DD209833A5 - Verfahren zur herstellung von benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen fuer die Anwendunf als Arzneimittel.Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,insbesondere mit inhibierender Wirkung auf das Enzym Aldosereduktase. Erfindungsgemaess werden Benzoazacycloalkyl - spiro - imidazolodine der allgemeinen Formel I hergestellt, in der R tief 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe, R tief 2 ein Wasserstoffatom,eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe oder eine p- Toluolsulfonylgruppe und n 1 oder 2 bedeuten, in Form des Racemats oder der optischen Isomeren sowie deren Salze.
Description
U I 8 7 4 " Berlin, den 12,9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloalkyl-spiroimidazolidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibierenden Wirkungen auf das Enzym Aldosereduktase, das Hauptenzym, das in dem menschlichen Organismus den Stoffwechsel der Aldosentind insbesondere der Aldohexosen, wie Glucose und Galactose, steuert, indem es diese in die entsprechenden Polyole (beispielsweise Sorbit oder Galactit) umwandelt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Diabetes, wobei es zu einer anormal hohen Bildung von Galactit oder Sorbit kommen kann. Dabei führen diese anormalen Polyol-Konzentrationen zu einer Ansammlung dieser Substanzen in der Linse, in den peripheren Nerven und in den liieren der diabetischen Organismen,
Es sind Ice ine Angaben bekannt über Verbindungen, die das Enzym Aldosereduktase inhibieren.
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloa-lkyl-spiro-imidazolidinen»
250 187 4
-2- 12.9.1983
AP G 07 D/250 187/4 62 342/11
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibierender Wirkung auf das Enzym Aldosereduktase»
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden,
Erfindungsgemäß werden Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidine der allgemeinen Formel I
(D
hergestellt, in der
R1 ein Wasaerstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Ifiedrigalkanoylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe und
η 1 oder 2
bedeuten sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen,
25018 7 4 -3- 12,9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
pharmazeutisch verträglichen Basen oder deren Additionssalze (ausgenommen der Pail, wo R2 eine Acylgruppe darstellt) mit anorganischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren,
Vorzugsweise enthalten die niedrigmolekularen Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Die Niedrigalkylphenylgruppen bzw, die Niedrigalkanoylgrüppen oder Niedrigacylgruppen R2 enthalten vorzugsweise »la Alkylgruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe R2 besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt·
Da die Verbindungen der allgemeinen formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen (Spirοbindung), können sie in Form der Racemate oder der optischen Isomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Kondensation eines Ketonderivats der allgemeinen Formel II 0
in der R*2 die oben für R2 angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme des Wasserstoffatome besitzt und R1 und η die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkalimetallcyanid in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniumsalzes unter BiI-
0 18 7 4 -4- 12.9.1983
AP O 07 D/250 187/4 62 342/11
dung eines Spiro-hydantoins der allgemeinen Formel I!
R1
in der n, R.. und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, debenzyliert wird, welch letztere Verbindung man mit einem Kiedrigalkansäurehalogenid oder mit einem p-Toluolsulfonylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Niedrigalkanoylgruppe oder eine p-Toluolaulfonylgruppe darstellt, acylieren kann«,
Di© Kondensationsreaktion des Ketonderivats der allgemeinen Formel II mit dem Alkalimetallcyanid erfolgt unter den üblichen Bedingungen der Strecker-«Reaktion in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniumsalzes in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wobei man bei der Siedetemperatur und gegebenenfalls unter Druck arbeitet·
Die Debenzylierung des· Spiro-hydantoins der allgemeinen Formel I1 kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C, in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden.
25 O 1 87 4 -* 12.9-1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
Die Acylierung erfolgt in Gegenwart eines Säureakzeptors, der auch als Lösungsmittel dienen kann, wie beispielsweise Pyridin.
Die als Ausgangematerialien eingesetzten Ketone der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 besitzt (Isoehinolone), sind in der Literatur beschrieben (The Chemistry, of Heterocyclie Compounds, Vol· 38.1, Seiten 215 bis 216, Interscience, Hrsg·, Wiley) oder können ausgehend von Benzoesäureestern gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
,COOC2H5
(V)
(II; η » 1)
(III)
Bei den obigen allgemeinen Formeln besitzen R. und R*2 die bezüglich der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeu
250187 4 -6- . '' 12.9.1983 .;.
IP C 07 D/250 187/4 62 342/11
tungen, während X'für. ejjt Halogenatom, vorzugsweise für ein Bromatom, steht» Der Benzoesäureester der allgemeinen Formel V wird mit einem N-substituierten Glycinethylester in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie triethylamin, am Rückfluß kondensiert, wonach der erhaltene Diester der allgemeinen Formel IV mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriumethylat, in Ethanol am Rückfluß zu dem Keton der allgemeinen Formel III kondensiert wird. Das Keton der allgemeinen Formel III wird mit Hilfe einer starken Säure in einem wäßrigen Medium decarboxyliert und liefert das gewünschte Ketonderivat der allgemeinen Formel II (n = 1).
Die Äusgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 besitzt (Benzazepinone), können einfacher ausgehend von den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel VI
R1 ~"fc Il Jh Cvd,
in der R. die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden, dessen Synthese von M« Lennon et al· (J· Chem· Soc# (1975) 622) beschrieben worden ist» ^leae Verbindungen werden am Stickstoff acyliert, alkyliert oder aralkyliert, wonach die Hydroxygruppe unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II (n » 2) oxydiert wird»
Pharmakοlogisch besonders wertvoll sind die folgenden er-
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findungsgemäß hergestellten Verbindungen:
6-Ghlor-2-benzyl-1,2,3»4-tetrahydro-iflochinolin-4-ßpiro-4'-imidazolidin-2·,5-dion und dessen Salze}
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-ßpiro^4'-imidazolidin-2' ,5'-dion, dessen (I)- und (d)-l8omeren und deren Salze;
6-Ghlor-2-acetyl-1,2,3»4-tetrahydro-isoohinolin-4-aplro-4'-imidazolidin-21,5'-dioa und dessen Salze}
3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo/17-IH-azepin-1-spiro-4l-imidazolin-2l,5'-dion und dessen Salze·
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung·
6-Chlor-2-benzyl-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-4-epiro-4'-imidazolidin-2·,5*-dion
a) N-(4-Chlor-2-ethoxycarbonyl-benzyl)-N-benzyl-glycinethylester
Man löst 55,5g (0,2 Mol) 5^0hlor-2-brommethy!-benzoesäure ethyle st er in 270 ml zum Sieden am Rückfluß erhitztem Diethylether und gibt 34,78 g (0,18 Mol) N-Benzylglycinethylester sowie 18,62 (0,184 Mol) Triethylamin portionsweise
25 0 1 8 7 ^ —8- 12.9;i?S3
:y^/:}y\^:-':--'-^\Y.^-:^ ap c 07 D/250 T87/4
- Υ-.;:Υ-'V : /' ;:- ;.: ' >·;,' 62 342/11 ;.'.. .; >;-^i;
im Verlaufe von 12 Stunden zu« Man Mit während insgesamt 35 Stunden am Rückfluß. lach dem Abkühlen gibt man 150 ml Wasser und 80 ml einer 2,5b NaOH-Lösung au* Man dekantiert die organische Phase ab und unterwirft sie einer Säure/Base-Behandlung. Man erhält 43»8 g (Ausbeute 61 %) des Produkte in Form eines Öls. ' a Λ
| IR-Spektrum: | ö»0 | • 1730 | < | cm" | ppm | 4H | (q) | 4 | ,3 | ppm |
| MR-Sp ek trum: | 8H | (ar.) | 7 | »5 | ppm | 2H | Cs) | 3 | ,8 | ppm |
| 2H | Cs) | 4 | ,2 | PPB* | 6E | Ct) | 1 | »3 | ppm | |
| 2H | Cs) | 3 | ,3 |
b) 6-Chlor-3-ethoxycarbonyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isochinoloia
Man löst 26,9 g (0,069 Mol) des in der obigen Stufe a) erhaltenen rohen Esters in 350 ml Benzol und gießt diese Lösung im Verlaufe von 90 Minuten zu einer Lösung von 2,1 g Hatriummethylat in 50 ml Ethanol» Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und behandelt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zur Neutralität. Man dekantiert die Benzolphase ab, wäscht mit WasseJr, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält in dieser Weise 22,9 g eines kristallinen Produkts· ?'.· 71 bis ' 76 0C (Mini-Kofier).
lach der Umkristallisation aus 40 ml Äthanol erhält man 19 g des Produkts (Ausbeute « 80 %) mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 0G (limi-Kofler). '
25 0 18 7 4 -9- 12.9.1983
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IR-Spektrum: C=O (Ester) · 1640 cm*"1 C=C-OH m 161O cm"1
NMR-Spektrum: Bestätigung der Enolform: austauschbares 1H bei 11,6 ppm,
c) 6-Chlor-2-benzyl-1,2,3,4-*e'trahy(iro-4-iflochinoloii
Man gibt 26,1 g (0,076 Mol) der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung zu 180 ml Ethanol und 400 ml einer 1On wäßrigen Chlorwasserstoffsäure, wonach man während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt· Nach dem Vertreiben der Hauptmenge des Ethanols fällt dae gewünschte Hydrochlorid der Verbindung aus· Man saugt ab, wäscht und trocknet und erhält 19 g des rohen Produkts·
Durch Verteilung zwischen Dichlormethan und einer 5n Natriumhydroxidlö'sung erhält man die Base in einer Menge von 16,1 g· P « 82 bis 83 0C (Mini-Kofier)·
Die Umkristallisation aus 35 ml Diisopropylether ergibt 14»2 g (Ausbeute 69 %) der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 0C (Mini-Kofier)·
IR-Spektrum: C«0 - 1690 cm"*1
ÜMR-Spektrum: 8H (ar.) 7 bis 8 ppm 4H (s) 3,8 ppm 2H (β) 3,4 ppm
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d) 6-Clilor-2-benzyl-1 j2,3,4-tetrahyclro-ieochimolin-4-spiro«4'-imicla2olidiia-2l ,5'
Man beschickt einen Autoklaven mit 13,8 g (0,051 Mol) des in der Stufe c) erhaltenen Isochinolons, 4»97 g (0,0765 Mol) Kaliumcyanid und 24,48 g (0,255 Mol) Ammoniumcarbonat in 170 ml Ethanol und erhitzt während 22 Stunden auf eine Temperatur von 115 0C. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 50 ml Wasser auf, säuert die Lösung bis zu einem pH-Wert von 1 an, saugt das Produkt ab und wäscht mit Wasser und schließlich mit Methanol. Man erhält die Titelverbindung in einer Menge von 13,2 g (Ausbeute a 76 %), F 260 0C.
IR-Spektrum; C=O * 1720 cm""1 bis 1770 cm"1
MEt-Spektrumj 8H (ar.) 7 bis 7,5 ppm 4H (m) 3,5 bis 3,8 ppm 2H (s) 2,9 ppm
Beispiel 2 . : . : ' " ' -: .· .' ν ; " 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-spiro-4·-imidaaoli-
Man bewirkt eine Hydrogenolyse von 3,1 g (0,009 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen spiro-Hydantoins in 60 ml Essigsäure bei 60 0C und unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 500 mg eines Katalysators (10 % Pd auf Kohlenstoff)..: ·...-- --'-V.-: . /. " ' ..; .': " '- ,' . . : "' ·' 1V--'- :..> ,
250187 4 -11~ 12.9.1983
AP C 07 P/250 187/4 62 342/11
Nach der Absorption des theoretischen Wasserstoffvolumens filtriert man und verdampft das Lösungsmittel» Man kristallisiert den Rückstand aus einer ffasser/Ethanol-Mischung um und erhält 1,4 g (Ausbeute = 63 %) des Produkts. P =234 bis 238 0C (Mini-Kofier).
6-Ghlor-2-acet yl-1,2,3,4-tetr ahydro-i:sochinolin-4-spiro-4'-imidazolidin-21,5*-dion
Man acetyliert 2,51 g (0,01 Mol) der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung mit Acetylehlorid in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur· Man isoliert das rohe acetylierte Produkt, kristallisiert es aus Methanol um uM erhält 1,4 g des Produkts· F = 252 bis 254 0C (Mini-Kofier)·
IK-Spektrum (Dimethylsulfoxid): NH * 3500 bis 2500 cm"1 C=O (Imidazolinon) = 1700 und 1765 cm"1 0=»0 (Acetyl) β 1640 cm"*1
3-Ace tyl-2,3,4, S-tetrahydro-benzo/^IH-azepin-S-spiroH · imidazolidin-21,5*-dion
a) 1-Hydroxy-3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo/37iH-azepin
Man acetyliert 7 g (0,043 Mol) i-Hydroxy-benzc^dZperhydro azepin, welches man nach der Verfahrensweise von Lennon et al. (J. Chem, Soc, (1975) 622) hergestellt hat, mit Acetylohlorid bei Raumtemperatur· Man isoliert das Acetylderivat
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AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
und kristallisiert es aus Acetonitril um, wo-bei man 5,5 g (Ausbeute =* 63 %) der Verbindung erhält. F * 113 bis 116 0C (Mini-Kofier).
IR-Spektrum: OH 3200 cm"1, CsO - 1620 cm""1
b) 3-Aoetyl-2.3«4,5-tetrah.vdro/dTiH-azepinon-i
Man oxydiert 4,5 g (0,002 Mol) des in der Stufe a) erhaltenen Acetyl-benzazepinols mit 15»4 g des CrQ.>/2-Pyridin-Komplexes in 200 ml Aceton«, Wach den üblichen Behandlungen isoliert man durch Destillation im Vakuum 3g des getrennten Produkts. Siedepunkt 0,013 mbar 180 0C.
IR-Spektrum: 0*0 (Amid) « I65O cm"*1 0=0 (Keton) 1690 cm"1
c) 3-Acetyl-2,3»4»5-tetrahydro-benzoj/^7iH-azepin-1-spiro-4'-imidazolidin-2l,5*-dion
Hach der Verfahrensweise von Beispiel 1d), jedoch ausgehend von 3,5 g (0,017 Mol) des in der obigen Stufe b) erhaltenen Perhydroazepinons (anstelle des Isochinolons), von 1,67 g (0,026 Mol) Kaliumcyanid und 8,16 g (0,085 Mol) Ammoniumcarbonat erhält man nach der Umkristallisation aus Methanol 2,4 g des gewünschten Produkts. F « 268 bis 276 0C (Mini-Kofier).
IR-Spektrum: CeO (Hydantoin = 1770 cm"1 und 1720 om"1 CeO (Acetyl) a 166O cm"1
.250187 4 -13- 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
Optische Isomeren des 6-Ohlor-1,2,3,4-tetrahydro-lsoohinolin-4-spiro-4*-imidazolidin-2·,5'-didns
a) Camphersulfonat des (d)-Isomeren
Man erhitzt 100 g (0,036 Mol) der gemäß Beispiel 2 erhaltenen racemischen Verbindung und 78 g (0,036 Mol) (1)-Campher-10-sulfonsäure in 1300 ml Wasser und 400 ml Üthanol bis zur vollständigen Auflösung zum Rückflußsieden. Die in dieser V/eise erhaltenen Lösung wird zur Trockne eingeengt und ergibt 162 g des gewünschten Salzes. Nach einer ersten Umkristallisation aus 3200 ml Methanol fallen über Nacht im Kühlschrank bei 3 0G 70,7 g des Produkts aus, s^iae zweite Umkristallisation aus 2950 ml Methanol ergibt nach 24 Stunden im Gefrierschrank bei -18 0C 54»6 g des (I)-Champher-10-sulfonats des (d)-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin-4-spiro-4t-imidazolidin-21,5'-dions· F =257 0O (Zersetzung).
^721 °C =+24,6° SI 21°C -+44 ° (0.5 51
589 436 in Methanol)
b) (d)-Isomeres
Man suspendiert 13,8 g (0,0285 Mol) des in der obigen Weise erhaltenen Camphersulfonate in 145 ml einer 2%igen wäßrigen Triethylaminlb'sung· Man erhitzt im Wasserbad, bis man eine Lösung mit einem neutralen pH-Wert erhält und läßt dann über Wacht im Kühlschrank bei 3 0C stehen, wobei 6,8 g (d)-6-Chlor-i,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-4-spiro-4(-
250 187 4
-1.4-" 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
imidazolidin-2·,5'-dion ausfallen· F · 252 0G (Zersetzung und Sublimation). · . " ;
/=7 22 0G β+44>4 ο jgj 22 0C m + 86j4 ο (0>4
_ +44,4 SJ
589 436 in Metha
nol)
c) Hydrochlorid des (d)-Isomeren
Man suspendiert 6,4 g (0,0255 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen freien Base"in 15,4 ml 1,65n Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach einer Kontaktdauer von 20 Minuten und nach 3 Stunden im Kühlschrank (3 0C) erhält man 6,7 g des Hydrochloride. P * 245 0C. "
22 °G = + 78,3 ° M 22 °C - + 177,7 ° (0,5 * in
7,3 M
589 43β Methanol)
d) (X)-Isomeres
Man verfährt nach der oben beschriebenen Methode zur Abtrennung des (d)-Isomeren, geht jedoch von der (d)-Campher 10-sulfonsäure aus und erhält das (d)~Ghampher-1O-sulfonat dea (1 )-6-Chlor-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-.4-spiro-4.'-imidazolidin-21,5'-dions·
Die physikalischen Konstanten sind die gleichen wie die des (d)-Isomeren, wobei die Drehwerte natürlich umgekehrt sind.
250187 4 ~15" 12.9.1983
AP C 07 B/250 187/4 62 342/11
Bei der Untersuchung der optischen Reinheit hat sich gezeigt, daß diese mehr als 98 % beträgt·
Die nach den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen sowie weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden in analoger Weise hergestellt und sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Formel einer jeden Verbindung wurde durch Elementaranalyse bestimmt, während die Struktur über die IR- und NMR-Spelctren verifiziert wurde.
| Verbin dung Nr, | η | R1 |
| 1 | 1 | GH3O-7 |
| 2 | 1 | GH3O-7 |
| 3 | 1 | GH3O-7 |
| 4 | 2 | H- |
| 5 | 1 | GH3O-7 |
| 6 | 1 | Gl-6 |
| 7 | 1 | Cl-6 |
| 8 | 1 | Cl-6 |
| 9 | 2 | H |
| 10 | 1 | Cl-6 |
| 11 | 1 | H |
Tabelle * —
CD R ( C) Herstellung
►-CH2- 243 - 246 Gem. Beispiel 1 H .245 - 249 Gem. Beispiel 2 CH3-ZF)N-SO2- 208 - 210 Gem. Beispiel 1
CH3-ZQVsO2- 262 - 261 Gem. Beispiel 1
CH0CO 253 - 255 Gem. Beispiel 3
3 (HCl) '
H 234 - 238 Beispiel 2
>-CH2- 26O (Zers.) Beispiel 1
CH2CO- 252 - 254 Beispiel 3
CH3CO- 268 - 276 Beispiel 4
CH3CH2CO- 225 - 227 Gern. Beispiel 3
H 160 HCl Gem. Beispiel 2
(Zers.)
Verbindung Nr,
Tabelle (Fortsetzung)
R.
R0 F (° C)
P-6
-CH- 255 - 260
-CH0-
1 P-6 H
(I)-Isomeres der Verbindung Nr· (d)-Isomeres der Verbindung Mr.
Cl-8
Cl-8
-CH0-
Herstellung
Gem. Beispiel 1
| 275 - 280 (Zers.) | Gem. Beispiel | 1 | er» ro | I |
| 265 (Zers.) | Gem. Beispiel | 2 | VjJ .£» N) | |
| 252 (Zers.) | Beispiel 5 | |||
| 252 (Zers.) | Beispiel 5 | |||
| 195 - 207 (Zers.) | Gem. Beispiel | 1 | te ro | |
| 270 (Zers.) (HCl) | Gem. Beispiel | 2 | Ω VD ο 1* -si VD CO | |
| ro VJl O | ||||
| ω -3 | ||||
25 Ol 8 7 4 -18- 12*9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
Pharmakologisciie Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen . ·,..
1, Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre inhibierende Wirkung auf die aus den Linsen von Ratten extrahierte Aldosereduktase nach der von S. Hayman und J. H. Kinoshita (J. Biol. Ghem· 240 (1965) 877) beschriebenen und von S# D, Warna und J· H. Kinoshita (Biochemical Pharmacology 5 (1976) 2505 bis 2613) modifizierten Methode untersucht·
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in einem Puffer mit einem pH-Wert von 6,2 gelöst und dann bei 25 C in einem geschlossenen Behälter inkubiert, der die aus den Linsen von CD River-Hatten extrahierte Aldosereduktase enthielt· Wach einer Kontaktdauer von 10 Minuten gab man das Substrat zu und bewertete die Aktivität des iinzyms durch das Verschwinden des Cofaktors hydriertes Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat (HADPH) gemäß der folgenden Reaktionsgleichungs
D - Glucose + IADPH > H Φ- J^ Sorbit + *
Man berechnet die enzymatisch^ Aktivität durch Bestimmung der verschwundenen Menge von NADPH«Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der enzymatisohen Aktivität des Präparats in Abwesenheit jeglichen Inhibitors angegeben. Unter diesen Bedingungen kann man die minimale Dosis bestimmen, die die Aldosereduktase zu 100 % inhibiert, und die minimale Dosis, die die enzymatisch^ Aktivität um 50 % inhibiert· Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Konzentrationen
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AP C 07 D/250 '.187/4 62 342/11
Q C
zwischen 10 m und 1O""3 m untersucht. Ganz allgemein er-
—7
gibt sich bei einer Konzentration von 10 m eine Inhibierung der enzymatischen Aktivität von 50 %·
2. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering, wobei die an Mäusen des Stammes Swiss beat immte UL1-Q bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb 1 g/kg liegt,
3. Die invivo-Aktivität der Verbindungen wurde an durch intravenöse Injektion von 65 mg/kg Streptozotocin diabetisch eingestellten Ratten untersucht« Die untersuchten Verbindungen wurden in Form einer Suspension in einer [ Gummilösung (20 %) auf oralem Wege morgens und abends verabreicht. Die Tiere wurden derart dressiert, daß sie ihr Putter zwischen 8 und 16 Uhr fressen»
Nach einer Behandlung von 7 Tagen werden die Tiere durch Köpfen getötet. In dem aufgefangenen Blut bestimmt man die Glykämie nach der Glucoseoxidase-Methode. Die Linsen werden unmittelbar nach dem Tode entnommen, schnell gewogen und in flüssigen Stickstoff eingebracht. Die gefrorenen Linsen werden in einer wäßrigen Lösung von Sedoheptulose, die als interner Standard für die gaschromatographische Bestimmung verwendet wird, vermählen. Die Proteine werden ausgefällt, Bach dem Zentrifugieren wird die überstehende Flüssigkeit abgetrennt und gefriergetrocknet. Der trockene Extrakt wird mit TMCS/HDMS silyliert und in Heptan aufgenommen, wonach man eine gaschromatographische Untersuchung (Hewlett Packard 5710) unter den folgenden Bedingungen durchführt: FID-Detektor, Säule:
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AP O 07 D/250 187/4 62 342/11
2,5m, 3 mm, 9 % $S,O*S« Ohrom G AWDMCS 80 bis 100 mesh (0,15 bis 0,18 mm), Iemperatur 170 0C, Irägergasi Stickstoff (30 ml/min)·
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung Und einer täglichen Dosis von zweimal (1 bis 5) mg/kg den Sorbitgehalt in der Linse der diabetisch eingestellten Ratten (ßlykämie 4,0 + 0,4 g/l) tarn 70 bis 100 % vermindern·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit interessante pharmakologische Eigenschaften· Sie entfalten insbesondere inhibierende Wirkungen auf das Enzym Aldosereduktase, das Hauptenzymj das in dem menschliehen Organismus den Stoffwechsel der Aldosen und insbesondere derAldohexösen, wie Glucose und Galactose, steuert, indem es diese in die ent apre ehenden Polyole (be ispielswe ise Sorbit oder Galactit) umwandelt· /./" : '.' \.\ y/; ':-; : - ." ::;' :' ·' . :'' ; '
Eine übermäßige Wirkung eines solchen Enzyms in Gegenwart eines Überschusses des Substrats kann zu einer anormal höhen Bildung von Galactit oder Sorbit bei galactosämischen Organismen führen» Die in dieser Weise erzeugten anormalen Polyol-Konzentration führen zu einer Ansammlung dieser Substanzen in der Linse, in den peripheren Heryen und in den Uieren der diabetIschen Organismen· In ^e? Tat ist die Intervention der in dem Gewebe vorhandenenAldplereduktase bei Organismen wenig merkbar, «Sie einen normalen Blatzuckergehalt aufweisen. Seine Wirkung wird jedoch bedeutsamer bei diabetischen Organismen, deren Blutzuckergehalt wesentlich höher ist· ' .' ' '.'.'' ' ' '. ' : :' ,., ..':. ' ' '- ';'.:' . '
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In dieser Weise erklärt man eine Modifizierung der Kapillarfunktionen, Störungen der Nervenleitung und das Auftreten eines diabetischen Katarakts mit einem Verlust der Transparenz der Linse des Auges. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man diese schweren Komplikationen vermindern oder vollständig verhindern» Andererseits vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro beginnend mit einer Dosis von 10 m und in vivo beginnend mit einer Dosis von 2 bis 20 mg/kg die Prolactinsekretion durch die Rattenhypophyse, Die Basalsekretion des Wachstumshormons wird unter diesen Bedingungen nicht modifiziert, während die durch einen sympathischen Stress verursachte Hypersekretion inhibiert wird, eine eigenschaft, die sich bei der Behandlung von Diabetikern als besonders interessant erweist·
Demzufolge besteht die hauptsächliche Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie in der Behandlung des Diabetes und insbesondere zur Bekämpfung der Steigerung der Kapillarpermeabilität am Beginn der Retinophathie und von tropischen Störungen, zur Verhinderung oder zur Behandlung von diabetischer Neuropathie in seinen peripheren oder viezeralen Manifestationen und zur Behandlung des Katarakts und der diabetischen Nephropathie.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht· Die insbesondere für diesen Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder seIbstinjizierbaren Spritzen vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln,
25 0 187
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AP C 07 D/250 187/4 62 342/11
Pillen, trinkbare Sirupe oder Emulsionen, Salben, Tropfen, Äugentropfen, Augensalben oder Gele zur Augenbehandlung·
Die üinheitsdosis variiert mit dem Ver abre iohungsweg, dem Alter des Patienten und der Schwere der therapeutischen Indikation. Sie kann sich zwischen 25 und 250 mg Verabreichung erstrecken. Die tägliche Dosis kann beim Erwachsenen zwischen 50 und 500 mg liegen,
6-ühlor-2-acetyl-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-4-spirO-4'-imidazolidine1,5'-dion 50 rag
Lactose 40 mg
Talkum 10 mg
für eine Gelatinekapsel.
Claims (1)
- \ Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloalkyl-spiroimidazolidinen der allgemeinen Formel IR1in derR1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe,R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine
Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe undη 1 oder 2 bedeuten,in racemischer Form oder in Form der optischen Isomeren, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen,
pharmazeutisch verträglichen Basen oder deren Additionssalze (ausgenommen dann, wenn R2 eine Acylgruppe darstellt) mit anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Ketonderivat der
allgemeinen Formel II250 187 412.9.1983ΑΡ. C 07 D/250 187/462 342/11in der R'2 die oben fürangegebenen Bedeutungen mitAusnahme des Wasserstoffatoms besitzt und R- und η die in oben angegebenen Bedeutungen besitzens mit einem Alkalimetalloyanid in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniumsalzes zu einem Spiro-hydantoin der allgemeinen Formel I1in der n, R1 und R'2 die °^en angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert und diese Verbindung gegebenenfalls au einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom darstellt, debenzyliert und diese letztere Verbindung gegebenenfalls mit einem Halogenid einer niedrigmolekularen Alkansäure oder einem p~Toluolsulfonylhalogenid unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Hiedrigalkanoylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe darstellt, aoyliert.
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