NO801876L - Fremgangsmaate ved fremstilling av acylaminobenzosyrederivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye terapeutisk anvendelige acylaminobenzosyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske .blandinger som innehol-

der dem.

Acylaminobenzosyrederivatene ifolge foreliggende oppfinnelse er forbindelser méd den generelle formel:

1 hvor R betyr et hydrogenatom eller en rettlinjet eller for- • grenet alkylgruppe inneholdende fra 1-6 karbonatomer. (hvilke kan være substituert ved en eller flere substituen-ter av samme type valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2-5 karbonatomer og alkanoyloksygrupper med 2-7 karbonatomer) , fortrinnsvis en metylgruppe, R° betyr et hydro-2 2 genatom eller en gruppe med formel -COR , og R betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe, fortrinnsvis en rettlinjet alkylgruppe med 2-20 (fortrinnsvis.fra 7 - 16) karbona tomer, og farmasøytisk fordragelige salter .derav.

Når R"<*>" er en substituert alkylgruppe kan den f.eks. være ■

en 2,3-dihydroksyprop-l-yl, allyl eller pivaloyloksymetyl-gruppe.

For en fagmann er det klart at i visse tilfeller vil substi-12

tuentene R og R g-i optisk isomeri. Alle sådanne former er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Med uttrykket "farmasøytisk fordragelig salt" menes et salt som dannes når R° er et hydrogenatom ved omsetning med en syre eller, når R er et hydrogenatom, ved omsetning meden base, slik at.anionet (i tilfellet av et syreaddisjonssalt) eller kationst(i tilfellet av et salt dannet av en forbindelse med den generelle formel I, hvori. R"*" betyr et hydro genatom) er relativt harmløst overfor animalske organismer gitt i terapeutiske doser slik at de1 fordelaktige farmakologiske egenskaper til moderforbindelsen med den generelle formel I'ikke forstyrres av bivirkninger som må tilskrives dette anion eller kation.

Egnede syreaddisjonssalter av sådanne forbindelser med den generelle formel I hvor R°betyr et hydrogenatom er salter med uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater og nitrater, og organiske syrer,, f.eks. metansulfonater, 2-hydroksyetansulfonatér, oksalater, lak-tater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, propiona-ter, succinater, fumarater, maleater, metylen-bis-(3-hydrok-synaftoater, gentisater og di-p-toluoyltartrater0

Egnede salter som dannes av forbindelser med den generelle formel I hvori R"<*>" betyr et hydrogenatom omfatter alkalime-tallet (f.eks. natrium og kalium), jordalkalime.tall (f.eks. kalsium og magnesium) og ammoniumsalter, og salter .av ami-ner som er kjent på området som farmasøytisk.fordragelige, f.eks. etylendiamin, kolin, dietanolamin, triétanolamin, oktadecylamin, dietylamin, trietylamin, 2-amino-2-(hydroksy-metyl)propan-1,3-diol og 1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropyl-aminoetanol.

Det må være klart at hvor det i beskrivelsen er tale om forbindelser med den generelle formel I menes deres farmasøy-tisk fordragelige salter hvor forholdene tillater det.

Forbindelsene med den generelle formel I har anvendelige farmasøytiske egenskaper. F.eks. reduserer de den vegetative formering av arteriske glatte muskelceller som er et hoved-trekk, ved ateromatiske plater. Videre, inhiberer de akkumu-' leringen av kolesterylester og innlemningen av kolesteryl- i oleat i total kolesterylester og andre komplekse lipider som er karakteristiske for enzymet 'fett acyl CoAtkolesterol acyl-transferase. Stimuleringen av dette enzymet i nærvær av hyperlipemisk plasma opptrer ved utvikling av ateromatiske lesjoner. Forbindelsene med den generelle- formel I undertrykker også lymfocyttransformasjon i likhet med anti-reumatiske medisiner. De er også anvendelige for forhind-ring eller behandling av atherosclerosis og av forbundne tilstander såsom angina, myoc.ardialt infarkt, .cerebral va sku-lær tilstopping, arteriell aneuri og periferale vaskulære sykdommer, samt artritt, immunologiske sykdommer, kreft og transplantasjonsavvisning.

Forbindelser med den generelle formel I som er av-særlig interesse innbefatter de folgende forbindelser, og eventuelt deres optisk aktive former og salter:

Bokstavene A til SS er gitt forbindelsene for enkel henvis-ning senere i beskrivelsen, f.eks.; i tabellene.

Egenskapene til forbindelsene med den generelle formel I ble vist i de folgende forsok: I nhiberende aktivitet. i vegetativ formering av glatte aorta-muskelceller

Glatte- muskelceller ble dyrket i en kultur fra eksplanta-sjoner av svinetoraks aorta ved bruk av Dulbecco's Modified Eagles (DME) Medium inneholdende 20% kalvefosterserum (FCS) og antibiotika. Cellene ble inkubert ved 37°C i en atmosfære av 95% luft og 5% karbondioksyd. Ved sam-menlop ble cellene rutinemessig dyrket ved trypsinisering og repletering ved omtrent 1/3 av sin sammenlopningsdensi-tet i DME Medium inneholdende 10% FCS og antibiotika.

De glatte muskelceller ble plettert ut ved tettheter på

100 000 - 200 000 celler pr. 35 x 10 mm Falcon dish i 2 ml DME Medium inneholdende 10% FCS og antibiotika. Når cellene etter 2 4 timer hadde festet seg til skålene, ble mediet erstattet med 2 ml DME Medium inneholdende 1% FCS og antibiotika. Kulturene ble inkubert ytterligere 3 dager slik at cellene kom til stillstand (d.v.s. ikke lenger delte, seg) . Mediet ble så erstattet med 2 ml kontroll eller forsoksmedium. Forsoksmediet bestod av DME Medium (inneholdende 10% FCS og antibiotika) og forbindelsen som skulle proves ved en konsentrasjon på 5 ug/ml medium. Forbindelsene ble forut opplost i aceton slik at den ende-lige konsentrasjon av aceton i mediet var 0, 2% (v/v). Kontrollmediet bestod av DME Medium (inneholdende' 10% FCS

og antibiotika) og aceton i 0,2% (v/v) konsentrasjon. Etter 3 dagers inkubering i forsoks- eller kontrollmedium, ble

mediet erstattet med friskt forsoks- eller kontrollmedium og cellene inkubert i ytterligere 3 eller 4 dager. På slutten av 6 eller 7 dagers inkubasjonsperioden ble celle-tallene bestemt ved trypsinisering av cellene og telling av cellesuspensjonen i en Coulter-teller.

Alle resultatene i tabell I i det folgende betyr gjennomsnittsverdien for 4 skåler av celler0Andel inhibering av vegetativ formering ble beregnet ved bruk av folgende formel:

Andel inhibering av vegetativ formering

Hvor S. = Gjennomsnittlig, celleantall prQskål ved start av eksperiment (etter tilsetning av kontroll eller forsoksmedium).

T = Gjennomsnittlig celletall pr. skål i forsoks-kulturer■ved forsokets slutt.

C = Gjennomsnittlig celletall pr. skål i kontrollkul-turer ved forsokets slutt.

TABELL I

Forbindelse % inhibering

Y 59,76,84,56,32,40,41,55

B 51,52

D 61,61

C 54,48

A 71,76,47,40'

KK. 2 4,47

Inhibering av aktivitet på akkumulering av aortisk qlatt-muskeleelie- kolesterylester

Aortiske glatte muskelceller som beskrevet i kultur nr. 8 ble dyrket til sammenlopning i Dulbecco's Modified Eagle's (DME) Medium inneholdende 10% kalvefosterserum (FCS) og antibiotika.

Fire replikatskåler med glatte muskelceller ble inkubert 24 timer i DME-medium inneholdende 10% v/v hyperlipemisk 3

kaninserum, H-oleat kompleksert med avrettet bovinserum-albumin (molekylarforhold av fri fettsyre (FFA) : albumin 0,862; konsentrasjon av oleat i medietO,155 mM) , antibio-. tika (penicillin G 100 I.U./ml, streptomycin 100 ug/ml og kanamycin 100 ug/ml) og forsoksforbindelsen ved en konsentrasjon på 100 ug/ml medium. Kontrollskåler uten forsoks-forbindelse og kontrollskåler med 10% v/v FCS i stedet

for hyperlipemisk'kaninserum ble også inkubertc.

Seraene ble varme - inaktivert for bruk og inneholdt 933 mg/dl eller 26 mg/dl av totalt kolesterol henholdsvis. Etter inkubering ble cellene vasket med Hanks losning, tryp-sinisert og sentrifugert, og proppen ble ultralydbehandlet ' i 0,27 mM EDTA. Cellulære konsentrasjoner av fritt og for.-.

' estrert kolesterol og innbygning av ■<3>Hr-merket kolesteryl-oleat i totalt kolesterylester og andre komplekse lipider ble målt under sammenligning med. kontrollene.

Alle resultater i tabellene II og III i det folgende betyr gjennomsnittsverdien for fire skåler med celler.

Mitogen- stimulert lymfeknutecelle- lymfocytt- transformerings-inhiberende aktivitet hos marsvin

Marsvin ble sensibilisert for Mycobacterium tuberculosum ved fotbladsinjeksjoner av Freund's Complete Adjuvant (FCA)

(0,05. ml, 0,5 mg/ml av 50% v/v FCA-losning i sterilt fysio-logisk saltvann).

Etter 14 dager fikk man lymfeknuteceller og oppslemmet dem i Eagles Minimal Essential (EME) Medium, inneholdende 10% ' kalvefosterserum . (FCS) og bufret med Earle !s salter ved en konsentrasjon på 2,5 x 10^ celler/ml.

I 24 timer ble 0,1 ml cellesuspensjon inkubert ved 37°C i en atmosfære av 95% luft og 5% karbondioksyd i nærvær av 0,15 ml mitogen eller mitogen og forbindelsen som skal undersakes i EME Medium (inneholdende 10% FCS. og-bufret med Earle's salter). 18 timer for. hosting ble H-tymidin (1 ul■av 100 uCi/ml losning i 0,9% sterilt saltvann) tilsatt.

Som en indeks for DNA syntese måles graden av - 3H-tymidin-innbygning av cellene sammenlignet med mitogenkontrollen.

Resultatene er gitt i den folgende tabell IV.

Forbindelsenes anvendelighet okes ved at de bare er meget lite toksiske som vist i det folgende forsok:

Oral toksisitet hos mus

Grupper av mus ble oralt gitt graderte doser av forsoksforbindelsen (i en 0,5% vekt/volum vandig losning av tragakant grot) og undersokt i 3 dager. Andelen av de som dode under perioden ved hvert doseringsnivå ble brukt for å konstruere en kurve, hvorfra LD^^, d.v.s. den dose i mg/kg dyrisk kroppsvekt som er nodvendig for å drepe 50% av musene, ble beregnet.

Forbindelsene med den generelle formel I som er angitt i listen ovenfor ble undersokt og LD5q for hver forbindelse' var storre enn 1000 mg/kg dyrisk kroppsvekt.

Foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er sådanne

forut betegnet med bokstavene Y, A, B, D og C.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved å anvende eller tilpasse kjente metoder (d.v.s. metoder som tidligere er brukteller beskrevet i den kjemiske litteratur), f.eks. som vist i det folgende.

(A) Ifolge et trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med den generelle formel I, hvor R°

er et hydrogenatom ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel:

(hvor- R 1 og R 2er som forut angitt) ved kjente metoder for reduksjon av en nitrogruppe til en primær aminogruppe, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis ved bruk av palladium på karbon som katalysator.

(B) Ifolge et annet trekk'ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med den generelle formel I, hvori

R betyr en gruppe med formel -COR (R 2er som forut angitt), eller substituentgruppen -NH-COR 2 (R 2er som forut angitt) er meta til substituentgruppen -COOR"'" (R"*" er som forut angitt) og R° betyr et hydrogenatom, ved omsetning .av en forbindelse med den generelle formel: (hvor er- som forut angitt) med et acyleringsmiddel med den generelle formel:

2 1

hvor R er som forut angitt, pg X betyr et halogen (fortrinnsvis klor) atom eller en hydroksygruppe.

Særlig egnede betingelser er som folger:

(i) Forbindelser med den generelle formel I, hvor R° betyr en gruppe med formelen -COR 2 (hvor R 2er som forut angitt). fremstilles ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel III (hvor R er som forut angitt) med et acylhalogenid med den generelle formel IV (hvor R 2 er som forut angitt, og X"^ betyr et halogen, fortrinnsvis' klor, atom) i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan eller dimetylformamid, fortrinnsvis under vannfrie betingelser og fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende mid-del, f.eks. et trialkylamin (f.eks. trietylamin), eller et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat (f.eks. vannfritt natrium eller kaliumkarbonat), ved en temperatur som kan være hoyere enn omgivelsestemperaturen, f.eks. mellom 10 og 50°C. (ii) Forbindelser med den generelle formel I, hvori substituentgruppen -NH-COR 2 (R 2er som.forut angitt) er meta til substituentgruppen -COOR"^ (R"<*>" er som forut angitt) og R° betyr et hydrogenatom, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III (spesielt sådanne hvori R"*" betyr en rett- eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer) med et.acylhalogenid med generell formel IV (hvor R<2>er som forut angitt og X<1>betyr et halogen, fortrinnsvis klor, atom), under lignende betingelser som beskrevet forut under (i), men ved bruk av en mindre mengde acylhalogenid og kontroll av temperaturen,, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur. (C) Ifolge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse- fremstilles forbindelsene med den generelle formel I,

v '22 hvori R betyr en gruppe med formelen -COR (R er som forut angitt) fra en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I (hvor R° betyr et hydrogenatom) ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel IV ifolge kjente metoder.

Forbindelser med generell formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel:

(hvor R^ er som forut angitt) med. en forbindelse med generell formel IV på lignende måte som forut beskrevet under metode B (i).

Forbindelsene med generell formel V kan.fremstilles ved kjente metoder.

(D) Ifolge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles- forbindelsene med generell formel I, hvori R"^

betyr en rett- eller forgrenet alkylgruppe med 1- 6 karbonatomer (hvilke kan være substituert med en eller flere av den "samme type substituent valgt-fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2-5 karbona tomer eller alkanoyloksygrupper med 2-7 karbona-tomer) , fremstilt ved forestring av en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, hvor R"^ betyr et hydrogenatom ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder, f.eks. ved omsetning med det til-

svarende diazoalkan i nærvær av et inert organisk løsnings-middel. (E) Ifolge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med den generelle formel I,

hvor R^" betyr et hydrogenatom ved alkalisk hydrolyse av en tilsvarende ester med generelle .formel I hvor R"<*>" betyr en rett eller forgrenet' alkylgruppe med 1-6 karbonatomer (som kan være substituert med en eller flere av samme typen substituent valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2-5 karbonatomer eller alkahoyloksygrupper med 2-7 karbonatomer), f.eks. ved behandling med et alkali-metallhydroksyd i et vandig organisk løsningsmiddelsystem og ved hoyere temperatur.

(F) Ifolge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse overfores forbindelser med generell formel I, hvori

R betyr et hydrogenatom og/eller R° betyr et hydrogenatom til sine farmasøytisk fordragelige salter, og vice ver sa, ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder.

■ Denne fremgangsmåten er både anvendelig i seg selv og for rensing av forbindelser med generell formel I og deres salter under utnyttelse av forskjellen i loselighet i vann og.forskjellige organiske løsningsmidler for forbindelsene og 'deres salter og for enhver tilstedeværende forurensning, ved hjelp av kjente. metoder såsom krystallisering.

(i) Forbindelser med den generelle formel I hvor R1 betyr et hydrogenatom (R° og R<2>er som forut angitt) kan overfores til sine salter av farmasoytisk fordr.agelige baser, f.eks. ved omsetning med den riktige base, f.eks. det., riktige aminet eller en forbindelse med den generelle formel:

(hvor M1 betyr et alkalimetaIL, f.eks. natrium eller kalium, atom og R<3>betyr en alkylgruppe med opptil 4 karbon-, atomer, f.eks. metyl eller etyl, eller et hydrogenatom) i

et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, eller en blanding av vann og aceton, etterfulgt om nodvendig av fordampning av en del av eller alt losningsmidlet, og isolering av det faste saltet.

Disse saltene kan igjen overfores til utgangsforbindelsene med den generelle'formel I, f.eks. ved omsetning med en passende syre, f.eks. iseddik i losning i et egnet løsnings-middel, f.eks. vann eller etanol, om nodvendig etterfulgt av inndampning av en del av eller alt losningsmidlet, og isolering av den faste forbindelse med generell formel I. (i) Forbindelser, med den generelle formel I, hvor R° betyr et hydrogenatom kan overfores til sine farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter, f.eks. ved omsetning med den riktige syre i losning eller oppslemning i et egnet løs-ningsmiddel, f.eks. aceton, metanol eller etanol, om nodvendig etterfulgt av inndampning av en del av eller alt losningsmidlet, og isolering av det faste saltet.

Syreaddisjonssaltene kan igjen overfores til- utgangsforbindelsene med den generelle formel I, f.eks. ved omsetning

'med vandig ammoniakk' i nærvær av et passende losningsmiddel,

f.eks. etanol, etterfulgt av behandling med en svak syre, f.eks. iseddik.

Forbindelsene med den generelle formel I kan også brukes som utgangsmateriale for fremstilling av terapeutisk anvendelige benzimidazolderivater med den generelle formel:

(hvor R 1 er som forut angitt, R<2>'betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 7 - 20'karbonatomer), gruppen R<1>00C

er knyttet til 4 eller 5-stillingen i benzimidazolringen,

som de kan overfores til ved anvendelse av.kjente metoder for cyklisering.

F.eks.,

v

(i) når RQ i den generelle formel I er en gruppe med formel -COR 2 (R 2er som forut angitt), kan cyklisering under dannelse av et benzimidazolderivat med generell formel VII utfores ved hoydetemperatur, f.eks. mellom 60° og 100°C,

ved omsetning med en uorganisk syre, f.eks. saltsyre i nærvær av vann og i et organisk losningsmiddel, f.eks. en alkohol såsom metanol eller etanol, eller et keton såsom aceton eller metyletylketon, eller

(ii) når R° i deri generelle formel I er et hydrogenatom,

kan cyklisering utfores enten under lignende betingelser som de' forut beskrevne under (i) eller, alternativt, ved omsetning med en organisk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre) i vann eller et organisk løsningsmiddel (f.eks. toluen), fortrinnsvis ved en hoyere temperatur, f.eks. mellom 60° og 100°C, eller (iii) kan cyklisering utfores uten løsningsmiddel og ved hoyere. temperatur (f.eks. mellom 150° og 250°C, eller i nærvær av vann og en uorganisk syre (f.eks„ saltsyre) og i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diglym.

Det vil være klart for en fagmann at under.gjennomføringen

av fremgangsmåten ovenfor og av foreliggende oppfinnelse

'kan det være ønskelig og innfore kjemiske beskyttelsesgrup-per i reaktantene for å unngå at bir.eaksjoner finner sted, f.eks. i fremgangsmåten for fremstilling av benzimidazoler som er bes]crevet forut kan hydroksygruppene i substituenten R<1>i den generelle formel I måtte beskyttes som. benzyloksy-grupper for den beskrevne omsetning med etterfølgende

fjerning av benzylgruppen.

Benzimidazolderivatene med. deri generelle formel VII er anvendelige, for å forebygge eller behandle, diabetes mellitus, hyperlipoproteinemiske tilstander, atherosale-rosisog- medfolgende tilstander såsom angina, myokardiale infarkt, cerebral vaskulær tilstopning, arteriell aneuri, perifere vaskulære sykdommer, gjentatte pankreåtitis og xanthomas, samt arthritis, immunologiske sykdommer,

kreft og transplantasjonsavvisning.

De folgende- eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

F orbindelse A

Metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzoat.ble fremstilt

ve d en av de folgende metoder:

(i) En omrort losning av metyl 3,4-aminobenzoat (35 g) i tort dimetylformamid (1200 ml), inneholdende vannfritt natriumkarbonat (11,8 g) ble behandlet dråpevis med n-heksadekanoylklorid (58 g) i 1 time. Tilsetningshastigheten av n-heksadekanoylkloridet var slik at temperaturen i reaksjonsblandingen steg fra en begynnelsestemperatur på 10°C til romtemperatur. Blandingen ble så rort ved romtemperatur

i en ytterligere periode på 3 timer og ble så helt . i

vann ( 5 1). Det.resulterende faste stoff ble oppsamlet og kokt i aceton (1000 ml) og den kokende blanding ble

så filtrert. Filtratet ble kjolt til 0°C og det resulterende brungule fa ste stoff frafiltrert, hvilket ga 4-amino-3- (n-heksadekanamido)benzoat (48,2 g), smp. 112° - 114°C.

(ii) En omrort losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (16,6 g) i tort diklormetan (270 ml) inneholdende trietylamin (10,3 ,g) ble behandlet dråpevis med en losning av n-heksadekanoylklorid (27,5 g) i torr diklormetan (30 ml) i- 45 min.. Temperaturen under tilsetningen ble holdt mellom 16-og 20°C. Blandingen ble rort i ytterligere 2 timer. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og kokt i en blanding av.aceton (1000 ml) og metanol (150 ml) og det uloselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avkjolt til 25°C og behandlet med vann (800 ml), hvilket ga metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzoat i form av et brungult faststoff, smp. 112 - 114°C

EKSEMPEL 2

Forbindelse B

En losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (25,0 g) i tort di-metylf ormamid (1120 ml) inneholdende vannfritt natriumkarbonat (7,7 g) ble behandlet med n-dodekanoylklorid (30,5 g) på lignende måte som ovenfor beskrevet i eksempel 1 (i) hvilket ga rått metyl 4-amino-3-(n-dodekanamido)benzoat (41 g) i form av et brungult faststoff.

EKSEMPEL 3

Forbindelse C

En omrort losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (25,0 g) i . tort diklormetan (500 ml), inneholdende trietylamin (15,5 g) ble behandlet. dråpevis med en losning av n-tetradekanoyl-^klorid (37,12 g) i tort diklormetan (50 ml) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 1 (ii) hvilket ga rått metyl 4-amino-3-(n-tetradekanamido)benzoat (40 g) i form av et brungult faststoff.

EKSEMPEL 4

Forbindelse D

En losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (17,8 g) i diklormetan (350 ml) inneholdende trietylamin (10,8 g) ble behandlet med n-tridekanoylklorid (25 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 1 (ii) hvilket ga rått metyl 4-r-amino-3-(n-tridekanamido) benzoat (40 g) .

EKSEMPEL 5

Forbindelse E

En losning av 3,4-diaminobenzosyre (7,5 g) i diklormetan (100 ml) inneholdende trietylamin (15 g) ble behandlet med n-heksadekanoylklorid (27,5 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 1 (ii) . Et fast stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra iseddik og deretter omkrystallisert fra metyl-etylketon (med filtrering av den varme losning) hvilket ga 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyre (20 g) i form av et brungult faststoff, smp. 198 202°C.'

EKSEMPEL 6

Forbindelse F

En losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (5,0 g) i diklormetan (50 ml) inneholdende trietylamin (6,2 g) ble behandlet med n-heksadekanoylklorid (16,5 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 1 (ii) (reaksjonsblandingens temperatur under tilsetningen fikk stige fra 20 - 30°C)„ Et faststoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra kloroform og ga metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzoat (14,9 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 129 - 132°C0

EKSEMPEL 7

Forbindelse G

En losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (17,9 g) i diklormetan (300 ml) inneholdende trietylamin (21,8 g) ble behandlet med n-undekanoylklorid (44,3 g) på lignende måte • som forut beskrevet i eksempel 6. Et faststoff ble oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra etanol (med filtrering av den varme losning), hvilket ga metyl 3,4-bis(n-undekanamido)benzoat (40,2 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 139 - 141°C.

EKSEMPEL 8

Forbindelse H

En omrort losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (16,6 g) i tort dimetylformamid (600 ml) inneholdende vannfritt natriumkarbonat (5,3 g) ble behandlet dråpevis. med n-dekanoylklorid (19,1 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 1 (i), hvilket ga metyl 4-amino-3-(n-dekanamido)-benzoat (18,8 g) i form av et brungult faststoff, smp. 96 - 98°C.

EKSEMPEL 9

Forbindelse I

En losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (41,2 g) i diklormetan (412 ml) inneholdende trietylamin (51,0 g) ble behandlet med en losning av n-oktanoylklorid (80,6 g) i diklormetan (330 ml) på lignende måte som forut beskrevet

i eksempel 6 under omkrysta11isering fra metanol (med behandling med aktivt karbon), hvilket ga metyl 3,4-bis(n-oktanamido)benzoat (81,8 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 138 140°C„

EKSEMPEL 10

Forbindelse J

En losning av 3,4-diaminobenzosyre (13,85 g) i dimetylformamid (180 ml) inneholdende trietylamin (27,6 g) ble behandlet med n-pentadekanoylklorid (47,4.g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 1 (i). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra metyletylketon (ved behandling med aktivt karbon og med filtrering av den varme losning), hvilket ga 3,4-bis(n-pentadekanamido)benzosyre (49,3 g), smp. 178 - 180°C.

EKSEMPEL 11

Forbindelse É

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (152 g) i dimetylformamid (1500 ml) inneholdende trietylamin (303 g) ble behandlet dråpevis med n-heksadekanoylklorid (549,0 g) i 1,5 time. Tilsetningshastigheteh av h-heksadekanoyl-.kloridet var slik at reaksjonsblandingens temperatur fikk stige fra romtemperatur til 35 - 40°Co Blandingen ble så rort ved romtemperatur i ytterligere 2 timer og ble deretter helt i varmt vann (10 1 ved 70°C), inneholdende konsentrert saltsyre (150 ml med styrke 36,5 % vekt/vol.). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og ga rått 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyre (600 g) i form'av et brungult faststoff, smp.. 180 - 190°C.

EKSEMPEL 12

F orbindelse K

En omrort losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (20 g) i tort diklormetan (250 ml) inneholdende trietylamin (24,2 g) ble behandlet dråpevis med en losning av nonanoylklorid (44,12 g) i tort diklormetan (50 ml) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 1 (ii), hvilket ga et lyserodt fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol under be-' handling med aktivt karbon og ga metyl 3,4-bis(n-nonamido)-benzoat (30,3 g) i form av et hvitt fast stoff, smp„ 142 - 145°C.

EKSEMPEL 13

Forbindelse L

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (45,6 g) i dimetylformamid (400 ml) inneholdende trietylamin (7 5,8 g) ble behandlet dråpevis med n-heptadekanoylklorid (130 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 11, hvilket ga rå 3,4-bis(n-heptadekanamido)benzosyre (140 g) i form av et lyserodt fast stoff.

EKSEMPEL 14

Forbindelse M

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (21,9 g) i dimetylformamid (175 ml) inneholdende trietylamin (43,6 g)

ble behandlet dråpevis med n-heneisosanoylklorid (99,2 g)

på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 11, hvilket ga rå 3,4-bis(n-heneicosanamido)benzosyre (126,5 g)

i form av et lysebrunt fast stoff.

EKSEMPEL 15

Forbindelse N

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (18,3 g) i dimetylformamid (200 ml) inneholdende trietylamin (36,5 g) ble.behandlet dråpevis med n-eikosanoylklorid (79,4 g) på lignende måte- som1 forut beskrevet i eksempel' 11 og ga rå 3, 4-bis. (n-eicosanamido) benzosyre (93 g) i form av et lysebrunt'faststoff, smpo160 - 170°C.

EKSEMPEL 16 '

Forbindelse 0

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (38 g) i dimetylformamid (500 ml) inneholdende trietylamin (50,5 g) ble behandlet dråpevis med n-nonadekanoylklorid (79,1 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 11 og ga en orange-farget losning som ble helt i vann (3000 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (100 ml med styrke 36,5 % vekt/volum). Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann (2 x 100 ml) og så torket, hvilket ga rå 4-amino-3-(n-nonadekanamido)-benzosyre (107 g), smp. 103 - 113°C.

E KSEMPEL 17 Forbindelse P

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (17,5 g) i dimetylformamid (140 ml) inneholdende trietylamin (34,8 g) ble behandlet dråpevis med pentadekan-2-oylklorid (59,7. g) på lignende' måte ..som beskrevet forut i eksempel 11, hvilket

ga rå (RS)(RS)-3,4-bis(2-metyltetradekanamido)benzosyre

(68 g).

EKSEMPEL 18 Forbindelse Q

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (20,7 g) i dimetylformamid (165 ml) inneholdende trietylamin (56,5 ml) ble behandlet dråpevis med 2-heksyloktanoylklorid (67 g) på lignende måte som beskrevet i eksempel 11. Det'voksaktige faste stoff ble oppsamlet og opplost i dietyleter (500 ml)/og eterlosningen ble torket og inndampet og ga en rodbrun olje. Denne oljen ble ekstrahert med varm.metanol ved bruk av et kontinuerlig ekstraksjonsapparat i 5 timer. Den metanoliske losning ble inndampet på en rotasjonsfordamper og ga et brunt faststoff som ble omkrystallisert fra aceton og ga 4-amino-3-(2-heksyloktanamido)benzosyre (15,2 g) i form av et hvitt faststoff, smp0 219 - 221°C.

EKSEMPEL 19

Forbindelse R

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (22,8 g) i dimetylformamid (200 ml) inneholdende trietylamin (22,7 g)

ble behandlet dråpevis med 2-etyldodekanoylklorid (37 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 11. Etter opparbeiding av reaksjonsproduktet.som forut beskrevet i eksempel 18 fikk man et fast.stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat under behandling med aktivt karbon ga (RS)-4-amino-3-(2-etyldodekanamido)benzosyre (22,2 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 188 - 191°C.

EKSEMPEL 20

F orbindelse S

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (15,8 g) i dimetylformamid (130 ml) inneholdende trietylamin (43,4 g) ble behandlet dråpevis med 2-b.utyldekanoylklorid (51,4 g) på lignende måte som forut' beskrevet i eksempel 11. Etter, opparbeiding av reaksjonsproduktet som forut beskrevet i eksempel 18 fikk man (RS)-4-amino-3-(2-butyldekanamido)-benzosyre (9,8 g) i form av et hvitt faststoff, smp.

178 - 182°C.

EKSEMPEL 21

F orbindelse T

En losning av 2,3-diaminobenzosyre (20 g) i dimetylformamid (200 ml) inneholdende trietylamin (39,9 g) ble behandlet med n-tetradekanoylklorid (65,0 g). Tilsetningshastigheten av n-tetradekanoylklorid var slik at reaksjonstempera-turen steg fra romtemperatur til 45 - 50°C. Blandingen ble så rort ytterligere 2 timer og fikk stå ved romtemperatur natten over. Blandingen ble tilsatt 20 ml metanol og den resulterende blandingen ble rort 20 min. og deretter behandlet med konsentrert saltsyre (styrke 36,5% vekt/volum) inntil pH var 2. Den resulterende blanding ble helt i vann (1000 ml) og det svarte faste stoff oppsamlet, vasket.med vann (2 x 500 ml) og deretter med varm petroleter (kokepunkt 60 - 80°C, 500 ml) og ble til slutt omkrystallisert fra etanol under behandling med aktivt karbon, hvilket ga 2,3-bis (n-te.tradekanamido) benzosyre (17,7 g) i form av et brungult faststoff, smp. 150. - 158°C.

EKSEMPEL 22

Forbindelse U

3-nitro-4-(n-heksadekanamido)benzosyre (22 g) opplost i.n-butanol (500 ml) ble hydrogenert under rysting i nærvær av 5 vekt-% palladium på karbon (2,5 g) ved 70°C og atmosfæretrykk i 6. timer. Blandingen ble filtrert varmtog filtratet avkjolt. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vasket med etanol (100 ml), hvilket ga 3-amino-4-(heksade-kanamido)benzosyre (11,6 g) i form av et kremfarget faststoff ,.. smp. 160 - 162°C.

3-nitro-4-(n-heksadekanamido)benzosyre som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: En losning av 4-amino-3-nitrobenzosyre (18,2 g) og n-heksa-. dekanoylklorid (33,0 g) i tort dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet 90 min0ved 97°C. Losningen ble avkjolt og deretter helt på knust is (300 g). Det resulterende faste

stoff ble oppsamlet, vasket med vann (3 x 100 ml), torket og omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann (5:1) .(under behandling med aktivt karbon), hvilket ga 3-nitro-4-(n-heksadekanamido)benzosyre (31,7 g) i form av et lysegult faststoff, smp. 153 - 154°C.

E KSEMPEL 23 Forbindelse V

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 16 for fremstilling av 4-amino-3-(n-nonadekanamido)-benzosyre, men erstatning av n-nonadekanoylklorid med n-oktanoylklorid fremstilte man 4-amino-3-(n-oktanamido)benzosyre i form av et gråhvitt faststoff, smp. 202 - 203°C etter omkrystallisering fra metanol,

EKSEMPEL 2 4 Forbindelse W

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 16 for fremstilling av 4-amino-3-(n-nonadekanamido)-benzosyre, men erstatte n-nonadekanoylklorid med n-dodekanoylklorid fremstilte man 4-amino-3-(n-dodekanamido)-benzosyre i form av et hvitt faststoff, smp. 183 - 185°C.

EKSEMPEL 25 •

Forbindelse X

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 16 for fremstilling av 4-amino-3-(n-nonadekanamido)-benzosyre, men erstatte n-nonadekanoylklorid med n-oktadekanoylklorid fremstilte man 4-amino-3-(n-oktadekanamido)-benzosyre i form av et lysebrunt faststoff, smp. 185 - 187°C etter omkrystallisering fra metyletylketon.

EKSEMPEL 26

Forbindelse Y

. En losning av metyl 3,4-diaminobenzoat (83,1 g) i torr dimetylformamid (900 ml) inneholdende trietylamin (50,8 g) ble behandlet dråpevis med n-oktanoylklorid (81,3 g) i 30 min. ved en temperatur mellom 5 og 8°C. Blandingen

ble rort i ytterligere '2 timer. Det faste stoff ble fjer-

. net ved filtrering og. filtratet ble helt i vann (8000 ml). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert 2 ganger fra metanol, hvilket ga metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat (65,5 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 120°C.

EKSEMPEL 27'

Forbindelse B

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 26 for fremstilling av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)-benzoat, men erstatte n-oktanoylklorid med n-dodekanoylklorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-dodekanamido)-benzoat i form av et gråhvitt faststoff,smp. 102 - 105°C etter omkrystallisering fra metanol.

EKSEMPEL 28

Forbindelse D

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 26 for fremstilling av metyl 4-amino-3-(n-oktan-amido) benzoat, men erstatte n-oktanoylklorid med n-tridekanoylklorid fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-tridekanami-do)benzoat i form av et lysebrunt faststoff, smp. 101 - 104°C etter omkrystallisering fra metanol.

EKSEMPEL 29

Forbindelse C

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 26 for fremstilling av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)-benzoat, men erstatte n-oktanoylklorid med n-tetradekanoyl- . klorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-tetradekanamido)-benzoat i form-av et lysebrunt faststoff, smp. 108 - 109°C etter.omkrystallisering fra metanol.

EKSEMPEL 30

Forbindelse A

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 26 for fremstilling av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)-benzoat,men erstatte n-oktanoylklorid med n-heksadekanoylklorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)-benzoat i form av et hvitt faststoff, smp. 109 - 110°C

etter omkrystallisering fra metanol.

E KSEMPEL 31 Forbindelse F

: En omrort losning av metyl 3, 4-diaminobenzoat (5 g) i tort dime/tylformamid (50 ml) inneholdende trietylamin (6,1 g)

ble behandlet dråpevis med en losning av n-heksadekanoylklorid (16,54 g) i tort dimetylformamid (40 ml) i 5 min.. Temperaturen fikk stige fra 20 - 50°C. Blandingen ble rort

i ytterligere 3 timer. Den resulterende oppslemming ble helt i'vann (800 ml) inneholdende saltsyre (10 ml, 36,5% vekt/volum). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og aceton (1:1), hvilket ga metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzoat (12,1 g). i form av et hvitt faststoff, smp. 129 - 132°C, hvilket er identisk med produktet fra eksempel 6.

E KSEMPEL 32 Forbindelse 1"

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 31 for fremstilling av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido) - benzoat, men erstatte n-heksadekanoylklorid med n-oktanoyl- . klorid fikk man metyl 3,4-bis(n-oktanamido)benzoat i form

av et hvitt faststoff, smp. 145 - 147°C etter omkrystalli- ' sering fra aceton.

EKSEMPEL 33

Forbindelse Z

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 31 for fremstilling av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)-benzoat, men erstatte n-heksadekanoylklorid med n-dodekanoylklorid fikk man metyl 3,4-bis(n-dodekanamido)benzoat i form av et gråhvitt faststoff, smp. 129 - 131°C etter omkrystallisering fra aceton.

EKSEMPEL 34

, Forbindelse AA

Ved å. gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 31 for fremstilling av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)-benzoat, men erstatte n-heksadekanoylklorid med n-tridekanoylklorid fikk man metyl 3,4-bis(n-tridekanamido)benzoat i form av et hvitt faststoff, smp. 132 - 134°C etter omkrystallisering fra aceton.

EKSEMPEL 35

Forbindelse BB

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 31 for fremstilling av metyl 3, 4-bis (Yi-heksadekanamido)-benzoat, men erstatte n-heksadekanoylklorid med ri-tetradekanoylklorid fikk man metyl 3,4-bis(n-tetradekanamido)benzoat i form av et hvitt faststoff, smp. 132 - 133°C etter omkrystallisering fra aceton.

EKSEMPEL. 36

Forbindelse CC

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 31 for fremstilling av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)-benzoat, men erstatte n-heksadekanoylklorid med n-oktadekanoylklorid, fikk man metyl 3,4-bis(n-oktadekanamido)benzoat i form av et hvitt faststoff, sm<p>. 120°C etter omkrystallisering fra en blanding av aceton og metanol (1:1)c

EKSEMPEL 37 Forbindelse DD

3-amino-4-(n-oktanamido)benzosyre (12,1 g) i metanol (200 ml) ble behandlet med eterisk diazometan inntil reaksjonen var fullstendig (som vist ved tynnsjiktskromatografi på kisel-gel ved bruk av metanol: kloroform: iseddik , 10:90:0,5). Eddiksyre (0,2 ml) ble så tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga metyl-3-amino-4-(n-oktanamido)benzoat (9,2 g) i form av et kremfarget faststoff, smp. 128 - 131°C.

EKSEMPEL 38 Forbindelse EE

3- nitro-4-(n-oktanamido)benzosyre (25 g) opplost i etanol (500 ml) ved 50°C ble hydrogenert ved rysting i nærvær av 5% vekt/vekt palladium på karbon (2,5 g) ved 50°C og atmos-.færetrykk i 3 timer. Blandingen ble filtrert varmt og. filtratet ble inndampet i vakuum. Resten, ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (1:1) og ga 3-amino-4- (n-oktanamido)benzosyre (8 g) i fprm av et gult faststoff, smp. 155 - 156°C.

3-nitro-4-(n-oktanamido)benzosyre som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: En losning av 4-amino-3~nitrobenzosyre (18,2 g) og n-oktanoylklorid (19,4 g) i tort dimetylformamid (100 ml) ble behandlet 90 min. ved 97°C. Losningen ble avkjolt og helt på is (300 g). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vasket med vann (3 x 100 ml), torket og omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann (8:1) (under behandling med aktivt karbon), hvilket ga 3-nitro-4-(n-oktanamido)-benzosyre (22 g) i form av et lysegult faststoff, smp„

153-- 154°C.

EKSEMPEL 39

Forbindelse FF

3-nitro-4-(n-dodekanamido)benzosyre (21 g) opplost i etylacetat (500 ml) ble hydrogenert ved rysting i nærvær av 5% vekt/vekt palladium på karbon (2,5 g) ved 50°C og atmosfæretrykk. Den resulterende blanding ble filtrert varmt og ga et kremfarget faststoff etter kjoling. Dette produktet ble omkrystallisert fra metanol og ga 3-amino-4-(n-dodekanamido)benzosyre (7,4 g) som beigefarget faststoff,

smp. 158 - 160°C.

EKSEMPEL 40 F orbindelse H

Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel 26

for fremstillingen av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat, men erstatte n-oktanoylklorid med n-dekanoylklorid fikk man metyl 4-amino-3-(n-dekanamido)benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 96 - 100°C.

EKSEMPEL 41 Forbindelse GG _

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 31 for fremstilling av metyl 3,4-bis (n-heksadekanamido).-benzoat, men erstatte n-heksadekanoylklorid med n-dekanoylklorid fikk man metyl 3,4-bis(n-dekanamido)benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 139 - 141°C etter omkrystalli-

sering fra etanol.

EKSEMPEL 42

Forbindelse HH

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (10 g) i tort dimetylformamid (100 ml) inneholdende kaliumkarbonat (28 g) ble.behandlet dråpevis med en losning av n-dodekanoylklorid (33,1 g) i tort dimetylformamid (30 ml) i 5 min.. Temperaturen fikk stige fra 20 - 50°C. Blandingen ble rort ytterligere 3 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og filtratet helt i vann (700 ml) inneholdende saltsyre (10 ml, 36,5 % vekt/volum)„ Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra iseddik, produktet ble så vasket med vann og omkrystallisert fra metyletylketon, hvilket ga 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre (12,5 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 195 197°C.

EKSEMPEL 43

Forbindelse E

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 42 for fremstilling av 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre, men erstatte n-dodekanoylklorid med n-heksadekanoylklorid og kaliumkarbonat med natriumkarbonat fikk man 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyre i form av et hvitt fast stoff, smp.. 198 - 202°C etter påfolgende omkrystallisering fra iseddik og metyletylketon.

EKSEMPEL 44

Forbindelse II

Ved å.gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 42 for fremstilling av 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre, men- erstatte n-dodekanoylklorid med n-oktanoylklorid fikk man 3,4-bis(n-oktanamido)benzosyre i form av et hvitt fast stoff, smp. 195 - 197°C etter påfolgende omkrystallisering fra iseddik og metyletylketon. •

EKSEMPEL 45

. Forbindelse JJ

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 42 for fremstilling av 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre, men erstatte n-dodekanoylklorid med n-tetradekanoylklorid,. fikk man 3,4-bis(n-tetradekanamido)benzosyre i form av et hvitt fast stoff, smp. 201 - 206°C etter' påfolgende omkrystallisering fra iseddik og metyletylketon.

E KSEMPEL 46 Forbindelse KK

Metyl 4-(n-dodekanamido) — 3-nitrobenzoat (21 g) opplost i

varm etylacetat (500 ml) (50 - 55°C) ble hydrogenert.ved rysting i nærvær av 5% vekt/vekt palladium på karbon (2,0 g) ved 60°C og atmosfæretrykk i 2 timer. Blandingen ble filtrert varmt og filtratet fikk kjolne. Det fast stoff ble oppsamlet og ga metyl 3-amino-4-(n-dodekanamido)benzoat (14,1 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 134 - 137°C0

Metyl 4-(n-dodekanamido)-3-nitrobenzoatet som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Metyl 4-amino-3-nitrobenzoat (19,6 g) og n-dodekanoylklorid (23 g) i dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet 2 1/2 time ved 97°C under leilighetsvis rysting. Den restulerende losning ble helt på knust is (300 g) og det faste stoff oppsamlet og omkrystallisert fra én blanding av metanol og kloroform (5:1), hvilket ga metyl 4-(n-dodekanamido)-3-nitrobenzoat (31 g) i form av et gult fast stoff, smp. 78 - 80°C.

Metyl 4-amino-3-nitrobenzoatet ble fremstilt som folger: 4-aminor3-nitrobenzosyre (70 g) ble satt til en losning av ' vannfritt hydrogenklorid i metanol [fremstilt fra acetyl-klorid (78 g) og torr metanol (300 ml)]. Den resulterende blanding ble tilbakelopskokt 10 timer, avkjolt i is og det faste stoff oppsamlet, hvilket ga metyl 4-amino-3-nitrobenzoat (62 g) i form av et gult fast stoff, smp. 193 - 195°C. "

EKSEMPEL 47 Forbindelse LL

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 46 for fremstillingen av metyl 3~amino-4-(n-do-:dekanamido)benzoat, men erstatte metyl 4-(n-dodekanamido)-3-nitrobenzoat med metyl 4-(n-heksadekanamido)-3-nitroben-. zoat fikk man metyl 3-amino-4-(n-heksadekanamido)benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 135 - 137°C.

EKSEMPEL 48

Forbindelse MM

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet.i eksempel 46 for fremstilling av metyl 3-amino-4-(n-dodekanamido)-benzoat, men erstatte metyl 4- (n-±x3ekanamido)-3-nitrobenzoat med metyl 4-(n-dekanamido)-3-nitrobenzoat, fikk man metyl 3-amino-4-(n-dekanamido)benzoat i form av et hvitt faststoff., smp. 131 - 133°C.

EKSEMPEL 49

Forbindelse NN

En omrort losning av 3,4-diaminobenzosyre (8,4 g) i tort dimetylformamid (100 imi) inneholdende kaliumkarbonat (15,-27- g) ble behandlet dråpevis med en losning av n-heksadekanoylklorid (15,17 g) i tort dimetylformamid (30 ml) i

30 min. ved O - 5°C. Blandingen ble rort ytterligere 2

timer ved 0 - 5°C og fikk oppvarmes til romtemperatur i

30 min..

Losningen ble så helt i vann (700 ml) inneholdende saltsyre (10 ml, 36,5% vekt/volum). Det faste stoff ble oppsamlet, oppvarmet med aceton (300 ml) ved 5o°C og orakrystal- lisert fra metyletylketon, hvilket ga 4-amino-3-(n-heksade-kanamido) benzosyre (9,4 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 197 - 199°C.

EKSEMPEL 50

Forbindelse 00

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 42 for fremstilling av 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre, men erstatte n-dodekanoylklorid med n-dekanoylklorid, fremstilte man 3,4-bis(n-dekanamido)benzosyre i form av et hvitt faststoff, smp. 194 - 196°C etter påfolgende omkrystalli- ■ sering fra iseddik og metyletylketon.

EKSEMPEL 51

Forbindelse PP

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i ekserru-pel 42 for fremstilling av 3,4-bis'(n-dodekanamido) benzosyre, men erstatte.n-dodekanoylklorid med n-tridekanoylklorid fikk man 3,4-bis(n-tridekanamido)benzosyre i form av et gråhvitt faststoff,'smp. 192 - 194°C etter påfolgende omkrystallisering fra iseddik og metyletylketon.

EKSEMPEL 52

Forbindelse QQ

Ved å gå frem på folgende måte som beskrevet i eksempel 42 for fremstilling av 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre, men erstatte n-dodekanoylklorid med n-oktadekanoylklorid f ikk man 3,'4-bis (n-oktadekanamido) benzosyre i form av et hvitt faststoff, smp. 193 - 196°C etter påfolgende omkrystallisering fra iseddik og metyletylketon..

EKSEMPEL 53

Forbindelse RR

En losning av 2,3-diaminobenzosyre (40 g) i dimetylformamid (600 ml) inneholdende trietylamin (79,7 g, ,109,5 ml), ble behandlet med n-heksadekanoylklorid (144,5 g). Tilsetningshastigheten var slik at temperaturen i reaksjonsblandingen steg- fra romtemperatur til 45 - 50°C. Blandingen ble så rort ytterligere 3 timer og fikk stå ved romtemperatur natten over. Den resulterende blanding ble satt til vann'

(1200. ml) inneholdende konsentrert saltsyre (50 ml, med styrke 36,5% vekt/volum) og det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vasket med vann (1200 ml). Det faste stoff ble rort med varmt vann (4000 ml, 65°C) i 30 min0. og ble oppsamlet og torket ved 70° C i vakuum, hvilket ga 2,3-bis(n-heksadekanamido)benzosyre.

EKSEMPEL 54

F orbindelse SS

Ved å.gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 26 for fremstilling av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)-benzoat, men erstatte n-oktanoylklorid med n-heptanoylklo-rid fikk man metyl 4-amino-3-(n-heptariamido)benzoat i form

o

av et lysebrunt faststoff, smp. 103 - 106 C.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske blandinger som inneholder minst en av forbindelsene med den generelle formel I eller et farmasoytisk.fordragelig salt derav i forbindelse med et farmasoytisk fordragelig bære-eller overtrekksmiddel. I klinisk praksis kan forbindelsene

ifolge foreliggende oppfinnelse gis parenteralt, men gis fortrinnsvis rektalt eller helst oralt.

Faste blandinger for oral administrering innbefatter sammen-trykte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste blandinger blandes en eller flere av'de aktive forbindelser med minst et inert fortynningsmiddel såsom sti-velse,, sukker eller laktose. Blandingene, kan også omfatte, hvilket er normalt i praksis, ytterligere substanser bort-sett fra inerte fortynningsmidler, f.eks. smoremidler såsom magnesiumstearat.

Flytende blandinger for oral administrering innbefatter far-masøytisk fordragelige emulsjoner, losninger, suspensjoner, . sirups og eliksirer som inneholder inerte fortynningsmidler som vanligvis brukes på området slik som vann og flytende parafin.. Ved siden av inerte fortynningsmidler kan slike blandinger inneholde hjelpestoffer såsom fukte- og suspen-sjonsmidler og søtningsstoffer, smaksstoffer, parfyme-rings- og preserveringsmidler. Blandingene ifolge oppfinnelsen for oral administrering innbefatter også kapsler av absorberbaré materialer såsom gelatin inneholdende en eller flere av de aktive substanser med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller eksipienter.

Preparatene ifolge oppfinnelsen for parenteral administrering omfatter sterile vandige, vandige-organiske og organiske losninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske losningsmidler eller opp slemmingsmedia er propylen-glykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer såsom oliven-olje og injiserbare organiske estere såsom etyloleat. Disse blandingene kan også inneholde hjelpestoffer såsom stabili-serings-, preserverings-, fukte-, emulgerings- eller disper-sjonsmidler. De kan steriliseres, ved f .eks. filtrering gjennom et bakterie-stoppende filter, ved innforing av ste-rilisering smidler i blandingene, ved bestråling eller opp-varming. De kan også fremstilles i form av sterile faste blandinger som kan opploses i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium umiddelbart for bruk.

Faste- blandinger for rektal administrering omfatter suppo-sitorier formulert i overensstemmelse med kjente metoder og som inneholder en eller flere av forbindelsene med formel. I eller et f arma soytisk f ordragelig salt derav.."

Andelen av aktiv bestanddel i blandingene ifolge oppfin- neisen kan varieres, men det er nodvendig at den utgjor en slik andel at en riktig dosering oppnås. Det er åpenbart at flere enhetsdoseringsformer kan gis på omtrent samme tid. Den anvendte dose vil bli bestemt av legen.og avhenger av den onskede terapeutiske effekt, administreringsveien og varigheten av behandlingen og av pasientens tilstand. Hos voksne er dosene i alminnelighet mellom 0,1 og 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrering, f.eks. som anti-atheroma-midler og i forbindelse kardiovaskulære sykdommer mellom 10 og 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrering, og i behandling av arthritis og beslektede sykdommer mellom 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrering.

Det folgende eksempel illustrerer farmasoytiske blandinger, ifolge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 55

Nr. 2 storrelse gelatinkapsler hver inneholdende:

ble fremstilt ifolge den vanlige fremgangsmåte.

Claims (7)

1. Acylaminobenzosyrederivater med den generelle formel

karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer (hvilken kan være substituert med en eller flere av samme type substituent valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2-5 karbonatomer og.alkanoyloksygrupper med 2-7 karbonatomer), R° betyr et hydrogenatom eller en 2 2 gruppe med formel -COR , og R betyr en rett- eller forgrenet alkylgruppe med 2-20 karbonatomer, og salter derav.

2. Acylaminobenzosyrederivatene ifolge krav 1, karakterisert ved at betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.

3. Acylaminobenzosyrederivater ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 2 betyr en rettlinjet alkylgruppe med 7-16 karbonatomer.

4. Metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat, metyl 4-amino-3-(n-héksadekanamido)benzoat, metyl 4-amino-3-(n-dodekan-amido) benzoat, metyl 4-amino-3-(n-tetradekanamido)benzoat eller metyl 4-amino-3-(n-tridekanamido)benzoat og syreaddisjonssalter av hver enkel slik forbindelse.

5. 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyre, metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido) benzoat, metyl 3, 4-bis (n-undekanamid'o) benzoat, metyl 4-amino-3-(n-dekanamido) benzoat, metyl 3,4-rbis-(n-oktanamido)benzoat, 3,4-bis(n-pentadekanamido)benzosyre, metyl 3,4-bis(n-nonanamido)benzoat, 3, 4-bis(n-heptadekanamido) - benzosyre, 3, 4-bis (n-henei.cosanamido) benzosyre, 3, 4-bis (n-eicosanarftido)benzosyre, 4-amino-3-(n-nonadekanamido)benzo syre, 3,4-bis(2-metyltetradekanamido)benzosyre, 4-amino-3-(2-heksyloktanamido)benzosyre, 4-amino-3-(2-etyldodekan-amido)benzosyre, 4-amino-3-(2-butyldekanamido)benzosyre, 2, 3-bis (n-.tetradekanamido) benzosyre, 3-amino-4- (n-heksa-dekanamido)benzosyre, 4-amino-3-(n-oktanamido)benzosyre, 4-amino-3-(n-dodekanamidb)benzosyre, 4-amino-3-(n-oktadekanamido)benzosyre, metyl 3,4-bis(n-dodekanamido)benzoat, metyl 3,4-bis(n-tridekanamido)benzoat, metyl 3,4-bis(n-tetradekanamido)benzoat, metyl 3,4-bis(n-oktadekanamido)-benzoat, metyl 3-amino-4-(n-oktanamido)benzoat, 3-amino-4-(n-oktanamido)benzosyre, 3-amino-4-(n-dodekanamido)benzosyre, metyl 3,4-bis(n-dekanamido)benzoat, 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre, 3,4-bis(n-oktanamido)benzosyre, 3,4-bis(n-tetradekanamido)benzosyre, metyl 3-amino-4-(n-dodekanamido)benzoat, metyl 3-amino-4-(n-heksadekanamido)-benzoat, metyl 3-amino-4-(n-dekanamido)benzoat, 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzosyre, 3,4-bis(n-dekanamido)benzosyre, 3,4-bis(n-tridekanamido)benzosyre, 3,4-bis(n-oktadekanamido)benzosyre, 2,3-bis(n-heksadekanamido)benzosyre eller metyl 4-amino-3-(n-heptanamido)benzoat, og salter av hver slik forbindelse.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av et acylaminobenz- - syrederivat med den generelle formel I angitt i krav 1, eller et farmasøytisk fordragelig salt derav, karakterisert ved at man(A) for'fremstilling av en forbindelse hvor R° betyr et hydrogenatom reduserer en forbindelse med den generelle formel:

(hvor R 1 og R 2 er som angitt i krav 1) ved kjente metoder for reduksjon ■• av en nitrogruppe til en primær aminogruppe,. eller (B) når R o betyr en gruppe med formel -COR (R 2 er som forut angitt i krav 1), eller substituentgruppen -NH-COR2 (hvor R 2 er som angitt i.krav 1) er meta til substituent- <>> 1 1 <1> o gruppen -COOR (R er som angitt i krav Dog R betyr et hydrogenatom, omsetter en forbindelse med den generelle formel:

(hvor R"*" er som avngitt i krav l) med et acyleringsmiddel med den generelle formel:

2 1 hvori R er som angitt i krav 1, og X betyr et halogenatom eller hydroksygruppen, eller (C) når R° i formel I betyr en gruppe med formel -COR <2> (R er som angitt i krav 1), omsetter en forbindelse med den generelle formel :

12- (hvor R og R er som angitt i krav 1) med et acyleringsmiddel med den generelle formel:

2 1 hvor R er som angitt i krav 1 og X betyr et halogenatom i eller hydroksygruppen, eller (D) når. R"*" i en forbindelse med formel I betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer (hvilken kan være substituert med en eller flere av samme type sub-stitueht valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 - 5 karbonatomer og alkanoyloksygrupper med 2-7 karbonatomer) og R° og R <2> er som angitt i krav 1, tilsvarende forestrer en tilsvarende karboksylsyre med den generelle formel I ifolge krav 1, hvor R betyr et hydrogenatom, og R° og R <2> er som angitt i krav 1, eller (E) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom alkalisk hydrolyserer en tilsvarende ester med den generelle formel ifolge krav 1,. hvori R" <*> " betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, hvilken kan være substituert med en eller flere av samme type substituent valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2-5 karbonatomer og alkanoyloksygrupper med 2-7 karbonatomer, og R° og R <2> er som angitt i krav 1, og om onsket ved kjente metoder overforer et acylaminobenzosyrederivat med den generelle formel I som således er er-holdt i et farmasoytisk fordragelig saltD

7. Farmasoytiske blandinger karakterisert v e d ' at de inneholder minst ett acylaminobenzosyrederivat, ifolge.ett av kravene 1-5 eller et farmasoytisk fordragelig salt derav, sammen med et farmasoytisk bære-eller over-trekk smidde 1 .