, 10 werd onder roeren druppelsgewijs 130 g n.heptadecanoylchlo-ride gevoegd op eenzelfde wijze als. bovenstaand beschreven in voorbeeld XI, waarbij 14-0 g ruw 3»4—bis (n.heptadecanami-do)benzoëzuur in de vorm van een rose vaste stof werd verkregen.

15 Voorbeeld XIV Verbinding M

Een oplossing van 21,9 g 3»4—diaminobenzoëzuur in 175 ml dimethylformamide, die 4-3*6 g triethylamine bevatte werd door roeren en druppelsgewijs toevoegen van 99*2 g 20 n.heneicosanoylchloride op eenzelfde wijze behandeld als beschreven in voorbeeld XI, waarbij 126,5 g ruw 3*4—bis (n-heneicosanamido)benzoëzuur in de vorm van een lichtbruine vaste stof werd verkregen.

Voorbeeld XV 25 Verbinding N

Een oplossing van 18,3 g 3*4—diaminobenzoëzuur in 200 ml dimethylformamide, die 36,5 g triethylamine bevatte werd door roeren en druppelsgewijs toevoegen van 79*4- g n.eicosanoylchloride op eenzelfde wijze behandeld als be-30 schreven in voorbeeld XI, waarbij 93 g ruw 3,4--bis (n-eico-sanamido)benzoëzuur werd verkregen in de vorm van een lichtbruine vaste stof, die bij een temperatuur van 160 tot 170°C smolt.

Voorbeeld XVI 35 Verbinding 0

Een oplossing van 38 g 3,4--diaminobenzoëzuur in 500 ml dimethylformamide, die 50,5 g triethylamine bevatte werd door roeren en druppelsgewijs toevoegen van 79»4 g n.nona-decanoylchloride op eenzelfde wijze behandeld als beschreven 4-0 in voorbeeld XI, waarbij een oranje oplossing werd verkregen, 800 3 6 28 19 die in 3000 ml water werd uitgegoten, dat 100 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte. Het vaste materiaal werd verzameld, tweemalen met telkens 100 ml water gewassen en daarna gedroogd, waarbij 5 107 S ruw 3-(n.nonadecanamido)-4-aminobenzoëzuur werd ver

kregen, dat bij een temperatuur van 103 tot 113°C smolt. Voorbeeld XVII Verbinding P

Een oplossing van 17,5 S 3,4-diaminobenzoëzuur in 10 140 ml dimethylformamide, die 34,8 g triethylamine bevatte werd door roeren en druppelsgewijs toevoegen van 59,7 g pentadecan-2-oylchloride op eenzelfde wijze behandeld als beschreven in voorbeeld XI, waarbij' 68 g ruw (RS)(HS)-3,4-bis (2-methyltetradecanamido)benzoëzuur werd verkregen.

15 Voorbeeld XVIII Verbinding 0.

Een oplossing van 20,7 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 165 ml dimethylformamide, die 56,5 g ml triethylamine bevatte werd door roeren en druppelsgewijs toevoegen van 67 g 20 2-hexyloctanoylchloride op eenzelfde wijze behandeld als beschreven in voorbeeld XI. Er werd daarbij een wasachtige vaste stof verzameld, die in 500 ml diethylether werd opgelost, welke etheroplossing werd gedroogd en ingedampt, waarbij een roodbruine olie werd verkregen. Deze olie werd ge-25 durende 5 uren onder toepassing van een continu werkende extractie-inrichting met heet ethanol geëxtraheerd. De me-thanoloplossing werd op een roterende verdamper afgedampt, waarbij een bruine vaste stof werd verkregen, die uit ace-ton werd herkristalliseerd, waarbij 15,2 g 3-(2-hexyl-30 octanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 219 tot 221°C werd verkregen.

Voorbeeld XIX Verbinding B

35 Een oplossing van 22,8 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 200 ml dimethylformamide, die 22,7 g triethylamine bevatte, werd door roeren en druppelsgewijs toevoegen van 37 g ,2-ethyldodecanoylchloride op eenzelfde wijze toegevoegd als beschreven in voorbeeld XI. Na het opwerken van het omzet-40 tingsprodukt, zoals beschreven in voorbeeld XVIII werd een ftOÖ 3 6 28 vaste stof verkregen, die uit ethylacetaat onder behandeling met houtskool werd herkristalliseerd, waarbij 22,2 g (ES)-3-(2-ethyldodecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een tempe-5 ratuur van 188 tot 191°C smolt.

Voorbeeld XX Verbinding S

Een oplossing van 15>8 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 130 ml dimethylformamide, die 43»4 g triethylamine bevatte 10 werd door roeren en druppelsgewijs toevoegen van 51 Λ g 2-butyldecanoylchloride op eenzelfde wijze behandeld als beschreven in voorbeeld XI. Fa het opwerken van het omzettings-produkt, zoals beschreven in voorbeeld XVIII, werd 9*8 g (RS)-3-(2-butyldecanamido)-4-aminobenzoëzuur verkregen in de 15 vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 178 tot 182°C smolt.

Voorbeeld XXI Verbinding I

Bij een oplossing van 20 g 2,3-diaminobenzoëzuur in 20 200 ml dimethylformamide, die 39»9 g triethylamine bevatte, werd 65»0 g n.tetradecanoylchloride gevoegd. Het n.tetra-decanoylchloride werd daarbij met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur van het reactiemengsel van aanvankelijk kamertemperatuur steeg tot 45 tot 50°C. Het meng-25 sel werd nog 2 uren geroerd, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Vervolgens werd 20 ml methanol bij het mengsel gevoegd, waarna het verkregen mengsel gedurende 20 minuten werd geroerd en vervolgens met geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % 30 (gew./vol.) werd behandeld, totdat een pH van 2 was bereikt. Het verkregen mengsel werd in 1000 ml water uitgegoten, waarna de zwarte vaste stof werd verzameld, die tweemalen met 500 ml water en daarna met 500 ml hete petroleumether (kook-traject van 60 tot 80°C) werd gewassen en tenslotte onder 35 behandeling met houtskool uit ethanol werd herkristalliseerd, waarbij Ί7»7 g 2,3-bis (n-tetradecanamido)benzoëzuur werd verkregen in de vorm van een geelbruine vaste stof, die bij een temperatuur van 150 tot 158°C smolt.

40 800 3 6 28 21

Voorbeeld XXII Verbinding ü

De verbinding van dit voorbeeld werd bereid door 22 g 3-nitro-4-(n.hexadecanamido)benzoëzuur als een oplossing 5 in 500 ml n.butanol big aanwezigheid van 2,5 g 5-procents (gew./gew.) palladium-op-houtskool in verloop van 6 uren onder schudden bij een temperatuur van 70°C onder atmosferische druk te hydrogeneren. Het mengsel werd heet afgefiltreerd, waarna men het filtraat liet afkoelen. Het verkregen 10 vaste materiaal werd verzameld en met 100 ml ethanol gewassen, waarbij 11,6 g 3-amino-4-(n,hexadecanamido)benzoëzuur in de vorm van een roomkleurige vaste stof met een smeltpunt van 160 tot 162°C werd verkregen.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3-nitro-4- (n.-hexa-15 decanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 18,2 g 3-nitro-4-aminobenzoëzuur en 33,0 g n.hexadecanoylchloride in 100 ml droog dimethylforma-mide werd gedurende 90 minuten op een temperatuur van 97°C verwarmd. De oplossing werd afgekoeld en daarna op 300 g 20 gemalen ijs uitgegoten. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld, driemalen met telkens 100 ml water gewassen, gedroogd en uit een mengsel van aceton en water in een meng-verhouding van 5 : 1 onder behandeling met houtskool her-kristalliseerd, waarbij 31»7 g 3-aitro-4-(n.hexadecanamido)-25 benzoëzuur in de vorm van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 153 tot 154°C werd verkregen.

Voorbeeld XXIII Verbinding V

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 30 in voorbeeld XVI voor de bereiding van 3-(n..nonadecanamido)- 4-aminobenzoëzuur te volgen maar daarbij het n.nonadecanoyl-chloride te vervangen door n.octanoylchloride, werd het 3-(n.octanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een vaal-witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit me-35 thanol een smeltpunt van 202 tot 203°C vertoonde.

Voorbeeld XXIV Verbinding W

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XVI voor de bereiding van 3-(n.nonadecanamido)-40 4-aminobenzoëzuur te volgen maar daarbij het n.nonadecanoyl- 800 3 6 28

cLcL

chloride te vervangen door n.decanoylchloride, werd het

3- (n.dodecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 183 tot 185 C bereid. Voorbeeld XXV

5 Verbinding X

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XVI voor de bereiding van 3-(n.nonadecanamido)- 4- aminobenzoëzuur te volgen, maar daarbij het n.nonadecanoyl-chloride te vervangen door n.octadecanoylchloride, werd het

10 3-(n.octadecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een lichtbruine vaste stof bereid, dat na herkristallisatie uit methylethylketon een smeltpunt van 185 tot 187°C vertoonde. Voorbeeld XXVI Verbinding Y

15 Bij een oplossing van 83,1 g methylester van 3»4-di- aminobenzoëzuur in 900 ml droog dimethylformamide, die 50,8 g triethylamine bevatte, werd in verloop van 30 minuten druppelsgewijs 81,3 g n.octanoylchloride gevoegd, terwijl de temperatuur tussen 5 en 8°C werd gehouden. Het mengsel werd 20 nog gedurende een periode van 2 uren geroerd. Het vaste materiaal werd door filtratie verwijderd, waarna het filtraat in 8000 ml water werd uitgegoten. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld en tweemalen uit methanol herkristalli-seerd, waarbij 65»5 g methylester van 3-(n.octanamido)-4-25 aminobenzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 120°C werd verkregen.

Voorbeeld XXVII Verbinding B

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 30 in voorbeeld XXVI voor de bereiding van de methylester van 3-(n.octanamido)-4-aminobenzoëzuur te volgen maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.dodecanoylchlo-ride, werd de methylester van 3-(n.dodecanamido)-4-amino-benzoëzuur in de vorm van een vaalwitte vaste stof bereid, 35 die na herkristallisatie uit methanol bij een temperatuur van 102 tot 105°C smolt.

Voorbeeld XXVIII Verbinding D

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 40 in voorbeeld XXVI voor de bereiding van de methylester van 800 3 6 28 23 de methylester van 3-(E-»octanamido)-4-aminobenzoëzuur te volgen, maar daarbij bet n.octanoylchloride te vervangen door n.tridecanoylchloride, werd de methylester van

3-(n.tridecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een 5 lichtbruine vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit methanol bij een temperatuur van 101 tot 104°C smolt. Voorbeeld XXIX Verbinding C

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschre-10 ven in voorbeeld XXVI voor de bereiding van de methylester van 3-(n.octanamido)-4-aminobenzoëzuur te volgen, maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.tetradecanoyl-chloride, werd de methylester van 3-(n.tetradecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een lichtbruine vaste stof 15 bereid, die na herkristallisatie uit methanol een smeltpunt van 108 tot 109°C vertoonde.

Voorbeeld XXX Verbinding A

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 20 in voorbeeld XXVI voor de bereiding van de methylester van 3-(n.octanamido)-4-aminobenzoëzuur te volgen, maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.hexadecanoyl-chloride, werd de methylester van 3-(n.hexadecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, 25 die na herkristallisatie uit methanol een smeltpunt van 109 bot 110°C vertoonde.

Voorbeeld XXXI Verbinding F

Bij een oplossing van 5 g methylester van 3>4-diamino-30 benzoëzuur in 50 ml droog dimethylformamide, die 6,1 g tri-ethylamine bevatte,· werd onder roeren in verloop van 5 minuten druppelsgewijs een oplossing van 16,54 g n.hexade-canoylchloride in 40 ml droog dimethylformamide gevoegd.

Men liet de temperatuur van het mengsel van 20°C stijgen 35 tot 50°C. Het mengsel werd nog 3 uren geroerd. De verkregen suspensie werd in 800 ml water uitgegoten, dat 10 ml zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld en uit een mengsel van chloroform en aceton in een mengverhouding van 40 1 : 1 herkristalliseerd, waarbij 12,1 g methylester van 800 3 6 28 3.4- Ms (n.hexadecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltt-raject van 129 tot 132°C werd verkrgen, die identiek was met het produkt van voorbeeld VI.

5 Voorbeeld XXXII Verbinding I

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XXXI voor de bereiding van de methylester van 3.4- bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daar-10 bij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.octanoyl- chloride, werd de methylester van 3,4-bis (n.octanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit aceton een smeltpunt van 145 tot 147°0 vertoonde.

15 Voorbeeld XXXIII Verbinding Z

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XXXI voor de bereiding van de methylester van 3.4- bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daar-20 bij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.dode- cahoylchloride, werd de methylester van 3,4-bis (n.dode-canamido)benzoëzuur in de vorm van een vaalwitte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit aceton bij een temperatuur van 129 tot 131°C smolt.

25 Voorbeeld XXXIV Verbinding AA

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XXXI voor de bereiding van de methylester van 3.4- bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daar-30 bij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.trideca- noylchloride werd de methylester van 3,4-bis (n.tridecanami-do) benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit aceton een smeltpunt van 132 tot 134°C vertoonde.

35 Voorbeeld XXXV Verbinding BB

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XXXI voor de bereiding van de methylester van 3.4- bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daar-40 bij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.tetra- 800 3 6 28 25 decanoylchloride, werd de methylester van 3,4-bis (n.tetra-decanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit aceton met een smeltpunt van 132 tot 133°0 vertoonde.

5 Voorbeeld XXXVI Verbinding CC

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XXXI voor de bereiding van de methylester van 3,4-bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daar-10 bij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.octadeca-noylchloride, werd de methylester van 3>4—bis (n.octadecan-amido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit een mengsel van aceton en methanol in een mengverhouding van 1 : 1 een smeltpunt 15 van 120°0 vertoonde.

Voorbeeld XXXVII Verbinding PD

Volgens dit voorbeeld werden 12,1 g 3-amiuo-4-(n.oc-tanamido)-benzoëzuur in 200 ml methanol met diazomethaan in 20 ether behandeld, totdat de omzetting was voltooid (zoals bleek uit de dunne-laag-chromatografie aan siliciumoxide onder-toepassing van methanol : chloroform ; ijsazijn : 10 : 90 : 0,5 als elueermiddel). Vervolgens werd 0,2 ml azijnzuur toegevoegd en werd het reactiemengsel onder een 25 verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd uit ethylacetaat herkristalliseerd, waarbij 9»2 g methylester van 3-amino-4-(n.octanamido)-benzoëzuur in de vorm van een roomkleurige vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 128 tot 13^0C smolt.

30 Voorbeeld XXXVIII Verbinding BE

Volgens dit voorbeeld werden 25 g 3-nitro-4-(n.octan-amido)-benzoëzuur, dat in 500 ml ethanol bij een temperatuur van 50°C was opgelost, gehydrogeneerd door de oplossing bij 35 aanwezigheid van 2,5 g 5-procents (gew./gew.) palladium-op-houtskool gedurende 3 uren te schudden bij een temperatuur van 50°0 onder atmosferische druk. Het mengsel werd heet afgefiltreerd, waarna het filtraat in vacuo werd ingedampt.

Het residu werd uit een mengsel van ethanol en water in een 4-0 mengverhouding van 1 : 1 herkristalliseerd, waarbij 8 g 800 3 6 28 3-amino-4-(n.octanamido)-benzoëzuur in de vorm van een gele vaste stof met een smeltpunt van 155 tot 156°C werd verkregen.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3-nitro-4-(n.octan-5 amido)-benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 18,2 g 3-nitro-4-aminobenzoëzuur en 19,4 g n.octanoylchloride in 100 ml droog dimethylformamide werd gedurende 90 minuten op een temperatuur van 97°C verwarmd. ,De oplossing werd afgekoeld en vervolgens op 300 g 10 ijs uitgegoten. De verkregen vaste stof werd verzameld en driemalen met telkens 100 ml water gewassen, gedroogd en uit een mengsel van methanol en water in een mengverhouding van 8 : 1 onder behandeling met houtskool herkristalliseerd, waarbij 22 g 3-nitro-4-(n.octanamido)benzoëzuur in de vorm 15 van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 153 tot 154°C werd verkregen.

Voorbeeld XXXIX Verbinding FF

Volgens dit voorbeeld werden 21 g 3-nitro-4-(n.dodecan-20 amido)-benzoëzuur als een oplossing in 500 ml ethylacetaat gehydrogeneerd door bij aanwezigheid van 2,5 g 5-procents (gew./gew.) palladium-op-houtskool bij een temperatuur van 50°C onder atmosferische druk te schudden. Het verkregen mengsel werd heet afgefiltreerd, waarbij na afkoeling een 25 roomkleurige vaste stof werd verkregen. Dit produkt werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij 7,4 g 3-amino-4-(n.dodecanamido)-benzoëzuur als een beige vaste stof met een smeltpunt van 158 tot 160°C werd verkregen.

Voorbeeld Xl·

30 Verbinding H

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XXVI voor de bereiding van de methylester van 3-(n.octanamido)-4-aminobenzoëzuur te volgen, maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.decanoylchloride, 35 werd de methylester van 3-(n.decanamido)-4-aminobenzoè*zuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die bij een ’temperatuur van 96 tot 100°C smolt.

Voorbeeld XLI Verbinding G-G

40 Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 800 3 6 28 27 in voorbeeld XXXI voor de bereiding van de methylester'van 3,4—bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daarbij bet n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.decanoyl-chloride, werd de methylester van 3,4·-bis (n.decanamido)-5 benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit ethanol bij een temperatuur van 139 tot 14-10C smolt.

Voorbeeld XLII Verbinding HH

10 Bij’ een oplossing van 10 g 3,4—diaminobenzoëzuur in 100 ml droog dimethylformamide, die 28 g kaliumcarbonaat bevatte, werd onder roeren in verloop van 5 minuten druppelsgewijs een oplossing van 33»1 S n.dodecanoylchloride in 30 ml droog dimethylformamide gevoegd. Men liet de tempera-15 tuur van 20°C stijgen tot 50°C. Het mengsel werd nog gedurende een periode van 3 uren geroerd. De verkregen suspensie werd afgefiltreerd, waarna het filtraat in 700 ml water werd uitgegoten, dat 10 ml zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte. Het verkregen vaste materiaal 20 werd verzameld en uit ijsazijn herkristalliseerd, waarna het produkt met water werd gewassen en uit methylethylketon werd herkristalliseerd, waarbij 12,5 g 3»4—bis (n.dodecan-amido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 195 tot 197°C werd verkregen.

25 Voorbeeld XLIII Verbinding E

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XLII voor de bereiding van 3,4—bis (n.dode canamido)-benzoë zuur te volgen maar daarbij het n.dode-30 canoylchloride te vervangen door n.hexadecanoylchloride en het kaliumcarbonaat door natriumcarbonaat, werd het 3,4— bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, dat na achtereenvolgende herkristallisatie uit ijsazijn en methylethylketon bij een temperatuur 35 van 198 tot 202°C smolt.

Voorbeeld XLIV Verbinding II

Door in hoofdzaak dezelfde methode als beschreven in voorbeeld XLII voor de bereiding van 3,4—bis (n.dodecan- 4-0 amido)-benzoezuur te volgen, maar daarbij het n.dodecanoyl- en n 3 6 28 chloride te vervangen door n.octanoylchloride, werd het 3.4- bis (n.octanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, dat na achtereenvolgende herkristallisa-tie uit ijsazijn en methylethylketon een smeltpunt van 5 195 tot 197°C vertoonde.

Voorbeeld XLV Verbinding JJ

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XLII voor de bereiding van 3»4—bis (n.dodecan-10 amido)-benzoëzuur te volgen maar daarbij het n.dodecanoyl-chloride te vervangen door n.tetradecanoylchloride, werd het 3.4- bis (n.tetradecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, dat na achtereenvolgende herkris-tallisatie uit ijsazijn en methylethylketon bij een tempera- 15 tuur van 201 tot 206°0 smolt.

Voorbeeld XLVI Verbinding KK

Volgens dit voorbeeld werden 21 g methylester van 3-nitro-4-(n.dodecanamido)-benzoëzuur, dat in 500 ml warm 20 ethylacetaat (50 - 55°C) was opgelost, gehydrogeneerd door gedurende 2 uren bij' aanwezigheid van 2,0 g 5-procents (gew./gew.) palladium-op-houtskool bij een temperatuur van 60°C onder atmosferische druk te schudden. Het mengsel werd heet afgefiltreerd, waarna men het filtraat liet afkoelen.

25 Het vaste materiaal werd verzameld, waarbij 14,1 g methylester van 3“Saniuo-4~(n-dodecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij’ een temperatuur van 134- tot 137°0 smolt.

De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 30 3-nitro-4-(n.dodecanamido)-benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Gedurende uren werden 19»6 g methylester van 3-nitro-4-aminobenzoëzuur en 23 g n.dodecanoylchloride in 100 ml dimethylformamide op een temperatuur van 97°C ver-35 warmd en zo nu en dan geschud. De verkregen oplossing werd op 300 g gemalen ijs uitgegoten, waarna het verkregen vaste materiaal werd verzameld en uit een mengsel van methanol en chloroform in een mengverhouding van 5 : 1 werd herkristal-liseerd, waarbij 31 g methylester van 3-nitro-4-(n.dodecan-40 amido)-benzoëzuur in de vorm van een gele vaste stof met een 800 3 6 28 t 29 smeltpunt van 78 tot 80°G werd verkregen.

De methylester van 3-iiitro-4--aminobenzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Bij een oplossing van watervrij waterstofchloride in 5 methanol, bereid uit 78 S acetylchloride én 300 ml droog methanol, werden 70 g 3-n.itro-h-aminobenzoëzuur gevoegd.

Het verkregen mengsel werd gedurende 10 uren onder terug-vloeikoeling gekookt en vervolgens in ijs afgekoeld, waarna verkregen vaste materiaal werd verzameld, waarbij 62 g 10 methylester van 3“D.itro-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een gele vaste stof met een smeltpunt van 193 tot 195°0 werd verkregen.

Voorbeeld XI/VII Verbinding ItL

15 Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XLVI voor de bereiding van de methylester van 3- amino-4--(n.dodecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daarbij de methylester van 3-nitro-4-(dodecaanamido)-benzoëzuur te vervangen door de methylester van 3-nitro-4—(n.hexa- 20 decanamido)-benzoëzuur, werd de methylester van 3-amino-

4- -(n.hexadecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 135 tot 137°C bereid. Voorbeeld XLVIII

Verbinding MM

25 Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschre ven in voorbeeld XLVI voor de bereiding van de methylester van 3-amino-4-(n.dodecanamido)-benzoëzuur te volgen, maar daarbij de methylester van 3-nitro-4--(n.docbcanamido)-ben-zoëzuur te vervangen door de methylester van 3-&itro-4—

30 (n.decanamido)-benzoëzuur, werd de methylester van 3-ami-ηο-4·-(η. ' decanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 131 tot 133°0 bereid. Voorbeeld XLIX Verbinding NN

35 Bij een oplossing van 8,4· g 3,4-diaminobenzoëzuur in 100 ml droog dimethylformamide, die 15»27 g kaliumcarbo-naat bevatte, werd onder roeren in verloop van 30 minuten druppelsgewijs een oplossing van 15,17 g n.hexadecanoyl-chloride in 30 ml droog dimethylformamide gevoegd bij een 4-0 temperatuur van 0 tot 5°0. Het mengsel werd nog 2 uren bij 800 3 6 28 een temperatuur van O tot 5°C geroerd, waarna men de temperatuur in verloop van 30 minuten liet oplopen tot kamertemperatuur.

De oplossing werd vervolgens in 700 ml water uitgego-5 ten, dat 10 ml zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte, Het vaste materiaal werd verzameld, met 300 ml aceton op een temperatuur van 50°C verwarmd en uit methylethylketon herkristalliseerd, waarbij 9*4 g 3-(n.hexadecanamido)-4-aminobenzoëzuur in de vorm van een 10 witte vaste stof met een smeltpunt van 197 tot 199°0 werd verkregen.

Voorbeeld L Verbinding 00

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 15 in voorbeel XLII voor de bereiding van 3*4-bis (n.dodecan-amido)-benzoëzuur te volgen, maar daarbij het n.dodecanoyl-chloride te vervangen door n.decanoylchloride, werd het 3,4-his (n.decanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, dat na achtereenvolgende herkristallisa-20 tie uit ijsazijn en methylethylketon een smeltpunt van 194 tot 196°C vertoonde.

Voorbeeld L·!

Verbinding PP

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschre-25 ven in voorbeeld XLII voor de bereiding van 3*4—bis (n.do-decanamido)-benzoëzuur te volgen maar daarbij het n.dode-canoylchloride te vervangen door n.tridecanoylchloride, werd het 3,4-bis (n.tridecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een vaalwitte vaste stof bereid, dat na achtereenvol-30 gende herkristallisatie uit ijsazijn en methylethylketon een smeltpunt van 192 tot 194°C vertoonde.

Voorbeeld Lil Verbinding QQ,

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschre-35 ven in voorbeeld XLII voor de bereiding van 3»4--bis (n.do-decanamido)-benzoëzuur te volgen maar daarbij het n.dode-canoylchloride te vervangen door n.octadecanoylchloride, werd het 3*4--bis (n.octadecanamido)-benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, dat na achtereenvolgende 40 herkristallisatie uit ijsazijn en methylethylketon bij een 800 36 28 31 temperatuur van 193 tot 196°C smolt.

Voorbeeld LIII Verbinding RR

Bij een oplossing van 40 g 2,3-diaminobenzoëzuur in 5 600 ml dimethylformamide, die 79,7 g (109,5 ml) triethyl- amine bevav, werd 144,5 g n.hexadecanoylchloride gevoegd. Het toevoegen vond met een zodanige snelheid plaats, dat de temperatuur van het reactiemengsel van kamertemperatuur kon stijgen tot 45 - 50°C. Het mengsel werd vervolgens nog 10 3 uren geroerd, waarna men het gedurende een nacht bij ka mertemperatuur liet staan. Het verkregen mengsel werd bij 1200 ml water gevoegd, dat 50 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte, waarna het verkregen vaste materiaal werd verzameld en met 1200 ml 15 water gewassen. Het vaste materiaal werd gedurende 30 minuten met 4000 ml heet water (65°C) geroerd en vervolgens verzameld en in vacuo bij een temperatuur van 70°C gedroogd, waarbij het 2,3-bis (n-hexadecanamido)-benzoëzuur werd verkregen.

20 Voorbeeld LIV Verbinding &S

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in voorbeeld XXVI voor de bereiding van de methylester van 3-(n.octanamido)-4-aminobenzoëzuur te volgen, maar daarbij • 23 het n.octanoylchloride te vervangen door n.heptanoylchlo-ride, werd de methylester van 3-(n.heptanamido)-4-amino-benzoëzuur in de vorm van een lichtbruine vaste stof bereid, die bij een temperatuur van 103 tot 106°C smolt.

2Q Binnen het kader van de uitvinding vallen eveneens farmaceutische preparaten, die ten minste één van de verbindingen met de algemene formule 1 of farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan in combinatie met een farmaceutisch toelaatbare drager of bekleding bevatten. Bij klinisch ge-^ bruik kunnen de verbindingen volgens de uitvinding parente-raal worden toegediend, hoewel zij bij voorkeur rectaal of in het bijzonder oraal worden toegediend.

Voorbeelden van vaste preparaten voor orale toediening zijn geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. Bij 40 dergelijke vaste preparaten worden één of meer van de werk- 800 3 6 28 zame verbindingen gemengd met ten minste één inert versnij-dingsmiddel, zoals zetmeel, sucrose of lactose. De preparaten kunnen eveneens, zoals in de praktijk gebruikelijk is, andere verdere stoffen dan inerte versnijdingsmiddelen 5 bevatten, zoals bijvoorbeeld glijmiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat.

Voorbeelden van vloeibare preparaten voor orale toediening zijn farmaceutisch toelaatbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gewoonlijk op dit 10 gebied toegepaste inerte verdunningsmiddelen, zoals water en vloeibare paraffine, bevatten. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten adjuvantia bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoet- en smaakstoffen, parfums en conserverende middelen.Tot de prepara-15 ten volgens de uitvinding voor orale toediening behoren eveneens capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die één of meer van de werkzame stoffen al -dan niet in combinatie met versnijdingsmiddelen of exipiëntia bevatten.

20 Voorbeelden van de preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening zijn steriele waterige, water-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermiddelen zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, 25 plantaardige oliën, zoals olijfolie, en injiceerbare organische esters, zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen eveneens adjuvantia, zoals stabiliseer-, conserveer-, bevochtigings-, emulgeer- en dispergeermiddelen bevatten. Zij kunnen gesteriliseerd zijn door bijvoorbeeld filtratie JO over een bacteriënfilter, door opname in de preparaten van steriliserende middelen, door bestraling of door verhitting. Eveneens kunnen zij worden bereid in de vorm van steriele vaste preparaten, die direkt vóór het gebruik opgelost kunnen worden in steriel water of enig ander steriel injiceer-35 baar milieu.

Tot de vaste preparaten voor rectale toediening behoren suppositoriën, die volgens de op dit gebied bekende methoden worden bereid en één of meer van de verbindingen met de formule 1 of farmaceutisch toelaatbare zouten daar-40 van bevatten.

800 3 6 28 53

Het percentage werkzaam bestanddeel in de preparaten volgens de uitvinding kan wisselen, waarbij bet evenwel noodzakelijk is, dat dit percentage een zodanige hoeveelheid is, dat een geschikte dosering verkregen zal worden.

5 Uiteraard kunnen verscheidene eenheidsdoseringsvormen, ongeveer tegelijkertijd worden toegediend. De toegepaste dosis zal door de arts worden bepaald en is afhankelijk van het gewenste therapeutische effect, de wijze van toediening en de duur van de behandeling alsmede de toestand 10 van de patiënt. Voor de volwassene liggen de doses in het algemeen tussen 0,1 en 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag bij orale toediening, bijvoorbeeld als middelen tegen atheroma en bij verwante cardiovasculaire kwalen tussen 10 en 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag bij orale toedie-15 ning en bij de behandeling van artritis en verwante ziekten tussen 0,1 en 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag bij orale toediening.

Het volgende voorbeeld dient ter toelichting van de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding.

20 Voorbeeld LV

Gelatine-capsules van de afmeting no. 2, die elk methylester van 3-(n«octanamido)-4—aminobenzoë-zuur 20 mg lactose 100 mg 25 zetmeel 60 mg dextrine 40 mg magnesiumstearaat 1 mg bevatten, werden volgens de gebruikelijke methoden bereid.

800 3 6 28

Claims (29)

1. Acylaminobenzoëzuurderivaat gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 5 koolstofatomen voorstelt, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één vanhetzelfde- type substituen- ten behorende tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen, en E° een waterstofatoom of een rest met 2 2 10 de formule -COR en R een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 20 koolstofatomen voorstellen, welke verbinding desgewenst in de vorm van een zout, in het bijzonder een farmaceutisch toelaatbaar zout, verkeert.

2. Acylaminobenzoëzuurderivaat volgens conclusie 1, η 15 gekenmerkt door de formule 1, waarin E een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt.

3. Acylaminobenzoëzuurderivaat volgens conclusie 1, η gekenmerkt door de formule 1, waarin E een 20 waterstofatoom voorstelt.

4. Acylaminobenzoëzuurderivaat volgens conclusie 1, η gekenmerkt door de formule 1, waarin R een methylgroep voorstelt.

5. Acylaminobenzoëzuurderivaat volgens conclusie 1, 25 gekenmerkt door de formule 1, waarin R een 2,3-dihydroxyprop-1-yl-, allyl- of pivaloyloxymethylgroep voorstelt.

6. Acylaminobenzoëzuurderivaat volgens een of meer der conclusies 1 tot 5» gekenmerkt door ó 30 de formule 1, waarin R een rechte alkylgroep met 2 tot 20 koolstofatomen voorstelt.

7. Acylaminobenzoëzuurderivaat volgens een of meer der voorafgaande conclusies, gekenmerkt door p de formule 1, waarin R een alkylgroep met 7 tot 16 kool-35 stofatomen voorstelt.

8. Methylester van 3-(n.-octanamido)-4-aminobenzoëzuur.

9. Methylester van 3-(n.hexadecanamido)-4-aminobenzoë- zuur.

10. Methylester van 3-(n.dodecanamido)-4-aminobenzoë- 40 zuur. 800 3 6 28

11. Methylester van 3-(n.tetradecanamido)-4-amino-benzoëzuur.

12. Methylester van 3”(^-tridecanamido)-4-amino-benzoëzuur. 5

13· Farmaceutisch toelaatbaar zuuradditiezout van een verbinding volgens een of meer der conclusies 2 tot 12.

14. 3,4-Bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur, methyles-ter van 3i4-bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur, methylester van 3,4-bis (n.undecanamido)-benzoëzuur, methylester van 10 3-(&«iecanamido)-4aminobenzoëzuur, methylester van 3>4-bis (n.octahamido)-benzoëzuur en 3>4-bis (n-pentadecanamido)-b enz o ë zuur.

15. Farmaceutisch toelaatbaar zout van elk van de in conclusie 14 genoemde verbindingen.

16. Methylester van 3,4-bis (n.nonanamido)-benzoëzuur, 3.4- bis (n.heptadecanamido)-benzoëzuur, 3,4-bis (n.heneico-sanamido)-benzoëzuur, 3,4-bis (n.eicosanamido)-benzoëzuur, 3-(n.nonadecanamido)-4-aminobenzoëzuur, 3,4-bis (2-methyl-tetradecanamido)-benzoëzuur, 3-(2-hexyloetanamido)-4-amino- 20 benzoëzuur, 3-(2-ethyldodecanamido)-4-aminobenzoëzuur, 3-(2-butyldecanamido)-4-aminobenzoëzuur, 2,3-bis (n.tetra-decanamido)-b enz o ë zuur, 3-amino-4-(n.hexadecanamido)-b enzoë-zuur, 3-(n.octanamido)-4-aminobenzoëzuur, 3-(c-cLodecanami-do)-4-aminobenzoëzuur, 3-(n.octadecanamido)-4-aminobenzoë- 25 zuur, methylester van 3,4-bis (n.dodecanamido)-benzoëzuur, methylester van 3,4-bis (n.tridecanamido)benzoëzuur, methylester van 3,4-bis (n.tetradecanamido)-benzoëzuur, methylester van 3,4-bis (n.octadecanamido)-benzoëzuur, methylester van 3-amino-4-(n.octanamido)-benzoëzuur, 3-amino-4- 30 (n.octanamido)-benzoëzuur, 3~amino-4-(n.dodecanamido)-ben-zóëzuur, methylester van 3,4-bis (n.decanamido)-benzoëzuur, 3.4- bis (n.dodecanamido)-benzoëzuur, 3,4-bis (n.octanamido)-benzoëzuur, 3,4-bis (n.tetradecanamido)-benzoëzuur, methylester van 3-amino-4-(n.dodecanamido)-benzoëzuur en methyl- 35 ester van 3-amino-4-(n.hexadecanamido)-benzoëzuur.

17· Farmaceutisch toelaatbaar zout van elk van de in conclusie 16 genoemde verbindingen.

18. Methylester van 3-amino-4-(n.decanamido)-benzoë-zuur, 3-(n.hexadecanamido)-4-aminobenzoëzuur, 3,4-his 40 (n.decanamido)-benzoëzuur, 3,4-bis (n.tridecanamido)-benzoë- 800 3 6 28 zuur, 3,4--bis (n.octadecanamido)-benzoëzuur, 2,3-bis (n.hexadecanamido)-benzoëzuur en methylester van 3-(n.hep-tanamido)-4—aminobenzoëzuur.

19. Farmaceutisch, toelaatbaar zout van elk van de in 5 conclusie 18 genoemde verbindingen.

20. Werkwijze voor het bereiden van een acylamino-benzoëzuurderivaat, met het kenmerk, dat men een acylaminobenzoëzuurderivaat met de algemene formule 1, waarin r\ R^ en R° de in conclusie 1 genoemde be- 10 tekenis bezitten, eventueel in de v^vifi.&a het bijzonder een farmaceutisch toelaatbaar zout^ bereidu.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men een acylaminobenzoëzuurderivaat met de algemene formule 1 bereidt, waarin R° een waterstof- 15 atoom voorstelt, door reductie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten, volgens bekende methoden voor de reductie van een nitrogroep tot een primaire aminogroep.

22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het 20 kenmerk, dat men de reductie van de nitrogroep tot een primaire aminogroep uitvoert door katalytische hydro-genering.

23. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men een acylaminobenzoëzuurderivaat met 25 de algemene formule 1 bereidt, waarin R° een rest met de 2 2 formule -COR voorstelt, waarbij R de in conclusie 1 ge- 2 noemde betekenis bezit, of de substituent -NH-COR , waarin p R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit, zich op de η m-plaats ten opzichte van de substituent -C00R bevindt, η 30 waarbij R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit en R° een waterstofatoom voorstelt, door omzetting van een verbinding met de algemene formule 3, waarin R de 'in conclusie 1 genoemde betekenis bezit met een acyleringsmiddel O met de algemene formule 4-, waarin R de in conclusie 1 ge- Ί 35 noemde betekenis bezit en X een halogeenatoom of een hy-droxylgroep voorstelt.

24-. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men een acylaminobenzoëzuurderivaat met de algemene formule 1 bereidt waarin R° een rest met de 2 2 40 formule -COR voorstelt, waarin R de in conclusie 1 ge- 800 3 6 28 noemde betekenis bezit, door omzetting van een verbinding 1 2 met de algemene formule 8, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten, met een acyleringsmiddel met de algemene formule 4, waarin E de in conclusie 1 genoemde Ί 5 betekenis bezit en X een halogeenatoom of een hydroxylgroep voorstelt.

25. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men acylaminobenzoëzuurderivaat met de η formule 1 bereidt, waarin R een rechte of vertakte alkyl-10 groep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde type substituenten behorende tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxy-groepen met 2 tot 7 koolstofatomen, en E° en R^ de in con-15 clusie 1 genoemde betekenis bezitten door verestering van een overeenkomstig carbonzuur met de algemene formule 1, Λ o 2 waarin E een waterstofatoom voorstelt en R° en R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten.

26. Werkwijze volgens conclusie 20, met het 20 kenmerk, dat men een acylaminobenzoëzuur met de for- ή mule 1 bereidt, waarin R een waterstofatoom voorstelt door alkalische hydrolyse van een overeenkomstige ester met η de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, die des-25 gewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde type substituenten behorende tot de hydroxyl-groepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en 2 alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen, en E° en Έτ de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten.

27. Werkwijze volgens een of meer der conclusies 20 tot 26, met het kenmerk, dat men een verkregen acylaminobenzoëzuurderivaat met de algemene formule 1 onder toepassing van een algemeen bekende methode omzet in een zout, in het bijzonder een farmaceutisch toelaat-35 baar zout.

28. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door ten minste één acylaminobenzoëzuurderivaat of farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan volgens een of meer der conclusies 1 tot 19 in combinatie met een farmaceuti- 4-0 sche drager of bekleding. Ann 3 6 28

29. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 28, gekenmerkt door een acylaminobenzoëzuur-derivaat of farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan, dat in de vorm van een geschikte doseringseenheid is gebracht voor 5 de behandeling of het voorkomen van atherosclerose en verwante kwalen, zoals angina, myocard infarct vasculaire occtosiè in het cerebrum, arteriële aneurysma en perifere vaatziekte of artritis, immunologische ziekte, kanker of afstotingsreacties van implantaten. ******* 800 3 6 28