NL8003627A - Benzimidazoolderivaten alsmede farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

te- Λ H.O. 29.170 X» r

Benzimidazoolderivaten alsmede farmaceutische preparaten en werkwijze voor het "bereiden daarvan._

De uitvinding heeft "betrekking op nieuwe therapeutisch "bruikbare benzimidazoolderivaten en op farmaceutische preparaten die deze bevatten alsmede op een werkwijze voor het bereiden daarvan.

5 De benzimidazoolderivaten volgens de uitvinding zijn

A

verbindingen met de formule 1, waarin R een watetstof- atoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 kool- stofatomen (die desgewenst gesubstitueerd kan zijn door éln of meer dan één van hetzelfde type substituenten behorende 10 tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 kool- stofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen) 2 en E een rechte of vertakte alkylgroep, bij voorkeur een rechte alkylgroep, met 7 tot 20 (bij voorkeur 10 tot 18) koolstofatomen voorstellen alsmede farmaceutisch toelaatba-

A

15 re zouten daarvan. Bij voorkeur stelt B een waterstofatoom of een methylgroep of een n.butyl-, 2.3-dihydroxypropyl-(1)-, allyl- of pivaloyloxymethylgroep voor.

A

De R OOC-rest is gebonden op de plaats 4 of bij voorkeur op de plaats 5 van het benzimidazoolringsysteem.

20 Het zal de deskundige op het onderhavige gebied duide lijk zijn, dat de verbindingen met de algemene formule 1 tautomerie vertonen, zodat het waterstofatoom, dat aan één van de stikstofatomen is weergegeven ook aan het andere stikstofatoom aanwezig kan zijn en dat beide beschreven vor-25 men in meer of mindere mate aanwezig kunnen zijn en in een toestand van dynamisch evenwicht met elkaar verkeren. Bij de tautomeren worden de plaatsen 4 en 5 de plaatsen 7*

A

respectievelijk 6. Bovendien dragen de substituenten E en 2 R in bepaalde gevallen bij tot optische isomerie. Al deze 30 vormen vallen binnen het kader van de uitvinding.

Onder de term "farmaceutisch toelaatbaar zout" wordt een zout verstaan, dat verkregen wordt door omzetting met een zuur of, indien B een waterstofatoom voorstelt, door omzetting met een base, zodat het anion (in het geval van 35 een zuuradditiezout) of het kation (in het geval van een zout, dat verkregen wordt uit een verbinding met de formu- 800 3 6 27 ¥

» tL

S' Λ le 1, waarin E een waterstofatoom voorstelt) relatief onschadelijk is voor het dierlijke organisme, wanneer het in therapeutische doses wordt gebruikt, zodat de gunstige farmacologische eigenschappen van de basisverbinding met de 5 algemene formule 1 niet worden te niet gedaan door neveneffecten, die aan het anion of kation zijn toe te schrijven.

Geschikte zuuradditiezouten zijn zouten, die afgeleid zijn van anorganische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, fosfaten, sulfaten en nitraten, en organische 10 zouten, bijvoorbeeld methaansulfonaten, 2-hydroxyethaansul-fonaten, oxalaten, lactaten, tartraten, acetaten, salicyla-ten, citraten, propionaten, succinaten, fumaraten, malelna-ten, methyleen-bis-p-hydroxynaftoaten, gentisaten en di-p-toluoyltartraten.

15 Geschikte zouten, die gevormd worden door verbindingen Λ met de algemene formule 1, waarin E een waterstofatoom voorstelt, zijn de alkalimetaal- (bijvoorbeeld natrium- en kalium-), aardalkalimetaal- (bijvoorbeeld calcium- en magnesium-) en ammoniumzouten alsmede zouten van aminen, waarvan 20 op het onderhavige gebied bekend is, dat zij farmaceutisch toelaatbaar zijn, ethyleendiamine, choline, diethanolamine, triethanolamine,/ octadecylamine, diethylamine, triethylami-ne, 2-amino-2-(hydroxymethyl)propaan_1,3-diol en 1-(3»4-di_ hydroxyfenyl)-2-isopropylaminoethanol.

25 Opgemerkt wordt, dat indien in de beschrijving melding wordt gemaakt van verbindingen met de algemene formule 1, het de bedoeling is, dat hieronder eveneens de farmaceutisch toelaatbare zouten vallen, voorzover zulks binnen de context mogelijk is.

30 De verbindingen met de algemene formule 1 bezitten nut tige farmacologische eigenschappen, in het bijzonder een hypolipidemische activiteit. Zo veroorzaken ze bijvoorbeeld een verlaging van de concentraties van cholesterol en van triglyceriden in het bloed. Verder belemmeren of voorkomen 35 zij de ontwikkeling van atheromateuze lesies en verminderen zij bovendien proliferatie van arteriële gladde spiercellen, hetgeen een belangrijk aspect is van atheromateuze ophopingen. De verbindingen met de algemene formule 1 verlagen eveneens de bloedglucosespiegel bij muizen, die aan diabetes 40 mellitus lijden. Verder onderdrukken de verbindingen met de 800 3 6 27 £ « # 3 algemene formule 1 de transformatie van lymfocyten, zoals dit het geval is Mg de behandeling met geneesmiddelen tegen rheuma· Zij zijn dus van nut bij het voorkomen of de behandeling van diabetes mellitus, hyperlipoproteïnemische 5 toestanden, van atherosclerose en van verwante kwalen, zoals angina, myocard infarct, vasculaire occlusie in het cerebrum, arteriële aneurysma, perifere vaatziekten, chronische pancreatitis en xanthoma alsmede arthritis, immunologische ziekte, kanker en afstoting bij transplantaten.

10 Verbindingen met de algemene formule 1, die in het bij

zonder van belang zijn, zijn de volgende verbindingen, de optisch actieve vormen alsmede de zouten daarvan: methylester van 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur A 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur B

15 methylester van 2-(n-undecyl)benzimidazool-5-carbonzuur 0 2-(n-undecyl)b enzimidaz oo1-5-carb onzuur D

methylester van 2-(n-tridecyl)benzimidazool-5-carbonzuur E 2-Cn-tridecyl)benzimidazool-5-carbonzuur E

methylester van 2-(n-dodecyl)benzimidazool-5-carbonzuur G 20 2-(n-dodecyl)benzimidazool-5-carbonzuur H

methylester van 2-(n-decyl)benzimidazool-5-carbonzuur I

2-(n-decyl)benzimidazool-5-carbonzuur J

methylester van 2-(n-heptadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur K 2-(n-heptadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur L

25 methylester van/ n^nonyl)benzimidazool-5-carbonzuur M

2-(n-nonyl)benzimidazool-5-carbonzuur N

methylester van 2-(n-heptyl)benzimidazool-5-carbonzuur 0 2-(n-heptyl)benzimidazool-5-carbonzuur P

2-(n-tetradecyl)benzimidazool-5-carbonzuur Q

30 2-(n-octyl)benzimidazool-5-carbonzuur R

methylester van 2-(n-tetradecyl)benzimidazool-5-carbonzuur S methylester van 2-(n-hexadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur T 2-(n-hexadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur U

methylester van 2-(n-eicosyl)benzimidazool-5-carbonzuur V 55 2-(n-eicosyl)benzimidazool-5-carbonzuur W

methylester van 2,(n-nonadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur X 2-(n-nonadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur X

2-(n-octadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur Z

800 36 27 4

(ES)-2-(tetradec-2-yl)benzimidazool-5-carbonzuur AA

(ES)-2-(tridec-3-yl)b enzimidazool-5-carbonzuur BB

2-(tridec-7-yl )benzimidazool-5-carbomzuur OC

(ES)-2-( trideo-5-yl )bemzimidazool-5-carbonzuur DB

5 ethylester Tan 2-(n-pemtadecyl)benzimidazool-5-

carbonzuur EE

n-hexylester Tan 2-(m-pentadecyl)benzimidazool-5-earbonzuur FF

n-butylester Tan 2-(n-pentadecyl )benzimidazool-5-Ί0 carb onzuur GG

isopropylester Tan 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur HH

metbylester Tan 2-(n-octadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur II

Ί5 pivaloyloxymethylester Tan 2-(n-pentadecyl )benz-

imidazool-5-carbonzuur JJ

2,3-dihydrosyprop-1-ylester Tan 2-(n-pentadecyl)-benzimidazool-5-carbonzuur KK

2-(n-tridecyl)benzimidazool-4-carbonzuur LD

20 tert-butylester Tan 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-

5-carbonzuur MM

allylester Tan 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur NN

en

25 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-4-carbonzuur PP

De letters k tot PP worden aan de Terbindingen toegekend Toor een eenroudige verwijzing in de beschrijving Tan de uitvinding, in bet bijzonder in de tabellen.

De eigenschappen Tan de Terbindingen met de algemene 30 formule 1 werden aangetoond bij de Tolgende proeTen: HTPolinidemiscbe actiTiteit bi.1 ratten.

Mannelijke Wistar-ratten elk met een gewicht tussen 120 en 150 g werden in groepen Tan acht in kooien opgesloten en gedurende 10 dagen op een poedervormig dieet gevoe-35 derd. Gedurende de laatste 7 dagen Tan deze periode werd de te onderzoeken verbinding oraal toegediend door de verbinding met het dieet te mengen en de dieren zich normaal te laten voeden. Het voederverbruik werd op de negende dag voor elke groep gemeten.

40 Aan het einde van de ochtend van de tiende dag werden 800 3 6 27 Λ *» « -5- de dieren omgebracht door deze van koolzuursneeuw afkomstig kooldioxide te laten inademen. Een bloedmonster werd genomen door hartpunctie, waarna het serumeholesterol en de serumtriglyceriden werden geanalyseerd met behulp van een 5 automatische analyse-inrichting.

Controlegroepen (die alleen het normale dieet zonder de te onderzoeken stof ontvingen) werden bij elke proef opgenomen.

Het percentage van de verlagingen van de concentraties 10 van serumeholesterol en serumtriglyceriden werden berekend door vergelijking met de gelijktijdig toegepaste controle-dieren voor elke concentratie van de toegepaste te onderzoeken verbinding.

He bereikte resultaten blijken uit de onderstaande 15 tabel A.

(gabel A

Yerbin- Yorm % % verandering in serum ding (gew./gew.) in vergelijking met dosis in controle__ cholesterol triglyce-riden A HC1 0,2 +7 -1 zout B HC1 0,2 -50 -44 zout 0,2 -50 -64 0,2 -39 -40 0,2 -22 -45 0,2 -21 -46 0,4 -61 -63 0,2 -55 -60 0,2 -42 -69 0,1 -31 -38 0,1 -14 -51 0,03 -2 -44 B mono- 0,2 +4 +19 hydraat 0,2 -10 -9 _Vl·_-63_-76 800 3 6 27 6 «

Tabel A (vervolg)

Verbin- Vorm % % verandering in serum ding (gew./gew.) in vergelijking met dosis in controle ^88^ cholesterol triglyce- riden B natrium- 0,2 -51 -64 zout- 0,1 -24 -44 mono- 0,4 -62 -79 hydraat 0,2 -55 -62 C basisver- 0,2 -30 -57 binding 0j2 _13 _54 B HC1 0,2 -34 -60 zout 0,2 -24 -50 0,2 -40 -80 E HOI 0,2 -23 -58 zout F HOI 0,2 -34 -53 zout 0,2 -36 -47 0,03 -17 -10 G HOI 0,2 -18 -41 zout H HOI 0,2 -33 -52 zout 0,03 -4 -26 I HOI 0,2 -3 -36 zout J HOI 0,2 -13 -24 zout L HOI 0,2 -3 -36 zout 0,2 -20 -26 N HOI 0,2 -14 -3 zout 0 HOI 0,2 -4 +24 zout P HOI 0,2 -18 -10 zout 800 3 6 27 7 (Dabei A (vervolg)

Verb in- Vorm % % verandering in serum ding (gew./gew.) in vergelijking met dosis in controle_ cholesterol triglyce-riden Q HOI 0,2 -41 -62 zout 0,2 -35 -69 0,03 -4 -20 Η HOI 0,2 -2 -10 zout S HOI 0,2 +9 -28 zout T ÏÏC1 0,2 +6 -20 zout ÏÏ HOI 0,2 -20 -50 zout V HOI 0,2 +2 -12 zout W HC1 0,2 +5 -15 zout X HCl 0,2 -10 -3 zout X HCl 0,2 -17 -14 zout Z HOI 0,2 0 -20 zout AA HOI 0,2 -35 -75 zout BB HOI 0,2 -19 -46 zout OC HpSO^ 0,2 —6 +9 half-zout ann fi ?7 8

Tabel A (vervolg)

Verb in- Vorm % % verandering in serum ding (gew./gew.) in vergelijking met dosis in controle dieei; cholesterol triglyce- riden DD H2S04 0,2 +11 -15 half-zout EB HC1 0,2 -27 -47 zout FF HOI 0,2 -16 -51 zout GO HOI 0,2 -40 -54 zout 0,2 -55 -60 HH HC1 0,2 -5 -52 zout II HOI 0,2 -1 -20 zout JJ basisver- 0,2 -40 -51 binding 0,1 -1 -53 KK HOI 0,2 -72 -75 zout 0,1 -28 -21 HH HOI 0,2 +4 -8 zout m HOI 0,2 -19 -54 zout EP HOI 0,2 -18 -11 zout 8003627 9

Anti-atheroma-activiteit bi.i koni.inen

Mannelijke Nieuw-Zeelandse witte konijnen elk met een gewiekt Tan 2,2 - 2,8 kg werden aan een de-endothelialisatie Tan de aorta akdominalis en Tan één arteria femoralis met 5 behulp Tan een ballon-katheter onderworpen. Na herstel Tan de anesthesie werd aan elk Tan konijnen gedurende 14 dagen een dieet toegediend, waaraan 1 % (gew./gew.) ch-rolesterol en de te onderzoeken Terbinding in een bepaalde concentratie waren toegeToegd. Na afloop Tan de genoemde periode werden 10 de dieren afgemaakt en werd de concentratie Tan het serum cholesterol bepaald. De aorta en arteriae femorales werden Terwijderd, waarna de intima-lagen Tan de adrentitia werden gescheiden en de cholesterol-concentratie werden bepaald. Gedeelten Tan de arteriae femorales werden histologisch on-15 derzocht.

Bij elke proef werd een controle-groep opgenomen, waaraan de te onderzoeken Terbinding niet werd toegediend.

Het percentage Tan de Terlagingen Tan de concentraties Tan serum cholesterol en arterieel cholesterol werden bere-20 kend door Tergelijking met de gelijktijdig toegepast controles.

De Terkregen resultaten blijken uit de Tolgende tabel B.

800 3 6 27 ' . * Ίϋ

bD I

P I ω I ο Η Η Ή *ra ο P Ο -P Ή Ο Φ g Ρ Cd Η <p Ö Φ Ρ Φ 43 Ρ" CTn

Ρ P -P -P bO Φ tA IA LA

cd © ra p p a I < >

P ω ω φ φ φ Φ H O !> &QH t> P O Ρ P o CÖ £i o Ö Η P -¾¾. t> O O Η Λί -P

i I <0 O P OH S φ-öp Φ >Ρ Ρ P

I «N (3 Φ Φ λ

Cd O I H p- K> o

p oj ta ΦΗ 3- v£> fA

43 h td Ρ I I I

o p ra h Ρ Φ Η P r—I o P> HMD Φ O P PO xi H cd p £-P o P

φ Φ 43 Η I ra o cd \ Φ P P cd Η -P ΟΡΉ

O P aO H

xl O ΦΟ φ

O O ‘H (>il LA IA

H P> LA (NU)

Φ 43 cd 43 O Φ i I I

ra φ h ra td H

<p a p s p 43 Φ Φ Φ cd φ fco 43 ra 1 ra £ P Pt) Orl

H Ρ Η Ό H

üm cd T5

fP ï> H

Η Φ H faO Φ Irl Φ p Ö0 I Φ 43 p Η P cdtJ cd cd P Φ p ra E4 Φ ^ Ή Prl

fp a'O H

P p O mD PtA O LA

Ρ Η Ό ί> H IA 4- CU

P rQ H I II

rara cd 43 ra > ra ra xi Η P 043

^5.43 43 O

p ra ·ρ ' OH P

Ρ Η ® Φ

bD

\ P

• H CU 4 -sf jS «* «. «.

Φ »43 O OO

bDH Φ μ-/ ra Φ O H

I d o o

I P H

a o 43 a 3 Ö al 3

a H 1 P H

p p 43 p P

0 43 d>p 43

£> P O fh> P

P « xl P

1 I bD P P P Φ Η H

ί> ,ο rp ffl p N

800 3 6 27 11

Rypoglycemische activiteit bij diabetis maizen

Diabetis maizen (stam 0 57» zwart, MRI verkregen van Obese/Obese) van beide geslachten elk met een gewicht tussen 45 en 70 S werden gedurende een periode van één week vooraf-5 gaan de proef op een poedervormig dieet gevoederd. Aan de behandelde dieren werd daarna gedurende verscheidene dagen de te onderzoeken verbinding toegediend gemengd met het dieet in een bepaalde concentratie. De dieren werden daarna gewogen en met kooldioxide geanesthetiseerd, waarna door 10 hartpunctie bloed werd afgenomen.

De volgende serum-parameters werden vastgesteld: 1. Glucose - volgens de glucose-oxidase-methode van God-Perid 2. Cholesterol en triglyceriden - deze werden met behulp 15 van een automatische analyse-inrichting gemeten na verwijdering van fosfolipiden met behulp van een geactiveerd zeoliet en extractie met isopropanol.

Bij elke proef werden controle-groepen opgenomen (die alleen het normale dieet zonder de te onderzoeken verbinding 20 ontvingen).

Het percentage van de verlagingen van de concentraties van serum glucose en serum cholesterol en serum triglyceriden werd berekend voor elke concentratie van de toegepaste te onderzoeken verbinding door vergelijking met de gelijk-25 tijdig toegepaste controles.

De bereikte resultaten blijken uit de onderstaande tabl C.

800 3 6 27 * , ‘ 12 i φ bD β β φ CD <d

t> »H

Ph fl © _

•Η Ο (Γ> LA V

Φ >s CM d" CM

0H Η I I + d o bo β β *h © -p β ra ö eh 0 β o

•H

Φ bed β

•Η -P H

β φ O

®S β rd Φ βω p φ la

cd fi CQ CA d" O CM

β·Η Φ I I I

Φ,Μ H

f> ·Γ3 o Ή ft

O

Ö β I

3 ο β φ t> O ©>0 I ^

bü Φ -P

β ca β © tI OtI 0 U o _ φ d Φ bO LA CM Lfl CTv

>0Η·Η fl Φ KN -d- LA lA

β bQ-P ·Η Η l I l I

Cd CÖ O Ο β 0 β 'Γ3 β

Φ d -P ·Η -P

Η [> P β Η β φ φ Φ Φ Ο ,ο π ο boo cd

EH

β «Η β β β β φ φ φ Φ Φ Φ

ί> Ο bO bO bD bO

β cd cd cd cd β ft 'd 'd nd ft d

d Φ CN tN CM CM

ft ft

/'"N

& ° &0Φ cm -d· d* d· <D *·.©»*» *»

CO · ·Η O O O O

•H & ft CQ Φ O fafl β ft^-H

-P +3 -P

i i cd i i cd i i cd -p É O cd 0 O cd 0 O cd d dP d 0 p d 0 P o rl I d iH I d *rH I ft 65

0 P-P P-P h> β-P >s I

β -p dft -p d ft -Pdft H

0 cdoo cdoo cd o o o i> β S β βΝβ βΝβΚ 1 I bo β β β _

Φ ·γΗ ·η W

ί> ft ft 800 3 6 27 13

Remmende activiteit op de proliferatie van gladde spiercellen bi.i de aorta

Gladde spiercellen werden gekweekt in een cultuur van explantaten van de aorta thoracalis van het varken onder 5 toepassing van Dulbeceo's Modified Eagles (DME) medium, dat 20 % foetaal kalfsserum (ECS) en antibiotica bevatte. De cellen werden bebroed bij een temperatuur van 37 °C in een atmosfeer van 95 % lucht en 5 % kooldioxide. Bij het bereiken van samenvloeiing werden de cellen routinematig gebruikt 10 voor subcultures door trypsinisering en weer aanbrengen op platen in een dichtheid van ongeveer eenderde van de dichtheid bij het samenvloeien in DME medium, dat 10 % ECS en antibiotica bevatte.

De gladde spiercellen werden uitgestreken in dichthe-15 den van 100.000 tot 200.000 cellen per Ealcon-schaal van 35 x 10 mm in 2 ml DME medium, dat 10 % EOS en antibiotica bevatte. Na 24 uren, toen de cellen zich aan de schalen hadden gehecht, werd het medium vervangen door 2 ml DME medium dat 1 % ECS en antibiotica bevatte. De kweken werden nog 20 drie dagen bebroed om de cellen een rusttoestand te laten komen (dat wil zeggen, dat zij niet langer celdeling ondergingen). Het medium werd daarna vervangen door 2 ml controle-of proef-medium. Het proefmedium bestond uit DME medium (dat 10 % ECS en antibiotica bevatte) en de te onderzoeken 25 verbinding in een concentratie van 5yug/ml van het medium.

De verbindingen werden te voren in water, aeeton of glyco-furol opgelost op zodanige wijze, dat de tenslotte bereikte concentratie van het oplosmiddel in het medium 0,2 % (vol./ vol.) bedroeg. Het controle-medium bestond uit DME medium 30 (dat 10 % ECS en antibiotica bevatte) alsmede geschikt oplosmiddel in een concentratie van 0,2 % (vol./vol.). Na een bebroeding gedurende drie dagen in het proef- of controle-medium, werd het medium vervangen door vers proef- of con-trole-medium en werden de cellen nog drie of vier dagen be-35 broed. Na afloop van de bebroedingsperiode van zes of zeven dagen werden de celgetallen bepaald door trypsinisering van de cellen en tellen van de cellensuspensie in een Coulter-teller.

Alle onderstaand in tabel D vermelde resultaten geven 40 de gemiddelde waarde voor vier schalen met cellen aan. Het onn 7 97 percentage van de remming van de proliferatie werd berekend onder toepassing van de volgende formule:

Percentage remming van proliferatie = 100 S x 100 ) V C - S ' 5 waarin S = gemiddeld cellengetal per schaal big het begin van de proef (big toevoeging van het controle-of proef-medium).

T = gemiddeld cellengetal per schaal in de proef-cultures na afloop van de proef.

10 C = gemiddeld cellengetal per schaal big* controle- cultures na afloop van de proef.

Verbinding Vorm_Oplosmiddel_% Remming L HC1 ÏÏ20 48 zout HgO 55 15 H20 31 H20 45 0 HOI aceton 35 zout aceton 38 glycofurol 54 20 aceton 23 A HC1 aceton 21 zout aceton 16 aceton 41

Remmende activiteit op de lymfocieten-transformatie in door 25 mitogeen gestimuleerde lymfkliercellen bil cavia's

Cavia's werden voor Mycobacterium tuberculosum gesensibiliseerd door injecties in de voetzool van Preund's compleet adguvans (POA) (0,05 ml; 0,05 mg/ml van 50 procents (vol./ vol.) PCA oplossing in steriele fysiologische zoutoplossing). 30 Na verloop van 14 dagen werden lymfekliercellen ver kregen die gesuspendeerd werden in Eagles Minimal essentieel (EME) medium, dat 10 % foetaal kalfsserum (PCS) bevatte en gebufferd was met Earle's zouten, in een concentratie van 2,5 x 10^ eellen/ml.

35 Gedurende 24 uren werd 0,1 ml cellensuspensie big een 8003627 15 temperatuur van 37°C bebroed in een atmosfeer van 95 % lucht en 5 % kooldioxide big aanwezigheid van 0,15 uil mito-geen of mitogeen en de te onderzoeken verbinding in ΕΜΕ medium (dat 10 % ECS bevatte en gebufferd was met Earle's 5 zouten).

Achttien uren vóór het oogsten werd %-thymidine (1^ul van een 100^uCi/ml oplossing in 0,9 % steriele zoutoplossing) toegevoegd.

Als een index van de DNA-synthese werd de mate van 10 ^H-thymidine-opname door de cellen gemeten in vergelijking met de met mitogeen behandelde controle.

De bereikte resultaten zijn onderstaand in tabel E samengevat.

Tabel E

15 Verbinding Dosis in het % Hemming van de ^H-thymidine- bebroedingsme- opname in cellen DNA in ver-r dium, /Ug/ml gelijking met de met mitogeen _' behandelde controle_ B 1 47 20 5 83 L 3 47 10 98 0 3 61 10 99 25 De bruikbaarheid van de verbindingen wordt begunstigd door het feit, dat zij slechts een zeer geringe toxiciteit bezitten, zoals aangetoond aan de hand van de volgende proef:

Orale toxiciteit bi,i muizen 30 Aan groepen muizen werden oraal gegradeerde doses van de te onderzoeken verbinding (in een 0,5 % (gew./vol.) waterige suspensie van tragacant-slijm) toegevoegd, waarna de muizen 3 dagen later werden waargenomen. Het percentage dieren dat tijdens deze periode bij elke doseringshoeveelheid 35 stierf, werd benut voor het opzetten van een grafiek, waaruit de LD^q, dat wil zeggen de dosis in mg/kg lichaamsgewicht van het dier, die noodzakelijk was om 50 % vast de muizen te doden, werd berekend.

Verbindingen met de formule 1, die in de bovenvermelde 40 lijst zijn opgenomen, werden onderzocht, waarbij het bleek, 800 3 6 27 16 dat de LD^q van elk van deze verbindingen meer dan 1000 mg/kg lichaamsgewicht van het dier bedroeg.

Verbindingen volgens de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen aangeduid door de letters 5 B, D, GG, EK, F, Ξ, JL&, U, Z, L en 0.

De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen op op zichzelf bekende wijze, dat wil zeggen door toepassing of aanpassing van bekende methoden, worden bereid, zoals onderstaand nader wordt toegelicht.

10 1. Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding worden de verbindingen met de algemene formule 1 bereid door cyclisering van een verbinding met de algemene formule 2 Λ (waarin R° een waterstofatoom of een rest -COR^ voorstelt en S en E de bovengenoemde betekenis bezitten), welke 15 verbinding eventueel in situ wordt bereid, bijvoorbeeld zoals onderstaand nader wordt beschreven voor de cyclisering van verbindingen met de algemene formule 3 of 4. formule 3 0 o een verbinding met de/ (i) Zo wordt, indien E een rest -OOR voorstelt/(waarbij 1 2 E en B de bovengenoemde betekenis bezitten) aan een ring-20 sluiting onderworpen, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 60 en 100°0, bijvoorbeeld bij 80°0 of ongeveer 80°0, door omzetting met een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, bij aanwezigheid van water en in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol zo-25 als methanol of ethanol, of een keton zoals aceton of bij voorkeur methylethylketon, of (ii) wordt, indien R° een waterstofatoom voorstelt (in het bijzonder met betrekking tot de verbindingen, waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofato- 30 men voorstelt) een verbinding met de algemene formule 4 1 2 (waarin R en R de bovengenoemde betekenis bezitten) aan een ringsluiting onderworpen hetzij onder soortgelijke omstandigheden als bovenstaand beschreven onder (i) hetzij door omzetting met een organisch zuur, bijvoorbeeld p-35 tolueensulfonzuur, in water of een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur bijvoorbeeld tussen 60 en 100°C, bijvoorbeeld bij 80°C of ongeveer 80°C, of (iii) wordt (in het bijzonder met betrekking tot verbin-

A

40 dingen, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 800 3 6 27 17 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt) de cyclisering gewoonlijk zonder isolering van een geacyleerd tussenprodukt met de formule 3 of 4 uitgevoerd hetzij (a) bij afwezigheid van een organisch oplosmiddel en bij een verhoogde temperatuur, 5 bijvoorbeeld tussen 150 en 250°C, hetzij (b) bij aanwezigheid van water en een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, en in een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld diglyme.

2. Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding 10 worden de verbindingen met de algemene formule 1 bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 5 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit) met een ver-

O

binding met de algemene formule 6 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit) en een koper (II) zout, bijvoor-15 beeld cupri-acetaat, bij aanwezigheid van een waterig inert organisch oplosmiddelmilieu, bijvoorbeeld een mengsel van water en methanol, bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de temperatuur, waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoelimg kookt, gevolgd door omzetting van 20 het verkregen koperzout in de overeenkomstige verbinding met de formule 1.

3. Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding worden carbonzuren met de algemene formule 1 (waarin R^ de * bovengenoemde betekenis bezit en R een waterstofatoom 25 voorstelt) bereid door hydrolyse van een overeenkomstige p ester met de algemene formule 1, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, welke alkylgroep desgewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één van 30 hetzelfde type substituenten behorende tot de hydroxylgroe-pen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyl-oxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen. Bij voorkeur wordt de hydrolyse uitgevoerd onder alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxide 35 ia een waterig organisch oplosmiddelsysteem en bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van natriumhydroxide in waterig ethanol en bij de temperatuur, waarbij het systeem onder terugvloeikoeling kookt.

4. Volgens weer een andere uitvoeringsvorm van de uitvin- 2 4-0 ding worden esters met de algemene formule 1 (waarin R de 80 0 3 6 27 18 Λ bovengenoemde betekenis bezit en R een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, welke alkylgroep desgewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde type substituenten behorende tot 5 de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstof- atomen of alkanoylexygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen) bereid door verestering van een overeenkomstig carbonzuur o met de algemene formule 1, waarin R de bovengenoemde bete- ή kenis bezit en R een waterstofatoom voorstelt. De vereste-10 ring kan worden uitgevoerd onder toepassing of aanpassing van bekende methoden, bijvoorbeeld door omzetting van het zuur met een overmaat van de vereiste alcohol met de algemene formule 7 (waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, welke alkylgroep des-15 gewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde type substituenten behorende tot de hydroxyl-groepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen) eventueel tevens als oplosmiddelmilieu en bij aanwezigheid van een 20 anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, bij voorkeur bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 60 en 100°C; of door omzetting met het overeenkomstige alkylhalogenide.

Door omzetting met thionylehloride gevormde zuurchlo-riden of zouten van de zuren kannen worden gebruikt.

25 Onder de term "bekende methoden", zoals bij de be schrijving van de uitvinding wordt toegepast, worden methoden verstaan, die tot nog toe zijn toegepast of in de litteratuur zijn beschreven.

5. Volgens een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding 50 kunnen verbindingen met de algemene formule 1 worden omgezet in farmaceutisch toelaatbare zouten en omgekeerd onder toepassing van of aanpassing van bekende methoden. Hoewel deze omzetting als zodanig van nut is, is deze omzetting ook bruikbaar voor het zuiveren van verbindingen met de 35 formule 1 en zouten daarvan door voordeel te trekken uit verschillen in oplosbaarheid in water en diverse organische oplosmiddelen van de verbindingen en de zouten daarvan en van mogelijk daarin aanwezige verontreinigingen, onder toepassing van bekende methoden, zoals kristallisatie.

'40 (i) Verbindingen met de algemene formule 1 kannen in far- 800 3 6 27 19 maceutiseh toelaatbare zuuradditiezouten daarvan worden omgezet, bijvoorbeeld door omzetting met het vereiste zuur in oplossing of suspensie in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, methanol of ethanol, indien noodzakelijk 5 gevolgd door afdamping van het oplosmiddel of een gedeelte daarvan en verzamelen van het vaste zout.

(ii) Anderzijds kunnen de zuuradditiezouten omgezet worden in de basisverbindingen met de algemene formule 1, bijvoorbeeld door omzetting met waterige ammonia bij aanwezigheid 10 van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, gevolgd door behandeling met een zwak zuur, bijvoorbeeld ijsazijn.

Λ (iii) Zuren met de algemene formule 1, waarin R een wa- 2 terstofatoom voorstelt en R de bovengenoemde betekenis bezit, kunnen worden omgezet in zouten van farmaceutisch 15 toelaatbare basen, bijvoorbeeld door omzetting met de vereiste base, bijvoorbeeld het vereiste amine of een verbin- ding met de algemene formule 8 (waarin M een alkalimetaal, lx.

bijvoorbeeld natrium of kalium, en R een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld een methyl- of 20 ethylgroep, of een waterstofatoom voorstellen) in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol of ethanol of een mengsel van water en aceton, indien noodzakelijk gevolgd door afdamping van het oplosmiddel of een gedeelte daarvan en verzamelen van het vaste zout.

25 (iv) Deze zouten kunnen worden omgezet in de basisverbindingen met de formule 1, bijvoorbeeld door omzetting met een geschikt zuur, bijvoorbeeld ijsazijn, als een oplossing in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water of ethanol, indien noodzakelijk gevolgd door verdamping van het oplos-30 middel of een gedeelte daarvan en verzamelen van de vaste verbinding met de formule 1.

Het zal de deskundigen op het onderhavige gebied duidelijk zijn, dat het bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding gewenst kan zijn in de reactiecompo-35 nenten chemische maskerende groepen in te voeren teneinde het optreden van secundaire reacties te onderdrukken; zo kunnen bijvoorbeeld bij de boven beschreven uitvoeringsei vorm 1.hydroxylgroepen m de substituent R in de verbindingen met de algemene formule 2 vóór de beschreven omzet-40 ting worden omgezet in benzyloxygroepen, hetgeen na afloop 800 3 6 27 20 van de omzetting wordt gevolgd door verwijdering van de benzyl groep. Verder kan een bepaalde bereidingswijze preferent worden gekozen in vergelijking met andere als een middel om op deze wijze bepaalde beoogde verbindingen met 5 de algemene formule 1 te bereiden.

Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R° een waterstofatoom voorstelt, kannen worden bereid uit verbin- i 2 dingen met de algemene formule 9 (waarin R en R de bovengenoemde betekenis bezitten) door reductie, bijvoorbeeld 10 door katalytische hydrogenering, onder toepassing van bijvoorbeeld palladium op kool.

Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R° een 2 2 rest met de formule -COR voorstelt (waarbij R de bovengenoemde betekenis bezit) kunnen worden bereid uit verbin-15 dingen met de algemene formule 2, waarin R° een waterstofatoom voorstelt, door omzetting met verbindingen met de formule 11 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en Λ X een halogeenatoom, bij voorkeur een chlooratoom, of een hydroxylgroep voorstelt).

20 Verbindingen met de algemene formule 9 kunnen worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 10 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit) met een verbinding met de formule 11 op eenzelfde wijze als onderstaand voor methode A(i) wordt beschreven.

25 Verbindingen met de algemene formule 2, waarin de sub- 2 stituent -NHCOR zich op de m-plaats ten opzichte van de Λ Λ substituent -GOOR bevindt en waarin R een waterstofatoom voorstelt, kunnen worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 3 met een verbinding met de 30 algemene formule 11, zoals onderstaand nader wordt beschreven voor methode A(ii).

Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R° een 2 2 rest met de formule -COR voorstelt (waarbij R de boven genoemde betekenis bezit) kunnen eveneens worden bereid 35 door omzetting van een verbinding met de algemene formule 3 met een verbinding met de algemene formule 11, zoals onderstaand nader wordt beschreven voor methode A(i).

Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen 40 voorstelt (welke alkylgroep gesubstitueerd kan zijn door 800 3 6 27 21 éên of meer dan êên van hetzelfde type substituent behorende tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 3 koolstof-atomen en alkanoy1oxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen) kunnen worden bereid door verestering Tan de overeenkomstige

A

3 verbindingen met de algemene formule 2, waarin R een waterstofatoom voorstelt, door toepassing of aanpassing van bekende methoden, bijvoorbeeld door omzetting met het overeenkomstige diazoalkaan bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel.

10 Methode A

De verbindingen met de algemene formule 2 kunnen worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 3 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit) met o

een acyleringsmiddel met de algemene formule 11, waarin H

A

15 de bovengenoemde betekenis bezit en X een halogeenatoom, bij voorkeur een chlooratoom, of een hydroxylgroep voorstelt. (Volgens de werkwijze van de uitvinding volgt daarna de ringsluiting van het verkregen produkt eventueel in situ). Bijzonder geschikte omstandigheden zijn de volgende: Λ 20 (i) Verbindingen met de algemene formule 3 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit) kunnen met acylhalogeniden

O

met de algemene formule 11 (waarin R de bovengenoemde bete-

A

kenis bezit en X een halogeenatoom, bij voorkeur een chlooratoom voorstelt) tot omzetting worden gebracht in een inert 25 organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan of dime-thylformamide, bij voorkeur onder watervrije omstandigheden en bij voorkeur bij aanwezigheid van een zuur bindend middel, bijvoorbeeld een trialkylamine, bijvoorbeeld triethylamine, of een alkalimetaalcarbonaat of -bicarbonaat, bijvoorbeeld 30 watervrij natrium- of kaliumcarbonaat.

(ii) Verbindingen met de algemene formule 3 (in het bijzonder

A

de verbindingen, waarin R een rechte of vertakte alkyl-groep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt) kunnen tot omzetting worden gebracht met acylhalogeniden met de algemene o 35 formule 11 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en

A

X een halogeenatoom, bij voorkeur een chlooratoom, voorstelt) onder soortgelijke omstandigheden als bovenstaand beschreven onder (i) evenwel onder toepassing van een kleinere hoeveelheid van het zuurhalogenide en regeling van de 40 temperatuur, bij voorkeur tussen 0°C en kamertemperatuur.

800 3 6 27

Onder toepassing van een combinatie van omstandigheden tussen de bovenstaand onder (i) beschreven omstandigheden en de onder (ii) beschreven omstandigheden zou een mengsel van tussenprodukten met de algemene formules 3 en 4 worden 5 verkregen, die onder de bovenstaand onder 1(i) en 1(ii) beschreven omstandigheden ringsluiting zouden ondergaan.

(iii) Verbindingen met de algemene formule 5 (in het bijzon- η der de verbindingen, waarin R een rechte of vertakte alkyl -groep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt) kunnen tot om-10 zetting worden gebracht met de verbindingen met de algemene p formule 11 (waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en Λ X een hydroxylgroep of een chlooratoom voorstelt) onder vorming van verbindingen met de algemene formule 1, gewoonlijk zonder isolering van geacyleerde tussenprodukten het-15 zij (a) bij afwezigheid van oplosmiddel en bij verhoogde temperaturen, bijvoorbeeld tussen 150° en 250°0, hetzij (b) bij aanwezigheid van water en een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, en in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld diglyme.

20 De bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden en referenti e-voorb e elden.

Voorbeeld I Verbinding A

25 Een oplossing van 46 g methylester van 4-amino-3-(n.he- xadecaanamido)benzoezuur en 15 g p-tolueensulfonzuur in 1000 ml tolueen werd gedurende 2 uren geroerd en onder terug-vloeikoeling gekookt, waarbij het gevormde water continu met behulp van een Dean-en-Stark-waterafscheider werd verwijderd. 30 De oplossing werd tot een temperatuur van 60°0 afgekoeld en tweemalen met telkens 200 ml van een 2 n.natriumcarbonaat-oplossing in water gewassen. De tolueenlaag werd op magne-siumsulfaat gedroogd en vervolgens in vacuo geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd met petroleum-35 ether (kooktraject 40 - 60°C) getritureerd, waarbij een geelbruine vaste stof werd verkregen, die bij herkristallisatie uit petroleumether (kooktraject van 40 - 60°C) 24,6 g van de methylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbon-zuur leverde in de vorm van een witte vaste stof met een 40 smeltpunt van 96 tot 98°G.

8003627 23

De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 4-amino-3-'(n.hexadecaanamido)benzoëzuur werd volgens een van de twee methoden bereid: (i) Een oplossing van 35 S methylester van 3»4—diamino-5 benzoezuur in 1200 ml droog dimethylformamide, die 11,8 g watervrij natriumcarbonaat bevatte, werd onder roeren in verloop van één uur druppelsgewijs behandeld met 58 g n-hexadecanoylchloride. De snelheid van het toevoegen van het n-hexadecanoylchloride was zodanig, dat de temperatuur 10 van het reactiemengsel van een aanvankelijke temperatuur van 10°0 tot kamertemperatuur steeg. Het mengsel werd daarna nog 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en in 5 liter water uitgegoten. De verkregen vaste stof werd verzameld en in 1000 ml aceton uitgekookt, waarna het kokende mengsel 15 werd afgefiltreerd. Het filtraat werd tot een temperatuur van 0°C afgekoeld, waarna de verkregen geelbruine vaste stof werd afgefiltreerd, waarbij 48,2 g van de methylester van 4-amino-3-(n.hexadeeaanamido)benzoëzuur met een smeltpunt van 112 tot 114°0 werd verkregen.

20 (ii) Een oplossing van 16,6 g methylester van 3?4-diamino-benzoëzuur in 270 ml droog dichloormethaan, die 10,3 S tri-ethylamine bevatte, werd onder roeren in verloop van 45 minuten druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 27,5 S n-hexadecanoylchloride in 30 ml droog dichloormethaan. Tij-25 dens het toevoegen werd de temperatuur tussen 16 en 20°G gehouden, Het mengsel werd daarna nog 2 uren geroerd. De verkregen vaste stof werd vervolgens verzameld en in een mengsel van 1000 ml aceton en 150 ml methanol afgekookt, waarna het onoplosbare materiaal door filtratie werd verwijderd.

30 Het filtraat werd tot een temperatuur van 25°C afgekoeld en met 800 ml water behandeld, waarbij de methylester van 4-amino-3-(n-hexadecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een geelbruine vaste stof met een smeltpunt van 112 - 114°C werd verkregen.

35 Voorbeeld II Verbinding A

Een oplossing van 34 g methylester van 4-amino-3-(n-he-xadecaanamido)benzoëzuur (bereid volgens het in voorbeeld I aangegeven voorschrift) in 200 ml van een mengsel van ethanol 40 en water in een verhouding van 9 : 1 (vol./vol.) werd behan- 8003627 deld met een overmaat van een verzadigde oplossing van chloorwaterstof in ethanol. Het mengsel werd gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna afgekoeld. De verkregen vaste stof werd verzameld en uit een mengsel 5 van ethanol en water in een verhouding van 9 : 1 (vol./vol.) herkristalliseerd, waarbij 24,2 g van het hydrochloridezout van de methylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-car-bonzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 230 tot 232°C onder ontleding 10 smolt.

Voorbeeld III Verbinding A

Een innig mengsel werd bereid door 8,8 g methylester van 3,4-diaminobenzoezuur en 12,8 g hexadecaanzuur tezamen 15 fijn te wrijven. Het mengsel werd gedurende 150 minuten op een temperatuur van 200°C verhit. Het mengsel werd daarna tot een temperatuur van 60°G afgekoeld en met 200 ml kokende petroleumether (kooktraject van 60 - 80°C) geëxtraheerd. Het extract werd in vacuo geconcentreerd, waarbij een bruine 20 olie werd verkregen. De olie werd in 100 ml ethanol opgelost, waarna de oplossing behandeld werd met een oplossing van kaliumhydroxide in ethanol (10 % gew,/gew,), totdat het mengsel een pH van 7 had bereikt. Het mengsel werd daarna tot een temperatuur van 0°C afgekoeld en afgefiltreerd, 25 waarna het filtraat in vacuo werd geconcentreerd, waarbij 10,2 g van een bruine olie werd verkregen. De olie werd in 15 ml chloroform opgelost en aan 275 g kiezelgel gechromato-grafeerd. Bij eluering met chloroform werd 6,0 g van een vaalwitte vaste stof verkregen, die uit petroleumether 30 (kooktraject van 40 - 60°C) werd herkristalliseerd, waarbij 5,5 g methylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbon-zuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 96 - 98°C smolt.

Voorbeeld IV 35 Verbinding 3

Een oplossing van 36 g methylester van 2-(n.pentadecyl)-benzimidazool-5-carbonzuur (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld I of III) in 500 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), 40 die 8 g natriumhydroxide bevatte, werd gedurende 90 minuten 800 3 6 27 25 · geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd tot een temperatuur van 0°0 afgekoeld en aangezuurd door behandeling met geconcentreerd zoutzuur. De verkregen vaalwitte vaste stof werd verzameld en herkristalliseerd 5 (onder behandeling met houtskool) uit 800 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./ vol.) waarbij 52 g 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-5-earbon- HC1 zuur/m de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 289 - 291°C onder ontleding 10 smolt.

Voorbeeld V Verbinding B

Een oplossing van 24,2 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n-pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur 15 (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld II) in 250 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), die 7 δ natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV behandeld, waarbij 22,4 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-20 carbonzuur-hydrochloride werd verkregen, dat bij een temperatuur van 289 - 291°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld VI Verbinding C

Een oplossing van 41,0 g methylester van 4-amino-3-25 (n.dodeeaanamido)benzoezuur in 1000 ml tolueen, die 25 δ p-tolueensulfonzuur bevatte, werd op eenzelfde wijze behandeld als beschreven in voorbeeld I, waarbij 27,0 g methylester van 2-(n.undecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smelt-30 punt van 93 - 95°C.

De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van £-amino-3-(n-dodecaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 25,0 g methylester van 3,4-diamino-35 benzoezuur in 1120 ml droog dimethylformamide, die 7*7 δ watervrij natriumearbonaat bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(i) behandeld met 30*5 δ n.do-deeanoylchloride, waarbij 41 g ruwe methylester van 4-amino- 3-(n.dodecaanamido)benzoezuur werd verkregen in de vorm van 40 een geelbruine vast stof.

800 3 6 27 26

Voorbeeld VII Verbinding 0

Een innig mengsel werd bereid door 33 δ methylester Tan 3,4-diaminobenzoëzuur en 40 g dodecaanzuur samen fijn 5 te wrijven, waarna bet mengsel gedurende 3 uren op een temperatuur van 200°C werd verhit. Het mengsel werd daarna op eenzelfde wijze behandeld als beschreven in voorbeeld III, waarbij 19 g van de methylester van 2-(n.undecyl)benzimida-zool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte 10 vaste stof met een smeltpunt van 92 - 94°C.

Voorbeeld VIII Verbinding 33

Een oplossing van 28,6 g methylester van 2-(n.undecyl)-benzimidazool-5-carbonzuur (bereid volgens het voorschrift 15 van voorbeeld VII) in 350 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), die 6,95 S natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze behandeld als beschreven in voorbeeld IV, waarbij 22,3 S 2-(n.undecyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride in 20 de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 289 - 294°C onder ontleding smolt. Voorbeeld IX Verbinding E

Een innig mengsel werd bereid door 33»0 g methylester 25 van 3>4-diaminobenzoezuur en 45,6 g n.tetradecaanzuur tezamen fijn te wrijven, waarna het verkregen mengsel gedurende 6 uren op een temperatuur van 200°0 werd verhit. Het mengsel werd tot een temperatuur van 60°0 afgekoeld en vervolgens met petroleumether (kooktraject van 60 - 80°C) ge-30 extraheerd, waarna de petroleumetherextracten in vacuo werden geconcentreerd onder vorming van een bruine olie. De olie werd in 500 ml ethanol opgelost, waarna deze oplossing behandeld werd met een oplossing van kaliumhydroxide in ethanol (10 % gew./vol.) totdat het mengsel een pH van 7 35 had bereikt. Het mengsel werd tot een temperatuur van 0°C afgekoeld en afgefiltreerd, waarna het filtraat in vacuo werd geconcentreerd, waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie werd verdeeld tussen 300 ml van een heet mengsel van petroleumether (kooktraject van 60 - 80°C) en 40 tolueen in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.) en 800 3 6 27 27

300 ml water. De organische laag werd in vacuo geconcentreerd, waarbij een olie werd verkregen, die daarna in 100 ml heet tolueen werd opgelost en met een overmaat van een verzadigde oplossing van waterstofchloride in ethanol 5 werd behandeld. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld en uit ethanol (onder behandeling met houtskool) her-kristalliseerd, waarbij 16 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.tridecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij 10 een temperatuur van 228 - 236°0 onder ontleding smolt. Voorbeeld X Verbinding E

Op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld II werden 40 g methylester van 4-amino-3-(n.tetradeeaanamido)-15 benzoëzuur behandeld, waarbij 33 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.tridecyl)benzimidazool-5-car-bonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 228 - 234°0 onder ontleding smolt.

20 De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 4-amino-3-(n.tetradecaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 25,0 g methylester van 3,4-diamino-benzoëzuur in 500 ml dichloormethaan, die 15,5 g triethyl-25 amine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) onder roeren druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 37*12 g n.tetradecanoylchloride in 50 ml droog dichloormethaan, waarbij 40 g van de ruwe methylester van 4-amino-3-(n.tetradecaanamido)benzoëzuur in de vorm van 30 een geelbruine vaste stof werd verkregen.

Voorbeeld ΣΙ Verbinding ff

Een oplossing van 7»9 g methylester van 2-(n.tridecyl)-benzimidazool-5-carbonzuur in 200 ml van een mengsel van 35 ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), die 2,4 g natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV behandeld, waarbij 5*7 g 2-(n, tridecyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een 40 temperatuur van 299 - 306°0 onder ontleding smolt.

800 3 6 27 28

Voorbeeld XII Verbinding B

In 1000 ml van een beet mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 6 : 1 (vol./vol.) werden 15,0 g 5 2-(n.pentadecyl)benzimidazo©1-5-carbonzuur-hydrochloride (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld IV) opgelost. De hete oplossing werd met 2 n.waterige ammonia behandeld, totdat de oplossing alkalisch reageerde. Hierna werd ijs-azijn bij het mengsel gevoegd, totdat de oplossing zuur 10 reageerde, waarna de oplossing tot een temperatuur van 0°C werd af gekoeld, waarbij 12,3 g van een witte vaste stof werd verkregen. Deze vaste stof werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), waarbij 12,0 g 2-(n.pentadecyl )benzimida-15 zool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 113 - 115°C» dat, naar wordt aangenomen, het monohydraat is.

Voorbeeld XIII Verbinding G· 20 In 300 ml heet ethanol, dat een overmaat chloorwater- stof bevatte, werd 4-amino-3-(n.tridecaanamido)benzoëzuur-methylester (op de onderstaand beschreven wijze bereid uit 17,8 g methylester van 3»4-diaminobenzoezuur, die zonder verdere zuivering werd gebruikt) opgelost, waarna de ver-25 kregen oplossing op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld II werd behandeld, waarbij 25,5 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.dodecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 221 - 225°C onder ontle-30 ding smolt.

De als uitgangsmateriaal gebruikte 4-amino-3-(n.tri-deeaanamido)benzoëzuur-methylester werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 17*8 g methylester van 3*4-diamino-35 benzoëzuur in 350 ml dichloormethaan, die 10,8 g triethyl-amine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) met 25 g n.tridecanoylchloride behandeld, waarbij 40 g ruwe methylester van 4-amino-3-(n.tridecaan-amido)benzoëzuur werd verkregen.

8003627 29

Voorbeeld XIV Verbinding 5

Een oplossing van 15*5 g methylester van 2-(n.dodecyl)-benzimidazool-5-carbonzuur in 100 ml van een mengsel van 5 ethanol en water in een mengverbouding van 4 : 1 (vol./vol.), die 50 g natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV behandeld, waarbij 11,7 g 2-(n.dodecyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride weid verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een 10 temperatuur van 276 - 290°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld XV Verbinding B

Een oplossing van 20 g 3»4-bis (n.hexadecaanamido)-benzoezuur in 400 ml methylethylketon werd behandeld met 15 35 El geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.). Het mengsel werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna afgekoeld. De verkregen vaste stof werd verzameld en met kokende petroleumether (kooktraject van 60 - 80°0) gewassen en uit ethanol her-20 kristalliseerd, waarbij 15 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 289 -291°0 onder ontleding smolt.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3,4-bis (n.hexa-25 deeaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 7»5 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 100 ml dichloormethaan, die 15 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) met 27,5 g n.hexadecanoylchloride behandeld. Er werd een 30 vaste stof verzameld, die uit ijsazijn en vervolgens uit methylethylketon (onder filtratie van de hete oplossing) werd herkristalliseerd, waarbij 20 g 3,4-bis (n.hexadecaan-amido)benzoëzuur werd verkregen in de vorm van een geelbruine vaste stof, die bij een temperatuur van 198 - 202°C 35 smolt.

Voorbeeld XVI Verbinding A

Een oplossing van 10,0 g methylester van 3,4-bis (n.he-xadecaanamido)benzoëzuur in 100 ml methylethylketon werd 40 op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XV behandeld, 8003627 30 waarbij 5,7 g van bet hydrochloride ran de methylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm ran een witte raste stof, die bij een temperatuur ran 250 - 232°0 onder ontleding smolt.

5 De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester ran 3.4- bis (n.hexadecaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 5,0 g methylester ran 3,4-diamino-benzoezuur in 50 ml dichloormethaan, die 6,2 g triethyl-10 amine bevatte, werd met 16,5 g n.hexadecanoylchloride behandeld op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) (waarbij men de temperatuur van het reactiemengsel tijdens het toevoegen van 20°C tot 30°0 liet stijgen). Er werd een vaste stof verzameld, die uit chloroform werd her-15 kristalliseerd, waarbij 14,9 g methylester van 3,4-bis (n.hexadecaanamido)benzoëzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 129 - 132°C. 7oorbeeld Σ7ΙΙ Verbinding I

20 Een oplossing van 33,0 g methylester van 3,4-bis (n.undecaanamido)benzoezuur in 400 ml methanol, die 50 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte, werd gedurende 3 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens af-25 gekoeld tot een temperatuur van 0°0 en afgefiltreerd, waarna de verkregen vaste stof verenigd werd met het residu dat door afdamping van het filtraat in vacuo werd verkregen. Het verenigde vaste materiaal werd met 200 ml hete petroleumether (kooktraject van 60 - 80°0) gewassen en uit 30 ethanol herkristalliseerd (waarbij de hete oplossing werd afgefiltreerd) waarbij 13,7 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 230 - 240°0 onder ontleding smolt.

35 De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 3.4- bis (n.undecaanamido)benzoêzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 17,9 g methylester van 3,4-diamino-benzoezuur in 300 ml dichloormethaan, die 21,8 g triethyl-40 amine bevatte werd op eenzelfde wijze als beschreven in 8003627 31 voorbeeld XVI met 44,3 g n.undanoylchloride behandeld. Er werd een vaste stof verkregen, die tweemalen uit ethanol werd herkristalliseerd (waarbij de hete oplossing werd afgefiltreerd) waarbij 40,2 g methylester van 3,4-bis (n.un-5 decaanamido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 139 - 14i°C werd verkregen.

Voorbeeld XVIII Verbinding J

Een oplossing van 13,7 g van het hydrochloride van de 10 methylester van 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbonzuur (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XVII) in 250 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), die 4,6 g natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV be-15 handeld, waarbij 9,4 g 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbon-zuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof£ die bij een temperatuur van 270 - 282°0 onder ontleding smolt.

Voorbeeld XIX 20 Verbinding B

Een oplossing van 11,16 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-monohydraat (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XII) in 150 ml methanol werd tot een temperatuur van 60°C verwarmd en met een oplossing van natrium-25 methanolaat (bereid door voorzichtig 0,69 g natrium in 40 ml watervrij methanol op te lossen) behandeld, waarna het mengsel werd afgekoeld. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarna het residu uit water werd herkristalliseerd, waarbij 9,7 g natriumzout van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-car-30 bonzuur als het monohydraat werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 250°0 een donkere kleur aanneemt en bij een temperatuur boven 300°C ontleedt.

Voorbeeld XX 35 Verbinding B

Een suspensie van 1,00 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-monohydraat (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XII) in 30 ml aceton werd bij kamertemperatuur onder roeren druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 40 0,25 g methaansulfonzuur in 15 ml methanol. Het mengsel 8003627 4 30 waarbij 5»7 S van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 230 - 232°C onder ontleding smolt.

5 De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 3.4— bis (n.hexadecaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereids

Een oplossing van 5»0 g methylester van 3,4-diamino-benzoezuur in 30 ml dichloormethaan, die 6,2 g triethyl-10 amine bevatte, werd met 16,5 g n.hexadecanoylchloride behandeld op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) (waarbij men de temperatuur van het reactiemengsel tijdens het toevoegen van 20°0 tot 30°0 liet stijgen). Er werd een vaste stof verzameld, die uit chloroform werd her-15 kristalliseerd, waarbij 14,9 g methylester van 3,4-bis (n.hexadecaanamido)benzoezuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 129 - 132!°C. Voorbeeld Σ7ΙΙ Verbinding I

20 Een oplossing van 33»0 g methylester van 3»4-bis (n.undecaanamido)benzoezuur in 400 ml methanol, die 50 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36?3 % (gew./vol.) bevatte, werd gedurende 3 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens af-25 gekoeld tot een temperatuur van 0°0 en afgefiltreerd, waarna de verkregen vaste stof verenigd werd met het residu dat door afdamping van het filtraat in vacuo werd verkregen. Het verenigde vaste materiaal werd met 200 ml hete petroleumether (kooktraject van 60 - 80°0) gewassen en uit 30 ethanol herkristalliseerd (waarbij de hete oplossing werd afgefiltreerd) waarbij 13»7 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 230 - 240°0 onder ontleding smolt.

35 De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 3.4- bis (n.undecaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 17,9 g methylester van 3,4-diamino-benzoêzuur in 300 ml dichloormethaan, die 21,8 g triethyl-40 amine bevatte werd op eenzelfde wijze als beschreven in 8003627 31 voorbeeld XVI met 44,3 g n.undanoylchloride behandeld. Er werd een vaste stof verkregen, die tweemalen uit ethanol werd herkristalliseerd (waarbij de hete oplossing werd afgefiltreerd) waarbij' 40,2 g methylester van $,4-bis (n.un-5 decaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 139 - 141°C werd verkregen.

Yoorbeeld XVIII Verbinding J

Een oplossing van 13,7 g van het hydrochloride van de 10 methylester van 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbonzuur (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XVII) in 250 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), die 4,6 g natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV be-15 handeld, waarbij 9,4 g 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbon-zuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof$ die bij een temperatuur van 270 - 282°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld XIX 20 Verbinding B

Een oplossing van 11,16 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-monohydraat (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XII) in 150 ml methanol werd tot een temperatuur van 60°C verwarmd en met een oplossing van natrium-25 methanolaat (bereid door voorzichtig 0,69 g natrium in 40 ml watervrij methanol op te lossen) behandeld, waarna het mengsel werd afgekoeld. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarna het residu uit water werd herkristalliseerd, waarbij 9,7 g natriumzout van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-car-30 bonzuur als het monohydraat werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 250°C een donkere kleur aanneemt en bij een temperatuur boven 300°C ontleedt.

Voorbeeld XX 35 Verbinding B

Een suspensie van 1,00 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-monohydraat (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XII) in 30 ml aceton werd bij kamertemperatuur onder roeren druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 40 0,25 g methaansulfonzuur in 15 ml methanol. Het mengsel 8003627 32 werd tot een temperatuur van 40°C verwarmd, waarbij een oplossing werd verkregen, waarna het oplosmiddel in vacuo werd afgedampt. Het witte vaste residu werd met 30 ml ace-tong getritureerd, waarna de verkregen vaste stof werd ver-5 zameld en met 10 ml aceton gewassen, waarbij 1,19 S 2-(n.pen-tadecyl)benzimidazool-5-carbonzuurHnethaansulfonaat in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 115 -117°C werd verkregen.

Voorbeeld XXI 10 Verbinding B

Een suspensie van 1,00 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-monohydraat (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XII) in 30 ml aceton werd onder roeren behandeld met een overmaat van een oplossing van 10 % (gew./vol.) 15 2-hydroxyethylsulfonzuur in een mengsel van methanol en water in een mengverhouding van 19 : 1 (vol./vol.). De oplossing werd in vacuo afgedampt, waarna het residu met 30 ml aceton werd getritureerd. De verkregen vaste stof werd verzameld en met 10 ml aceton gewassen, waarbij 1,24- g 2-(n.pen-20 tadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur-2-hydroxyethylsulfonaat in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 93 - 95°0 werd verkregen.

Voorbeeld XXII Verbinding A

25 In een inrichting voor het koken onder terugvloeikoe- ling werden 10,0 g 2-(n-pentadecyl)-benzimidazool-5-carbon-zuur-hydrochloride (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld IV) in 250 ml kokend methanol opgelost, waarna de oplossing met 20 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentra-50 tie van 36,5 % (gew./vol.) werd behandeld. Het mengsel werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna tot een temperatuur van 0°C afgekoeld. De verkregen witte vaste stof werd verzameld, met water gewassen en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 9»2 g van het hydrochloride van 35 de methylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbon-zuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 230 - 232°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld XXIII 40 Verbinding K

800 3 6 27 33

Een innig mengsel werd bereid door 33,0 g methylester van 3»4—diaminobenzoezuur en 56,8 g n.octadecaanzuur tezamen fijn te wrijven, waarna het mengsel gedurende 210 minuten op een temperatuur van 200°C werd verhit. Het mengsel 5 werd vervolgens op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IX behandeld. De bruine olie, die verkregen werd na verdeling tussen het hete mengsel van petroleumether, tolueen en water, werd in 25 ml chloroform opgelost en gechro-matografeerd aan een kolom met 750 g kiezelgel. Door elue-10 ring met een mengsel van chloroform en methanol in een meng-verhouding van 19 : 1 (vol./vol.) werd 40 g van een lichtbruine vaste stof verkregen. Deze vaste stof werd in 200 ml heet tolueen opgelost en met een overmaat van een verzadigde oplossing van chloorwaterstof in ethanol behandeld. De 15 verkregen vaste stof werd verzameld en uit een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 9 * 1 (vol./vol.) herkristalliseerd (onder behandeling met kool), waarbij 19,9 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.hep-tadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de 20 vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 229 - 234°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld XXIV Verbinding L·

Een oplossing van 11,5 g van het hydrochloride van de 25 methylester van 2-(n.heptadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XXIII) in 200 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 1 : 1 (vol./vol.), die 14,35 g natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voor-30 beeld IV behandeld, waarbij 8,8 g 2-(n.heptadecyl)benzimi-dazool-5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 279 -284°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld XXV 35 Verbinding M

Een mengsel van 16,7 g methylester van 4-amino-3-(n.de-caanamldo)benzoizuur en 600 ml tolueen, dat 5»0 g p-tolueen-sulfonzuur bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I behandeld, waarbij 14,0 g methylester van 40 2-(n.nonyl)benzimidazool-5-carbonzuur in de vorm van een 800 3 6 27 witte vaste stof met een smeltpunt van 101 - 103°C werd verkregen.

De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 4-amino-3-(n.decaanamido)benzoëzuur werd op de volgende 5 wijze bereid:

Een oplossing van 16,6 g methylester van 3,4—diamino-benzoezuur in 600 ml droog dimethylformamide, die 5»3 g wa-tervrij natriumcarbonaat bevatte, werd op eenzelfde wijze -.1 als beschreven in voorbeeld I (i) onder roeren druppelsge-10 wijs behandeld met 19,1 g n-decanoylchloride, waarbij 18,8 g methylester van 4-amino-3-(n.decaanamido)benzoezuur in de vorm van een geelbruine vaste stof met een smeltpunt van 96 - 98°C werd verkregen.

Voorbeeld XXVI 15 Verbinding N

Een oplossing van 13,5 g methylester van 2-(n.nonyl)-benzimidazool-5-carbonzuur (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XXV) in 400 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.), die 3,6 g 20 natriumhydroxide bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV behandeld, waarbij 8,6 g 2-(n-no-nyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 275 tot 280°C smolt.

25 Voorbeeld XXVII Verbinding 0

Een oplossing van 81,8 g methylester van 3,4-bis (n.octaanamido)benzoezuur in 800 ml methanol, die 100 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % 30 (gew./vol.) bevatte, werd gedurende 4 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd daarna afgekoeld en op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XVII behandeld, waarbij 33,8 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.heptyl)benzimidazool-5-carbonzuur 35 werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 140 tot 142°C onder ontleding smolt.

De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 3,4-bis (n.oetaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid: 40 Een oplossing van 41,2 g methylester van 3,4-diamino- 8003627 35 benzoezuur in 412 ml dichloormethaan, die 5^,0 g triethyl-amine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XVI behandeld met een oplossing van 80,6 g n.oc-tanoylchloride in.330 ml dichloormethaan, gevolgd door her-5 kristallisatie uit methanol (onder behandeling met houtskool), waarbij 81,8 g methylester van 3»4--bis (n.octaanami-do)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 138 - 140°C werd verkregen.

Voorbeeld XXVIII 10 Verbinding P

Een oplossing van 23,0 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.heptyl)benzimidazool-5-carbonzuur (bereid volgens het voorschrift van voorbeeld XXVII) in 200 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengver-15 houding van 12 : 1 (vol./vol.), die 8,9 g natriumhydroxide bevatte, werd gedurende 5 uren geroerd en onder terugvloei-koeling gekookt. Het mengsel werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV behandeld, waarbij 14,4 g 2-(n.heptyl)benzimidazoo1-5-carb onzuur-hydro chioride werd 20 verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 310 tot 313°C onder ontleding smolt. Voorbeeld XXIX Verbinding Q

Een oplossing van 49,3 S 3,4-bis (n.pentadecaanamido)-25 benzoezuur in 560 ml van een mengsel van methylethylketon en geconcentreerd zoutzuur in een mengverhouding van 10 : 1 (vol./vol.) werd gedurende 3 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld en 30 met 200 ml methylethylketon en daarna met 200 ml kokende petroleumether (kooktraject van 60 - 80°C) gewassen. Het materiaal werd daarna herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 4 : 1 (vol./vol.) (waarbij een behandeling met kool plaatsvond en de hete 35 oplossing werd afgefiltreerd) waarbij 15,7 g 2-(n.tetra-decyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen, dat bij een temperatuur boven 300°0 onder ontleding smolt.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3,4-bis (n.penta-40 decaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid: 8003627 36

Een oplossing van 13*85 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 180 ml dimethylformamide, die 27,6 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(i) behandeld met 4-7,4 g n.pentadecanoylchloride. Het verkregen 5 vaste materiaal werd verzameld en uit methylethylketon her-kristalliseerd (waarbij met houtskool werd behandeld en de hete oplossing werd afgefiltreerd), waarbij 49,3 g 3,4-bis (n.pentadecaanamido)benzoëzuur met een smeltpunt van 178 - 180°C werd verkregen.

10 Voorbeeld ΣΣΣ Verbinding R

(a) Een oplossing van 23,3 g methylester van 3,4-bis Cn.no-naanamido)benzoëzuur in 300 ml methanol werd onder roeren behandeld met 40 ml geconcentreerd zoutzuur met een concen-15 tratie van 36,5 % (gew./vol.). Het mengsel werd 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het oplosmiddel in vacuo werd verwijderd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. Het vaste materiaal werd met 100 ml hete petro-leumether (kooktraject van 40 - 60°0) gewassen en daarna 20 uit 700 ml water herkristalliseerd en daarbij heet afgefiltreerd, waarbij 12,0 g van het hydrochloride van de methylester van 2-n.octylbenzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 238 - 243°0 smolt.

25 (b) Een oplossing van 11 g van het op de boven beschreven wijze bereide hydrochloride van de methylester van 2-n.oc-tylbenzimidazool-5-carbonzuur in 240 ml van een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding van 12 : 1 (vol./vol.) die 4,0 g natriumhydroxide bevatte, werd gedurende 4 uren 30 geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld IV behandeld, waarbij 7,8 g 2-(n.octyl)benzimidazool-5-carbon-zuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 280 - 300°0 onder 35 ontleding smolt.

De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 3,4-bis (n.nonaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid: (c) Een oplossing van 20 g methylester van 3,4-diamino-40 benzoizuur in 250 ml droog dichloormethaan, die 24,2 g tri- 800 3 6 27 37 ethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld I(ii) onder roeren druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 44,12 g nonanoylchloride in 50 ml droog dichloormethaan. De verkregen roze vaste stof werd 5 uit methanol herkristalliseerd en daarbij met houtskool behandeld, waarbij 50,3 g van de methylester van 3*4·-'bis (n. nonaanamido)benzoêzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 142 - 145°C werd verkregen.

Voorbeeld UZI 10 Verbinding S

In een inrichting voor het koken onder terugvloeikoe-ling werden 8,5 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld XXIX bereide 2-(n.tetradecyl)benzimidazool-5-carbon-zuur-hydrochloride in 96 ml kokend methanol opgelost en 15 vervolgens behandeld met 22 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.). Het mengsel werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXII behandeld, waarbij 6,2 g van het hydrochloride van de methyl-20 ester van 2-(n.tetradecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 233 - 235°C.

Voorbeeld XXXII Verbinding T

25 In een inrichting voor het koken onder terugvloeikoe ling werden 9,0 g van het volgens het voorschrift van het onderstaande voorbeeld XXXIII bereide 2-(n.hexadecyl)benz-imidazool-5-carbonzuur-hydrochloride in 400 ml kokend methanol opgelost en vervolgens behandeld met 100 ml gecon-30 centreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.). Het mengsel werd 8 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXII behandeld, waarbij 7,4 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.hexadecyl)benzimida-35 zool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 225 - 230°0 onder ontleding smolt.

Voorbeeld XXXIII Verbinding U

40 Een oplossing van 250 g 3,4-bis (n.heptadecaanamido)- 8003627 38 benzoëzuur in 1500 ml methylethylketon werd met 180 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) behandeld. Het mengsel werd gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna op eenzelfde wij-5 ze als beschreven in voorbeeld XV behandeld, waarbij 44,9 g 2-(n.hexadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochlo-ride werd verkregen in de vorm van een vaalwitte vaste stof, die bij een temperatuur van 296 - 306°C onder ontleding smolt.

10 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3,4-bis (n.hepta- decaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 45,6 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 400 ml dimethylformamide, die 75»8 g trietbylamine bevatte, werd in verloop van 1,5 uren onder roeren druppelsgewijs 15 behandeld met 130 g n.heptadecanoylchloride. Het n.hepta-decanoylchloride werd met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur van het reactiemengsel van kamertemperatuur tot 35 - 40°0 steeg. Het mengsel werd vervolgens gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna in 20 3500 ml heet water op een temperatuur van 70°C uitgegoten, dat 50 nil geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte, waarbij 140 g ruw 3,4-Ms (n.heptadecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een roze vaste stof werd verkregen.

25 Voorbeeld XXX1T ^Verbinding V

Een oplossing van 12 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld XXXV bereide 2-n.eicosylbenzimidazool-5-car-bonzuur-hydrochloride in 300 ml chloroform werd onder roe-30 ren druppelsgewijs behandeld met 100 ml thionylchloride.

Het mengsel werd gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna afgekoeld, waarna de overmaat thionylchloride en het oplosmiddel in vacuo werden verwijderd, waarbij een witte vaste stof weird verkregen. De vaste stof 35 werd in 300 ml watervrij methanol gesuspendeerd, waarna het mengsel gedurende 8 uren werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens af gekoeld. De vaste stof werd verzameld en met methanol gewassen, waarbij 9,2 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.eicosyl)benzimida-40 zool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte 8003627 39

Taste stof, die bij een temperatuur Tan 220 - 226°C smolt. Voorbeeld XXXV Verbinding ¥

Een oplossing Tan 126,5 g 3*4—'bis (n.heneicosaanamido)-5 benzoëzuur in 1000 ml methylethylketon werd met 100 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie Tan 36*5 % (gew./τοΐ.) behandeld. Het mengsel werd gedurende 10 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna op eenzelfde wijze als beschreTen in Toorbeeld XV behandeld, waarbij een 10 witte Taste stof werd Terkregen, die uit 1200 ml n.butanol werd herkristalliseerd waarbij 45,1 g 2-(n.eicosyl)benzimi-dazool-5-carbonzuur-hydrochloride werd Terkregen in de vorm Tan een witte Taste stof, die bij een temperatuur Tan 294 - 298°C onder ontleding smolt.

15 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3,4-bis (n.heneico- saanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 21,9 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 175 ml dimethylformamide, die 43,6 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXIII 20 onder roeren druppelsgewijs behandeld met 99,2 g n.heneico-sanoylchloride, waarbij 126,5 g ruw 3,4-bis (n.heneicosaan-amido)benzoëzuur in de vorm van een lichtbruine vaste stof werd verkregen.

Voorbeeld XXXVI 25 Verbinding X

In 350 ml thionylehlorlde werden 14,6 g volgens het voorschrift van het onderstaande voorbeeld XXXVII bereide 2-(n.nonodeeyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride gesuspendeerd, waarna het mengsel gedurende 6 uren werd ge-30 roerd en onder terugvloeikoeling gekookt. De overmaat thionylehlorlde werd in vacuo verwijderd, waarbij een geelbruine vaste stof werd verkregen. Dit vaste materiaal werd in 500 ml watervrij methanol gesuspendeerd, waarna het mengsel gedurende 3 uren werd geroerd en onder terugvloeikoe-35 ling gekookt. Het mengsel werd vervolgens op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXIV behandeld, waarbij 12,2 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.no-nadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 40 219 - 227°0 smolt.

«003627 40

Voorbeeld XXXYII Verbinding T

Een suspensie van 89,1 g 3»4-bis (n.eicosaanamido)-benzoëzuur in 1200 ml metfayletfaylketon werd met 120 ml ge-5 concentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) verhit. Het mengsel werd gedurende 8 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt en daarna op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XV behandeld, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. Het vaste materiaal 10 werd met 100 ml n. butanol gekookt, waarna het mengsel werd afgekoeld, waarbij 36,5 g 2-(n.nonadeeyl)benzimidazool~5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 290 - 300°C onder ontleding smolt.

15 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3»4-bis (n.eicosaan- amido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 18,3 g 3»4-diaminobenzoëzuur in 200 ml dimethylformamide, die 36,5 g triethylamine bevatte werd onder roeren druppelsgewijs met 79,4 g n.eicosanoyl-20 chloride behandeld op eenzelfde wijze als beschreven in

voorbeeld XXXI.II, waarbij 93 g ruw 3*4-bis (n.eicosaanamido)-benzoëzuur werd verkregen in de vorm van een vaalbruine vaste stof, die bij een temperatuur van 160 - 170°C smolt. Voorbeeld XXXVIII 25 Verbinding Z

Een suspensie van 107 g 4-amino-3-(n.nonadecaanaaido)-benzoëzuur in 1500 ml'methylethylketon werd met 100 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) behandeld. Het mengsel werd gedurende 3 uren 30 geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd daarna tot 10°0 afgekoeld, waarna het vaste materiaal werd verzameld, twee malen met telkens 500 ml metbylethyl-keton gewassen en in 500 ml water gesuspendeerd. Bij het mengsel werd een oplossing van 50 g natriumhydroxide in 35 150 ml water gevoegd, waarna het mengsel werd geroerd en tot een temperatuur van 60°0 verwarmd teneinde een oplossing te verkrijgen. Onder roeren werd ijsazijn bij het mengsel gevoegd, totdat de pH van het mengsel 5 bedroeg, waarna de verkregen vaste stof werd verzameld, twee malen 40 met 500 ml water gewassen en gedroogd. De vaste stof werd 8003627 4-1 uit ethanol onder behandeling met houtskool herkristalli-seerd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen, die zorgvuldig werd gedroogd en daarna in 500 ml methylethyl-keton werd gesuspendeerd, dat 100 ml geconcentreerd zout-5 zuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte. Het mengsel werd gedurende één uur geroerd en onder terug-vloeikoeling gekookt en daarna afgekoeld, waarbij 33,8 g 2-(n.octadecyl)benzimidazool-5-earbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij 10 een temperatuur van 292 - 297°0 onder ontleding smolt.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 4~amino-3-(n.nona-decaanamido)benzoëzaur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 38 g 3,4—diaminobenzoezuur in 500 ml dimethylformamide, die 50,5 g triethylamine bevatte, werd 15 op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXTII onder roeren druppelsgewijs behandeld met 79»1 g n.nonadecanoyl-chloride, waarbij een oranje oplossing werd verkregen, die in 3000 ml water werd uitgegoten, dat 100 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevat-20 te. Het vaste materiaal werd verzameld, twee malen met telkens 100 ml water gewassen en daarna gedroogd, waarbij 107 S ruw 4—amino-3-(n.nonadecaanamido)benzoézuur werd verkregen, dat bij een temperatuur van 103 - 113°0 smolt. Voorbeeld ΧΣΣΙΣ 25 Verbinding II

Gedurende 3 uren werden 12 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld ΧΣΣ7ΙΙΙ bereide 2-(n.octadecyl)benz-imidazool-5-earbonzuur-hydrochloride in 100 ml thionylchlo-ride geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt en vervol-30 gens op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXVI behandeld, waarbij 11,6 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n. octadecyl )benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 224- - 230°C smolt.

35 Voorbeeld XL Verbinding AA

Een suspensie van 53*1 g 3?4—bis (2-methyltetradecaan-amido)benzoëzuur in 250 ml methylethylketon werd met 37,6 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 4-0 36,5 % (gew./vol.) behandeld. Het mengsel werd gedurende 8003627 42 16 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens tot een temperatuur van 0°G afgekoeld, waarna het vaste materiaal in een hoeveelheid van 11,17 g werd verzameld en twee malen met telkens 25 ml 5 methylethylketon werd gewassen. Het vaste materiaal werd in 50 ml water gesuspendeerd, waarna bij 'de suspensie een oplossing van 20 g natriumhydroxide in 50 al water werd gevoegd. Het mengsel werd geroerd en tot een temperatuur van 60°G verwarmd teneinde een oplossing te verkrijgen, waarna 10 bij het mengsel onder roeren ijsazijn werd gevoegd, totdat de pH van het mengsel 5 bedroeg. De daarbij verkregen vaste stof werd verzameld, met water gewassen en uit ethanol her-kristalliseerd onder behandeling met houtskool en vervolgens op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXVIII be-15 handeld, waarbij 11 g (BS)-2-(tetradee-2-yl)benzimidazool- 5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 214 -218°G smolt.

«

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3,4-bis (2-methyl-20 tetradecaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 17,5 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 140 ml dimethylformamide, die 34,8 g triethylamine bevatte, werd onder roeren op eenzelfde wijze als beschreven in 25 voorbeeld XXXIII druppelsgewijs behandeld met 59,7 g penta-decan-2-oylchloride, waarbij 68 g ruw 3,4-bis (2-methyl-tetradecaanamido)benzoëzuur werd verkregen.

Voorbeeld XLI Verbinding 00 30 Een oplossing van 15,2 g 4-amino-3-(2-hexyloctaanami- do)benzoëzuur in 78 ml methylethylketon werd met 18,2 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) behandeld. Het mengsel werd gedurende 12 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het 35 methylethylketon in vacuo werd verwijderd. Het residu werd in 200 ml water gesuspendeerd, waarna een 50 %'s (gew./vol.) natriumhydroxide-oplossing in water bij het mengsel werd gevoegd, totdat de pH daarvan 11 bedroeg. Het mengsel werd tot een temperatuur van 90°G verwarmd en daarna met water 40 tot een totaal volume van 1500 ml verdund. De oplossing 800 3 6 27 43 werd met houtskool behandeld en vervolgens met een overmaat van een 25 %'s (gew./vol.) azijnzuuroplossing in water behandeld, waarbij een vaalwitte vaste stof werd verkregen. Het vaste materiaal werd verzameld, met water gewassen en 5 uit ethylacetaat herkristalliseerd, waarbij 8,89 g 2-(tri-dec-7-yl)benzimidazool-5-carbonzuur met een smeltpunt van 157 - 158°G werd verkregen.

Het vaste materiaal werd in 350 Bil aceton opgelost, waarna de verkregen oplossing met 1,55 ml geconcentreerd 10 zwavelzuur met een concentratie van 98 % (gew./gew.) werd behandeld. Bij afkoeling werd een witte vaste stof verkregen, die uit methylethylketon werd herkristalliseerd, waarbij 6,8 g 2-(tridec-7-yl)benzimidazool-5-carbonzuur-hemisulfaat in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 15 202 - 205°0 werd verkregen.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 4-amino-3-(2-hexyloetaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 20,7 g 5»^-hiaminobenzoëzuur in 20 165 ml dimethylformamide, die 56,5 ml triethylamine bevatte, werd onder roeren op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXIII druppelsgewijs behandeld met 67 g 2-hexyl-octanoylchloride. Er werd een wasachtige vaste stof verzameld, die in 500 ml diethylether werd opgelost, welke ether-25 oplossing werd gedroogd en ingedampt, waarbij een roodbruine olie werd verkregen. Deze olie werd gedurende 5 uren met heet methanol geëxtraheerd onder toepassing van een continu werkende extractie-inrichting. De methanoloplossing werd onder toepassing van een roterende verdamper afgedampt, 30 waarbij een bruine vaste stof werd verkregen, die uit aceton werd herkristalliseerd, waarbij 15,2 g 4-amino-3-(2-hexyloctaanamido)benzoëzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 219 - 222°C smolt.

35 Voorbeeld XIII Verbinding BB

Een oplossing van 24,7 g 4-amino-3-(2-ethyldodecaan-amido)benzoëzuur in 125 ml methylethylketon werd met 29 g geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % 40 (gew./vol.) behandeld. Het mengsel werd gedurende 12 uren 800 3 6 27 44 geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt en daarna op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XLI behandeld, waarbij een witte vaste stof werd verkregen, die uit een mengsel van 200 ml aceton en 200 ml water werd herkristal-5 liseerd, waarbij 14,2 g (HS)-2-(tridec-3-yl)benzimidazool- 5-earbonzuur-hemisulfaat in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 185 - 187°C werd verkregen.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 4-amino-3-(2-ethyldodecaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze be-10 reid:

Een oplossing van 22,8 g 3,4-diaminobenzoêzuur in 200 ml dimethylformamide, die 22,7 g triethylamine bevatte, werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XLI onder roeren druppelsgewijs behandeld met 37 g 2-ethyldode-15 canoylchloride, waarbij een vaste stof werd verkregen, die onder behandeling met houtskool uit ethylacetaat werd her-kristalliseerd, waarbij 22,2 g 4-amino-3-(2-etbyldodecaan-amido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 188 - 191°C smolt.

20 Voorbeeld XLIII Verbinding PD

Een oplossing van 9,8 g 4-amino-3-(2-butyldecaanamido)-benzoezuur in 50 al methylethylketon werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XLI behandeld met 11,5 al 25 geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.), waarbij 4,7 g (HS)-2-(tridec-5-yl)benzimida-zool-5-carbonzuur-hemisulfaat werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 161 -164°C smolt.

30 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 4-amino-3-(2-bu- tyldecaanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 15,8 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 130 ml dimethylformamide, die 43,4 g triethylamine bevatte, werd onder roeren op eenzelfde wijze als beschreven in 35 voorbeeld XLI druppelsgewijs behandeld met 5^,4 g 2-butyl-decanoylchloride, waarbij 9,8 g 4-amino-3-(2-butyldecaan-amido)benzoezuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 178 - 182°C smolt. Voorbeeld XLIV 40 Verbinding EE

8003627 45

Een mengsel van 10 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonylchloride-hydrochloride in 250 ml ethanol werd gedurende 2 uren geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt.

Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, waarna de 5 vaste stof werd verzameld en met 50 ml ethanol en daarna twee malen met telkens 50 ml diethylether werd gewassen.

Het vaste materiaal werd in 25 ml kokend ethanol opgelost, waarna de oplossing met 0,5 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 56,5 % (gew./vol.) werd behandeld. De 10 oplossing werd tot een temperatuur van 0°C af gekoeld, waarna de verkregen vaste stof werd verzameld, waarbij 7*8 g van het hydrochloride van de ethylester van 2-(n.pentade-cyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een tempera-15 tuur van 207 * 213°C smolt.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 2-(n.pentadeeyl)-benzimidazool-5-carbonylchloride werd op de volgende wijze bereid:

Bij een oplossing van 250 ml thionylchloride werd on-20 der roeren bij kamertemperatuur in gedeelten 32 g 2-(n.pen-tadecyl)benzimidazool-5-earbonzuur-monohydraat gevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en onder terugvloei-koeling gekookt, waarna het thionylchloride in vacuo werd verwijderd, waarbij 33 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-25 carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een roomkleurige vaste stof, die bij een temperatuur van 286 - 288°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld XLV Verbinding UT

30 Een mengsel van 10 g volgens het voorschrift van voor beeld ΣΕΐν bereide 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonyl-chloride-hydrochloride in 300 ml n.hexanol werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XLIV behandeld, waarbij 9*8 g van het hydrochloride van de hexylester van 2-35 (n.pentadeeyl)benzimidazool-5-carbonzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 166 - 170°0 smolt.

Voorbeeld XLVI Verbinding; GO

40 Een mengsel van 10 g van het volgens het voorschrift 800 3 6 27 46 van voorbeeld XLIV bereide 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonylchloride-hydrochloride in 300 ml n.butanol werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XLTV behandeld, waarbij 8,9 g van het hydrochloride van de butylester van 5 2-(n.pentadeeyl)benzimidazool-5-earbonzuttr ia de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 170 - 174°C smolt.

Voorbeeld ZLYII Verbinding BH

10 Een mengsel van 10 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld XLIV bereide 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonylchloride-hydrochloride in 300 ml isopropanol werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XLIY behandeld, waarbij 6,4 g van het hydrochloride van de isopropyl-15 ester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 184 -186°0 werd verkregen.

Voorbeeld ZLVIII Verbinding JJ

20 Een mengsel van 13,7 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld HX bereide natriumzout van 2-(n.pentadecyl)-benzimidazool-5-carbonzuur en 5 g chloormethylester van pivalinezuur in 35 ml heramethylfosforamide werd gedurende 3 uren op een temperatuur van 50°C verwarmd. Sa afkoeling 25 werd het mengsel in 250 ml water uitgegoten en drie malen met telkens 75 ml diethylether geextraheerd. De organische fase werd drie malen met telkens 100 ml water gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het organische oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij een bruine olie werd ver-30 kregen, die aan 400 g kLezelgel werd gechromatografeerd onder toepassing van chloroform als elueermiddel. Fracties van 100 ml werden opgevangen, waarbij de fracties 14 tot 22 bij af damping van het oplosmiddel een kleurloze olie leverden. De olie werd in diethylether opgelost en met een ver-35 zadigde oplossing van chloorwaterstofzuur in ethanol behandeld, totdat de pH van het mengsel 1 bedroeg. De witte vaste -stof werd verzameld en drie malen met telkens 100 ml diethylether gewassen, waarbij 10 g van het hydrochloride van de pivaloyloxymethylester van 2-n.pentadecylbenzimida-40 zool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte 8003627 47

stof, die tij een temperatuur van 165 - 175°C smolt. Yoorbeeld XIIX Verbinding KK

In verloop van 15 minuten werd 12 g van een 50-procents 5 natriumhydride-dispersie in olie onder roeren bij een mengsel van 100 g glycerol en 100 ml droog tetrahydrofuran gevoegd.

Na afloop van het toevoegen werd het mengsel nog 50 minuten krachtig geroerd, waarna in verloop van 5 minuten 20 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld IY bereide 10 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride blij het mengsel werd gevoegd* Het mengsel werd gedurende 2 uren krachtig geroerd, waarna men het gedurende een nacht liet staan. Het bruine mengsel werd in 800 ml water uitgegoten, dat 9,4- g ijsazijn bevatte, waarna het olieachtige produkt 15 twee malen met 400 ml chloroform werd geëxtraheerd. De verenigde extracten werden twee malen met telkens 500 ml water gewassen en op natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarna de als residu verkregen olie in 500 ml tolueen werd opgelost en de oplossing werd 20 afgefiltreerd en afgekoeld, waarbij zich een bruin gomsch-tig materiaal vormde. Het tolueen werd door decanteren verwijderd, waarna 100 ml diethylether werd toegevoegd en het mengsel werd verwarmd, totdat het gomachtige materiaal was opgelost. Door snel tot een temperatuur van -50°0 af te 25 koelen sloeg een witte vaste stof neer, die werd verzameld en twee malen met telkens 100 ml diethylether werd gewassen, waarbij 6,6 g 2,5-<3.ihydroxyprop~1-ylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur 50 van 109 - 112°C smolt.

Yoorbeeld L Yerbinding B

In 100 ml diglyme, dat 10 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 56,5 % (gew./vol.) bevatte, wer-55 den 10 g 5»^<^amdnob6ttzoezuur en igg g palmitinezuur gedurende 10 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het afgekoelde mengsel werd in 500 ml water uitgegoten, waarna het verkregen vaste materiaal werd verzameld. Het vaste materiaal werd twee malen met telkens 100 ml 2 n.zoutzuur en 40 vervolgens vier malen met telkens 100 ml kokende petroleum- 800 3 6 27 48 ether (kooktraject van 4G - 60°G) gewassen. Het vaste materiaal werd onder behandeling met houtskool uit ethanol her-kristalliseerd, waarbij 50 mg 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen, dat bij een tem-5 peratuur van 295 - 300°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld LI Verbinding B

Een mengsel werd bereid door 1,88 g 3»4-diaminobenzoe-zuur-monohydroohloride en 2,74 g n.hexadecanoylchloride in-10 nig met elkaar te mengen, waarna het verkregen mengsel gedurende 2 uren op een temperatuur van 130°0 werd verhit. Het mengsel werd vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld en met 100 ml water getritureerd, waarbij 0,1 g 2-(n.pentade-cyl)benzimidazool-5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen, 15 dat bij een temperatuur van 298 - 300°G onder ontleding smolt.

Voorbeeld Lil Verbinding B

Een oplossing van 9 g 3»4-<diaminobenzoezuur in 190 ml 20 dimethylformamide werd in verloop van 30 minuten onder roeren behandeld met 16,3 S n.hexadecanoylchloride. Het mengsel werd vervolgens gedurende 6 uren onder terugvloeikoe-ling gekookt en in 100 ml water uitgegoten. Het vaste materiaal werd verzameld en in 100 ml 2 n.zoutzuur gesuspen-25 deerd. Het vaste materiaal werd opnieuw verzameld en met water gewassen, waarbij 3 g 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen, dat bij een temperatuur van 295 - 300°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld LUI 30 Verbinding B

Een oplossing van 390 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld XII bereide 2-(n.pentadecyl)benzimida-zool-5-carbonzuur-monohydraat werd in een mengsel van 2000 ml aceton en 1000 ml water tot een temperatuur van 35 60°C verwarmd en daarna met een oplossing van 40 g natrium hydroxide in 50 ml water behandeld. Het mengsel werd gedurende één uur geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt en daarna tot een temperatuur van 0°C afgekoeld. Het vaste materiaal werd verzameld en uit een mengsel van 1000 ml ace-40 ton en 500 ml water herkristalliseerd waarbij 345 g van het 8003627 49 matriumzout Tan 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur in de vorm van het monohydraat werd verkregen, dat bij een temperatuur boven 300°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld LIT 5 Verbinding LL

Een oplossing van 17,6 g 2,3-bis (n.tetradeeaanamido)-benzoezuur in 250 ml methylethylketon werd met 25 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) behandeld. Het mengsel werd gedurende 5 uren onder terug-10 vloeikoeling gekookt, vervolgens afgekoeld en op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld ZV behandeld, waarbij 6,5 g 2-.(n.tridecyl)benzimidazool-4-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een geelbruine vaste stof, die bij een temperatuur van 192 - 200°0 smolt.

15 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 2,3-bis (n-tetra- decaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 20 g 2,3-diaminobenzoezuur in 200 ml dimethylformamide, die 39»9 g triethylamine bevatte, werd met 65,0 g n.tetradecanoylchloride behandeld. Het n.tetra-20 deeanoylchloride werd daarbij met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur van het reactiemengsel van kamertemperatuur tot 45 - 50°C steeg. Het mengsel werd daarna nog 2 uren geroerd, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur laat staan. Bij het mengsel werd 20 ml me-25 thanol gevoegd, waarna het verkregen mengsel 20 minuten werd geroerd en vervolgens met geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) werd behandeld, totdat een pH van 2 was bereikt. Het verkregen mengsel werd in 1000 ml water uitgegoten, waarna de verkregen zwarte vaste 30 stof werd verzameld, die twee malen met telkens 500 ml water en daarna met 500 ml hete lichte petroleum (kooktraject van 60 - 80°C) werd gewassen en tenslotte uit ethanol herkris-talliseerd onder behandeling met houtskool, waarbij 17,7 g 2,3-bis (n-tetradecaanamido)benzoezuur in de vorm van een 35 geelbruine vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 150 - 158°C smolt.

Voorbeeld LV Verbinding B

Een suspensie van 2,0 g 3-amino-4-(hexadecaanamido)-40 benzoezuur in 60 ml methylethylketon, die 1,5 ml zoutzuur 8003627 50 met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte, werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt. De verkregen vaste stof werd verzameld, met kokende petroleum-ether (kooktraject van 60 - 80°0) gewassen en uit ethanol 5 herkristalliseerd, waarbij 2,0 g 2-(n.pentadecyl)benzimida-zool-5-carbonzuur-hydrochloride werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die big een temperatuur van 288 -290°C onder ontleding smolt.

Het als uitgangsmateriaal gebruikt 3-&miuo-4~(n.hexa-10 decaanamido)benzoezuur werd op de volgende wig ze bereid:

Een oplossing van 22 g 3-nitro-4-(n.hexadecaanamido)-benzoezuur in 500 ml n.butanol werd gehydrogeneerd door gedurende 6 uren big aanwezigheid van 2,5 g 5-procents (gew./ gew.) palladium-op-houtskool te schudden bij een tempera-15 tuur van 70°C onder atmosferische druk. Het mengsel werd heet afgefiltreerd, waarna men het filtraat liet afkoelen. Het verkregen vaste materiaal werd verzameld en met 100 ml ethanol gewassen, waarbij 11,6 g 3-amino-4—(hexadecaanami-do)benzoezuur in de vorm van een roomkleurige vaste stof 20 met een smeltpunt van 160 - 162°0 werd verkregen.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3-nitro-4-(n.hexa-decaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 18,2 g 4-amino-3-nitrobenzoëzuur en 33,0 g hexadecanoylchloride in 100 ml droog dimethylforma-25 mide werd gedurende 90 minuten op een temperatuur van 97°0 verwarmd. De oplossing werd afgekoeld en daarna op 300 g gemalen ijs uitgegoten. De verkregen vaste stof werd verzameld, drie malen met telkens 100 ml water gewassen, gedroogd en uit een mengsel van aceton en water in een meng-30 verhouding van 5 · 1 en onder behandeling van houtskool herkristalliseerd, waarbij 3^,7 g 3-nitro-4— (n.hexadecaan-amido)benzoezuur in de vorm van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 153 - 154°C werd verkregen.

Voorbeeld LVI 35 Verbinding MM

Een suspensie van 9>6 g van het volgens het voorschrift van voorbeeld IV bereide 2-(n.pentadecyl)benzimida-zool-5-carbonzuur-hydrochloride in 75 ml thionylchloride werd gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt. De 40 overmaat thionylchloride werd door destillatie in vacuo ver- 8003627 51 wijderd, waarbij een bruine vaste stof achterbleef. Het vaste materiaal werd met 200 ml tolueen getritureerd, waarna bet tolueen in vacuo werd afgedampt. Het residu werd bij een oplossing van 3*64 ml triethylamine in 250 ml tert.bu-5 tanol gevoegd, waarna bet mengsel gedurende $ uren onder terugvloeikoeling werd gekookt. Na afkoeling werd de overmaat tert.butanol in vacuo afgedampt en werd bet residu in 150 ml ethylacetaat gesuspendeerd. De suspensie werd gedurende 10 minuten onder terugvloeikoeling gekookt en daarna 10 beet afgefiltreerd. Het filtraat werd afgekoeld, waarna bet verkregen vaste materiaal werd verzameld. Het vaste materiaal werd twee malen met telkens 50 ml ethanol en daarna „ twee malen met telkens 50 ml dietbyletber gewassen en ge droogd, waarbij 5*5 S van bet hydrochloride van de tert.bu-15 tylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur als een vaalwitte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 165 - 168°C smolt.

Voorbeeld LVII Verbinding NN

20 Een mengsel van 15 g van bet volgens bet voorschrift van voorbeeld X1IV bereide 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonylchloride in 300 ml allylaleohol werd op eenzelfde wijze als beschreven in voorbeeld XLIV behandeld, waarbij 10,4 g van het hydrochloride van de allylester van 2-(n.pen-25 tadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 198 - 200°0 smolt.

Voorbeeld LVIII Verbinding M

30 Bij een oplossing van 9*8 g 3*4-diaminobenzoëzuur-me- tbylester in 200 ml methanol werd een oplossing van 23*6 g eupriacetaat in 300 ml water gevoegd, gevolgd door een oplossing van 10 g n.decanal in 40 ml methanol. Het mengsel werd gedurende één uur onder terugvloeikoeling gekookt, 35 waarna men het liet afkoelen en de purperkleurige vaste stof verzamelde. De vaste stof werd in 600 ml 75~procents (vol./ vol.) waterig methanol opgelost, waarna gasvormig waterstofsulfide in de oplossing werd geleid, totdat geen kopersul-fide meer neersloeg. Het kopersulfide werd verzameld, waar-40 na bet filtraat werd geconcentreerd, waarbij een rode olie 8003627 52 werd verkregen. De olie werd in 100 ml* ethanol opgelost, dat 15 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % Cgew./vol.) bevatte, welke oplossing gedurende 4- uren onder terugvloeikoeling werd gekookt. Na afkoeling werd de 5 grijsgroene vaste stof verzameld en in 100 ml tetrahydro-furan opgelost, dat 5 ml waterige ammonia met een concentratie van 33 % (gew./gew.) bevatte. De oplossing werd met 400 ml water verdund, waarna de rose vaste stof werd verzameld. Het vaste materiaal werd aan siliciumdioxide gechroma-10 tografeerd onder toepassing van een mengsel van chloroform en methanol in een mengverhouding van 25 *· 1 (vol./vol.) als elueermiddel. Het geïsoleerde materiaal werd in 25 ml methylethylketon opgelost, waarna onder roeren 2,3 ml geconcentreerd zoutzuur met‘een concentratie van 36,5 % 15 Cgew./vol.) werd toegevoegd. De verkregen vaste stof werd verzameld en twee malen met 50 ml diethylether gewassen, waarbij 5»3 g van het hydrochloride van de methylester van 2-(n.nonyl)benzimidazool-5-carbonzuur werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof, die bij een temperatuur van 20 234 - 237°C onder ontleding smolt.

Voorbeeld LIX Verbinding PP

In verloop van 20 minuten werden 120 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bij 25 een onder terugvloeikoeling kokende oplossing van 165>3 g ruw 2,3-bis (n.hexadecaanamido)benzoezuur in 1200 ml methylethylketon gevoegd, waarna het mengsel nog 6 uren onder terugvloeikoeling werd gekookt. De verkregen oplossing werd afgekoeld, waarna het oplosmiddel door destillatie in vacuo 30 werd verwijderd. Nadat het residu met 200 ml water was ge-tritureerd werd het korrelvormige vaste materiaal verzameld en twee malen met telkens 500 ml hete petroleumether (kook-traject van 60 - 80°C) en vervolgens met 500 ml diethylether gewassen. De vaste stof werd in 250 ml kokend methylethyl-35 keton opgelost, waarna de oplossing met houtskool werd behandeld en heet werd afgefiltreerd. Het filtraat werd in vacuo afgedampt, waarbij een geelbruine vaste stof achterbleef. Het vaste materiaal werd aan siliciumoxide gechroma-tografeerd onder toepassing van een mengsel van chloroform 40 en methanol in een mengverhouding van 9 · 1 (vol./vol.) als 8003627 53 elueermiddel. Het verkregen produkt werd uit ethylacetaat herkristalliseerd, waarbij 5*4 g 2-(n.pentadecyl)benzimida-z o ol-4-carbonzuur als een geelbruine vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 160 - 166°G smolt.

5 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 2,3-bis (n.hexa- deeaanamido)benzoezuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 40 g 2,3-disminobenzoezuur in 600 ml dimethylformamide, die 79,7 S (109,5 ml) trietbylamine bevatte, werd met 144,5 g n.hexadecanoylchloride behandeld.

10 Het n.hexadecanoylchloride werd daarbij met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur van het reactiemeng-sel van kamertemperatuur tot 45 - 50°C steeg. Het mengsel werd daarna nog 3 uren geroerd, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het mengsel werd 15 bij 1200 ml water gevoegd, dat 50 ml geconcentreerd zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte, waarna het verkregen vaste materiaal werd verzameld en met 1200 ml water gewassen. Het vaste materiaal werd gedurende 30 minuten met 4000 ml heet water op 65°0 geroerd en verza-20 meld en daarna bij een temperatuur van 70°C in vacuo gedroogd. Het verkregen produkt: het 2,3-bis (n.hexadecaanami-· do)benzoezuur werd zonder verdere zuivering bij het bovenstaande voorschrift gebruikt.

Heferentievoorbeeld 1 25 Een oplossing van 152 g 3ï4-diaminobenzoezuur in 1500 ml dimethylformamide, die 303 g triethylamine bevatte, werd in verloop van 1,5 uren onder roeren druppelsgewijs behandeld met 549,0 g n.hexadecanoylchloride. Het n.hexa-decanoylchloride werd daarbij met een zodanige snelheid 30 toegevoegd, dat de temperatuur van het reactiemengsel van aanvankelijk kamertemperatuur steeg tot 35 - 40°C. Het mengsel werd daarna nog 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in 10 liter heet water op een temperatuur van 70°C uitgegoten, dat 150 ml geconcentreerd zoutzuur met een 35 concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte. Het gevormde vaste materiaal werd verzameld en leverde 600 g ruw 3»4-bis (n.hexadecaanamido)benzoezuur in de vorm van een geelbruine vaste stof, die bij een temperatuur van 180 - 190°C smolt en geschikt was voor het gebruik bij het voorschrift van 40 voorbeeld XV.

800 36 27

Referentievoorbeeld 2

Door in hoofdzaak het voorschrift van voorbeeld ΧΧΧΥΙΙΙ voor de bereiding van 4-amino-3-(n.nonadecaanamido)benzoe-zuur te volgen maar daarbij het n.nonadecanoylchloride te 5 vervangen door n.octanoylchloride werd het 4-amino-3-(n.oc-taanamido)benzoezuur bereid in de vorm van een vaalwitte vaste stof, die na herkristallisatie uit methanol bij een temperatuur van 202 - 203°C smolt.

Referentievoorbeeld 5

10 Door in hoofdzaak het voorschrift van voorbeeld XXXVIII

voor de bereiding van 4-amino-3-(n.nonadecaanamido)benzoë-zuur te volgen maar daarbij het n.nonadecanoylchloride te vervangen door n.dodecanoylchloride, werd het 4-amino-3-(n.dodecaanamido)benzoezuur bereid in de vorm van een witte 15 vaste stof met een smeltpunt van 183 - 185°0. Referentievoorbeeld 4

Door in hoofdzaak het voorschrift van voorbeeld XXXVIII voor de bereiding van 4-amino-3-(n.nonadecaanajaido)benzoe-zuur te volgen maar daarbij het n.nonadecanoylchloride te 20 vervangen door n.octadecanoylchloride, werd het 4-amino-3-(n.octadecaanamido)benzoezuur bereid in de vorm van een lichtbruin vaste stof, die na herkristallisatie uit methyl-ethylketon bij 185 - 187°C smolt.

Referentievoorbeeld 5 25 Een oplossing van 83,1 g methylester van 3,4-diamino- benzoizuur in 900 ml droog dimethylformamide, die 50,8 g triethylamine bevatte, werd in verloop van 30 minuten druppelsgewijs behandeld met 81,3 g n.octanoylchloride, terwijl de temperatuur tussen 5 en 8°C werd gehouden. Het mengsel 30 werd nog 2 uren geroerd. Het vaste materiaal werd door filtratie verwijderd, waarna het filtraat in 8000 ml water werd uitgegoten. Het gevormde vaste materiaal werd verzameld en twee malen uit methanol herkristalliseerd, waarbij 65,5 S methylester van ^-amino-3-(n.octaanamido)benzoezuur 35 - in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 120°C werd verkregen.

Referentievoorbeeld 6

Door in hoofdzaak het voorschrift van referentievoorbeeld 5 voor de bereiding van de methylester van 4-amino-40 3-(n.oetaanamido)benzoëzuur te volgen maar daarbij het 800 3 8 27 55 n.octanoylchloride te vervangen door n.dodecanoylchloride, werd de methyl ester Tan 4-amino-3~(n.dodecaanamido)'benzoe_ zuur in de vorm Tan een Taalwitte Taste stof bereid, die na herkristallisatie uit methanol bij een temperatuur Tan 102 -5 1P5°0 smolt.

Referentievoorbeeld 7

Door in hoofdzaak hetzelfde Toorschrift als beschre-τβη in referentieTOorbeeld 5 voor de bereiding Tan de me-thylester van 4-amino-3-(-U.octaanamido)benzoêzuur te Tolgen 10 maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.tri-decanoylchloride, werd de methylester van 4-amino-3-(n.tri-decaanamido)benzoezuur in de Torm Tan een lichtbruine Taste stof bereid, die na herkristallisatie uit methanol bij een temperatuur van 101 - 104°0 smolt.

15 Beferentievoorbeeld 8

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 5 voor de bereiding van de me-thylester Tan 4-amino-3-(n.octaanamido)benzoëzuur te Tolgen maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.te-20 tradecanoylchloride, werd de methylester van 4-amino-3-(n.te-tradecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een lichtbruine vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit methanol bij een temperatuur van 108 - 109°C smolt.

Referentievoorbeeld 9 25 Door in hoofdzaak het voorschrift zoals beschreven in voorbeeld 5 voor de bereiding van de methylester van 4-amino- 3-(n.octaanamido)benzoezuur te volgen maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.hexadecanoylchloride werd de methylester van 4-amino-3-(n,hexadecaanamido)benzoë-30 zuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit methanol bij een temperatuur van 109 -110°C smolt,

Referentievoorbeeld 10

Een oplossing van 5 g methylester van 3,4-diamino-35 benzoezuur in 50 ml droog dimethylformamide, die 6,1 g tri-ethylamine bevatte werd in verloop van 5 minuten onder roeren druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 16,54 g hexadecanoylchloride in 40 ml droog dimethylformamide. Men liet de temperatuur van 20°C stijgen tot 50°C. Het mengsel 40 werd nog gedurende 3 uren geroerd. De verkregen suspensie ft Ω Ω 3 ? 7 56 werd in 800 ml water uitgegoten, dat 10 ml zoutzuur met een concentratie Tan 36,5 % (gew./vol.) bevatte. De gevormde vaste stof werd verzameld en uit een mengsel van chloroform en aceton in een mengverhouding van 1 : 1 herkristal-5 liseerd, waarbij 12,1 g van de methylester van 3»4-bis (n.hes:adecaanamido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 129 - 132°0 werd verkregen, welk materiaal identiek was met het bij voorbeeld XVI toegepaste uitgangsmateriaal.

10 Heferentievoorbeeld 11

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 10 voor de bereiding van de methylester van 3*4·-bis (n.hexadecaanamido)benzoezuur te volgen maar daarbij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door 15 n.octanoylchloride werd de methylester van 3j4-bis (n.oc-taanamido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit aceton bij een temperatuur van 145 - 147°C smolt.

Referentievoorbeeld 12 20 Door in hoofdzaak'hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 10 voor de bereiding van de methylester van 3,4-bis (n.hexadecaanamido)benzoêzuur te volgen maar daarbij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.dodecanoylchloride werd de methylester van 3>4—'bis (n.do-25 decaanamido)benzoezuur in de vorm van een vaalwitte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit aceton bij een temperatuur van 129 - 131°C smolt.

Referentievoorbeeld 13

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 30 ia. referentievoorbeeld 10 voor de bereiding van de methylester van 3 >4-bis (n.hexadecaanamido)benzoëzuur te volgen maar daarbij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.tridecanoylchloride werd de methylester van 3»4-bis (n.tri-decaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof 35 bereid, die na herkristallisatie uit aceton bij een temperatuur van 132 - 134°C smolt.

Referentievoorbeeld 14

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 10 voor de bereiding van de methyl-40 ester van 3?4-bis (n.hexadecaanamido)benzoezuur te volgen 800 36 27 57 maar daarbij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.tetradecanoylchloride werd de methylester van 3,4-bis (n.tetradeeaanamido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit aceton bij 5 een temperatuur van 132 - 133°C smolt.

Referentievoorbeeld 15

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 10 voor de bereiding van de methyl-ester van 3*4™bis (n.hexadecaanamido)benzoëzuur te volgen 10 maar daarbij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.octadecanoylchloride werd de methylester van 3>4-bis (n.octadecaanamido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na herkristallisatie uit een mengsel van aceton en methanol in een mengverhouding van 1 : 1 een H5 smeltpunt van 120°0 vertoonde.

Referentievoorbeeld 16

Volgens dit voorschrift werden 12,1 g 3-amiao-4-(n.oc-taanamido)benzoezuur in 200 ml methanol met diazomethaan in ether behandeld, totdat de omzetting was beëindigd (zoals 20 bleek bij dunne-laag-chromatografie aan siliciumoxide onder toepassing van methanol : chloroform : ijsazijn : 10:90:0,5 als elueermiddel). Vervolgens werd 0,2 ml azijnzuur toegevoegd en werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen vaste materiaal werd uit ethyl-25 acetaat herkristalliseerd, waarbij 9»2 g methylester van 3- amino-4-(n.octaanamido)benzoezuur in de vorm van een roomkleurige vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 128 - 131°C smolt.

Referentievoorbeeld 17 30 Volgens dit voorschrift werden 25 g 3-nitro-4-(n.oc- taanamido)benzoezuur als een oplossing in 500 ml ethanol bij een temperatuur van 50°C gehydrogeneerd door gedurende 3 uren bij aanwezigheid van 2,5 g 5-procents (gew./gew.) palladium-op-houtskool bij een temperatuur van 50°C en onder 35 atmosferische druk te schudden. Het mengsel werd heet afgefiltreerd, waarna het filtraat in vacuo werd afgedampt. Het residu werd uit een mengsel van ethanol en water in een mengverhouding 1 : 1 herkristalliseerd, waarbij 8 g 3-amino- 4- (n.octaanamido)benzoezuur in de vorm van een gele vaste 40 stof met een smeltpunt van 155 - 156°0 werd verkregen.

8003627

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 3-nitro-4-(n.oc-taanamido)benzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Een oplossing van 18,2 g 4-amino-4-nitrobenzoezuur en 19,4 g n.octanoylchloride in 100 ml droog dimethylformamide 5 werd gedurende 90 minuten op een temperatuur van 97°C verwarmd. De oplossing werd afgekoeld en op 300 g ijs uitgegoten. Het gevormde vaste materiaal werd verzameld en drie malen met telkens 100 ml water gewassen, gedroogd en uit een mengsel van methanol en water in een mengverhouding van 10 8 : 1 onder behandeling met houtskool herkristalliseerd, waarbij 22 g 3-nitro-4-(n.oetaanamido)benzoezuur in de vorm van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 153 -154°0 werd verkregen.

Seferentievoorbeeld 18 15 Volgens dit voorschrift 21 g 3-nitro-4-(n.dodecaan- amido)benzoezuur als een oplossing in 500 ml ethylacetaat gehydrogeneerd door bij aanwezigheid van 2,5 g 5-procents Cgew./gew.) palladium-op-hotttskool bij een temperatuur van 50°C en onder atmosferische druk te schudden. Het verkre-20 gen mengsel werd heet afgefiltreerd, waarbij na afkoeling een roomkleurige vaste stof werd verkregen. Dit produkt werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij 7*4 g 3-smiao- 4-(n.dodeeaanamido)benzoezuur als een beige vaste stof met een smeltpunt van 158 - 160°G werd verkregen.

25 Seferentievoorbeeld 19

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 5 voor de bereiding van de methyl-ester van 4-amino-3-(n.octaanamido)benzoezuur te volgen maar daarbij het n.octanoylchloride te vervangen door n.de-30 canoylchloride werd de methylester van 4-amino-3-(n.decaan-amido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die bij een temperatuur van 96 - 100°C smolt. Seferentievoorbeeld 20

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 35 in referentievoorbeeld 10 voor de bereiding van de methylester van 3>4-bis-(n.hexadecaanamido)benzoezuur te volgen maar daarbij het n.hexadecanoylchloride te vervangen door n.decanoylchloride werd de methylester van 3*4-bis (n.de-caanamido)benzoezuur in de vorm van een witte vaste stof 40 bereid, die na herkristallisatie uit ethanol bij een tempe- 800 3 6 27 59 ratuur van 139 - 141°G smolt,

Referentievoorbeeld 21

Een oplossing van 10 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 100 ml droog dimethylformamide, die 28 g kaliumcarbonaat bevatte, 5 werd onder roeren in verloop van 5 minuten druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 33»1 g n.dodecanoylchlori-de in 30 ml droog dimethylformamide. Men liet de temperatuur daarbij van 20°C stijgen tot 50°C. Het mengsel werd nog 3 uren geroerd, De verkregen suspensie werd afgefiltreerd, 10 waarna het filtraat in 700 ml water werd uitgegoten, dat 10 ml zoutzuur met een concentratie van 36,5 % (gew./vol.) bevatte. De gevormde vaste stof werd verzameld en uit ijs-azijn herkristalliseerd, waarna het produkt met water werd gewassen en methylethylketon werd herkristalliseerd waarbij 15 12,5 g 3,4-bis (n.dodecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 195 - 197°C werd verkregen.

Referentievoorbeeld 22

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschre-20 ven in referentievoorbeeld 21 voor de bereiding van 3,4-bis (n.dodecaanamido)benzoëzuur te volgen maar daarbij het n.dodecanoylchloride door n.hexadeeanoylchloride en het kaliumcarbonaat door natriumcarbonaat te vervangen werd het 3,4-bis (n.hexadecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een 25 witte vaste stof bereid, die na achtereenvolgende herkris-tallisatie uit ijsazijn en methylethylketon bij een temperatuur van 198 tot 202°0 smolt.

Referentievoorbeeld 25

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 30 in referentievoorbeeld 21 voor de bereiding van 3,4-bis (n.dodecaanamido)benzoëzuur te volgen maar daarbij het n.dodecanoylchloride te vervangen door n.octanoylchloride werd het 3,4-bis (n.octaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na achtereenvolgende her-35 kristallisatie uit ijsazijn en methylethylketon bij een temperatuur van 195 - 197°C smolt.

Referentievoorbeeld 24

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 21 voor de bereiding van 3,4-bis 40 (n.dodecaanamido)benzoëzuur te volgen maar daarbij het 800 3 6 27

bU

n.dodecanoylchloride te vervangen door n.tetradecanoyl-chloride werd het 3,4-bis (n.tetradecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na achtereenvolgende herkristallisatie uit ijsazijn en methylethyl-5 keton bij een temperatuur van 201 - 206°C smolt. Referentievoorbeeld 25

Volgens dit voorschrift werden 21 g methylester van 3-nitro-4-(n.dodecaanamido)benzoëzuur als een oplossing in 500 ml warm ethylacetaat (50 - 55°C) gehydrogeneerd door ge-10 durende 2 uren bij aanwezigheid van 2,0 g 5-P^ocents (gew./gew.) palladium-op-houtskool bij een temperatuur van 60°C en onder atmosferische druk te schudden. Het mengsel werd heet afgefiltreerd, waarna men het filtraat liet afkoelen. De vaste stof werd verzameld, waarbij 14,1 g methyl-15 ester van 3-amino-4-(n.dódecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof werd verkregen, die bij een temperatuur van 134 - 137°G smolt.

De als uitgangsmateriaal gebruikte methylester van 3-nitro-4-(n.dodecaanamido)benzoëzuur werd op de volgende 20 wijze bereid:

Gedurende 21/2 uren werden 19,6 g methylester van 3- nitro-4-aminobenzoëzuur en 23 g n.dodecanoylchloride in 100 ml dimethylformamide op een temperatuur van 97°0 verwarmd en zo nu en dan geschud. De verkregen oplossing werd 25 op 300 g gemalen ijs uitgegoten, waarna het vaste materiaal werd verzameld en uit een mengsel van methanol en chloroform in een mengverhouding van 5 : 1 werd herkristalliseerd, waarbij 31 g methylester van 3-nitro-4-(n.dodecaanamido)benzoë-zuur in de vorm van een gele vaste stof met een smeltpunt 30 van 78 - 80°C werd verkregen.

De methylester van 3-Qitro-4-aminobenzoëzuur werd op de volgende wijze bereid:

Bij een oplossing van watervrij waterstofchloride in methanol, bereid uit 78 g acetylchloride en 300 ml droog 35 methanol werden 70 g 3-aitro-4-aminobenzoëzuur gevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende 10 uren onder terugvloei-koeling gekookt en in ijs afgekoeld, waarna het vaste materiaal werd verzameld, waarbij 62 g methylester van 3-nitro- 4- aminobenzoëzuur in de vorm van een gele vaste stof met 40 een sme^tgt^i^v^n ^3 ~ 195°0 werd verkregen.

61

Referentievoorbeeld 26

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 25 voor de bereiding van de methyl-ester van 3-amino-4-(n.dodecaanamido)benzoezuur te volgen 5 maar daarbij de methylester van 3-nitro-4-(n.dodecaanamido)-benzoezuur te vervangen door de methylester van 3-nitro- 4-(n.hexadecaanamido)benzoezuur werd de methylester van 3- amino-4- (n.hexadecaanamido)benzoêzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 155 - 137°C bereid.

10 Referentievoorbeeld 27

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 25 voor de bereiding van de methylester van 3-amino-4-(n.dodecaanamido)benzoezuur te volgen maar daarbij de methylester van 3-nitro-4-(n.dodecaanamido)-15 benzoëzuur te vervangen door de methylester van 3-nitro- 4- (n-.decaanamido)benzoëzuur werd de methylester van 3-amino- 4-(n.decaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 131 - 133°C bereid. Referentievoorbeeld 28 20 Bij een oplossing van 8,4 g 3,4-diaminobenzoëzuur in 100 ml droog dimethylformamide, die 15»27 g kaliumcarbonaat bevatte, werd onder roeren bij een temperatuur van 0 - 5°C in verloop van 30 minuten druppelsgewijs een oplossing van 15,17 g n.hexadecanoylchloride in 30 ml droog dimethylforma-25 mide gevoegd. Het mengsel werd nog 2 uren bij een temperatuur van 0 - 5°C geroerd, waarna men het in verloop van 30 minuten tot kamertemperatuur liet opwarmen.

De oplossing werd daarna uitgegoten in 700 ml water, dat 10 ml zoutzuur met een concentratie van 36,5 °/° (gew./ 30 vol.) bevatte. Het vaste materiaal werd verzameld, met 300 ml aceton op een temperatuur van 50°C verwarmd en uit methyl-ethylketon herkristalliseerd, waarbij 9,4 g 3-(n.hexadecaan-amido)-4-aminobenzoezuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 197 - 199 0 werd verkregen.

35 Referentievoorbeeld 29

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 21 voor de bereiding van 3,4-bis (n.dodecaanamido)benzoëzuur te volgen maar daarbij het n.dodecanoylchloride te vervangen door n.decanoylchloride 40 werd het 3,4-bis (n.decaanamido)benzoezuur in de vorm van 8003627 een witte vaste stof bereid, die na achtereenvolgende herkristallisatie uit ijsazijn en methylethylketon een smeltpunt van 194 - 196°C vertoonde.

Beferentievoorbeeld 50 5 Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven in referentievoorbeeld 21 voor de bereiding van 3»4-bis (n.dodecaanamido)benzoezuur te volgen maar daarbij het n.dodecanoylchloride te vervangen door n.tridecanoylchlori-de werd het 3,4-bis (n.tridecaanamido)benzoêzuur in de vorm 10 van een vaalwitte vaste stof bereid, die na achtereenvolgende herkristallisatie uit ijsazijn en methylethylketon een smeltpunt van 192 - 194°C vertoonde.

Beferentievoorbeeld 31

Door in hoofdzaak hetzelfde voorschrift als beschreven 15 in referentievoorbeeld 21 voor de bereiding van 3»4-bis (n.dodecaanamido)benzoezuur te volgen, maar daarbij het n.dodecanoylchloride te vervangen door n.octadecanoylchlori-de werd het 3*4-bis (n.octadecaanamido)benzoëzuur in de vorm van een witte vaste stof bereid, die na achtereenvolgende 20 herkristallisatie uit ijsazijn en methylethylketon bij een temperatuur van 193 - 196°C smolt.

De uitvinding omvat binnen het kader ervan eveneens farmaceutische preparaten, die ten minste één van de verbindingen met de algemene formule 1 en/of farmaceutisch toe-25 laatbaar zout daarvan in combinatie met een farmaceutisch toelaatbare drager en/of bekleding bevatten. Bij klinisch gebruik kunnen de verbindingen volgens de uitvinding paren-teraal worden toegediend, hoewel zij bij voorkeur rectaal of in het bijzonder oraal worden toegediend.

30 Tot vaste preparaten voor orale toediening behoren ge perste tabletten, pillen, poeders en korrels. In dergelijke vaste preparaten is (zijn) êên of meer van de werkzame verbindingen gemengd met ten minste~êén inert versnijdingsmid-del, zoals zetmeel, sucrose of lactose, aanwezig. De prepa-35 raten kunnen eveneens, zoals in de praktijk gewoonlijk gebruikelijk is, andere verdere stoffen dan de inerte versnij-dingsmiddelen, bijvoorbeeld glijmiddelen, zoals magnesium-stearaat, bevatten.

Tot de vloeibare preparaten voor orale toediening be- 8003627 63 horen farmaceutisch toelaatbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gewoonlijk op dit gebied toegepaste inerte verdunningsmiddelen, zoals water en vloeibare paraffine bevatten. Behalve inerte verdunningsmiddelen 5 kunnen deze preparaten adjuvantia, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoetstoffen, smaakstoffen, parfums en conserverende middelen, bevatten. De preparaten volgens de uitvinding voor orale toediening omvatten eveneens capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die één van de 10 werkzame stoffen al dan niet in combinatie met versnijdings-middelen en/of excipientia bevatten.

Tot de preparaten volgens de uitvinding voor parente-rale toediening behoren steriele waterige, waterig-orga-nische en organische oplossingen, suspensies en emulsies.

15 Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspenderende milieus zijn propyle englycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie, injiceerbare organische esters, zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen eveneens adjuvantia bevatten,'zoals stabiliseer-, conserveer-, be-20 vochtigings-, emulgeer- en dispergeermiddelen. Zij kunnen gesteriliseerd worden bijvoorbeeld door filtratie over een baeteriënfilter, door opname in de preparaten van steriliserende middelen, door bestraling of door verhitting. Zij kunnen eveneens worden bereid in de vorm van steriele vaste 25 preparaten, die direct véór het gebruik in steriel water of enig ander steriel injiceerbaar milieu kunnen worden opgelost.

Tot vaste preparaten voor rectale toediening behoren suppositoriën, die volgens bekende methoden worden bereid 30 en één van de verbindingen met de formule 1 of farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan bevatten.

Het percentage werkzaam bestanddeel in de preparaten volgens de uitvinding kan wisselen, waarbij het evenwel noodzakelijk is, dat dit percentage zodanig is, dat een ge-35 schikte dosering zal worden verkregen. Natuurlijk kunnen verscheidene eenheidsdoseringsvormen ongeveer tegelijkertijd worden toegediend. De toegepaste dosering zal door de behandelende geneesheer worden bepaald en is afhankelijk van het gewenste therapeutische effect, de wijze van toe-40 diening en duur van de behandeling alsmede de algemene toe- 8003627 64 stand van de patient. Bij de volwassene liggen de doses in het algemeen tussen 0,1 en 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag bij orale toediening, bijvoorbeeld als hypolipidemica en anti-atheroma-middelen en bij daarmee gepaard gaande cardiovasculaire kwalen, tussen 10 en 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag bij orale toediening, bij de behandeling van diabetes tussen 5 en 40 mg/kg lichaamsgewicht per dag bij orale toediening en bij de behandeling van artritis en verwante kwalen tussen 0,1 en 10 mg/kg lichaamsgewicht bij orale toediening.

Het volgende voorbeeld dient ter toelichting van de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding.

Voorbeeld LZ

Gelatinecapsules van afmeting no. 2, die elk natriumzout van 2-(n.pentadecyl)benz-imidazool-5-carbonzuur 20 mg lactose 100 mg zetmeel 60 mg dextrine 40 mg magnesiumstearaat i mg bevatten, werden volgens de gebruikelijke methode bereid.

800 3 6 27

Claims (23)

1. 65
2. 1. Benzimidazoolderivaat gekenmerkt door A de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen 5 voorstelt, die desgewenst gesubstitueerd kan zi^jn door één of meer dan êên van hetzelfde type substituenten behorende tot de hydroxylgroepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen, o en R een rechte of vertakte alkylgroep met 7 tot 20 kool- A 10 stofatomen voorstelt, waarbij de rest R 00Cr op de plaats 4 of 5 van het benzimidazoolringsysteem is gebonden, welk benzimidazoolderivaat desgewenst in de vorm van een zout, in het bijzonder een farmaceutisch toelaatbaar zout, kan verkeren.
3. 2. Benzimidazoolderivaat volgens conclusie 1, g e - A kenmerkt door de formule 1, waarin R een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt.
4. 3. Benzimidazoolderivaat volgens conclusie 1, g e - A 20 kenmerkt door de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt,
5. 4. Benzimidazoolderivaat volgens conclusie 1, g e - A kenmerkt door de formule 1, waarin R een methylgroep voorstelt.
6. 5. Benzimidazoolderivaat volgens conclusie 1, g e - kenmerkt door de formule 1, waarin R een n.butyl-, 2,3-dihydroxyprop-1-yl-, allyl- of pivaloyloxy-methylgroep voorstelt.
7. 6. Benzimidazoolderivaat volgens een of meer der con- 30 clusies 1 tot 5» gekenmerkt door de formule 1, 2 waarin R een rechte alkylgroep met 7 tot 20 koolstofatomen voorstelt.
8. 7. Benzimidazoolderivaat volgens een of meer der conclusies 1 tot 6, gekenmerkt door de formule 1, 35 waarin R een alkylgroep met 10 tot 18 koolstofatomen voorstelt.
9. 8. Benzimidazoolderivaat volgens een of meer der conclusies 1 tot 7» gekenmerkt door de formule 1, A waarin de rest R 00C- op de plaats 5 van het benzimidazool-40 ringsysteem is gebonden. 8003627 66 9. 2-(n.Pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur. 10. 2-(n.Undecyl)benzimidazool-5-carbonzuur. 11. n.Butylester Tan 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur. 5 12. 2,3-Pibydroxyprop-1-ylester Tan 2-(n.pentadecyl)- benzimidazool-5-carbonzuur. 13. 2-(n. Tridecyl)benzimidazool-5-carbonzuur. 14. 2-(n.Dodecyl)benzimidazool-5-carbonzuur. 15. (BS)-2-(Tetradec-2-yl)benzimidazool-5-carbonzuur. 10 16. 2-(n.Hexadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur. 17. 2-(n.Octadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur. 18. 2-(n.H€pbadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur.
10. 19. Metbylester Tan 2-(n.heptyl)benzimidazool-5-car-bonzuur.
11. 20. Farmaceutisch, toelaatbaar zout Tan de Terbinding Tolgens een of meer der conclusies 9 tot 19. 21. ïïethylester Tan 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.undecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.tridecyl)benzimidazool-5- 20 carbonzuur, metbylester Tan 2-(n.dodecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbonzuur, 2-(n.decyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.heptadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.nonyl)benzimidazool-5-carbonzuur, 25 2-(n.nonyl)benzimidazool-5-carbonzuur, 2-(n.heptyl)benz- imidazool-5-carbonzuur en 2-(n.tetradecyl)benzimidazool-5-carbonzuur.
12. 22. Farmaceutisch toelaatbaar zout Tan een Terbinding Tolgens conclusie 21, 30 23. 2-(n.Octyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.tetradecyl)benzimidazool-5-earbonzuur, methylester Tan 2-(n.hexadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.eicosyl)benzimidazool-5-carbonzuur, 2-(n.eicosyl)-benzimidazool-5-carbonzuur, methylester Tan 2-(n.nonadecyl)- 35 benzimidazool-5-carbonzuur, 2-(n.nonadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur, (BS)-2-(tridec-3-yl)benzimidazool-5-carbon-zuur, 2-(tridec-7-yl)benzimidazool-5-carbonzuur, (BS)-2-(tridec-5-yl)benzimidazool-5-carbonzuur, ethylester Tan 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, n.hexylester
13. 40 Tan 2-(n.pentadecyl)hienzimidazool-5-carbonzuur, isopropyl- 800 3 6 27 67 ester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, methylester van 2-(n.octadecyl)benzimidazool-5-carbonzuur, pivaloyloxymethylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur en 2-(n.tridecyl)benzimidazool-4-carbonzuur.
14. 24. Farmaceutisch, toelaatbaar zout van een verbinding volgens conclusie 23. 23. tert.Butylester van 2-(n.pentadecyl)benzimidazool- 5-carbonzuur, allylester van 2-(n.pentadeeyl)benzimidazool- 5-carbonzuur;en 2-(n.pentadecyl)benzimidazool-4-carbonzuur 10 alsmede farmaceutisch toelaatbaar zout van elk van deze verbindingen.
15. 26. Werkwijze voor het bereiden van een benzimidazool-derivaat, met het kenmerk, dat men een benzimi-dazoolderivaat of zout daarvan, zoals gedefinieerd in con- 15 clusie 1, op op zichzelf bekende wijze bereidt.
16. 27. Werkwijze volgens conclusie 26, m e t het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene for- o 2 mule 2, waarin R° een waterstofatoom of een rest -COR 1 2 voorstelt en R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis 20 bezitten, aan een ringsluiting onderwerpt.
17. 28. Werkwijze volgens conclusie 27, 1 e t het kenmerk, dat men de verbinding bij voorkeur bij verhoogde temperatuur aan de ringsluiting onderwerpt door behandeling met een anorganisch zuur bij aanwezigheid van 25 water en een organisch oplosmiddel.
18. 29. Werkwijze volgens conclusie 27, m e t het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met de formule 2, waarin R° een waterstofatoom voorstelt en de verbinding aan de ringsluiting onderwerpt door behandeling 30 met een organisch zuur in water of een organisch oplosmiddel, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur.
19. 30. Werkwijze volgens conclusie 27, m e t het kenmerk, dat men de verbinding aan de ringsluiting onderwerpt hetzij (a) bij afwezigheid van een organisch 35 oplosmiddel en bij verhoogde temperatuur hetzij (b) bij aanwezigheid van water en een anorganisch zuur en in een geschikt organisch oplosmiddel.
20. 31. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene for- A 40 mule 5> waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenis be- 800 36 27 68 zit, tot omzetting brengt met een verbinding met de alge- 2 mene formule 6, waarin H de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit, en een koper (II) zout bij aanwezigheid van een waterig inert organisch oplosmiddelmilieu bij een tem-5 peratuur tussen kamertemperatuur en de temperatuur, waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt, en het op deze wijze verkregen koperzout omzet in de overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1.
21. 32. Werkwijze volgens conclusie 26, m e t het 10 kenmerk, dat men een verbinding met de algemene for- Λ mule 1 bereidt, waarin E een waterstofatoom voorstelt door hydrolyse van een overeenkomstige ester met de alge- A mene formule 1, waarin E een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, die desgewenst ge-15 substitueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde type substituenten behorende tot de groep van de hydroxyl- groepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen of 2 alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen, en E de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit. 20 33· Werkwijze volgens conclusie 26, m e t het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene for- mule 1 bereidt, waarin E een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn door één of meer dan één van hetzelfde 25 type substituenten behorende tot de groep van de hydroxyl-groepen, alkenylgroepen met 2 tot 5 koolstofatomen en alkanoyloxygroepen met 2 tot 7 koolstofatomen, en E de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit, door verestering van een overeenkomstig carbonzuur met de algemene formule 1, 1 2 30 waarin E een waterstofatoom voorstelt en E de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit. 34-· Werkwijze volgens een of meer der conclusies 26 tot 33, met het kenmerk, dat men een volgens de werkwijze verkregen benzimidazoolderivaat met de algemene 35 formule 1 volgens bekende methoden omzet in een zout, in het bijzonder een farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan.
22. 35· Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door tenminste één benzimidazoolderivaat volgens een of meer der conclusies 1 tot 25 of farmaceutisch toelaatbaar 40 zout daarvan in combinatie met een farmaceutische drager of 800 3 6 27 , ' 69 bekleding.
23. 36. Benzimidazoolderivaat of farmaceutisch, toelaatbaar zout daarvan, gekenmerkt door de vorm van een doseringseenheid geschikt voor het gebruik big het voorkomen 5 of behandelen van diabetes mellitus, hyperlipoproteinemische toestanden, atherosclerose en verwante kwalen, zoals angina, myocard infarct, vasculaire occlusie in het cerebrum, arteriele aneurysma, perifere vasculaire ziekte, chronische pancreatitis en xanthomas alsmede artritis, immunologische 10 ziekte, kanker en afstotingsreacties bij implantaten. ** ** * 80036 27