FR2459796A1 - Derives du benzimidazole et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A TRAIT A DE NOUVEAUX DERIVES DU BENZIMIDAZOLE, A LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES ET AUX COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. CES DERIVES ONT LA FORMULE CI-DESSOUS DANS LAQUELLE RH OU ALCOYLE SUBSTITUE OU NON, R ALCOYLE ET LE GROUPE ROOC- EST ATTACHE A LA POSITION 4 OU 5 DU SYSTEME ANNULAIRE BENZIMIDAZOLIQUE. APPLICATIONS PHARMACOLOGIQUES DANS LE DOMAINE DES AFFECTIONS CARDIOVASCULAIRES.

Description

UuoiluaauT aluasF.d e-.aed sapqoI2ua %uos sa.ooJ seao sanoj& anbj:do aT.

paos,-T q 4uanqla-,uoo ?U la U suunlTsqns sal 'seo sulsuqao susp 'ai.zno u. 9 %a S suolTsod sal %uamaAioad -sa.l 4uuuauaap S -a * suoflsod sael 'sa.wmo4ne, sal suej ea.%n1,[ oav aun,- anb$euvp a.qçTlnbpp %%i.p un suup %uos %a uoT;iod -oid apuei2 su:oi no sn-d ua sauaspazd axa V:uaAnad saizopp tsupe saeloj aneu %a a eunl anb %a aoze,p amoe azneaT no unt ans pnls a.x% %nad aozep sawo%, sap unl zns pnTs awaoo puasspda, lea çnb auitozpl4Ip amo%9t1 anb alta% al-wuone. sun.uauasuopd (I) la pupS aTmnioj ap spsodwoo sal anb eapua.dmoo uo oZ *anbFlozeplçurzuaq azelnuue aewia.ss np 5 uo$%.spod uel 'aoua"pxid ap 'no # uoT:rTsod tl q pqoeUa %sa 000T t adno-S a' alJqauTOTld no alllre 'r-aeîldo-d C'8-froapLqlp 'aTnq-u adnoa2 un no 'ael quI adno.S un no 'au2o.zpúqp auoe un auasîdae H 'qouaepPa.d a4 *saTqsdaooU %uaeanb.naouuaut4d sas s.nal %a 5T T auoqJeo ap sawoiou (g o ap aouaapj$d ap) OZ q L p %uvua;uoo aSITO.ip au;eqo asTXoole adno*S un aoua*pjpsd ap 'aT;J;woez no ar.ço.p au p ausqa aTloolt adno,2 un a9uasi da, 1 %a (auoqzeo ap sawoe L S Zap -usua4uoo,xoîlouvoTe sadnoa saT 4a auoqaeo ap sawloe 5 ap,ueua4uoa saelugale sadnoaS sael 'xoaprq adnoa2 al $waed stsToo 01t ad_.I ainm ap s.uvn%.;1,sqns sinaçsnTd no un.ad aqnj;, sqns axt;nrd lnb) auoqJ.o ap suoog 9 yr ap %uUua"uoo apTj:wm- no a%:;op auseqo i alloo-e adnoS un 'auao.apL4,p awoe un auaspdaez T allanbel suvp H Il (I) fr4&9 D 1 : aT.aup9 alruo$ ap spoduoo aT St aoS UOl-uaaUfl aruasp.i w ap aTozvp;s$zuaq np spA;app owu -.ueua4uoo saT sanbInaaeouw4d suo;$$sodwoo xn e za iedgd sael owd spppooad sap q 'anb;naddw-ztfl ua seal;n apozvp$t.zuq nppspAipp mXlaSnou ap -.:11. 1 uoouaOUS a, uaepd Pl

T -

96L6StZ Par le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" on entend un sel formé par réaction avec un acide ou, quand R représente un atome d'hydrogène, par réaction avec une base, de telle sorte que l'anion (dans le cas d'un sel d'addition d'acide) ou le cation (dans le cas d'un sel formé par un composé de formule (I) dans la- quelle R représente un atome d'hydrogène) soit relativement inoffensif pour l'organisme animal quand on utilise ce sel à dose thérapeutique, si bien que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé initial de formule générale (I) ne soient pas contrariées par des

effets secondaires imputables audit anion ou cation.

Les sels d'addition d'acide qui conviennent comprennent des sels dérivés d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates les phosphates, les sulfates et les nitrates, et des sels organiques. par exemple les méthanesulfonates, les hydroxy-2 éthanesulfonates, les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicylates, les citrates, les propionates, les

succinates, les fumarates. les maléates, les méthylène-bis-g-

hydroxynaphtoates, les gentisates et les di-p-toluoyltartrates.

Parmi les sels formés par les composés de formule générale (I)

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ceux qui convien-

nent comprennent les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium et de magnésium), les sels d'ammonium et les sels d'amines connues comme étant pharmaceutiquement acceptables, par

exemple l'éthylbnediamine, la choline, la diéthanolamine, la trié-

thanolamine, l'octadécylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, l'amino2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3 et le (dihydroxy-3,4

phényl)-l isopropylamino-2 éthanol.

Il doit etre entendu que, lorsque dans le présent texte on parle des composés de formule générale (I), il s'agit aussi de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, quand le contexte le permet.

Les composés de formule générale (I) ont d'utiles pro-

priétés pharmacologiques, en particulier une action hypolipidémique.

Par exemple, ils abaissent la concentration du cholestérol et des triglycérides dans le sang. En outre, ils entravent ou préviennent

le développement des lésions athéromateuses, et en plus ils ré-

duisent la prolifération des cellules du muscle lisse artériel

qui est un point d'importance majeure pour les plaques athéro-

mateuses. Les composés de formule générale (I) abaissent aussi les taux de glucose sanguin chez les souris souffrant de dia- bête sucré. Les composés de formule générale (I) suppriment aussi

la transformation lymphocytaire comme le font les médicaments anti-

rhumatismaux. Ainsi, ils sont utiles pour la prévention ou le trai-

tempnt du diabbte sucré, des états hyperlipoprotéinémiques, de

l'athérosclérose, et des états associés tels que l'angine de poi-

trine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel, les maladies vasculaires périphériques, la

pancréatite récurrente et les xanthomes; aussi bien que de l'ar-

thrite, des maladies immunologiques, du cancer et du rejet des greffes.

Parmi les composés de formule générale (I) qui intérêt particulier on peut citer les composés suivants, optiquement actives et leurs sels: A. npentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle B. acid- n-pentadécyl2 benzimidzolecarboxylique-5 C. n-undécyl-2 benzimidazolecarboXylate-5 de méthyle D. acide n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 E. n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle F. acide n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 G. n.dodécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle H. acide n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 I. n-décyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle J. acide n-décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 K. n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle L. acide n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 M. n-nonyl2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle N. acide n-nonyle-2 benzimidazolecarboxylique-5 O. n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle P. acide n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 Q. acide ntétradécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 R. acide n-octyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 S. n-tétradécyl-2 benzimidazoiecarboxylate-5 de méthyle T. n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxrylate-5 de méthyle U. acide n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sont d'un leurs formes V. n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle W. acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 X. n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle Y. acide n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 Z. acide noctadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 AA. acide (tétradécyl-2)-2 benzimidazolecarboxylique-5- (RS) EB. acide (tridécyl-3)-2 benzimidazolecarboxylique-5- (RS) CC. acide (tridécyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5 DD. acide (tridécyl-5)-2 benzimidazolecarboxylique-5- (RS) o EE. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle FF. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de n-hexyle GG. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de n-butyle ElH. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d' isopropyle II. n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle JJ. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de pivaloyloxyméthyle lK. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate de dihydroxy-2,3 propyle-1 IL. acide n-tridécyl2 benzimidazolecarboxylique-4 MM. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate5 de tertr.-butyle NN. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d'allyle et

PP. acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-

On a assigné les lettres A à PP à ces composés pour s'y

référer aisément dans la suite de la description, par exemple dans

les tableaux.

Les propriétés des composés de formule générale (I) sont démontrées par les tests qui suivent: Action hypolipidémique chez les rats On met en cages par groupes de huit des rats Wistar mâles

pesant chacun entre 120 et 150 g et on les alimente avec des ali-

ments en poudre pendant 10 Jours. Pendant les 7 derniers Jours de cette période, on administre le composé à tester par voie orale en le mélangeant aux aliments et en laissant les animaux s'alimenter normalement. On mesure la consommation de nourriture le Jour 9 pour

chaque groupe.

355 A midi le Jour 10, on sacrifie les animaux par inhalation

dp gaz carbonique à partir de neige carbonique. On retire un échan-

tillon de sang par ponction cardiaque et on analyse le cholestérol

du sérum et les triglycérides du sérum au moyen d'un auto-analyseur.

Des groupes témoins (recevant seulement le régime nor-

mal, sans médicament) sont inclus dans chaque test.

On calcule le pourcentage de réduction de la concentra-

tion de cholestérol du sérum et de triglycérides du sérum par

comparaison avec les témoins simultanés, pour chaque concentra-

tion mise en oeuvre du composé à tester.

Les résultats obtenus figurent dans le tableau I ci-aprbs

TABLEAU I

Composé Forme Dose % en Changement en % dans le sérum poids dans par rapport aux témoins le régime Cholestérol Triglycérides A sel d'HCl 0,2 + 7 -1 B sel d'HCl 0,2 -50 -44

0,2 -50 -64

O,2 -39 -40

0,2 -22 -45

0,2 -21 -46

0,4 -61 -63

i0,2 -55 -60

0.2 -42 -69

0,1 -31 -58

o, 114 -51

0,03 -2 -44

B monohy- 0,2 +4 +19 drate 0,2 -10 -9

0,4 -63 -76

B monohy- 0,2 -51 -64 drate du 0,1 -24 -44 sel de 0,4 -62 -79 sodium 0,2 55 -62 TABLEAU I (suite) TABLEAU I (suite) Composé Forme Dose % en Changement en % dans le sérum poids dans par rapport aux témoins le régime le régime Cholestérol Triglycérides C composé 0,2 -30 -57 originel 0,2 -13 -54 D sel d'HCl 0,2 -34 -60 0,2 -24 -5o

0,2 -40 -80

E sel d'HCl 0,2 -23 -58 F sel d'HCl 0,2 -34 -53

0,2 -36 -47

0,03 -17_lo0 G sel d'HCl 0,2 -18 -41 H sel d'HCl 0.2 -33 -52

0,03 -4 -26

I sel d'HCl 0,2 -3 -36 J sel d'HCl 0,2 -13 -24 L sel d'HC1 0,2 -3 -36

0,2 -20 -26

N sel d'HCl 0,2 -14 -3 0 sel d'HCl 0,2 -4 +24 P sel d'HCl 0,2 -18 -10 Q sel d'HCl 0,2 -41 -62

0,2 -35 -69

0,03 -4 -20

R sel d'HCl 0,2 -2 -10 S sel d'HCl 0,2 +9 -28 T sel d'HCl 0,2 *6 -20 8t1+ JZ'O i0H,p las ZK úL- zA- z 'o IDH, p las m úú- go-- L'0 zlao - 01or Z'O qsod(UKo rr - ? z " o IDH, P las II zú- O 5,O IOH-p les HHo 09- úúz'o #9O- ot P0l Z I:H,P las DO Tg- 9I- Pl '0 IDH,P le tu

I s.

- gS | ZS?O10H,P las s VOSeH aP 91- Il+ Pl' apT.0 Tas aQ 6+ 9- Z"O aplos las O0 9_- 6P- I'O iOH, P las Eu SL- Sú- z'O Dp les YY oz- 0 P-110 TOHP Tas VV 0Z - 0 'O I:OH, p las Z E- kI- Z'O,ISH,P Ias A ' OI0- ego IIOHP les X úI- g+ g'o 10H,p las ZE- E+ g'O IDH, P las A 09- OZ- Z' O 0H, p las fi saP'aX U &IL I " soaI qi)O | au2.1 al suborun% xne.rodde..ad suBp splod umns al suep % ua %uawa2uuqo ua % asoa auao'q esodmoo 0O ns)i filf 919vi 96i6St3 TABLEAU I (suite) Action anti-athéromateuse chez les lapins On soumet des lapins blancs de Nouvelle-Zélande mâles, pesant chacun 2,2 A 2,8 kg, A une dé-endothélialisation de l'aorte abdominale et d'une artère fémorale A l'aide d'un cathéter. A la sortie de l'anesthésie, on leur administre à chacun un régime auquel on

a aJouté 1 % en poids de cholestérol et une certaine concentra-

tion du composé à tester, pendant 1 Jours. A la fin de cette période on sacrifie les animaux et on détermine la concentration du cholestérol dans le sérum. On retire les arttres fémorales et aortiques. on sépare l'intima et la média de l'adventice et on

détermine les concentrations de cholestérol. On examine histologi-

quement des portions des artères fémorales.

Un groupe témoin, ne recevant pas de composé à tester, est

inclus dans chaque test.

On calcule le pourcentage de réduction de la concentra-

tion du cholestérol du sérum et du cholestérol artériel par compa-

raison avec les témoins simultanés.

Les résultats obtenus figurent dans le tableau II ci-apres.

Composé Forme Dose % en Changement en % dans le-sérum poids dans par rapport aux témoins le régime Chlolestérol Triglycérides iN | sel d'HC 0, 2 -19 -54 PP sel d'HCl 0,2 -18 -1 wrilpos 6ç- 0-- gZ- P L- i'O ap ias Znp eN- ú9- ú}i- %,- tt'O CI 6- t it- :- úú- Z rO aW.IpXtouotu a O v - I 0,.g0 4 -r al..r.i 0-.jcl cE W EdD r E >: W i rrf

I-r--I 'a.--f,.,--

D O t r4 D t.

suluwa4 xe u.;l.a np sulowmgt xnv azdwoo wnaps np qaoddtej a-ad cnsslT sop IoJapsaloqZ ap spîcd ua oaxpsalolqo np ua luom;auxuqD SUOTIVsaooUDuJD soI su'ep W ua %uuawbua'Lqu,: ',. aso(I mua,.) ?sctuioo iLflvzIúlvl O Ni tu o' n0 Action hypoglycémique chez les souris diab4tiques On nourrit des souris diabétiques (souche C 57, noires, Obèse/0bbse dérivée de MRI) des deux sexes, pesant chacune entre et 70 g, avec des aliments en poudre pendant la semaine qui prOdfe le test. On donne alors aux animaux traités le composé à tester m4langé aux aliments, à une certaine concentration, pendant plusieurs Jours. On pIse ensuite les animaux, on les anesthésie au

gaz carbonique et on les saigne par ponction cardiaque.

On évalue les paramètres du sérum qui suivent:

l0 1. Le glucose - par la méthode à la glucose oxydase de God-Perid.

2. Le cholestérol et les triglycérides - on les mesure par un auto-

analyseur aprbs élimination des phospholipides au moyen

de zéolite activée et extraction par l'isopropanol.

Chaque test comporte des groupes témoins (recevant seule-

ment des aliments normaux, sans médicament).

On calcule le pourcentage de réduction des concentrations de glucose, de cholestérol et de triglycérides dans le sérum par comparaison avec les témoins, pour chaque concentration mise en

oeuvre du composé à tester.

Les résultats obtenus figurent dans le tableau 'II ci-aprbs z s

TABLEAU III

B monohydrate du0,2 7 jours -35 sel de sodium monohydrate du0,4 7 Jours 42 -46 -29 sel de sodium monohydrate du0,4 2 Jours -56 0 -45 sel de sodium sel d'HCl 0,4 2 Jours -39 -25 +21 l,, N Dose % en Duréc du % de changement du glucose dans le % de changement dans le poids dans test sérum par rapport aux témoins sérum par rapport aux témoins

1e's ali-

ments acholestérol triglycérides ments *ealnoa op a2ed-oo ap Tie.eudde un suBp slanlleo ap uoTsuedsns el ap a%9;dmoo -a ço-saellao ap uo1;TuTs -dLi. zed salntTeo ap azqmou al auiçmalp uo 'uo-ç%eqnoulp apo.l9pd el ap sJno . no 9 sap %noq nv osno0 ea.4nb no so.lx eaoouu %uepuad senlIeo sael leqnouT %;uj uo %e seuj utroom"p neIFçm np no Ja.Tsa O0 neaI;m np.ed naIFw etl aouldwa. uo 'uçow. ne;wim ue no,aese%

na$T.m ua uoe.qnou;,p s-noa sT;oaZ szdv *sawntLoA ua % z' ap uoT.

-eviruaouoo aun eIquueauoo 4uATIos ua %a (sanbTotque sap %a MS ap % 01 %usuaiuoo) MM( nae1Iw ua asTsuoo u;ompq naIeTI ae' -samemloa ua % 'o ap 1Tos naTitm al suBp %uuAlos np aleuu$ uopiU-P %uaouoo UT enb uo ej ap iojnJooXiO np no euo%9owUl ap 'neaI ap suep sgsodmoo

sap uoInlossTp-p.id sun %.[;ç uo -nailTt ap iTu zud se g ep uop.

-e-Iueouoo aun - asa% 9 qsodmoo ue %a (ssnbTo1qTquv sap %@.a ep O lueuauoo) ZM neIpi ua alsTsuOo ealsae 2 naTIm; al,zSaasal naellu ap no utoap% naIma ap TIm a -zd naTIm ael stole aouldma- O0 uo *(u;oInlIao uols$tp ap snLd %uessçqns au a.ip--lsao) sod -aQ nu as.Ia1m as ap seaTnlTTao xnm a.ll4.mad anod snmo' stox; e.jooue %uepuad ssanlno sel aeqnout 1.epj uo *sanb;lloiqtue sap lea s op I T ueuauoo Z naTlIm op Im a -ud naoITUi al aoeIdmua uo 'seloq xne settioe.4e luos as selnlLeao sel puenb 'samnq ir op 4noq ynv S *senbç;oTqFlu sap 4a AdS ap % Or 4ueuauoo '9W naFlwm ap 1ui Z suep mua0 X ap uooLud ap a;oq.ud salnlTao 000 00 p 00 00s Op siTs -uap sap B sOPoueausua:UO as eSTI aeosnu Op saln5tao saI *senb;ioiqiue sap %e S ap % or 4usueuoo M neaTITm un suep eouanljuoo op eçsuap -nal ap s.xa.; ne 4uamaa$1.uqxoJdde uam OT -aouemeasua,.j %. uoTwuxsdLzj.1ud aSussed un aIITansn sttTuum el op eamnos seal uo 'aouanIjuoo ssiAAIue uos salnleao sael puen *anblu -oq.ceo zug ep % S %e. r4e p %, .6 ap st"qdsouqe sun suvp D.eL.C satnL -Tao sal zaqnou:,;vj uo snblotqllue sep la (AS) neaA ap snaoj ap;naLis ap % oz Iueuaeuoo (Zia) oooaqlna 9wTPo m s.t-a' neaIT1 i aT ltueSTI.Ttn ue 'o.zod ep anbTou-oqtl aqazoup suecldxeap.TZBed amlnuo ue ssI alosnu Sp salnllao sep,assnod %Tuj uo anbl.çou assrtL alostu np sTlnT-aeo sap uo.lu.jJçToad el ep uoTTqtquTp uooVy 9616itZ Tous les résultats du tableau IV ci-après représentent la valeur moyenne pour quatre bottes de cellules. On calcule le

pourcentage d'inhibition de la prolifération en utilisant la for-

mule suivante: Pourcentage d'inhibition de la prolifération - (CT - S x zo) o S - nombre moyen de cellules par périence (lors de l'addition

du milieu à tester).

T - nombre moyen de cellules par tures testées à l'achèvement C - nombre moyen de cellules par tures témoins à l'achèvement

botte au début de l'ex-

du milieu témoin ou

botte dans les cul-

de l'expérience.

botte dans les cul-

de l'expérience.

TABLEAU IV

Composé Forme Solvant % d'inhibition L sel d'HCl H20 48 o2 55

H20 31

H2 45

O sel d'HCl acétone 33 acétone 38 Glycofurol 54 acétone 23 A sel d'HCl acétone 21 acétone 16 acétone 41 lO0

Action d'inhibition de la transformation en lymphocytes des cel-

lules des ganglions lymphatiques stimulés par le mitoglne chez les cobayes On sensibilise des cobayes à Mycobacterium tuberculosum par des injections, dans la plante des pieds, d'adjuvant complet de Freund (FCA) (0,05 ml; 0,05 mg/ml de solution à 50 % en

volumes de FCA dans du sérum physiologique stérile).

Au bout de 14 Jours on obtient des cellules de ganglions lymphatiques, qu'on met en suspension dans du milieu essentiel minimal d'Eagles (EME) contenant 10 % de sérum de foetus de veau (SFV) et tamponné avec des sels d'Earle, à une concentration de 2,5 x 106

cellules par ml.

On fait incuber 01 ml de suspension de cellules, pendant 24 heures, à 37'C dans une atmosphère de 95 % d'air et 5 % de gaz carbonique en présence de 0,15 ml de mitogbne ou de mitogene et de composé à tester dans du milieu EME (contenant O10 % de SFV et

tamponné avec des sels d'Earle).

Dix-huit heures avant la récolte, on ajoute de la 3H-thymi-

dine (1 l1 de solution à 100 pCi/ml dans une solution saline à

0,9 % stérile).

On mesure, à titre d'indice de synthèse de l'ADN, le taux d'incorporation de la 3H-thymidine par les cellules en comparaison

avec le mitogène témoin.

Les résultats sont donnés ci-aprIs dans le tableau V.

TABLEAU V

L'utilité de ces composés ont une toxicité très faible, comme est accrue par le démontre le le fait qu'ils test suivant s Toxicité orale chez les souris On traite par voie orale des groupes de souris avec des

doses graduelles du composé à tester (dans une suspension aqueu-

se à 0,5 % en poids/volume de gomme adragante) et on les garde en observation pendant les trois Jours qui suivent. Les pourcentages d'animaux qui meurent pendant cette période pour chaque niveau de dose sont utilisés pour construire un graphique à partir duquel on calcule la DL50, c'est-à-dire la dose, en mg par kg de poids

corporel de l'animal, nécessaire pour tuer 50 % des souris.

Les composés de formule (I) désignés dans la liste ci-

dessus ont été testés et la DI%0 de ohaque composé est supérieu-

re à 1000 mg par kg de poids corporel de l'animal.

Les composés de l'invention que l'on préfère sont ceux répertoriés plus haut par les lettres B, D, GW, XK, F, H, AA, U,

Z, L et 0.

Les composés de formule (I) peuvent itre préparés par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple comme

indiqué ci-après.

Composé Dose dans le milieu % d'inhibition de l'incorpo-

d'incubation pg/ml ration de 3H-thymidine dans

l'ADN oellulaire en comparai-

son avec le mitogbne témoin

B 1 47

3 83

L 3 47

98

O 3 61

2O 99

24S9796

1 - Selon une caractéristique de la présente invention, on prépare les composés de formule générale (I) par cyclisation d'un composé de formule générale:

NHCOR2

R1OC - | (II)o

RC- NHR

(dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR2, et R1 et R2 sont tels que définis précédemment), éventuellement

préparé in situ, par exemple comme décrit plus loin pour la cycli-

sation des composés de formule générale (III) ou (IV).

a) Ainsi, quand R' est un groupe -COR2, on cyclise un composé de formule générale: INiCOR2 (dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment), de préférence à température élevée, par exemple entre 60 et iOOC, par exemple à E0 C ou aux environs, par réaction avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, en présence d'eau et

au sein d'un solvant organique, par exemple un aleool come le mé-

thanol ou l'éthanol, ou une cétone comne l'acétone ou, de préfé-

rence, la méthyléthylcétone, ou bien: b) Quand R est un atome d'hydrogène (spécialement en ce

qui concerne les composés dans lesquels R1 représente un groupe al-

coyle à chaÂne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone), on cyclise,n composé de formule générale:

NHCOR2

R1OOC (Iv) (dans laquelle R et R2 sont tels que définis précédemment), soit dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en a), soit encore par réaction avec un acide organique, par exemple l'acide ptoluènesulfonique, dans l'eau ou.dans un solvant orga- nique, par exemple le toluène, de préférence à température élevée, par exemple entre 60 et 100 C, par exemple à 80 C ou aux environs, ou bien: c) (spécialement en ce qui concerne les composés dans

lesquels Ri représente un groupe alcoyle à chane droite ou ra-

mifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) on effectue habituel-

lement la cyclisation sans isoler un intermédiaire acylé de for-

mule (III) ou (IV), soit (1) en l'absence d'un solvant organique et à température élevée, par exemple entre 150 et 250 C, soit (2)

en présence d'eau et d'un acide minéral, par exemple l'acide chlor-

hydrique, et au sein d'un solvant organique convenable, par exemple

le diglyme.

2 - Selon une autre caractéristique de la présente inven-

tion, on prépare les composés de formule générale (I) par réaction d'un composé de formule générale: Rlcoc (V)

(dans laquelle R1 est tel que défini précédemment) avec un com-

posé de formule générale:

R CH110 (VI)

(dans laquelle R est tel que défini précédemment), et un sel de cuivre II, par exemple de l'acétate cuivrique, en présence d'un solvant organique inerte aqueux, par exemple un mélange d'eau et de méthanol, entre la température ambiante et la température de

refllzx du mélange réactionnel, puis transformation du sel de cui-

vre résultant en le composé correspondant de formule (I).

3 - Selon une autre caractéristique de la présente in-

vention, on prépare les acides carboxyliques de formule (I)

(dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et R1 représen-

te un atome d'hydrogène) par hydrolyse d'un ester correspondant de

formule générale (I) dans laquelle R2 est tel que défini précédem-

i5 ment et R représente un groupe alcoyle à chatne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut 6tre substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe

hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de car-

bone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de car-

bone. De préférence, on exécute l'hydrolyse en milieu alcalin, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin au sein d'un

système solvant hydro-organique inerte ct à tempérrature élevée, par exem-

ple en présence d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux et

à la température du reflux.

4 - Selon une autre caractéristique de la présente in-

vention, on peut préparer les esters de formule générale (I) (dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et RI représente un groupe alcoyle à chatne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut etre substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les

groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) par esté-

rification d'un acide carboxylique correspondant de formule géné-

rale (I) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et R1

représente un atome d'hydrogène. On peut exécuter l'estérifica-

tion par application ou adaptation de méthodes connues, par

exemple par réaction de l'acide avec un excès de l'alcool appro-

prié de formule générale:

R30H (VII)

(dans laquelle R3 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être

substitué par un ou plusieurs substituantsde même type choi-

sis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2

à 7 atomes de carbone)constituant facultativement le milieu sol-

vant, et en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide chlor-

hydrique, de préférence à température élevée, par exemple entre

et 100 C; ou par réaction avec l'halogénure d'alcoyle corres-

pondant.

On peut utiliser des chlorures d'acides formés par réaction

avec le chlorure de thionyle, ou des sels des acides.

Par le terme "méthodes connues" tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées

ou décrites dans la littérature.

- Selon une autre caractéristique de la présente inven-

tion, les composés de formule générale (I) peuvent être transfor-

més en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et vice versa, par application ou adaptation de méthodes connues. Ce procédé est utile non seulement en lui-même mais aussi pour la purification des composés de formule générale (I) et de leurs sels en mettant à profit les différences de solubilité, dans l'eau et dans divers solvants organiques, des composés et de leurs sels et de toute impureté présente, au moyen de méthodes connues telles que la

cristallisation.

a) On peut transformer les composés de formule générale (I) en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec l'acide approprié, en solution ou en suspension dans un solvant convenable tel que l'acétone, le méthanol ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout

ou partie du solvant et de la récupération du sel solide.

b) D'autre part, on peut transformer les sels d'addition d'acide en composé originel de formule générale (i), par exemple par réaction avec de l'ammoniaque en présence d'un solvant conve- nable, tel que l'éthanol, suivie d'un traitement par un acide

faible, par exemple l'acide acétique glacial.

c) On peut transformer les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène (R2 étant tel que défini précédemment) en leurs sels de bases ipharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec la base appropriée, telle que l'amine appropriée ou un composé de formule générale:

M40R4 (VIII)

(dans laquelle M1 représente un métal alcalin, par exemple le

sodium ou le potassium, et R représente un groupe aleoyle conte-

nant Jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle, ou un atome d'hydrogène), au sein d'un solvant convenable, par

exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un mélange d'eau et d'acé- tone, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de teut ou

partie du solvant et de la récupération du sel solide.

d) On peut transformer ces sels en les composés ori-

* ginels de formule (I), par exemple par réaction avec un acide convenable, tel que l'acide acétique glacial, en solution dans un solvant convenable, par exemple l'eau ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout partie du solvant

et de la récupération du composé de formule (I) solide.

On comprendra que pour exécuter les procédés de la présente invention, il peut être souhaitable d'introduire des groupes chimiques protecteurs dans les réactifs afin d'éviter que des réactions secondaires ne se produisent; par exemple, dans le procédé 1 décrit ci-dessus, les groupes hydroxy du substituant R1

figurant dans la formule générale (II) peuvent avoir été transfor-

més en groupes benzyloxy avant la réaction telle qu'elle est dé-

crite, avec élimination ultérieure du groupe benzyle. En outre, 2i on peut choisir un procédé de préparation de préférence aux autres,

comme moyen de faire certains composés envisagés de formule gé-

nérale (I).

Les composés de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés à par- tir de composés de formule générale:

NHCOR2

R1OOC (Ix) N02 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment) par

réduction, par exemple par hydrogénation catalytique, en utili-

iO sant par exemple du palladium sur noir.

Les composes de formule générale (II) dans laquelle R représente un groupe de formule -COR (R2 étant tel que défini

précédemment) peuvent être préparés à partir de composés de for-

mule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydro-

gène par réaction avec des composés de la formule générale (XI)

représentée plus loin.

Les composés de formule générale (IX) peuvent être pré-

parés par réaction d'un composé de formule générale:

R100C I (X)

2 (dans laquelle R est tel que défini précédemment) avec un composé

de formule générale (XI), de façon semblable à celle décrite ci-

après dans la méthode A(i).

Les composés de formule générale (II) dans laquelle le

groupe substituant -NHCOR est en méta par rapport au groupe subs-

tituant -COOR1 et dans laquelle Re représente un atome d'hydro-

gène peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (V) avec un composé de formule générale (XI) comme dé-

crit ci-après dans la méthode A(2).

Les composés de formule générale (II) dans laquelle R représente un groupe de formule -COR2 (R2 étant tel que défini

précédemment) peuvent aussi 9tre préparés par réaction d'un com-

posé de formule générale (V) avec un composé de formule générale (XI)

conmme décrit ci-après dans la méthode A(i).

Les composés de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un groupe aleoyle à chatne droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les

groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) peu-

vent être préparés par estérification des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec le diazoalcane correspondant en présence

d'un solvant organique inerte.

Méthode A

Les composés de formule générale (II) peuvent être pré-

parés par réaction d'un composé de formule générale: R oOC + | l (V) NH2 (dans laquelle R est tel que défini précédemment) avec un agent d'acylation de formule générale:

R2 COX1 (XI)

dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et X1 représente

un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou un groupe hy-

droxy. (Selon un procédé de la présente invention, on poursuit

par la-çyclisation du produit résultant, éventuellement in situ).

Des conditions particulièrement convenables sont lés suivantes:

(1) On peut faire réagir les composés de formule géné-

rale (V) (dans laquelle R1 est tel que défini précédemment)

avec des halogénures d'acyle de formule générale (XI) (dans la-

quelle R2 est tel que défini précédemment et X1 représente un

atome d'halogène, de préférence de chlore) au sein d'un sol-

vant organique inerte, par exemple du dichlorométhane ou de la

diméthylformamide, de préférence en milieu anhydre et de préfé-

rence en présence d'un agent de fixation d'acide, par exemple une

trialeoylamine telle que la triéthylamine, ou un carbonate ou bi-

carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium anhydre.

(2) On peut faire réagir les composés de formule géné-

rale (V) (spécialement ceux dans lesquels R1 représente un groupe aleoyle à chaTne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec des halogénures d'acyle de formule générale (XI)

(dans laquelle R est tel que défini précédemment et X1 représen-

te un atome d'halogène, de préférence de chlore) dans des condi-

tions semblables à celles décrites ci-dessus en (1) mais en uti-

lisant une quantité moindre d'halogénure d'acyle et en ajustant

la température, de préférence entre O C et la température ambian-

te. En utilisant un ensemble de conditions situées entre celles décrites ci-dessus en (1) et celles décrites ci-dessus en (2), on obtiendrait un mélange d'intermédiaires de formules générales (III) et (IV) qu'on cycliserait dans les conditions décrites ci-dessus

en (1) et (2).

(3) On peut faire réagir les composés de formule généra-

le (V) (spécialement ceux dans lesquels Ri représente un groupe alcoyle à chatne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec les composés de formule générale (XI) (dans laquelle R est tel que défini précédemment et X1 représente un groupe hydroxy

ou un atome de chlore pour obtenir des composés de formule géné-

rale (I), habituellement sans isoler les intermédiaires acylés, soit (a) en l'absence de solvant et à température élevée, par exemple entre 150 et 250 C, soit (b) en présence d'eau et d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, et au sein d'un

solvant convenable, par exemple le diglyme.

Les exemples et exemples de référence qui suivent illustrent

la préparation des composés de la présente invention.

EXEMPLE 1

Composé A On agite et on chauffe à reflux pendant 2 heures une solution d'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle (46 g) et d'acide

p-toluènesulfonique (15g) dans iOOml de toluène, en retirant continuel-

lement l'eau produiteà l'aide d'un appareil de Dean et Stark. On refroi-

dit la solution à 60 C et on la lave par 2 fois 200 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. On sèche la couche tolu6nique sur du sulfate de magnésium, puis on la concentre sous vide, ce qui donne

une huile. On triture cette huile avec de l'éther de pétrole (P.E.

-60 C), ce qui donne un solide de couleur chamois qui, par recristal-

lisation à partir d'éther de pétrole (P.E. 40-60 C), donne 24,6 g de npentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un

solide blanc, P.F. 96-98 C.

L'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare par l'une ou l'autre des méthodes suivantes:

a) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 ben-

zoate de méthyle (35 g) dans 1200 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 11,8 g de carbonate de sodium anhydre, par 58 g d. chlorure de n-hexadécanoyle pendant une heure. La vitesse d'addition du chlorure de nhexadécanoyle est telle qu'elle permet à la température du mélange réactionnel de s'élever d'une valeur initiale de jOcC Jusqu'à la température ambiante. On agite ensuite le mélange à la température

ambiante pendant encore 3 heures, puis on le verse dans 5 litres d'eau.

On recueille le solide résultant et on le fait bouillir dans 1000 ml d'acétone puis on filtre le mélange bouillant. On refroidit le filtrat à 0 C et on sépare par filtration le solide de couleur chamois résultant, ce qui donne 48,2 g d'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate

de méthyle, P.F. 112-114iC.

b) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 ben-

zoate de méthyle (16,6 g) dans 270 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 10,3 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de nhexadécanoyle (27,5 g) dans 30 ml de dichlorométhane anhydre pendant minutes. Pendant l'addition, on maintient la température entre 16 et 20"C. On agite le mélange pendant encore 2 heures. On recueille ensuite le solide résultant et on le fait bouillir dans un mélange d'acétone (1000 ml) et de méthanol (150 ml) et on élimine par filtra- tion les matiîres insolubles. On refroidit le filtrat à 25"C et on le traite par 800 ml d'eau, ce qui donne de l'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois,

P.F. ii2-1ii4 C.

EXEMPIE 2

Composé A-

On traite une solution d'amino-4 n-hexadécanamidobenzoate de méthyle (34 E; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 1) dans 200 ni d'un mélange d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes) par un excbs d'une solution saturée d'HCl dans de l'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit. On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange

d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes), ce qui donne 24,2 g de chlorhy-

drate de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous

forme d'un solide blanc, P.F. 230-232 C (avec décomposition).

EXEMPLE 3

Composé A On broie ensemble 8,8 g de diamrnino-3,4 benzoate de méthyle et 12,8 g d'acide hexadécanoïque pour former un mélange intime. On chauffe le mélange à 200 C pendant 150 minutes. Puis on refroidit ce

mélange à 60 C et on l'extrait par 200 ml d'éther de pétrole (P.E.

-80 C) bouillant. On concentre l'extrait sous vide, ce qui donne une huile brune. On dissout cette huile dans 100 ml d'éthanol et on traite la solution par une solution d'hydroxyde de potassium dans de

l'éthanol (10 % en poids) Jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 7.

Puis on refroidit le mélange à 0 C et on le filtre; on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne 10,2 g d'une huile brune. On dissout

cette huile dans 15 ml de chloroforme et on la soumet à une chromato-

graphie sur 275 g de gel de silice. Par élution à l'aide de chloro-

forme, on obtient 6,0 g d'un solide blanchâtre qu'on recristallise à partir d'éther de pétrole (P.E. 40-60 C), ce qui donne 5,3 g de npentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un

solide blanc, P.F. 96-980 C.

EXEMPLE 4

Composé B On chauffe à reflux pendant 90 minutes une solution agitée

de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (36 g; pré-

paré comme décrit ci-dessus dans l'exemple 1 ou 3) dans 500 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 8 g d'hydroxyde de sodium. On refroidit le mélange à OC et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le solide blanchâtre résultant et on le recristallise (avec traitement au noir) à partir de 800 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), ce qui

donne 32 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-

carboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 289-291oC (avec décomposition).

EXEMPIE 5

Composé B On traite une solution de chlorhydrate de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (24,2 g; préparé comme décrit cidessus dans l'exemple 2) dans 250 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 7 g d'hydroxyde de sodium, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui

donne 22,4 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-

carboxylique-5, P.F. 289-2910C (avec décomposition).

EXEMPLE 6

Composé C On traite une solution d'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle (4i,0 g) dans 1000 ml de toluène, contenant 25 g d'acide ptolubnesulfonique, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans

l'exemple 1, ce qui donne 27,0 g de n-undécyl-2 benzimidazolecarboxy-

late-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 93-95 C.

L'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (25,0 g) dans 1120 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 7,7 g de carbonate de sodium anhydre, par 30,5 g de chlorure de n-dodécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1(i), ce qui donne 4i g d'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle brut,

sous forme d'un solide de couleur chamois.

EXEMPIE 7

Composé C On broie ensemble 33 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et 40 g d'acide dodécanolque pour former un mélange intime et on chauffe ce mélange à 200 C pendant 3 heures. On traite ensuite le mélange de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 3, ce qui donne 19 g de n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle

sous forme d'un solide blanc, P.F. 92-94eC.

EXEMPIE 8

Composé D

On traite une solution de n-undécyl-2 benzimidazolecarboxy-

late-5 de méthyle (28,6 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 7) dans 350 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/i en volumes), contenant 6,93 g d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 22,3 g du chlorhydrate de l'acide n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5

sous forme d'un solide blanc, P.F. 289-2940 C (avec décomposition).

EXEMPLE 9

Composé E On broie ensemble 33,0 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et 45,6 g d'acide n-tétradécanoïque pour former un mélange intime et on chauffe ce mélange à 200 C pendant 6 heures. On refroidit le mélange à 600C, puis on l'extrait par de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 C) et on concentre sous vide les extraits d'éther de pétrole, ce qui donne une huile brune. On dissout cette huile dans 500 ml d'éthanol et on traite la solution par une solution d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol (10 % en poids/volume) jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 7. On refroidit le mélange à 0 C, on le filtre et on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne une huile brune. On partage cette huile entre un mélange chaud d'éther de pétrole (P.E

-800C) et de toluène (300 ml; 4/i en volumes) et de l'eau (300 ml).

On concentre la couche organique sous vide, ce qui donne une huile qu'on dissout ensuite dans 100 ml de toluène chaud et qu'on traite par un excès d'une solution saturée d'HCl dans de l'éthanol. On

recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'étha-

nol (avec traftement au noir), ce qui donne 16 g du chlorhydrate du ntridécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un

solide blanc, P.F. 228-236 C (avec décomposition).

EXEMPLE 1O

Composé E On traite 40 g d'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple

2, ce qui donne 33 g du chlorhydrate du n-tridécyl-2 benzimidazole-

earboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 228-234 C

(avec décomposition).

L'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare somme suit: On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (25,0 g) dans 500 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 15,5 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de n-tétradécanoyle (37,12 g) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple i(b), ce qui donne 40 g d'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle

brut sous forme d'un solide de couleur chamois.

EXEMPLE Ji

Composé F

y0 On traite une solution de n-tridécyl-2 benzimidazolecarbo-

xylate-5 de méthyle (7,9 g) dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/i -en volumes), contenant 2,4 g d'hydroxyde de sodium, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce

qui donne 5,7 g du chlorhydrate de l'acide n-tridécyl-2 benzimidazole-

carboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 299-306'C (avec décomposition).

EXEMPLE -i2

Composé B On dissout 15,0 g de chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé conmme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) dans 1000 ml d'un mélange chaud d'éthanol et d'eau (6/i en volumes). On traite la solution chaude par de l'ammoniaque 2N Jusqu'à ce que la solution soit alcaline. On ajoute alors de l'acide acétique glacial au mélange jusqu'à ce que la solution soit acide, et on la refroidit à 0 C, ce qui donne 12,3 g d'un solide blanc. On recristallise ce solide à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau

(4/i en volumes), ce qui donne i2,0 g d'acide n-pentadécyl-2 benzimi-

dazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 113-115 C,

qu'on estime être le monohydrate.

EXEMPLE 13

Composé G On dissout dans 500 ml d'éthanol chaud contenant un excès d'acide chlorhydrique de l'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle (préparé, comme décrit ci-après, à partir de 17,8 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et utilisé sans autre purification)

et on traite la solution d'une façon semblable à celle décrite ci-

dessus dans l'exemple 2, ce qui donne 25,5 g du chlorhydrate du n-dodécyl2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un

solide blanc, P.F. 221-225 C (avec décomposition).

L'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle

(17,8 g) dans 350 ml de dichlorométhane, contenant 10,8 g de triéthyl-

amine, par 25 g de chlorure de n-tridécanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple i(b), ce qui donne 40 g

d'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle brut.

:31

EXEMPTE 14

Composé H

On traite une solution de n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxy-

late-5 de méthyle (15,5 g) dans 100 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 50 g d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne

11,7 g du chlorhydrate de l'acide n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxy-

lique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 276-290 C (avec décompo-

sition).

EXEMPLE 15

Composé B On traite une solution d'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzorque (20 g) dans 400 ml de méthyléthylcétone par 35 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le i5 mélange à reflux pendant 5 heures puis on le refroidit. On recueille le solide résultant, on le lave par de l'éther de pétrole bouillant (P.E. 6080'C) et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui

donne 15 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-

carboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 289-2910 C

(avec décomposition).

L'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoique utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution d'acide diamino-3,4 benzorque (7,5 g) dans 100 ml de dichlorométhane, contenant i5 g de triéthylamine, par 27,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple i(b). On recueille un solide qu'on recristallise à partir d'acide acétique glacial puis à partir de méthyléthylcétone (avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 20 g d'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoique sous forme d'un

solide de couleur chamois, P.F. i98-202 C.

EXEMPiE 16 Composé A On traite une solution de bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle (10,0 g) dans 100 ml de méthyléthylcétone de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne 5,7 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle

sous forme d'un solide blanc, P.F. 230-232 C (avec décomposition).

Le bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution de diamino-3,4 benzoate ue inme-nyle

(5,0 g) dans 50 ml de dichlorométhane, contenant 6,2 g de triéthyl-

amine, par 16,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable

à celle décrite ci-dessus dans l'exemple i(b) (on laisse la tempé-

rature du mélange réactionnel pendant l'addition s'élever de 20 à

30 C). On recueille un solide qu'on recristallise à partir de chloro-

forme, ce qui donne Jl,9 g de bis(n-hexadécanamiao)->, oenzoate de

méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132 C.

EXEMPLE 17

Composé I On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution agitée de bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle (33,0 g) dans 400 ml de méthanol, contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 en poids/volume). On refroidit ensuite le mélange à 0 C, on le filtre et on réunit le solide obtenu au résidu résultant de l'évaporation du filtrat sous vide. On lave par 200 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-80 C) chaud les solides réunis et on les recristallise à partir d'éthanol

(avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 13,7 g du chlo-

rhydrate du n-décyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous

forme d'un solide blanc, P.F. 230-240 C (avec décomposition).

Le bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle

(17,9 g) dans 300 ml de dichlorométhane, contenant 21,8 g de triéthyl-

amine, par 44,3 g de chlorure de n-undécanoyle de fagon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 16. On recueille un solide qu'on recristallise deux fois à partir d'éthanol (avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 40,2 g de bis(n-undécanamido)-3,4

benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. j39-141 C.

EXEMPLE 1i

Composé J

On traite une solution de chlorhydrate de n-décyl-2 benzimi-

dazolecarboxylate-5 de méthyle (13,7 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 17) dans 250 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/i en volumes), contenant 4,6 g d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à

celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 9,4 g du chlo-

rhydrate de l'acide n-décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme

d'un solide blanc, P.F. 270-282 C (avec décomposition).

EXEMPLE 19

Composé B On chauffe à 60 C une solution de monohydrate de l'acide npentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (11,16 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 12) dans i50 ml de méthanol et on la

traite par une solution de méthoxyde de sodium (préparée en dissol-

vant avec précaution 0,69 g de sodium dans 40 ml de méthanol anhydre), puis on refroidit le mélange. On évapore le solvant sous vide et on

recristallise le résidu à partir d'eau, ce qui donne 9,7 g du mono-

hydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de sodium sous forme d'un solide blanc qui fonce à 250 C et se décompose au-dessus

de 300 C.

EXEMPLE 20

Composé B On traite goutte à goutte une suspension agitée de monhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (1,00 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 12) dans 30 ml d'acétone par une solution d'acide méthanesulfonique (0,25 g) dans 15 ml de méthanol, à la température ambiante. On chauffe le mélange à 40 C pour obtenir une solution, puis on évapore le solvant sous vide. On triture le résidu solide blanc avec 30 ml d'acétone et on recueille le solide résultant, qu'on lave par 10 ml d'acétone, ce qui donne 1,19 g du méthanesulfonate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5

sous forme d'un solide blanc, P.F. 115-117 C.

EXEMPLE 21

Composé B On traite une suspension agitée de monohydrate d'acide npentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (1,00 g; préparé cornmme décrit ci-dessus dans l'exemple 12) dans 30 ml d'acétone par un excès

d'une solution (à 10 % en poids/volume) d'acide hydroxy-2 éthylsulfo-

nique dans un mélange de méthanol et d'eau (19/1 en volumes). On éva-

pore la solution sous vide et on triture le résidu avec 30 ml d'acétone.

On recueille le solide résultant et on le lave avec 10 ml d'acétone,

ce qui donne 1,24 g de l'hydroxy-2 éthylsulfonate de l'acide n-penta-

décyl-2 benzimldazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc,

P.F. 93-95 C.

EXEMPLE 22

Composé A

On dissout dans 250 ml de méthanol bouillant, dans un appa-

reil à reflux, 10,0 g de chlorhydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimi-

dazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) puis on le traite par 20 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures puis on le refroidit à 0OC. On recueille le solide blanc résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui

donne 9,2 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxy-

late-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 230-232 C (avec

décomposition).

U.

EDTMIE 23

Composé K On broie ensemble 33,0 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et 56,8 g d'acide n-octadécanorque pour former un mélange intime et on chauffe ce mélange à 200 C pendant 210 minutes. On traite ensuite le mélange de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 9. On dissout dans 25 ml de chloroforme l'huile brune obtenue après partage entre le mélange chaud d'éther de pétrole et de toluène et l'eau et on la soumet 4 la chromatographie sur une colonne de gel de

silice (750 g) Par élution avec un mélange (19/1 en volumes) de chloro-

forme et de mêthenol, on obtient 40 g d'un solide brun clair. On dis-

sout ce solide dans 2C00 ml de toluène chaud et on le traite par un exces d'une solution saturée d'HCl dans l'éthanol. On recueille le solide résu!ant et on le recristallise (avec traitement au noir) à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes), ce qui donne 19,9 g du chlirhydrate du n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5

de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 229-254 C (avec décompo-

sitIon).

E;M/LE 24

Composé L On traite une solution de chlorhydrate de n-heptadécyl-2 ben2imidazclecarboxylate-5 de méthyle (11,5 g; préparé comme décrit cidessus dans l'exemple 23) dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (1/1 en volumes), contenant 1i4,5. g d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui

donne 8,8 g du chlorhydrate de l'acide n-heptadécyl-2 benzimidazole-

carboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 279-284"C (avec décomposition).

EXEMPLE 25

Composé M On traite un mélange de 16,7 g d'amino-4 n-décanamido-3 benzoatede méthyle et de 600 ml de toluène, contenant 5,0 g d'acide ptolunesuilfonioque, de façon semblable à celle décrite ci-dessus

* dans l'exemple 1, ce qui donne 14,0 g de n-nonyl-2 benzimidazolecar-

boxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. lOi-1030C.

L'amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (16,6 g) dans 600 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 5,3 g de carbonate de sodium anhydre, par 1ii g de chlorure de n-décanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1(a), ce qui donne 18,8 g d'amino-l! ndécanamido-3 benzoate

de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 9C-9' C.

EEMIPLE 26

Composé N

On traite une solution de n-nonyl-2 benzimidazolecarboxyla-

te-5 de méthyle (13,5 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple

) dans 400 ml d'un mélangre d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), conte-

nant 3,6 g d'hydroxyde de sodium, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemplc 4, ce qui donne 8,6 g du chlorhydrate dec l'acide n-nonyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un colidc blanc,

P.F. 275-280 C.

EXEMPLE 27

Composé O On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution agitée de bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de méthyle (81,8 g) dans 800 ml de méthanol, contenant 10i ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 en poids/vol3um). On refroidit ensuite le mélange et on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 17, ce qui donne 33,8 g. du chlorhydrate du n-heptyl-2 benzimidazolocarboxylate-5

de méthyle sous forme d'lmun solide blanc, P.F. 140-i142 C (avec décompo-

sition). Le bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle

(41,2 g) dans 412 ml de dichlorométhane, contenant 51,0 g de triéthyl-

amine, par une solution de chlorure de n-octanoyle (80,6 g) dans 330 ml de dichlorométhane, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 16, en recristallisant à partir de méthanol (avec traitement au noir), ce qui donne 81,8 g de bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de

méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 138-140 C.

EXEMPIE 28

Composé P On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution agitée de chlorhydrate de n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (23,0 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 27) dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (12/i en volumes), contenant 8,9 g d'hydroxyde de sodium. On traite le mélange de façon semblable à celle

décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 14,4 g du chlorhy-

drate de l'acide n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme

d'un solide blanc, P.F. 310-3130C (avec décomposition).

EXEMPLE 29

Composé Q On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution agitée d'acide b-s(n-pentad6canamido)-3,4 benzorque (49,3 g) dans 560 ml d'un i5 mélange (10/1 en volumes) de méthyléthylcétone et d'acide chlorhydrique

concentré. Puis on refroidit le mélanre. On recueille le solide résul-

tant et on le lave par 200 ml de méthyléthylcétone, puis par 200 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-80 C) bouillant. On le recristallise à

partir d'un mélange (4/1 en volumes) d'éthanol et d'eau (avec traite-

ment au noir et filtration de la solution chaude), ce qui donne 15,7 g du chlorhydrate de l'acide n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5,

P.F. au-dessus de 300 C (avec décomposition).

L'acide b4-(n-pentadécanamldo)-3,4' benzofque utilise coma matJère de départ se prépare come suit: On traite une solution d'acide diamino-3,4 benzolque (13,85 g) dans 180 ml de diméthylformamide, contenant 27,6 g de triéthylamine, par 47,4 g de chlorure de n-pentadécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1(a). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone (avec traitement au noir et filtration de la solution chaude), ce qui

donne 49,3 g d'acide bis(n-pentadécanamido)-3,4 benzorque, P.F.

178-18 0C.

EXEIMIE 30

Composé R a) On traite une solution agitée de bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle (23,3 g) dans 300 ml de méthanol par 40 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne un solide blanc. On lave ce solide par 100 ml d'éther de pétrole (P. E. 40-60 C) chaud et on le recristallise à partir de 700 ml d'eau avec filtration à chaud, ce qui donne 12,0 g du chlorhydrate du n-octyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un

solide blanc, P.F. 238-243 C.

b) On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution agitée de chlorhydrate de n-octyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle

(il g; préparé cormme décrit ci-dessus) dans 240 ml d'un mélange d'étha-

nol et d'eau (12/i en volumes), contenant 4,0 g d'hydroxyde de sodium.

On traite le mélange d'une-façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 7,8 g du chlorhydrate de l'acide n-octyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 280-3000C

(avec décomposition).

Le bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:

C) On traite goutte à goutte une solution de 20 g de diamino-

3,4 benzoate de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane anhydre, conte-

nant 24,2 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de nonanoyle (44,12 g) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1(b). On recristallise à partir de méthanol le solide rose résultant, avec traitement au noir, ce qui donne 30,3 g de bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle

sous forme d'un solide blanc, P.F. 142-i45 C.

EXEMPIE 31

Composé S

On dissout du chlorhydrate d'acide n-tétradécyl-2 benzimida-

zolecarboxylique-5 (8,5 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exem-

ple 29) dans 96 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux, puis on le traite par 22 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, puis on le traite d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 22, ce qui donne 6,2 g du chlorhydrate du n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc,

P.F. 233-235 C.

EXEMPLE 32

Composé T

On dissout du chlorhydrate d'acide n-hexadécyl-2 benzimida-

zolecarboxylique-5 (9,0 g; préparé comme décrit ci-après dans l'exemple 33) dans 400 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux, puis on le traite par 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 22, ce qui donne 7,4 g du chlorhydrate du n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc,

P.F. 225-230 C (avec décomposition).

EXEMPLE 33

Composé U

On traite une solution de 250 g d'acide bis(n-heptadécanamido)-

3,4 benzoique dans 1500 ml de méthyléthylcétone par 180 ml d'acide chlo-

rhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures et on le traite de façon semblable à celle

décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne 44,9 g du chlorhy-

drate de l'acide n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous

forme d'un solide blanchâtre, P.F. 296-306 C (avec décomposition).

L'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzolque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:

On traite goutte à goutte une solution agitée d'acide diami-

no-3,4 benzoïque (45,6 g) dans 400 ml de diméthylformamide, contenant ,8 g de triéthylamine, par 130 g de chlorure de n-heptadécanoyle

pendant 1 heure 1/2. La vitesse d'addition du chlorure de n-heptadéca-

noyle est telle qu'elle permet à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 35-40"C. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis on le verse dans 3500 ml d'eau chaude, maintenue à 70"C, contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume), ce qui donne 140 g d'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoTque brut

sous forme d'un solide rose.

EXEMPlE 34

Composé V On traite goutte à goutte, en agitant, du chlorhydrate d'acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (12 g; préparé comme décrit ciaprès dans l'exemple 35) dans 300 ml de chloroforme par

ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange à reflux pen-

dant 4 heures, puis on le refroidit et on élimine l'excès de chlorure

de thionyle et le solvant sous vide, ce qui donne un solide blanc.

On met ce solide en suspension dans 300 ml de méthanol anhydre et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 8 heures, puis on le refroidit. On recueille le solide et on le lave par du méthanol,

ce qui donne 9,2 g du chlorhydrate du n-eicosyl-2 benzimidazolecarbo-

xylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 220-226 C.

EXEMPLE 35

Composé W On traite une solution d'acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzorque (126,5 g) dans 1000 ml de méthyléthylcétone par 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 10 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne une solide blanc qu'on recristallise à partir de 1200 ml de n-butanol; on obtient 45,1 g du chlorhydrate de l'acide n-eicosyl-2

benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 294-

29PC (avec décomposition).

L'acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzoique utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite goutte à goutte une solution agitée de 21,9 g

d'acide diamino-3,4 benzolque dans 175 ml de diméthylformamide, conte-

nant 43,6 g de triéthylamine, par 99,2 g de chlorure de n-heneicosa-

noyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 33, ce qui donne 126,5 g d'acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzoTque brut

sous forme d'un solide brun clair.

4i

EXEMPIE 36

Composé X On met en suspension dans 350 ml de chlorure de thionyle

14,6 g de chlorhydrate d'acide n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxyli-

que-5 (préparé comme décrit ci-après dans l'exemple 37) et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 6 heures. On élimine sous

vide l'excès de chlorure de thionyle, ce qui donne un solide brun-

Jaune. On met ce solide en suspension dans 500ml de méthanol anhydre et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 3 heures. On traite ensuite le mélahge de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 34, ce qui donne 12,2 g du chlorhydrate du n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc,

P.F. 219-227 C.

EXEMPLE 37

Composé Y

On chauffe une suspension de 89,1 g d'acide bis(n-eicosana-

mido)3,4 benzorque dans 1200 ml de méthyléthylcétone avec 120 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 8 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne un solide blanc. On fait bouillir ce solide avec 100 ml de n-butanol et on refroidit le mélange, ce qui donne 36,5 g du chlorhydrate de l'acide n- nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un

solide blanc, P.F. 290-300 C (avec décomposition).

L'acide bis(n-eicosanamido)-3,4 benzolque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:

On traite goutte à goutte une solution agitée d'acide diami-

no-3,4 benzoTque (18,3 g) dans 200 ml de diméthylformamide, contenant 36, 5 g de triéthylamlne, par 79,4 g de chlorure de n-eicosanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 33, ce qui donne 93 g d'acide bis(n-eicosanamido)-3,4 benzorque brut sous forme

d'un solide brun pale, P.F. 160-170 C.

EXEMPIE 38

Composé Z

On traite une suspension de 107 g d'acide amino-4 n-nonadé-

canamido-3 benzofque dans 1500 ml de méthyléthylcétone par 10i0 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 3 heures. On le refroidit à i0 C et on recueille le solide qu'on lave par de la méthyléthylcétone (2 fois 500 ml) et qu'on met en suspension dans 500 ml d'eau. On ajoute au mélange une solution de 50 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml

d'eau et on agite le mélange et le chauffe à 60eC pour solubiliser.

On aJoute de l'acide acétique glacial au mélange agité Jusqu'à ce qu'il soit à pH 5 et on recueille le solide résultant qu'on lave à l'eau (2 fois 500 ml) et qu'on sèche. On recristallise ce solide à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne un solide blanc qu'on sèche soigneusement puis qu'on met en suspension dans 500 ml de méthyléthylcétone contenant 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36, 5 % en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant i heure, puis on le refroidit, ce qui donne 33,8 g du chlorhydrate de l'acide n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5

sous forme d'un solide blanc, P.F. 292-297 C (avec décomposition).

L'acide amino-4 n-nonadécanamido-3 benzotque utilisé comme matière de départ Fe prépare comme suit: On traite goutte à goutte une solution agitée de 38 g d'acide diamino-3,4 benzofque dans 500 ml de diméthylformamide, contenant 50,5 g de triéthylamine, par 79,1 g de chlorure de n-nonadécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 33, ce qui donne une solution orange qu'on verse dans 3000 ml d'eau contenant

ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume).

On recueille le solide, qu'on lave à l'eau (2 fois 10i0 ml) puis qu'on sèche, ce qui donne 107 g d'acide amino-4 n-nonadécanamido-3 bensolque

brut, P.F. 103-113 C.

EXEMPLE 39

Composé II On agite et chauffe à reflux pendant 3 heures 12 g de chlorhydrate d'acide n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 38) dans 100 ml de chlorure de thionyle, puis on le traite de façon semblable à celle

décrite ci-dessus dans l'exemple 36, ce qui donne 11,6 g du chlorhy-

drate du n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 224-230C C.

EXEMPLE O40

Composé AA On traite une suspension de 53,1 g d'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzorque dans 250 ml de méthyléthylcétone par

37,6 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume).

On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 16 heures. On le refroidit à 0 C et on recueille 11,17 g de solide qu'on lave par de la méthyléthylcétone (2 fois 25 ml). On met ce solide en suspension dans 50 ml d'eau, et on ajoute à cette suspension une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange et le chauffe à 60 C pour solubiliser, puis on aJoute de l'acide acétique glacial au mélange agité Jusqu'à ce qu'il soit à pH 5. On recueille le solide résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir

d'éthanol, avec traitement au noir, puis on le traite de façon sem-

blable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 3E, ce qui donne Il g

du chlorhydrate de l'acide (tétradécyl-2)-2' benzimidazolecarboxylique-5-

(RS) sous forme d'un solide blanc, P.F. 2i4-2i8 C.

L'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzoTque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite goutte à goutte une solution de 17,5 g d'acide diamino-3,4 benzoIque dans 140 ml de diméthylformamide, contenant 34,8 g de triéthylamine, par 59,7 g de chlorure de pentadécanoyle-2 de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 33, ce

qui donne 68 g d'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzoique brut.

EXEMPLE 41

Composé CC On traite île solution de 15,2 g d'acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)-3 benzolque dans 78 ml de méthyléthylcétone par 18,2 ml d'acide chbrhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 12 heures et on élimine la méthyléthylcétone sous vide. On met le résidu en suspension dans ml d'eau et on ajoute au mélange une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (à 50 % en poids/volume) Jusqu'à ce que le mélange soit à pH 11. On chauffe ce mélange à 90 C, puis on le dilue avec de l'eau Jusqu'à un volume total de 1500 ml. On traite cette solution par du noir puis par un excès d'acide acétique (à 25 % en poids/volume dans de l'eau), ce qui donne un solide blanchâtre. On recueille ce solide, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne 8,89 g d'acide (tridécyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5,

P.F. i57-158 C.

On dissout le solide dans 350 ml d'acétone et on traite la

solution par 1,55 ml d'acide sulfurique concentré (à 98 % en poids/vo-

lume). On obtient par refroidissement un solide blanc qu'on recristal-

lise à partir de méthyléthylcétone, ce qui donne 6,8 g de l'hémisulfate de l'acide (tridécyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un

solide blanc, P.F. 202-205eC.

L'acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)-3 benzoTque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: agitée On traite goutte à goutte une solution/de 20,7 g d'acide diamino-3,4 benzoTque dans 165 ml de diméthylformamide, contenant 56,5 ml de triéthylamine, par 67 g de chlorure d'hexyl-2 octanoyle, de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 33. On recueille le solide cireux et on le dissout dans 500 ml d'éther diéthylique; on sache la

solution éthérée et on l'évapore, ce qui donne une huile brun rouge.

On extrait cette huile par du méthanol chaud, en utilisant un appareil

d'extraction continue, pendant 5 heures. On évapore la solution métha-

nolique sur un évaporateur rotatif, ce qui donne un solide brun qu'on recristallise à partir d'acétone pour obtenir 15,2 g d'acide amino-4

(hexyl-2 octanamido)-3 benzoique, sous forme d'un solide blanc, P.F.

219-221 C.

EXEMPLE 42

Composé BB On traite une solution d'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)3 benzorque 24,7g) dans 125 ml de méthyléthylcétone par 29 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 12 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 41, ce qui donne un solide blanc qu'on recristallise à partir d'un mélange de 200 ml d'acétone et de 200 ml d'eau pour obtenir 14,2 g de l'hémisulfate de l'acide (tridécyl-3)-2 benzimidazolecarboxylique-5-(RS) sous forme d'un

solide blanc, P.F. 185-187 C.

L'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzofque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite goutte à gortte une solution agitée de 22,8 g

d'acide diamino-3,4 benzoique dans 200 ml de diméthylformamide, conte-

nant 22,7 g de triéthylamine, par 37 g de chlorure d'éthyl-2 dodéca-

noyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 41, ce qui donne un solide qu'on recristallise à partir d'acétate d'éthyle, avec traitement au noir, pour obtenir 22,2 g d'acide amino-4 (éthyl-2

dodécanamido)-3 benzcque sous forme d'unlm solide blanc, P.F. 188-191 C.

EXENLE 43

Composé DD On traite une solution de 9,8 g d'acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoïque dans 50 ml de méthyléthylcétone par 11,5 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume), de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 41, ce qui donne

4,7 g de l'hémisulfate de l'acide (tridécyl-5)-2 benzimidazolecarbo-

xylique-5-(RS) sous forme d'un solide blanc, P.F. 161-164 C.

L'acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite goutte à goutte une solution agitée de 15,8 g

d'acide diamino-3,4 benzorque dans 130 ml de diméthylformamide, conte-

nante 43,4 g de triéthylamine, par 51,4 g de chlorure de butyl-2 décanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 41, ce qui donne 9,8 g d'acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzorque

sous forme d'un solide blanc, P.F. 178-182 C.

EXEMPLE 44

Composé EE On agite et chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de

10 g de chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbo-

nyle-5 et de 250 ml d'éthanol. On refroidit le mélange à la tempé-

rature ambiante, on recueille le solide et on le lave par 50 ml d'étha-

nol puis par 2 fois 50 ml d'éther diéthylique. On dissout ce solide dans 25 ml d'éthanol bouillant et on traite la solution par 0,5 ml

d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On refroi-

dit la solution à 0 C et on recueille le solide résultant, ce qui donne 7, 8 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5

d'éthylc sous forme d'un solide blanc, P.F. 207-2i3 C.

Le chlorhydrate de chlorure de n-pentndécyl-2 benzimidazole-

carbonyle-5 utilisé comme matière de déparit se prépare comme suit:

On ajoute par portions 32 g de monchydrate d'acide n-penta-

décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 à 250 ml d'une solution agitée de chlorure de thionyle à la température ambiante. On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 2 heures, puis on élimine sous vide le chlorure de thionyle, ce qui donne 33 g du chlorhydrate du chlorure de npentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 sous forme d'un solide

de couleur crème, P.F. 286-288eC (avec décomposition).

EEMPLE 45

Composé FF On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure

de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-

dessus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool n-hexylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce qui donne 9,8 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5

d'hexyle sous forme d'une solide blanc, P.F. 166-170eC.

EXEMPLE 46

Composé GG On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure de

n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-des-

sus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool n-butylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce qui donne 8,9 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5

de butyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 170-i74 C.

EXEMPLE 47

Composé HH On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure

de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-

dessus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool isopropylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce

qui donne 6,4 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbo-

xylate-5 d'isopropyle sous forme d'un solide blanc, P.F. i84-186UC.

EXEMPLE 48

Composé JJ On chauffe à 50 C pendant 3 heures un mélange agité de 13,7 g de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de sodium (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 19) et de 5 g de pivalate de

chlorométhyle dans 35 ml d'hexaméthylphosphotriamide. Apres refroidis-

sement, on verse le mélange dans 250 ml d'eau et on l'extrait par de l'éther diéthylique (3 fois 75 ml). On lave la couche organique à l'eau (3 fois 100 ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant organique sous vide, ce qui donne une huile brune

qu'on chromatographie sur gel de silice (400 g) en utilisant du chloro-

forme comme éluant. On recueille des fractions de 100 ml; les fractions 14 à 22 donnent, par évaporation du solvant, une huile incolore. On dissout cette huile dans de l'éther diéthylique et on la traite par une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol Jusqu'à ce que le mélange soit à pli 1. On recueille le solide blanc et on le lave par de l'éther diéthylique (3 fois 100 ml), ce qui donne 10 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de 4&

pivaloyloxyméthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 165-175 C.

EXEMPLE 49

Composé KK On ajoute en 15 minutes 12 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile à un mélange agité de 100 g de glycé- rol et de 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Quand l'addition est achevée, on agite vigoureusement le mélange pendant encore 30 minutes,

puis on y aJoute en 5 minutes 20 g de chlorhydrate d'acide n-penta-

décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus O10 dans l'exemple 4). On agite vigoureusement le mélange pendant 2 heures, puis on le laisse reposer une nuit. On verse le mélange brun dans 800 ml d'eau contenant 9,4 g d'acide acétique glacial et on extrait le produit huileux par du chloroforme (2 fois 400 ml). On lave à l'eau (2 fois 500 ml) les extraits réunis et on les sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide, on dissout l'huile résiduelle dans 300 ml de toluène, on filtre la solution et on la refroidit, ce qui donne une gomme brune. On décante le toluene, on aJoute 100 ml d'éther diéthylique et on chauffe le mélange Jusqu'à dissolution de

la gnmmne. Par refroidissement rapide à -30QC, un solide blanc préci-

pite; on le recueille et on le lave par de l'éther diéthylique (2 fois

ml), ce qui donne 6,6 g de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxy-

late-5 de dihydroxy-2,3 propyle-1 sous forme d'un solide blanc, P.F.

iO9-112 C.

EXEMPLE 50

Composé B On chauffe à reflux pendant 10 heures 10 g d'acide diamino-3,4 benzolque et 168 g d'acide palmitique dans 100 ml de diglyme contenant ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On

verse le mélange refroidi dans 300 ml d'eau et on recueille le solide.

On lave ce solide par de l'acide chlorhydrique dilué 2N (2 fois 100 ml)

puis par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60 C) bouillant (4 fois 100 ml).

On recristalliae le solide à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 50 mg du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2

benzimidazolecarboxylique-5, P.F. 295-300 C (avec décomposition).

EXEMPIE 51

Composé B On mélange ensemble intimement 1,88 g de monochlorhydrate d'acide diamino-3,4 benzoique et 2,74 g de chlorure de n-hexadécanoyle et on chauffe le mélange à 130 C pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante et on le triture avec

ml d'eau, ce qui donne 0,1 g du chlorhydrate de l'acide n-penta-

décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, P.F. 296-300*C (avec décomposition).

EXEMPLE 52

Composé B On traite une solution agitée de 9 g d'acide diamino-3,4 benzotque dans 190 ml de diméthylformamide par i6,3 g de chlorure de nhexadécanoyle pendant 30 minutes. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 6 heures et on le verse dans 100 ml d'eau. On recueille le solide et on le met en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique dilué 2N4. On recueille de nouveau le solide et on le lave à l'eau, ce qui donne 3 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimida-

zolecarboxylique-5, P.F. 295-300 C (avec décomposition).

EXEMPLE 53

Composé B On chauffe à 60 C une solution de 390 g de monohydrate d'acide pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 12) dans un mélange de 2000 ml d'acétone et de 1000 ml d'eau, puis on la traite par une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure en le chauffant à reflux, puis on le refroidit à 0 C. On recueille le solide et on le recristallise à partir d'un mélange de 1000 ml d'acétone et de 500 ml d'eau, ce qui donne 345 g du monohydrate du n-pentadécyl-2 bernzimidazolecarboxylate-5 de sodium, P.F. au-dessus de 300 C avec

décomposition.

EXEMPLE 54

Composé LL

On traite une solution de 17,6 g d'acide bis(n-tétradécana-

mido)-2,3 benzoique dans 250 ml de méthyléthylcétone par 25 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 51-eures, puis on le refroidit et on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce

qui donne 6,5 g du chlorhydrate de l'acide n-tridécyl-2 benzimidazole-

carboxylique-4 sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 192-

200 C.

L'acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution de 20 g d'acide diamino-2,3 benzolque dans 200 ml de diméthylformamide, contenant 39,9 g de triéthylamine, par 65,0 g de chlorure de n-tétradécanoyle. La vitesse d'addition du

chlorure de n-tétradécanoyle est telle qu'elle permette à la tempé-

rature du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante Jusqu'à 45-50 C. On agite ensuite le mélange pendant encore 2 heures

et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit.

On aJoute au mélange 20 ml de méthanol, on agite le mélange résultant pendant 20 minutes et ensuite on le traite par de l'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume) Jusqu'à ce qu'il soit à pH 2. On verse le mnélange résultant dans iOO1 ml d'eau, on recueille le solide noir, on le lave à l'eau (2 fois 500 ml) puis par 500 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-8o0 c) chaud et on le recristallise finalement à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 17,7 g d'acide bis(ntétradécanamido)-2,3 benzoSque sous forme d'un solide

de couleur chamois, P.F. i50-158 C.

EXEMPLE 55

Composé B On chauffe à reflux pendant 5 heures une suspension de 2,0 g

d'acide amino-3 hexadécanamido-4 benzotque dans 60 ml de méthyléthyl-

cétone, contenant 1,5 ml d'acide chlorhydrique (concentration 36,5 % en poids/volume). On recueille le solide résultant, on le lave par i de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 C) bouillant et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 2,0 g du chlorhydrate de l'acide npentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide

blanc, P.F. 288-290OC (avec décomposition).

L'acide ainIo-3 n-hexadécanamido-4 benzorque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:

On hydrogène une solution de 22 g d'acide nitro-3 n-hexadé-

canamido-4 benz--L'qe dans 503 ml de n-butanol en la secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 700C et à la pression atmosphérique pendant 6 heures. on filtre le mélange à

* chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide résul-

tant et on le lave par 100 ml d'éthanol, ce qui donne 11i,6 g d'acide amino-3 hexadécanamido-h benzo5que sous forme d'un solide de couleur

crème, P.F. 160-162 C.

L'acide nitro-3 n-hexadécanamido-4 benzorque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On chauffe pendant 90 minutes à 97 C une solution de 18,2 g

d'acMde amino-4 nitrc-3 benzo'que et de 33,0 g de chlorure d'hexa-

décanoy2e dans 10O ml de diméthylformamide. On refroidit la solution puis cn la verse sur 300 g de glace pilée. On recueille le solide résultant, on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recristallise à partir d'un mélange d'acétone et d'eau (5/1),

avec traitement au noir, ce qui donne 31,7 g d'acide nitro-3 n-hexa-

décanam-1o-4 benzo5'que sous forme d'un solide Jaune pele, P.F. 153-

154 C.

EXEMPLE 56

Composé S.: On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 9,6 g de chlorhydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) dans 75 ml de chlorure

de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle par distilla-

tion sous vide, ce qui laisse un solide brun. On triture ce solide avec 200 ml de toluene et on évapore le toluène sous vide. On ajoute le résidu à une solution de 3,64 ml de triéthylamine dans 250 ml de tert.-butanol et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore l'excbs de tet.-butanol sous vide et on met le résidu en suspension dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On chauffe la

suspension à reflux pendant 10 minutes et on la filtre à chaud. On re-

froidit le filtrat et on recueille le solide résultant. On lave ce solide par de l'éthanol (2 fois 50 ml) puis par de l'éther diéthyliqus (2 fois 50 ml) et on sèche, ce qui donne 5,5 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de tert.-butyle sous forme

d'un solide blanchâtre, P.F. i65-1680C.

EXEMPLE 57

Composé NN On traite un mélange de 15 g de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool allylique de façon semblable à celle décrite cidessus dans l'exemple 44, ce qui donne 10,4 g du chlorhydrate du npentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d'allyle sous forme d'un

solide blanc, P.F. i96-200 C.

EXEMPLE 58

Composé M A une solution agitée de 9,8 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 200 ml de méthanol on ajoute une solution de 23,6 g d'acétate cuivrique dans 300 ml d'eau, suivie d'une solution de jO g de n- décanal dans 40 ml de méthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure et on le laisse refroidir, puis on recueille le solide pourpre. On dissout ce solide dans 600 ml de méthanol aqueux à 75 % en volumes et on fait passer de l'hydrogène sulfuré dans la solution

Jusqu'à ce que la précipitation de sulfure de cuivre cesse. On recueil-

le le sulfure de cuivre et on concentre le filtrat pour obtenir une huile rouge. On dissout cette huile dans 100 ml de méthanol contenant ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume) et

on chauffe la solution à reflux pendant 4 heures. Après refroidisse-

ment, on recueille le solide vert grisâtre et on le dissout dans 100 ml de tétrahydrofuranne contenant 5 ml d'ammoniaque (concentration 33 % en poids). On dilue la solution avec 400 ml d'eau et on recueille le solide rose. On chromatographie ce solide sur de la silice avec,

conmme éluant, un mélange (25/1 en volumes) de chloroforme et de méthanol.

On dissout la substance isolée dans 25 ml de méthyléthylcétone et on aJoute 2,3 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume), en agitant. On recueille le solide résultant et on le lave par de l'éther diéthylique (2 fois 50 ml), ce qui donne 5,3 g du chlorhydrate du n-nonyl2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un

solide blanc, P.F. 234-237 C.(avec décomposition).

EXEMPLE 59

Compbsé PP

On aJoute en 20 minutes i20 ml d'acide chlorhydrique concen-

tré (à 36,5 % en poids/volume) à une solution chauffée à reflux de ,3 g d'acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzolque brut dans 1200 ml

de méthyléthylcétone et on chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures.

On refroidit la solution résultante et on élimine le solvant par distil-

lation sous vide. Après trituration du résidu avec 2000 ml d'eau, on recueille le solide granuleux et on le lave par de l'éther de pétrole (P. E. 60-80 C) chaud (2 fois 500 ml), puis par de l'éther diéthylique

(500 ml). On dissout ce solide dans 250 ml de méthyléthylcétone bouil-

lante, on traite la solution par du noir et on la filtre à chaud. On évapore le filtrat sous vide, ce qui laisse un solide de couleur chamois. Cn chrcmatographie ce solide sur de la silice avec, comme éluant, un mîlange (9/1 en volumes) de chloroforme et de méthanol. On recristallise le produit résultant à partir d'acétate d'éthyle, ce qui dcnne 5,4 g a'a2ide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-4

sous forme d'un slide de couleur chamois, P.F. i60-i66oeC.

L'acide bis'n-hexadécanamido)-2,3 benzoique utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution de 40 g d'acide diamino-2,3 benzoTque dans 600 ml de diméthylformamide, contenant 79,7 g (109,5 ml) de triéthylamine, par 14h),5 g de chlorure de n-hexadécanoyle. La vitesse d'addition est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 45-500C. On agite ensuite le mélUnge pendant encore 3 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On aJoute ce mélange à 1200 ml d'eau contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/voiume) et on recueille le solide résultant qu'on lave par 1200 ml d'eau. On agite ce solide avec 4000 ml d'eau chaude (65 C0)

pendant 30 minutes, on le recueille et on le sèche sous vide à 70"C.

Le produit résultant, l'acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzoique,

est utilisé sans autre purification dans la préparation ci-dessus.

-Exemple de référence i On traite goutte à goutte une solution agitée de 152 g d'acide diamino-3,h benzorque dans 15C00 ml de diméthylformamide, contenant 303 g de triéthylamine par 549,0 g de chlorure de nhexadécanoyle, en i heure 1/2. La vitesse d'addition du chlorure de nhexadécanoyle est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 35-40 C. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis on le verse dans 10 litres d'eau chaude maintenus à 70 C, contenant

ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume).

On recueille le solide résultant, ce qui donne 600 g d'acide bis(n-he-

xadécanamido)-3,4 benzoique sous forme d'un solide de couleur chamois, P. F. i80-i90 C, utilisable dans la préparation décrite ci-dessus dans

l'exemple 15.

Exemple de référence 2 En procédant d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple 3; pour la préparation de l'acide amino-I n-nonadéca-

namido-3 benzofque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare l'acide amino-4 n-octanamido-3 benzoïque sous fer.me d'un solide blanchâtre, P.F'. 202-2030C après

recristallisation à partir de mrthanol.

Exemple de référence 3 En procédant d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple 38 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécana-

mido-3 benzoTque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle

3o par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l'acide amino-4 n-dodé-

canamido-3 benzorque sous forme d'un solide blanc, P.F. 183-1850C.

Exemple de référence 4 En procédant de façon semblable à celle décrite cidessus

dans l'exemple 38 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécana-

mido-3 benzoique mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare l'acide amrno-4 n-octadécana-

mido-3 benz-lque sus forme d'un solide brun clair, P.F. 185-

187 C après recristallisation à partir de méthyléthylcétone.

Exemple de référence 5

On traite gte e à goutte une solution de diamino-3,4 benzo-

iO ate de méthyle (8-3,1 g) dans 900 ml de diméthylformamide anhydre,

contenant 50,8 g de triéthylamine, par 81,3 g de chlorure de n-octa-

noyle pendant 30 minutes à une température maintenue entre 5 et 8 C.

On agite le mélanre pendant encore 2 heures. On élimine le solide par filtration et on verse le filtrat dans 8000 ml d'eau. On recueille le solide résultant et on le recristallise deux fois à partir de méthanol, ce qui donne 65,5 g d'amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle sous

forme d'un solide blanc, P.F. 120 C.

Exemple de référence 6 En procédant de façon semblable à celle décrite cidessus

dans l'exemple ce référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-

noyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l'amino-4 n-dodé-

canamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchâtre,

P.F. 102-105 C après recristallisation à partir de méthanol.

Exemple de référence 7 En procédant de façon semblable à celle décrite cidessus

dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-

noyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'amino-4 n-tridé-

canamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun clair,

P.F. iOi-iO4 C après recristallisation à partir de méthanol.

Exemple de référence 8 En:oe4an de façon semblable à celle décrite dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-t':tradécanoyle, on prépare l'amino-4 ntétradécanamido-3 benzoate de métnyle sous forme d'un solide brun clair, P.F. 106-109 C

après recristallisation à partir de méthanoI.

Exemple de référence 9 En procédant de façon semblable à celle décrite cidessus

dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-

noyle par du chlorure de n-hexadécanoyle, on prépare l'amino-4 n-hexa-

décanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F.

i09-110iC après recristallisation à partir de méthanol.

Exemple de référence O10 On traite goutte à goutte une solution de 5 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide, contenant 6,1 g

de triéthylamine, par une solution de i6,54 g de chlorure d'hexadéca-

noyle dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, en 5 minutes. On laisse la température s'élever de 20 à 50OC. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On verse la suspension résultante dans 800 ml d'eau

contenant O10 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/vo-

lume). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange (1/i) de chloroforme et d'acétone, ce qui donne 12,1 g de bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132 C, identique à la matière de départ utilisée

dans l'exemple 16.

Exemple de référence il En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de

n-hexadécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare le bis(n-octa-

namido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F.

145-147 C après recristallisation à partir d'acétone.

Exemple de référence 12 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare le bis(ndodécanamnido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide

blanchâtre, P.F. 129-1510 C après recristallisation à partir d'acétone.

Exemple de référence 13 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-

décanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare le bis(n-tridé-

canamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F.

i32-134 C après recristallisation à partir d'acétone.

Exemple de référence 14 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-

décanoyle par du chlorure-de n-tétradécanoyle, on prépare le bis(n-té-

trad.canamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc,

P.F. 132-133 C après recristallisation à partir d'acétone.

Exemple de référence 15 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-

décanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare le bis(n-octa-

décanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F.

C après recristallisation à partir d'un mélange (1/1) d'acétone et

de méthanol.

Exemple de référence 16 On traite 12,1 g d'acide amino-3 n-octanamido-4 benzofque dans 200 ml de méthanol par une solution éthérée de diazométhane Jusqu'à ce que la réaction soit achevée [comme on le constate par chromatographie en couche mince sur silice en utilisant comme éluant un mélange (10/90/0,5) de méthanol, de chloroforme et d'acide acétique glacial]. On aJoute alors alors 0,2 ml d'acide acétique et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On recristallise le solide résultant à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne 9,2 g d'amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur

crème, P.F. 128-131 C.

Exemple de référence 17 On hydrogène 25 g d'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzolque dissous dans 500 ml d'éthanol à 50 C en le secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 50 C et à la pression atmosphérique pendant 3 heures. On filtre le mélange à chaud et on évapore le filtrat sous vide. On recristallise le résidu à partir d'un mélange (1/1) d'éthanol et d'eau, ce qui donne 8 g d'acide amino-3

n-octanamido-4 benzoTque sous forme d'un solide jaune, P.F. i55-156 C.

L'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzolque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite à 97 C pendant 90 minutes une solution de 18,2 g

d'acide amino-4 nitro-3 benzolque et de 19,4 g de chlorure de n-octa-

noyle dans 10i0 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit la solu-

tion et on la verse sur 300 g de glace. On recueille le solide résul-

tant et on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recris-

tallise à partir d'un mélange (8/1) de méthanol et d'eau (avec traite-

ment au noir), ce qui donne 22 g d'acide nitro-3 n-octanamido-4 ben-

zoïque sous forme d'un solide Jaune ple, P.F. 153-154 C.

Exemple de référence 18 On hydrogène 21 g d'acide nitro-3 n-dodécanamido4 benzoique dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle en le secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 50 C et à la pression atmosphérique. On filtre le mélange résultant à chaud, ce qui donne un solide de couleur crème par refroidissement. Cn recristallise ce

produit à partir de méthanol, ce qui donne 7,4 g d'acide amino-3 n-dodé-

canamido-4 benzorque sous forme d'un solide beige, P.F. i58-1600C.

Exemple de référence 19 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-

noyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l'amino-4 n-décanami-

do-3 benzoate de mdthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 96-100 C.

Exemple de référence 20 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-

décanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare le bis(n-décana-

mido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 139-

141 C après recristallisation à partir d'éthanol.

Exemple de référence 21 On traite goutte à goutte, en 5 minutes, une solution agitée de 10 g d'acide diamino-3,4 benzoique dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 28 g de carbonate de potassium, par une solution de 33,1 g de chlorure de n-dodécanoyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre. On laisse la température d'élever de 20 à 50 C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On filtre la suspension résultante

et on verse le filtrat dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlo-

rhydrique (à 35,5; en poids/volume). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'acide acétique glacial; on lave

ensuite le produit à l'eau et on le recristallise à partir de méthyl-

éthylcétone, ce qui donne 12,5 g d'acide bis(n-dodécanamido)-3,4

benzoTque sous forme d'un solide blanc, P.F. 195-197 C.

Exemple de référence 22 En procédant de façcn semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-do-

décanoyle par du chlorure de n-hexadécanoyle et le carbonate de potas-

sium par du carbonate de sodium, on prépare l'a-ide bis(n-hexadécana-

mido)-3,4 benzoTque sous forme d'un solide blanc, P.F. 198-202 C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial

et de méthyléthylcétone.

Exemple de référence 23 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus

dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-do-

décanoyle par dl chlorure de n-octanoyle, on prépare l'acide bis(n-octa-

namido)-3,4 benzoiqae sous forme d'un solide blanc, P.F. 195-197 C après des reerista!lisations successives à partir d'acide acétique

glacial et de méthyléthylcétone.

Exemple de référence 24 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-doddcanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzolque sous forme d'un so-

lide blanc, P. F. 201-206 C après des recristallisations sucessi-

ves à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.

Exemple de référence 25 On hydrogène 21 g de n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle à 50-55eC en le secouant en présence de 2,0 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 60 C et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On

filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On.

recueille le solide pour obtenir 14,1 g d'amino-3 n-dodécanamido-4

benzoate de méthyle sous fLr:i d'zn solide blanc, P. F. 134-137 C.

Le n-dodécanamido-4 n1tro-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare conme suit: On chauffe 19,6 g d'amino--4 nitro-3 benzoate de méthyle

et 23 g de chlorure de n-dodécanoyle dans 100 ml de diméthylforma-

mide pendant 2 heures 1/2 à 970C, en secouant de temps en temps.

On verse la solution résulta-,te sur 300 g de glace pilée, on re-

cueille le solide et on le recristallise à partir d'un mélange

(5/1) dc methanol et de chlcroferme, ce qui donne 31 g de n-dodé-

canamido-;4 nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide jaune,

P. F. 78-80 C.

L'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle se prépare comme suit: On aJoute 70 g d'acide amino-4 nitro-3 benzolque à une solution d'HCl anhydre dans du méthanol (faite à partir de 78 g de chlorure d'acétyle et de 300 ml de méthanol anhydre). On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 10 heures, on le refroidit dans de la glace et on reoueille le solide, ce qui donne 62 g d'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide Jaune,

P. F. 193-i195 C.

Exemple de référence 26 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 25 pour la préparation de l'amino-3

n-dodécanamido-L benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodé-

canamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-hexadécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 n-hexadécanamido-4

benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, F. F. 135-137 C.

Exemple de référence 27 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus iO dans l'exemple de référence 25 pour la préparation de l'amino-3

n-dodécanamido-b benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodéca-

namido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-décanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 n-décanamido-4 benzoate

de méthyle sous forme d'un solide blanc, P. F. i31-i33 C.

Exemple de référence 28 On traite goutte à goutte une solution agJtée de 8,4 g d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 100 ml de diméthylformamide

anhydre, contenant 15,27 g de carbonate de potassium, par une so-

lution de i5,17 g de chlorure de n-hexadécanoyle dans C30 ml de diméthylformamide anhydre, en 30 minutes, à 0 -5 C. On agite le

mélange pendant encore 2 heures à 0-5 C et on le laisse se ré-

chauffer à la température ambiante en 30 minutes.

On verse ensuite la solution dans 700 ml d'eau conte-

nant 10 ml d'acide chlorhydrique (à 36,5 % en poids/volume).

On recueille le solide, on le chauffe avec 300 ml d'acétone à C et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone, ce qui

donne 9,4 g d'acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzolque sous for-

me d'un solide blanc, P. F. 197-1990C.

Exemple de référence 29 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l'acide bis (n-décanamldo)-3,L benzorque sous forme d'un solide blanc,

P.F. 194-196'C apreès des recristallisations successives à partir d'a-

cide acétique glacial et de méthyléthylcétone.

wnTsautm ap aala s aI enb sEla. s4uw; iqnl OC sap aidwaxa ad 'sae-au; suvenlTp sael anb saaean saIauuuoTJ -Ippm saoussqns sep 'aVmu.moo enbîl:d ap qsaeo aewoo '.pua4uoo Tssns luaAnad suofTsodwoo saeo aso4oie al no asouons al 'uoplwgI anb ae aWau;uenTip un suTow nu oaAu spaueLaw %uos s5jVon sasodmoo sap smnaTsnld no un 'suol%4sodwoo salla. Op suIa 'spl S nunag sel;a saxpnod sal 'salnId sal 'sawdct:oo sal 4uauuaaduoo aleja uo e siutwps xnod sapT-os suoTé;sodwoo Srj ed 'xnatw 'no ei;oa o atoA d japstupmpu oal aji aJd uo stm al<apu.uaj-d a-OAr aud saJ;stuTwpL aaj 4uaAnad uotAu;u auasaad uI OZ ap sqsodwoo sal <anb!urTo enbTJed u/ saiq:daoo;uauanbî;rao:w -adtqd a2eqouua un no gxcddns un oaAu uot'%moOse ua usoTqodaoao uewanbTna3ewaeqd sas szanal ap un no (I) a-e[Iauao aInwoj ap sOs -odwoo seap un suTow ns %uzuuapuoo tnb sanbrznaowzd suo;%sod -woo sel aulEtuop uos suep aqoI2ua uoFuauaAuT e'4uaSgJd - 5 euo^,aolÀ,aX^qç,aw ap 4.a lTtel2 anb;qt-eP aDpSaL aad saaIssaoonS SUOts-;|BsJoaa sap sads Do96IT-6T jj 'auwIq aplios unp awioj snos enbjozuaq ' -(opmu ogp%-u)sq ep -TDoul aaadoad uo 'aTXoutoapuloo-u ap eanjoltqo np aud alXouuoapop-u ap aanaolqo a %ue5ldmaaj ua sTEwtu Tz aouaagap ap alduaxI stUep 0T snssap-To aj!D9ap allao elqlqwas uo5uj ap 4uspapood u5 I aouajq$jqj ap aldwaxS euog9poAT4%gq%.wu ap %a IBIovIM anbl,9oe apjo-,p Ji-mEd saATssaoons suo; %sTuI|sTJoaJ sap siZds Doat6T-c6T tI ' a.;zti% -uleq aplios un, p awaoj snos anblozuaq 'C<-(oppmeutrpIq%-u) q 5 apTzol, a.lsdgad uo 'altoteoeapTa. -u ap anaolqDo np Id aepoueoapop-u ap aanioiqo al %utebmldwao ua stwm Tz aouaea.aJa ap aldwaxal suep snssap-To aeTao3p alla3o alqIlqwas uo5uj ap luspapoad ut Oú aouaaa$j.u p aIduexa 96i6SVZ Les compositions liquides pour l'administration orale

comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et éli- xirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes

couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adJuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration crale comprennent aussi les capsules de

matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plu-

sieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stérilez aqucuses, hydro-organiques et organiques. Comme exemples

de solvants ou de m lieux de suspension organiques, on peut ci-

ter le propylène-glycil, le polyéthylène-glycol, les huiles végé-

tales telles que l'huiie d'olive, et des esters organiques injec-

tables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des a-juvan s tels que des stabilisants, des agents de

conservaticn, des g(rntz mouillants, émulsifiants et dispersants.

On peut st6riliscr co ccmpositlons, par exemple par filtration

à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'a-

gents stéril-sarts, y.r irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fa-briq' s:us la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un

autre milieu injectable stérile.

Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés selon les méthodes connues et contenant un ou plusieurs des composés de formule (i) ou un de

leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions

selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il cons-

titue une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage conve-

nable. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. La dose à employer sera

déterminée par le médecin, et dépend de l'effet thérapeutique dé-

siré, du mode d'administration et de la durée du traitement,

ainsi que de l'état du patient. Chez l'adulte, les doses sont géné-

ralement situées entre 0,1 et 50 mg par kg de poids corporel et

par Jour, en administration orale. Par exemple, comme agent hypo-

lipidémique et antiathérome et dans les maladies cardiovasculaires associées, entre 10 et 50 mg par kg de poids corporel et par Jour, en administration orale; dans le traitement du diabète, entre 5 et

rg par kg de poids corporel et par Jour, en administration ora-

le; et dans le traitement de l'arthrite et des maladies associées,

entre 0,1 et 10 mE par kg de poids corporel et par Jour, en adminis-

tration orale.

L'exemple qui suit illustre les compositions pharma-

ceutiques selon la présente invention

EXEMPLE 60

On prépare selon la méthode usuelle des capsules de taille n 2 en gélatine, contenant chacune: n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de sodium 20 mg lactose 100 mg amidon- 60 mg dextrine 40 mg stéarate de magnésium 1 mg

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Dérivés du benzimidazole ayant la formule générale: N

MEDOC X \ 2 (I)

i dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut 9tre substitué par un ou plusieurs substituants de même

type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles conte-

nant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy conte-

nant de 2 à 7 atomes de carbone) et R2 représente un groupe aleoyle à ehane droite ou ramifiée contenant de 7 à 20 atomes de carbone, le groupe RiOOC- étant attaché à la position 4 ou 5 du systbme annulaire benzimidazolique, et les sels pharmaceutiquement acceptables

de res d6rivés.

2. L'aide n-pentad6cyl-2 benzimidazDlecarboxylique-5, l'acide n-und^cyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarb.,xylate5 de n-butyle, le n-pentad4:yl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de dihydroxy2,3 propyle-1, l'acide n-trideyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide ndodécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide (tétradécyl-2)-2 benzimidazolecarboxylique-5-(RS), l'acide n-hexad6écyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5,

l'acide n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, -

le n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-décyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, l'acide n-décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, le n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-noriyl-2 benzimidazoleearboxylate-5 de méthyle, l'acide m-nonyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, 1'acide n-heptyl-2 benz imidazolecarboxylique-5, l'acide n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylique5, l'acide n-octyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, le n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-hexadécyl-2 benzimldazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-eicosyl-2 benzimidazoleoarboxylate-5 de méthyle, l'acide n-eicmsyl-2 benzimidazoleearboxylique-5, le n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, l'acide n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide (tridéeyl-3)-2 benzlmidazolecarboxylique-5-(RS), l'acide (trideécyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide (tridécyl-5)-2 benzimidazolecarboxylique-5-(RS), l n-pentadécyl-2 benzimldazo1ecarboxylate-5 d'éthyle, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de n-hexyle, le n-pentadécyl-2 benzimldazoleearboxylate-5 d'lsopropyle, le n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de pivaloyloxyméthyle, l'acide n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylique-4, le n-pentadéryl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de tert.-butyle, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d'allyle, 1'acide n-pentadécyl-2 benzimldazolecarboxylique-4,

et les sels pharmaeeutiquement acceptables de ces composés.

3. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole

selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un com-

posé de formule générale:

NHCOR2

R100C (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR2

et R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la cyclisation du composé de formule générale (II) se fait, de préférence à température élevée, par réaction avec un acide miné-

ral en présence d'eau et au sein d'un solvant organique.

5. Procédé selon la revendication 3, R' représentant un

atome d'hydrogène, caractérisé en ce que la cyclisation du compo-

sé de formule générale (II) se fait par réaction avec un acide or-

O10 ganique dans de l'eau ou un solvant organique, de préférence à

température élevée.

6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la cyclisation du composé de formule générale (II) se fait soit en l'absence d'un solvant organique et à température élevée, soit i5 en présence d'eau et d'un acide minéral et au sein d'un solvant

organique convenable.

7. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:

R00C (V)

(dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication i) avec un composé de formule générale: R2c0

R2CHO (VI)

(dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1) et un sel de cuivre II en présence d'un milieu solvant hydro-organique inerte, entre la température ambiante et la température de reflux

du mélange réactionnel, puis on transforme le sel de cuivre résul-

tant en le composé correspondant de la formule générale représen-

tée dans la revendication 1.

8. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole

selon la revendication i dans lequel R1 représente un atome d'hy-

drogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester correspondant de la formule générale représentée dans la revendication 1 et dans

laquelle Ri représente un groupe alcoyle à chaTne droite ou ra-

mifiée contenant de i à 6 atomes de carbone, qui peut être subs-

titué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes

de carbone, et R est tel que défini dans la revendication 1.

9. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole

selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un groupe al-

coyle à chatne droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants

de mime type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcény-

les contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoy-

loxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone et R2 est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie

un acide carboxylique correspondant de la formule générale re-

présentée dans la revendication 1 et dans laquelle R1 représente

un atome d'hydrogène et R2 est tel que défini dans la revendica-

tion 1.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3

à 9 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues, d'un dérivé du benzimidazole ainsi obtenu, de la formule générale

représentée dans la revendication 1, en un de ses sels pharmaceu-

tiquement acceptables.

11. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé du benzimidazole selon la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,

en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.