DD209833A5 - METHOD OF PREPARING BENZOAZACYCLOALKYL SPIRO-IMIDAZOLIDINES - Google Patents
METHOD OF PREPARING BENZOAZACYCLOALKYL SPIRO-IMIDAZOLIDINES Download PDFInfo
- Publication number
- DD209833A5 DD209833A5 DD83250187A DD25018783A DD209833A5 DD 209833 A5 DD209833 A5 DD 209833A5 DD 83250187 A DD83250187 A DD 83250187A DD 25018783 A DD25018783 A DD 25018783A DD 209833 A5 DD209833 A5 DD 209833A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- general formula
- spiro
- hydrogen atom
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen fuer die Anwendunf als Arzneimittel.Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,insbesondere mit inhibierender Wirkung auf das Enzym Aldosereduktase. Erfindungsgemaess werden Benzoazacycloalkyl - spiro - imidazolodine der allgemeinen Formel I hergestellt, in der R tief 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe, R tief 2 ein Wasserstoffatom,eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe oder eine p- Toluolsulfonylgruppe und n 1 oder 2 bedeuten, in Form des Racemats oder der optischen Isomeren sowie deren Salze.The invention relates to a process for the preparation of Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen for the application as a Arzneimittel.Ziel of the invention is the provision of novel compounds with valuable pharmacological properties, in particular with an inhibitory effect on the enzyme aldose reductase. According to the invention, benzoazacycloalkyl spiro-imidazolodines of the general formula I are prepared in which R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a p-toluenesulfonyl group and n is 1 or 2, in the form of the racemate or the optical isomers and their salts.
Description
U I 8 7 4 " Berlin, den 12,9.1983U I 8 7 4 "Berlin, 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloalkyl-spiroimidazolidinenProcess for the preparation of benzoazacycloalkyl-spiroimidazolidines
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibierenden Wirkungen auf das Enzym Aldosereduktase, das Hauptenzym, das in dem menschlichen Organismus den Stoffwechsel der Aldosentind insbesondere der Aldohexosen, wie Glucose und Galactose, steuert, indem es diese in die entsprechenden Polyole (beispielsweise Sorbit oder Galactit) umwandelt.The invention relates to a process for the preparation of benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines with valuable pharmacological properties, in particular with inhibiting effects on the enzyme aldose reductase, the main enzyme which controls in the human organism the metabolism of the aldose tind, in particular the aldohexoses, such as glucose and galactose, by converting them into the corresponding polyols (for example, sorbitol or galactitol).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Diabetes, wobei es zu einer anormal hohen Bildung von Galactit oder Sorbit kommen kann. Dabei führen diese anormalen Polyol-Konzentrationen zu einer Ansammlung dieser Substanzen in der Linse, in den peripheren Nerven und in den liieren der diabetischen Organismen,The compounds according to the invention are used as medicaments, for example for the treatment of diabetes, which can lead to an abnormally high formation of galactitol or sorbitol. These abnormal concentrations of the polyol result in an accumulation of these substances in the lens, peripheral nerves and diabetic organisms.
Es sind Ice ine Angaben bekannt über Verbindungen, die das Enzym Aldosereduktase inhibieren.There are ice ine known about compounds that inhibit the enzyme aldose reductase.
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Benzoazacycloa-lkyl-spiro-imidazolidinen»There is also no information available on processes for the preparation of benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines »
250 187 4250 187 4
-2- 12.9.1983-2- 12.9.1983
AP G 07 D/250 187/4 62 342/11AP G 07 D / 250 187/4 62 342/11
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibierender Wirkung auf das Enzym Aldosereduktase»The aim of the invention is to provide novel compounds with valuable pharmacological properties, in particular with an inhibiting effect on the enzyme aldose reductase »
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden,The invention has for its object to find compounds with the desired properties and processes for their preparation,
Erfindungsgemäß werden Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidine der allgemeinen Formel IAccording to the invention benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines of general formula I.
(D(D
hergestellt, in dermade in the
R1 ein Wasaerstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe,R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine Ifiedrigalkanoylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe undR 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl-lower alkyl group, an ifiedrigalkanoyl group or a p-toluenesulfonyl group and
η 1 oder 2η 1 or 2
bedeuten sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen,and their salts with inorganic or organic,
25018 7 4 -3- 12,9.198325018 7 4 -3- 12,9,1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
pharmazeutisch verträglichen Basen oder deren Additionssalze (ausgenommen der Pail, wo R2 eine Acylgruppe darstellt) mit anorganischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren,pharmaceutically acceptable bases or their addition salts (except the Pail, where R 2 represents an acyl group) with inorganic, pharmaceutically acceptable acids,
Vorzugsweise enthalten die niedrigmolekularen Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Die Niedrigalkylphenylgruppen bzw, die Niedrigalkanoylgrüppen oder Niedrigacylgruppen R2 enthalten vorzugsweise »la Alkylgruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe R2 besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt·Preferably, the lower alkyl groups contain from 1 to 4 carbon atoms. The lower alkyl phenyl groups or the lower alkanoyl groups or lower acyl groups R 2 preferably contain "1 to 4 carbon atoms such as alkyl groups, the group R 2 particularly preferably representing a hydrogen atom.
Da die Verbindungen der allgemeinen formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen (Spirοbindung), können sie in Form der Racemate oder der optischen Isomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.Since the compounds of the general formula I have an asymmetric carbon atom (spiro bond), they may be present in the form of the racemates or of the optical isomers, which are also the subject of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Kondensation eines Ketonderivats der allgemeinen Formel II 0The compounds according to the invention can be prepared by condensation of a ketone derivative of the general formula II 0
in der R*2 die oben für R2 angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme des Wasserstoffatome besitzt und R1 und η die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkalimetallcyanid in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniumsalzes unter BiI-in which R * 2 has the meanings given above for R 2 with the exception of the hydrogen atoms and R 1 and η have the meanings given above with respect to general formula I, with an alkali metal cyanide in the presence of ammonia or of an ammonium salt with
0 18 7 4 -4- 12.9.19830 18 7 4 -4- 12.9.1983
AP O 07 D/250 187/4 62 342/11AP O 07 D / 250 187/4 62 342/11
dung eines Spiro-hydantoins der allgemeinen Formel I! tion of a spiro-hydantoin of the general formula I !
R1 R 1
in der n, R.. und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,in the n, R .. and R ' 2 have the meanings given above,
welche Verbindung gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, debenzyliert wird, welch letztere Verbindung man mit einem Kiedrigalkansäurehalogenid oder mit einem p-Toluolsulfonylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Niedrigalkanoylgruppe oder eine p-Toluolaulfonylgruppe darstellt, acylieren kann«,which compound is optionally debenzylated to give a compound of the general formula I in which R 2 represents a hydrogen atom, which latter compound is compounded with a lower alkanoic acid halide or with a p-toluenesulfonyl halide to give a compound of the general formula I in which R 2 is a lower alkanoyl group or represents a p-toluenolonofonyl group, can acylate «,
Di© Kondensationsreaktion des Ketonderivats der allgemeinen Formel II mit dem Alkalimetallcyanid erfolgt unter den üblichen Bedingungen der Strecker-«Reaktion in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniumsalzes in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wobei man bei der Siedetemperatur und gegebenenfalls unter Druck arbeitet·The condensation reaction of the ketone derivative of the general formula II with the alkali metal cyanide is carried out under the usual conditions of the Strecker reaction in the presence of ammonia or an ammonium salt in a polar solvent such as an alcohol, at the boiling point and optionally under pressure.
Die Debenzylierung des· Spiro-hydantoins der allgemeinen Formel I1 kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C, in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden.The debenzylation of the spiro-hydantoin of general formula I 1 can be carried out with hydrogen in the presence of a catalyst, such as Pd / C, in a polar solvent.
25 O 1 87 4 -* 12.9-198325 O 1 87 4 - * 12.9-1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
Die Acylierung erfolgt in Gegenwart eines Säureakzeptors, der auch als Lösungsmittel dienen kann, wie beispielsweise Pyridin.The acylation is carried out in the presence of an acid acceptor, which may also serve as a solvent, such as pyridine.
Die als Ausgangematerialien eingesetzten Ketone der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 1 besitzt (Isoehinolone), sind in der Literatur beschrieben (The Chemistry, of Heterocyclie Compounds, Vol· 38.1, Seiten 215 bis 216, Interscience, Hrsg·, Wiley) oder können ausgehend von Benzoesäureestern gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:The ketones of the general formula II used as starting materials, in which η is 1 (isoethinolones), are described in the literature (The Chemistry, of Heterocyclic Compounds, Vol. 38.1, pages 215 to 216, Interscience, Ed., Wiley) or can be prepared starting from benzoic acid esters according to the following reaction scheme:
,COOC2H5 , COOC 2 H 5
(V)(V)
(II; η » 1)(II; η »1)
(III)(III)
Bei den obigen allgemeinen Formeln besitzen R. und R*2 die bezüglich der allgemeinen Formel II angegebenen BedeuIn the above general formulas R and R * 2 have the significance as defined for general formula II
250187 4 -6- . '' 12.9.1983 .;.250187 4 -6-. '12.9.1983.;
IP C 07 D/250 187/4 62 342/11IP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
tungen, während X'für. ejjt Halogenatom, vorzugsweise für ein Bromatom, steht» Der Benzoesäureester der allgemeinen Formel V wird mit einem N-substituierten Glycinethylester in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie triethylamin, am Rückfluß kondensiert, wonach der erhaltene Diester der allgemeinen Formel IV mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriumethylat, in Ethanol am Rückfluß zu dem Keton der allgemeinen Formel III kondensiert wird. Das Keton der allgemeinen Formel III wird mit Hilfe einer starken Säure in einem wäßrigen Medium decarboxyliert und liefert das gewünschte Ketonderivat der allgemeinen Formel II (n = 1).while X'for. The benzoic acid ester of the general formula V is refluxed with an N-substituted glycine ethyl ester in the presence of an acid acceptor, such as triethylamine, and the resulting diester of the general formula IV is reacted with an alkali metal alcoholate, such as sodium ethylate, is condensed in ethanol at reflux to the ketone of general formula III. The ketone of the general formula III is decarboxylated with the aid of a strong acid in an aqueous medium and gives the desired ketone derivative of the general formula II (n = 1).
Die Äusgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, in der η den Wert 2 besitzt (Benzazepinone), können einfacher ausgehend von den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel VIThe starting materials of the general formula II in which η has the value 2 (benzazepine), can be more easily prepared starting from the corresponding alcohols of the general formula VI
R1 ~"fc Il Jh Cvd, R 1 ~ "fc Il Jh Cvd,
in der R. die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden, dessen Synthese von M« Lennon et al· (J· Chem· Soc# (1975) 622) beschrieben worden ist» ^leae Verbindungen werden am Stickstoff acyliert, alkyliert oder aralkyliert, wonach die Hydroxygruppe unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II (n » 2) oxydiert wird»be in the R. defined for the general formula I has the meanings produced, the synthesis of M "Lennon et al · (J · · Chem Soc # (1975) 622) has been described» ^ LEAE compounds are acylated on the nitrogen, alkylated or aralkylated, after which the hydroxy group is oxidized to give the corresponding compound of general formula II (n »2)»
Pharmakοlogisch besonders wertvoll sind die folgenden er-Especially valuable from a pharmacological point of view are the following
25 U 187 4 -7- 12.9.198325 U 187 4 -7- 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
findungsgemäß hergestellten Verbindungen:Compounds prepared according to the invention:
6-Ghlor-2-benzyl-1,2,3»4-tetrahydro-iflochinolin-4-ßpiro-4'-imidazolidin-2·,5-dion und dessen Salze}6-chloro-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-β-spiro-4'-imidazolidine-2 ·, 5-dione and its salts}
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-ßpiro^4'-imidazolidin-2' ,5'-dion, dessen (I)- und (d)-l8omeren und deren Salze;6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-β-spiro-4'-imidazolidine-2 ', 5'-dione, its (I) - and (D) -l8omers and their salts;
6-Ghlor-2-acetyl-1,2,3»4-tetrahydro-isoohinolin-4-aplro-4'-imidazolidin-21,5'-dioa und dessen Salze}6-Ghlor-2-acetyl-1,2,3 '4-tetrahydro-isoohinolin-4-aplro-4'-imidazolidine-2 1, 5'-DIOA and its salts}
3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo/17-IH-azepin-1-spiro-4l-imidazolin-2l,5'-dion und dessen Salze·3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo / 17-IH-azepin-1-spiro-4 l-2 l imidazoline, 5'-dione and its salts ·
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung·The following examples serve to further explain the invention.
6-Chlor-2-benzyl-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-4-epiro-4'-imidazolidin-2·,5*-dion6-chloro-2-benzyl-1,2,3 '4-tetrahydro-isoquinoline-4-epiro-4'-imidazolidine-2 *, 5 * -dione
a) N-(4-Chlor-2-ethoxycarbonyl-benzyl)-N-benzyl-glycinethylestera) N- (4-chloro-2-ethoxycarbonyl-benzyl) -N-benzyl-glycine ethyl ester
Man löst 55,5g (0,2 Mol) 5^0hlor-2-brommethy!-benzoesäure ethyle st er in 270 ml zum Sieden am Rückfluß erhitztem Diethylether und gibt 34,78 g (0,18 Mol) N-Benzylglycinethylester sowie 18,62 (0,184 Mol) Triethylamin portionsweiseDissolve 55.5 g (0.2 mol) of methyl 5-chloro-2-methylbenzoate in 270 ml of refluxing diethyl ether and give 34.78 g (0.18 mol) of N-benzylglycine ethyl ester and 18 , 62 (0.184 mol) of triethylamine in portions
25 0 1 8 7 ^ —8- 12.9;i?S325 0 1 8 7 ^ -8- 12.9; i? S3
:y^/:}y\^:-':--'-^\Y.^-:^ ap c 07 D/250 T87/4 : y ^ /:} y \ ^ : - ': --'- ^ \ Y. ^ - : ^ ap c 07 E / 250 T87 / 4
- Υ-.;:Υ-'V : /' ;:- ;.: ' >·;,' 62 342/11 ;.'.. .; >;-^i; - Υ- .; : Υ -V: / ' ; : -;.: '>·;' 62 342/11 ; '..;> - ^ i;
im Verlaufe von 12 Stunden zu« Man Mit während insgesamt 35 Stunden am Rückfluß. lach dem Abkühlen gibt man 150 ml Wasser und 80 ml einer 2,5b NaOH-Lösung au* Man dekantiert die organische Phase ab und unterwirft sie einer Säure/Base-Behandlung. Man erhält 43»8 g (Ausbeute 61 %) des Produkte in Form eines Öls. ' a Λin the course of 12 hours to one man with for a total of 35 hours at reflux. After cooling, 150 ml of water and 80 ml of a 2.5 N NaOH solution are added. The organic phase is decanted off and subjected to an acid / base treatment. This gives 43 »8 g (yield 61 %) of the product in the form of an oil. ' a Λ
b) 6-Chlor-3-ethoxycarbonyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isochinoloiab) 6-Chloro-3-ethoxycarbonyl-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isoquinoloi
Man löst 26,9 g (0,069 Mol) des in der obigen Stufe a) erhaltenen rohen Esters in 350 ml Benzol und gießt diese Lösung im Verlaufe von 90 Minuten zu einer Lösung von 2,1 g Hatriummethylat in 50 ml Ethanol» Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und behandelt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zur Neutralität. Man dekantiert die Benzolphase ab, wäscht mit WasseJr, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält in dieser Weise 22,9 g eines kristallinen Produkts· ?'.· 71 bis ' 76 0C (Mini-Kofier).Dissolve 26.9 g (0.069 mol) of the crude ester obtained in step a) above in 350 ml of benzene and pour this solution over 90 minutes into a solution of 2.1 g of sodium methylate in 50 ml of ethanol Reaction mixture for 1 hour to boiling at reflux, cooled and treated with dilute hydrochloric acid to neutrality. Decant the benzene phase, wash with water, dry and evaporate the solvent. In this way, 22.9 g of a crystalline product is obtained ·? '. · 71 to' 76 0 C (mini Kofler).
lach der Umkristallisation aus 40 ml Äthanol erhält man 19 g des Produkts (Ausbeute « 80 %) mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 0G (limi-Kofler). 'After recrystallization from 40 ml of ethanol to obtain 19 g of the product (yield «80 %) with a melting point of 75 to 77 0 G (Limi-Kofler). '
25 0 18 7 4 -9- 12.9.198325 0 18 7 4 -9- 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/9 62 342/11AP C 07 D / 250 187/9 62 342/11
IR-Spektrum: C=O (Ester) · 1640 cm*"1 C=C-OH m 161O cm"1 IR spectrum: C = O (ester) × 1640 cm * " 1 C = C-OH m 161O cm" 1
NMR-Spektrum: Bestätigung der Enolform: austauschbares 1H bei 11,6 ppm,NMR spectrum: confirmation of enol form: exchangeable 1H at 11.6 ppm,
c) 6-Chlor-2-benzyl-1,2,3,4-*e'trahy(iro-4-iflochinoloiic) 6-chloro-2-benzyl-1,2,3,4-* e 't r ahy (iro-4-iflochinoloii
Man gibt 26,1 g (0,076 Mol) der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung zu 180 ml Ethanol und 400 ml einer 1On wäßrigen Chlorwasserstoffsäure, wonach man während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt· Nach dem Vertreiben der Hauptmenge des Ethanols fällt dae gewünschte Hydrochlorid der Verbindung aus· Man saugt ab, wäscht und trocknet und erhält 19 g des rohen Produkts·26.1 g (0.076 mol) of the compound obtained in stage b) are added to 180 ml of ethanol and 400 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid, followed by refluxing for 12 hours. After displacement of most of the ethanol, the reaction is carried out The desired hydrochloride of the compound is filtered off with suction, washed and dried, and 19 g of the crude product are obtained.
Durch Verteilung zwischen Dichlormethan und einer 5n Natriumhydroxidlö'sung erhält man die Base in einer Menge von 16,1 g· P « 82 bis 83 0C (Mini-Kofier)·By distribution between dichloromethane and 5n Natriumhydroxidlö'sung gives the base in an amount of 16.1 g · P "82-83 0 C (Mini-Kofler) ·
Die Umkristallisation aus 35 ml Diisopropylether ergibt 14»2 g (Ausbeute 69 %) der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85 0C (Mini-Kofier)·Recrystallization from 35 ml of diisopropyl ether yields 14 "2 g (yield 69%) of the compound having a melting point of 83-85 0 C (Mini-Kofler) ·
IR-Spektrum: C«0 - 1690 cm"*1 IR spectrum: C «0 - 1690 cm" * 1
ÜMR-Spektrum: 8H (ar.) 7 bis 8 ppm 4H (s) 3,8 ppm 2H (β) 3,4 ppmÜMR spectrum: 8H (ar.) 7 to 8 ppm 4H (s) 3.8 ppm 2H (β) 3.4 ppm
25 O 18 7 A -10- 12.9.198325 O 18 7 A -10- 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
d) 6-Clilor-2-benzyl-1 j2,3,4-tetrahyclro-ieochimolin-4-spiro«4'-imicla2olidiia-2l ,5'd) 6-Clilor-2-benzyl-1-tetrahyclro-j2,3,4 ieochimolin-4-spiro "4'-imicla2olidiia l-2, 5 '
Man beschickt einen Autoklaven mit 13,8 g (0,051 Mol) des in der Stufe c) erhaltenen Isochinolons, 4»97 g (0,0765 Mol) Kaliumcyanid und 24,48 g (0,255 Mol) Ammoniumcarbonat in 170 ml Ethanol und erhitzt während 22 Stunden auf eine Temperatur von 115 0C. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 50 ml Wasser auf, säuert die Lösung bis zu einem pH-Wert von 1 an, saugt das Produkt ab und wäscht mit Wasser und schließlich mit Methanol. Man erhält die Titelverbindung in einer Menge von 13,2 g (Ausbeute a 76 %), F 260 0C.An autoclave is charged with 13.8 g (0.051 mol) of the isoquinolone obtained in step c), 4.97 g (0.0765 mol) of potassium cyanide and 24.48 g (0.255 mol) of ammonium carbonate in 170 ml of ethanol and heated during 22 hours to a temperature of 115 0 C. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is taken up in 50 ml of water, the solution is acidified to a pH of 1, the product is filtered off with suction and washed with water and finally with methanol. The title compound is obtained in an amount of 13.2 g (yield a 76%), F 260 0 C.
IR-Spektrum; C=O * 1720 cm""1 bis 1770 cm"1 IR spectrum; C = O * 1720 cm "" 1 to 1770 cm " 1
MEt-Spektrumj 8H (ar.) 7 bis 7,5 ppm 4H (m) 3,5 bis 3,8 ppm 2H (s) 2,9 ppmMEt spectrum 8H (ar.) 7 to 7.5 ppm 4H (m) 3.5 to 3.8 ppm 2H (s) 2.9 ppm
Beispiel 2 . : . : ' " ' -: .· .' ν ; " 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-4-spiro-4·-imidaaoli- Example 2 . :. : '''- :. ν; 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4-imidazoli-
Man bewirkt eine Hydrogenolyse von 3,1 g (0,009 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen spiro-Hydantoins in 60 ml Essigsäure bei 60 0C und unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 500 mg eines Katalysators (10 % Pd auf Kohlenstoff)..: ·...-- --'-V.-: . /. " ' ..; .': " '- ,' . . : "' ·' 1V--'- :..> ,A hydrogenolysis of 3.1 g (0.009 mol) of the spiro-hydantoin obtained according to Example 1 in 60 ml of acetic acid at 60 ° C. and under atmospheric pressure in the presence of 500 mg of a catalyst (10 % Pd on carbon) is effected. ...-- --'- V.-:. /. "'..;.':"'-,' . , : "''' 1 V --'-: ..>,
250187 4 -11~ 12.9.1983250187 4 - 11 ~ 12.9.1983
AP C 07 P/250 187/4 62 342/11AP C 07 P / 250 187/4 62 342/11
Nach der Absorption des theoretischen Wasserstoffvolumens filtriert man und verdampft das Lösungsmittel» Man kristallisiert den Rückstand aus einer ffasser/Ethanol-Mischung um und erhält 1,4 g (Ausbeute = 63 %) des Produkts. P =234 bis 238 0C (Mini-Kofier).After absorption of the theoretical volume of hydrogen, the mixture is filtered and the solvent is evaporated off. The residue is recrystallised from an ether / ethanol mixture to give 1.4 g (yield = 63 %) of the product. P = 234 to 238 0 C (mini Kofier).
6-Ghlor-2-acet yl-1,2,3,4-tetr ahydro-i:sochinolin-4-spiro-4'-imidazolidin-21,5*-dion6-Chloro-2-acetyl-1,2,3,4-tetr ahydro-i: soquinoline-4-spiro-4'-imidazolidine-2 1 , 5 * -dione
Man acetyliert 2,51 g (0,01 Mol) der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung mit Acetylehlorid in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur· Man isoliert das rohe acetylierte Produkt, kristallisiert es aus Methanol um uM erhält 1,4 g des Produkts· F = 252 bis 254 0C (Mini-Kofier)·Acetylating 2.51 g (0.01 mol) of the compound obtained according to Example 2 with Acetylehlorid in the presence of pyridine at room temperature · is isolated, the crude acetylated product, crystallized from methanol, giving 1.4 g of the product uM · F = 252 to 254 0 C (mini Kofier) ·
IK-Spektrum (Dimethylsulfoxid): NH * 3500 bis 2500 cm"1 C=O (Imidazolinon) = 1700 und 1765 cm"1 0=»0 (Acetyl) β 1640 cm"*1 IK spectrum (dimethyl sulfoxide): NH * 3500 to 2500 cm -1 C = O (imidazolinone) = 1700 and 1765 cm -1 0 = 0 (acetyl) β 1640 cm -1
3-Ace tyl-2,3,4, S-tetrahydro-benzo/^IH-azepin-S-spiroH · imidazolidin-21,5*-dion3-acetyl-2,3,4, S-tetrahydro-benzo / ^ IH-azepine-S-spiroH · imidazolidine-2 1 , 5 * -dione
a) 1-Hydroxy-3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo/37iH-azepina) 1-hydroxy-3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo / 37iH-azepine
Man acetyliert 7 g (0,043 Mol) i-Hydroxy-benzc^dZperhydro azepin, welches man nach der Verfahrensweise von Lennon et al. (J. Chem, Soc, (1975) 622) hergestellt hat, mit Acetylohlorid bei Raumtemperatur· Man isoliert das AcetylderivatAcetylated 7 g (0.043 mol) of i-hydroxy-benzc ^ dZperhydro azepine, which is obtained by the method of Lennon et al. (J. Chem, Soc, (1975) 622) with acetyl chloride at room temperature. The acetyl derivative is isolated
25 O 18 7 4 -12- 12.9.198325 O 18 7 4 - 12 - 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
und kristallisiert es aus Acetonitril um, wo-bei man 5,5 g (Ausbeute =* 63 %) der Verbindung erhält. F * 113 bis 116 0C (Mini-Kofier).and recrystallized from acetonitrile to give 5.5 g (yield = * 63 %) of the compound. F * 113 to 116 0 C (mini Kofier).
IR-Spektrum: OH 3200 cm"1, CsO - 1620 cm""1 IR spectrum: OH 3200 cm " 1 , CsO - 1620 cm"" 1
b) 3-Aoetyl-2.3«4,5-tetrah.vdro/dTiH-azepinon-ib) 3-Aoetyl-2,3,5,5-tetrah.vdro / dTiH-azepinone-i
Man oxydiert 4,5 g (0,002 Mol) des in der Stufe a) erhaltenen Acetyl-benzazepinols mit 15»4 g des CrQ.>/2-Pyridin-Komplexes in 200 ml Aceton«, Wach den üblichen Behandlungen isoliert man durch Destillation im Vakuum 3g des getrennten Produkts. Siedepunkt 0,013 mbar 180 0C.It oxydiert 4.5 g (0.002 mol) of the obtained in step a) acetyl-benzazepinols with 15 »4 g of CrQ.> / 2-pyridine complex in 200 ml of acetone, Wach the usual treatments are isolated by distillation in Vacuum 3g of separated product. Boiling point 0.013 mbar 180 ° C.
IR-Spektrum: 0*0 (Amid) « I65O cm"*1 0=0 (Keton) 1690 cm"1 IR spectrum: 0 * 0 (amide) "1660 cm" * 1 0 = 0 (ketone) 1690 cm " 1
c) 3-Acetyl-2,3»4»5-tetrahydro-benzoj/^7iH-azepin-1-spiro-4'-imidazolidin-2l,5*-dionc) 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzoi / ^ 7iH-azepine-1-spiro-4'-imidazolidine-2 L , 5'-dione
Hach der Verfahrensweise von Beispiel 1d), jedoch ausgehend von 3,5 g (0,017 Mol) des in der obigen Stufe b) erhaltenen Perhydroazepinons (anstelle des Isochinolons), von 1,67 g (0,026 Mol) Kaliumcyanid und 8,16 g (0,085 Mol) Ammoniumcarbonat erhält man nach der Umkristallisation aus Methanol 2,4 g des gewünschten Produkts. F « 268 bis 276 0C (Mini-Kofier).Following the procedure of Example 1d) but starting from 3.5 g (0.017 mol) of the perhydroazepine (instead of the isoquinolone) obtained in step b) above, of 1.67 g (0.026 mol) of potassium cyanide and 8.16 g ( 0.085 mol) of ammonium carbonate obtained after recrystallization from methanol 2.4 g of the desired product. F «268 to 276 0 C (mini Kofier).
IR-Spektrum: CeO (Hydantoin = 1770 cm"1 und 1720 om"1 CeO (Acetyl) a 166O cm"1 IR spectrum: CeO (hydantoin = 1770 cm "1 and 1720 om" 1 CeO (acetyl) a 166O cm "1
.250187 4 -13- 12.9.1983.250187 4 -13- 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
Optische Isomeren des 6-Ohlor-1,2,3,4-tetrahydro-lsoohinolin-4-spiro-4*-imidazolidin-2·,5'-didnsOptical isomers of 6-olor-1,2,3,4-tetrahydro-isohinolin-4-spiro-4 * -imidazolidin-2 · 5'-didn
a) Camphersulfonat des (d)-Isomerena) camphorsulfonate of the (d) isomer
Man erhitzt 100 g (0,036 Mol) der gemäß Beispiel 2 erhaltenen racemischen Verbindung und 78 g (0,036 Mol) (1)-Campher-10-sulfonsäure in 1300 ml Wasser und 400 ml Üthanol bis zur vollständigen Auflösung zum Rückflußsieden. Die in dieser V/eise erhaltenen Lösung wird zur Trockne eingeengt und ergibt 162 g des gewünschten Salzes. Nach einer ersten Umkristallisation aus 3200 ml Methanol fallen über Nacht im Kühlschrank bei 3 0G 70,7 g des Produkts aus, s^iae zweite Umkristallisation aus 2950 ml Methanol ergibt nach 24 Stunden im Gefrierschrank bei -18 0C 54»6 g des (I)-Champher-10-sulfonats des (d)-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin-4-spiro-4t-imidazolidin-21,5'-dions· F =257 0O (Zersetzung).100 g (0.036 mol) of the racemic compound obtained in Example 2 and 78 g (0.036 mol) of (1) -camphor-10-sulfonic acid in 1300 ml of water and 400 ml of ethanol are heated to reflux until complete dissolution. The solution obtained in this ve iron is evaporated to dryness to give 162 g of the desired salt. After a first recrystallization from 3200 ml of methanol precipitate overnight in the refrigerator at 3 0 G 70.7 g of the product s ^ iae second recrystallization from 2950 ml of methanol after 24 hours in the freezer at -18 0 C 54 »6 g of (I) -Champher-10-sulfonate of (d) -6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoehinolin-4-spiro-4-imidazolidin t 2 1, 5'-dione · F = 257 0 O (decomposition).
^721 °C =+24,6° SI 21°C -+44 ° (0.5 51^ 7 21 ° C = + 24,6 ° SI 21 ° C - + 44 ° (0.5 51
589 436 in Methanol) 589,436 in methanol)
b) (d)-Isomeresb) (d) isomer
Man suspendiert 13,8 g (0,0285 Mol) des in der obigen Weise erhaltenen Camphersulfonate in 145 ml einer 2%igen wäßrigen Triethylaminlb'sung· Man erhitzt im Wasserbad, bis man eine Lösung mit einem neutralen pH-Wert erhält und läßt dann über Wacht im Kühlschrank bei 3 0C stehen, wobei 6,8 g (d)-6-Chlor-i,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-4-spiro-4(-13.8 g (0.0285 mol) of the camphorsulfonate obtained in the above manner are suspended in 145 ml of a 2% strength aqueous triethylamine solution. The mixture is heated in a water bath until a solution having a neutral pH is obtained above guard in the refrigerator at 3 ° C. to give 6.8 g of (d) -6-chloro-1,3,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4 ( -
250 187 4250 187 4
-1.4-" 12.9.1983-1.4- "12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
imidazolidin-2·,5'-dion ausfallen· F · 252 0G (Zersetzung und Sublimation). · . " ;imidazolidine-2 ·, 5'-dione precipitate · F · 252 0 G (decomposition and sublimation). ·. ";
/=7 22 0G β+44>4 ο jgj 22 0C m + 86j4 ο (0>4 / = 7 22 0 G β + 44> 4 ο jgj 22 0 C m + 86j4 ο (0> 4
_ +44,4 SJ _44.4 SJ
589 436 in Metha589 436 in Metha
nol)nol)
c) Hydrochlorid des (d)-Isomerenc) hydrochloride of the (d) isomer
Man suspendiert 6,4 g (0,0255 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen freien Base"in 15,4 ml 1,65n Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach einer Kontaktdauer von 20 Minuten und nach 3 Stunden im Kühlschrank (3 0C) erhält man 6,7 g des Hydrochloride. P * 245 0C. "Suspending 6.4 g (0.0255 mol) of the compound obtained in the above manner, the free base "in 15.4 ml 1,65n hydrochloric acid solution. After a contact time of 20 minutes and after 3 hours in the refrigerator (3 0 C) is obtained 6.7 g of the hydrochloride P * 245 0 C. "
22 °G = + 78,3 ° M 22 °C - + 177,7 ° (0,5 * in 22 ° G = + 78.3 ° M 22 ° C - + 177.7 ° (0.5 * in
7,3 M 7.3 M
589 43β Methanol) 589 43β methanol)
d) (X)-Isomeresd) (X) isomer
Man verfährt nach der oben beschriebenen Methode zur Abtrennung des (d)-Isomeren, geht jedoch von der (d)-Campher 10-sulfonsäure aus und erhält das (d)~Ghampher-1O-sulfonat dea (1 )-6-Chlor-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-.4-spiro-4.'-imidazolidin-21,5'-dions·The procedure according to the method described above for separating the (d) isomer, but starts from the (d) camphor 10-sulfonic acid, and obtains the (d) ~ G hampher-1-O-sulfonate dea (1) -6-chloro -1,2,3 »4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4'-imidazolidin-2 1 , 5'-dione ·
Die physikalischen Konstanten sind die gleichen wie die des (d)-Isomeren, wobei die Drehwerte natürlich umgekehrt sind.The physical constants are the same as those of the (d) isomer, with the rotations, of course, being reversed.
250187 4 ~15" 12.9.1983250187 4 ~ 15 "12.9.1983
AP C 07 B/250 187/4 62 342/11AP C 07 B / 250 187/4 62 342/11
Bei der Untersuchung der optischen Reinheit hat sich gezeigt, daß diese mehr als 98 % beträgt·In the investigation of the optical purity has been found to be more than 98 % ·
Die nach den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen sowie weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden in analoger Weise hergestellt und sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Formel einer jeden Verbindung wurde durch Elementaranalyse bestimmt, während die Struktur über die IR- und NMR-Spelctren verifiziert wurde.The compounds prepared according to the above examples and other compounds of general formula I were prepared in an analogous manner and are summarized in the table below. The formula of each compound was determined by elemental analysis while the structure was verified via the IR and NMR spectra.
Tabelle * — Table * -
CD R ( C) HerstellungCD R (C) preparation
►-CH2- 243 - 246 Gem. Beispiel 1 H .245 - 249 Gem. Beispiel 2 CH3-ZF)N-SO2- 208 - 210 Gem. Beispiel 1►-CH 2 - 243 -. 246 Gem Example 1 H .245 -. 249 Gem Example 2 CH 3 -ZF) N-SO 2 - 208 -. 210 Gem Example 1
CH3-ZQVsO2- 262 - 261 Gem. Beispiel 1CH 3 -ZQVsO 2 - 262 - 261 According to Example 1
CH0CO 253 - 255 Gem. Beispiel 3CH 0 CO 253-255 Gem. Example 3
3 (HCl) ' 3 (HCl) '
H 234 - 238 Beispiel 2H 234 - 238 Example 2
>-CH2- 26O (Zers.) Beispiel 1> -CH 2 - 26O (Zers.) Example 1
CH2CO- 252 - 254 Beispiel 3CH 2 CO-252-254 Example 3
CH3CO- 268 - 276 Beispiel 4CH 3 CO-268 - 276 Example 4
CH3CH2CO- 225 - 227 Gern. Beispiel 3CH 3 CH 2 CO-225 - 227 Gladly. Example 3
H 160 HCl Gem. Beispiel 2H 160 HCl gem. Example 2
(Zers.)(Dec.)
Verbindung Nr,Connection Nr,
Tabelle (Fortsetzung)Table (continued)
R.R.
R0 F (° C)R 0 F (° C)
P-6P-6
-CH- 255 - 260-CH- 255 - 260
-CH0--CH 0 -
1 P-6 H1 P-6 H
(I)-Isomeres der Verbindung Nr· (d)-Isomeres der Verbindung Mr.(I) isomer of the compound No. (d) isomer of the compound Mr.
Cl-8Cl-8
Cl-8Cl-8
-CH0--CH 0 -
Herstellungmanufacturing
Gem. Beispiel 1Gem. Example 1
25 Ol 8 7 4 -18- 12*9.198325 Ol 8 7 4 - 18 - 12 * 9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
Pharmakologisciie Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen . ·,..Pharmacology Examination of the compounds of the invention. · ..
1, Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre inhibierende Wirkung auf die aus den Linsen von Ratten extrahierte Aldosereduktase nach der von S. Hayman und J. H. Kinoshita (J. Biol. Ghem· 240 (1965) 877) beschriebenen und von S# D, Warna und J· H. Kinoshita (Biochemical Pharmacology 5 (1976) 2505 bis 2613) modifizierten Methode untersucht·1, The compounds according to the invention were characterized in terms of their inhibiting effect on the aldose reductase extracted from the lenses of rats according to the method described by S. Hayman and JH Kinoshita (J. Biol. Ghem. 240 (1965) 877) and by S # D, Varna and J · H. Kinoshita (Biochemical Pharmacology 5 (1976) 2505 to 2613) modified method ·
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in einem Puffer mit einem pH-Wert von 6,2 gelöst und dann bei 25 C in einem geschlossenen Behälter inkubiert, der die aus den Linsen von CD River-Hatten extrahierte Aldosereduktase enthielt· Wach einer Kontaktdauer von 10 Minuten gab man das Substrat zu und bewertete die Aktivität des iinzyms durch das Verschwinden des Cofaktors hydriertes Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat (HADPH) gemäß der folgenden ReaktionsgleichungsThe products according to the invention were dissolved in a pH 6.2 buffer and then incubated at 25 C in a closed container containing aldose reductase extracted from CD River-Hatten lenses. A 10 minute contact time was given added the substrate and evaluated the activity of iinzyms by the disappearance of the cofactor hydrogenated nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (HADPH) according to the following reaction equation
D - Glucose + IADPH > H Φ- J^ Sorbit + *D - glucose + IADPH> H Φ - J ^ sorbitol + *
Man berechnet die enzymatisch^ Aktivität durch Bestimmung der verschwundenen Menge von NADPH«Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der enzymatisohen Aktivität des Präparats in Abwesenheit jeglichen Inhibitors angegeben. Unter diesen Bedingungen kann man die minimale Dosis bestimmen, die die Aldosereduktase zu 100 % inhibiert, und die minimale Dosis, die die enzymatisch^ Aktivität um 50 % inhibiert· Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in KonzentrationenThe enzymatic activity is calculated by determining the amount of NADPH disappeared. The results are expressed as a percentage of the enzymatic activity of the preparation in the absence of any inhibitor. Under these conditions one can determine the minimum dose which inhibits the aldose reductase to 100 % and the minimum dose which inhibits the enzymatic activity by 50 % . The compounds of the invention were administered in concentrations
25 0 187 4 -19- 12,9.198325 0 187 4 -19- 12,9,1983
AP C 07 D/250 '.187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 '.187 / 4 62 342/11
Q CQ C
zwischen 10 m und 1O""3 m untersucht. Ganz allgemein er-between 10 m and 10 "" 3 m. Generally speaking,
—7-7
gibt sich bei einer Konzentration von 10 m eine Inhibierung der enzymatischen Aktivität von 50 %·At a concentration of 10 m, there is an inhibition of the enzymatic activity of 50%.
2. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering, wobei die an Mäusen des Stammes Swiss beat immte UL1-Q bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb 1 g/kg liegt,2. The toxicity of the compounds according to the invention is very low, the UL 1 -Q of mice of the strain Swiss beat immunotoxin being above 1 g / kg given intraperitoneal administration,
3. Die invivo-Aktivität der Verbindungen wurde an durch intravenöse Injektion von 65 mg/kg Streptozotocin diabetisch eingestellten Ratten untersucht« Die untersuchten Verbindungen wurden in Form einer Suspension in einer [ Gummilösung (20 %) auf oralem Wege morgens und abends verabreicht. Die Tiere wurden derart dressiert, daß sie ihr Putter zwischen 8 und 16 Uhr fressen»3. The in vivo activity of the compounds was studied by intravenous injection of 65 mg / kg of streptozotocin diabetic rats. The compounds tested were administered as a suspension in a [ gum solution (20 %) by mouth and morning in the evening. The animals were trained so that they eat their putter between 8 and 16 o'clock »
Nach einer Behandlung von 7 Tagen werden die Tiere durch Köpfen getötet. In dem aufgefangenen Blut bestimmt man die Glykämie nach der Glucoseoxidase-Methode. Die Linsen werden unmittelbar nach dem Tode entnommen, schnell gewogen und in flüssigen Stickstoff eingebracht. Die gefrorenen Linsen werden in einer wäßrigen Lösung von Sedoheptulose, die als interner Standard für die gaschromatographische Bestimmung verwendet wird, vermählen. Die Proteine werden ausgefällt, Bach dem Zentrifugieren wird die überstehende Flüssigkeit abgetrennt und gefriergetrocknet. Der trockene Extrakt wird mit TMCS/HDMS silyliert und in Heptan aufgenommen, wonach man eine gaschromatographische Untersuchung (Hewlett Packard 5710) unter den folgenden Bedingungen durchführt: FID-Detektor, Säule:After 7 days of treatment, the animals are killed by heads. In the collected blood one determines the Glykämie after the glucose oxidase method. The lenses are removed immediately after death, weighed quickly and placed in liquid nitrogen. The frozen lenses are ground in an aqueous solution of sedoheptulose, which is used as an internal standard for gas chromatographic determination. The proteins are precipitated, and the centrifuging is followed by separation of the supernatant liquid and freeze-drying. The dry extract is silylated with TMCS / HDMS and taken up in heptane, followed by gas chromatographic analysis (Hewlett Packard 5710) under the following conditions: FID detector, column:
25 0 1 8 7 4 -20- 12.9.198325 0 1 8 7 4 - 20 - 12.9.1983
AP O 07 D/250 187/4 62 342/11AP O 07 D / 250 187/4 62 342/11
2,5m, 3 mm, 9 % $S,O*S« Ohrom G AWDMCS 80 bis 100 mesh (0,15 bis 0,18 mm), Iemperatur 170 0C, Irägergasi Stickstoff (30 ml/min)·2.5m, 3 mm, 9% $ S, O * S "Ohrom G AWDMCS 80 to 100 mesh (0.15 to 0.18 mm), Iemperatur 170 0 C, Irägergasi nitrogen (30 ml / min) ·
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung Und einer täglichen Dosis von zweimal (1 bis 5) mg/kg den Sorbitgehalt in der Linse der diabetisch eingestellten Ratten (ßlykämie 4,0 + 0,4 g/l) tarn 70 bis 100 % vermindern·The results show that the compounds of the present invention, when given orally and at a daily dose of twice (1 to 5) mg / kg, contained the sorbitol content in the lens of the diabetic rats (β-lymphemia 4.0 + 0.4 g / l) Reduce 100 % ·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit interessante pharmakologische Eigenschaften· Sie entfalten insbesondere inhibierende Wirkungen auf das Enzym Aldosereduktase, das Hauptenzymj das in dem menschliehen Organismus den Stoffwechsel der Aldosen und insbesondere derAldohexösen, wie Glucose und Galactose, steuert, indem es diese in die ent apre ehenden Polyole (be ispielswe ise Sorbit oder Galactit) umwandelt· /./" : '.' \.\ y/; ':-; : - ." ::;' :' ·' . :'' ; 'The compounds according to the invention thus have interesting pharmacological properties. They have, in particular, inhibitory effects on the enzyme aldose reductase, the main enzyme which in the human organism controls the metabolism of the aldoses and especially of the aldhexhexoses, such as glucose and galactose, by introducing them into the releasing polyols (for example, sorbitol or galactitol) is converted . . \ \ Y /; ': -;: - ". ::; ' : ' ·'. : '';'
Eine übermäßige Wirkung eines solchen Enzyms in Gegenwart eines Überschusses des Substrats kann zu einer anormal höhen Bildung von Galactit oder Sorbit bei galactosämischen Organismen führen» Die in dieser Weise erzeugten anormalen Polyol-Konzentration führen zu einer Ansammlung dieser Substanzen in der Linse, in den peripheren Heryen und in den Uieren der diabetIschen Organismen· In ^e? Tat ist die Intervention der in dem Gewebe vorhandenenAldplereduktase bei Organismen wenig merkbar, «Sie einen normalen Blatzuckergehalt aufweisen. Seine Wirkung wird jedoch bedeutsamer bei diabetischen Organismen, deren Blutzuckergehalt wesentlich höher ist· ' .' ' '.'.'' ' ' '. ' : :' ,., ..':. ' ' '- ';'.:' . ' Excessive action of such an enzyme in the presence of an excess of the substrate may result in abnormally high levels of galactitol or sorbitol formation in galactosemic organisms. "The abnormal concentration of the polyol produced in this manner results in accumulation of these substances in the lens, peripheral herpes and in the wild of the diabetic organisms · In ^ e? In fact, the intervention of the albumin reductase present in the tissue is little noticeable in organisms, "they have a normal Blatzuckergehalt. However, its action becomes more important in diabetic organisms whose blood sugar content is significantly higher . ''. '''''''.' :: ',., .. ':. '''-';':'.'
250187 4250187 4
-21- 12.9.1983-21- 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
In dieser Weise erklärt man eine Modifizierung der Kapillarfunktionen, Störungen der Nervenleitung und das Auftreten eines diabetischen Katarakts mit einem Verlust der Transparenz der Linse des Auges. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man diese schweren Komplikationen vermindern oder vollständig verhindern» Andererseits vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro beginnend mit einer Dosis von 10 m und in vivo beginnend mit einer Dosis von 2 bis 20 mg/kg die Prolactinsekretion durch die Rattenhypophyse, Die Basalsekretion des Wachstumshormons wird unter diesen Bedingungen nicht modifiziert, während die durch einen sympathischen Stress verursachte Hypersekretion inhibiert wird, eine eigenschaft, die sich bei der Behandlung von Diabetikern als besonders interessant erweist·In this way one explains a modification of the capillary functions, disorders of nerve conduction and the occurrence of a diabetic cataract with a loss of transparency of the lens of the eye. By means of the compounds according to the invention, these severe complications can be reduced or completely prevented. On the other hand, the compounds according to the invention reduce the prolactin secretion by the rat pituitary in vitro beginning with a dose of 10 m and in vivo starting with a dose of 2 to 20 mg / kg Growth hormone basal secretion is not modified under these conditions while inhibiting hypersecretion caused by sympathetic stress, a property which is particularly interesting in the treatment of diabetics.
Demzufolge besteht die hauptsächliche Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie in der Behandlung des Diabetes und insbesondere zur Bekämpfung der Steigerung der Kapillarpermeabilität am Beginn der Retinophathie und von tropischen Störungen, zur Verhinderung oder zur Behandlung von diabetischer Neuropathie in seinen peripheren oder viezeralen Manifestationen und zur Behandlung des Katarakts und der diabetischen Nephropathie.Accordingly, the principal use of the compounds of the present invention in therapy is in the treatment of diabetes, and in particular to combat the increase in capillary permeability at the onset of retinopathy and tropical disorders, to prevent or treat diabetic neuropathy in its peripheral or viezal manifestations and for treatment of cataract and diabetic nephropathy.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht· Die insbesondere für diesen Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder seIbstinjizierbaren Spritzen vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln,Preferably, the compounds according to the invention are administered by oral or parenteral route. The pharmaceutical preparations which are particularly suitable for this administration route are injectable solutions or suspensions which are present in ampoules or self-injectable syringes, tablets or coated tablets, dragees, gelatine capsules,
25 0 18725 0 187
-22- 12.9.1983-22- 12.9.1983
AP C 07 D/250 187/4 62 342/11AP C 07 D / 250 187/4 62 342/11
Pillen, trinkbare Sirupe oder Emulsionen, Salben, Tropfen, Äugentropfen, Augensalben oder Gele zur Augenbehandlung·Pills, drinkable syrups or emulsions, ointments, drops, eye drops, eye ointments or eye care gels ·
Die üinheitsdosis variiert mit dem Ver abre iohungsweg, dem Alter des Patienten und der Schwere der therapeutischen Indikation. Sie kann sich zwischen 25 und 250 mg Verabreichung erstrecken. Die tägliche Dosis kann beim Erwachsenen zwischen 50 und 500 mg liegen,The unit dose varies with the route of administration, the age of the patient and the severity of the therapeutic indication. It can range from 25 to 250 mg administration. The daily dose may be between 50 and 500 mg in adults,
6-ühlor-2-acetyl-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-4-spirO-4'-imidazolidine1,5'-dion 50 rag6- ü hlor-2-acetyl-1,2,3 '4-tetrahydro-isoquinoline-4-spiro-4'-imidazolidine 1, 5'-dione 50 rag
Lactose 40 mgLactose 40 mg
Talkum 10 mgTalcum 10 mg
für eine Gelatinekapsel.for a gelatin capsule.
Claims (1)
Phenylniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe undR 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a
Phenyl-lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a p-toluenesulfonyl group and
pharmazeutisch verträglichen Basen oder deren Additionssalze (ausgenommen dann, wenn R2 eine Acylgruppe darstellt) mit anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Ketonderivat der
allgemeinen Formel IIin racemic form or in the form of optical isomers, and their salts with inorganic or organic,
pharmaceutically acceptable bases or their addition salts (except when R 2 represents an acyl group) with inorganic, pharmaceutically acceptable acids, characterized in that a ketone derivative of the
general formula II
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8207203A FR2525603A1 (en) | 1982-04-27 | 1982-04-27 | BENZOAZACYCLOALKYL-SPIRO-IMIDAZOLININES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD209833A5 true DD209833A5 (en) | 1984-05-23 |
Family
ID=9273425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83250187A DD209833A5 (en) | 1982-04-27 | 1983-04-25 | METHOD OF PREPARING BENZOAZACYCLOALKYL SPIRO-IMIDAZOLIDINES |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910584A (en) |
| KR (1) | KR840004428A (en) |
| AT (1) | ATA125383A (en) |
| AU (1) | AU1395383A (en) |
| BE (1) | BE896572A (en) |
| DD (1) | DD209833A5 (en) |
| DE (1) | DE3315106A1 (en) |
| DK (1) | DK183583A (en) |
| ES (1) | ES521895A0 (en) |
| FR (1) | FR2525603A1 (en) |
| GB (1) | GB2133401B (en) |
| GR (1) | GR78481B (en) |
| IL (1) | IL68497A0 (en) |
| IT (1) | IT1167123B (en) |
| LU (1) | LU84770A1 (en) |
| MA (1) | MA19783A1 (en) |
| NL (1) | NL8301476A (en) |
| NO (1) | NO831473L (en) |
| OA (1) | OA07412A (en) |
| PT (1) | PT76595B (en) |
| SE (1) | SE8302347L (en) |
| ZA (1) | ZA832927B (en) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU617541B2 (en) * | 1988-10-20 | 1991-11-28 | Wyeth | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US4927831A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-22 | American Home Products | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| CN1805938B (en) | 2003-06-17 | 2010-06-16 | 艾尼纳制药公司 | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases |
| ES2571220T3 (en) | 2003-06-17 | 2016-05-24 | Arena Pharm Inc | 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride |
| ATE442359T1 (en) | 2004-12-21 | 2009-09-15 | Arena Pharm Inc | CRYSTALLINE FORMS OF (R)-8-CHLORINE-1-METHYL-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-3-BE ZAZEPINE HYDROCHLORIDE |
| DK1833473T3 (en) | 2004-12-23 | 2010-01-11 | Arena Pharm Inc | 5HT2C Receptor Modulator Compositions and Methods of Use |
| CN101466684B (en) | 2006-04-03 | 2012-06-20 | 艾尼纳制药公司 | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| SG177128A1 (en) | 2006-12-05 | 2012-01-30 | Arena Pharm Inc | Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof |
| EP2288585A1 (en) | 2008-03-04 | 2011-03-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
| US8952197B2 (en) | 2009-06-18 | 2015-02-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists |
| WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| EP2611433A2 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
| CN103189359A (en) | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | Salts of lorcaserin with optically active acids |
| KR20180118801A (en) | 2010-09-01 | 2018-10-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
| EP2611449A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
| MX2015004532A (en) | 2012-10-09 | 2016-01-20 | Arena Pharm Inc | Method of weight management. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4209630A (en) * | 1976-10-18 | 1980-06-24 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4235911A (en) * | 1979-06-13 | 1980-11-25 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives |
-
1982
- 1982-04-27 FR FR8207203A patent/FR2525603A1/en active Granted
-
1983
- 1983-04-08 AT AT0125383A patent/ATA125383A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-25 DD DD83250187A patent/DD209833A5/en unknown
- 1983-04-25 LU LU84770A patent/LU84770A1/en unknown
- 1983-04-26 AU AU13953/83A patent/AU1395383A/en not_active Abandoned
- 1983-04-26 IT IT48155/83A patent/IT1167123B/en active
- 1983-04-26 DK DK183583A patent/DK183583A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-04-26 PT PT76595A patent/PT76595B/en unknown
- 1983-04-26 ZA ZA832927A patent/ZA832927B/en unknown
- 1983-04-26 BE BE0/210633A patent/BE896572A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 NL NL8301476A patent/NL8301476A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-04-26 KR KR1019830001753A patent/KR840004428A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-04-26 GR GR71214A patent/GR78481B/el unknown
- 1983-04-26 IL IL68497A patent/IL68497A0/en unknown
- 1983-04-26 NO NO831473A patent/NO831473L/en unknown
- 1983-04-26 SE SE8302347A patent/SE8302347L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-04-26 JP JP58073687A patent/JPS5910584A/en active Pending
- 1983-04-27 GB GB08311508A patent/GB2133401B/en not_active Expired
- 1983-04-27 DE DE19833315106 patent/DE3315106A1/en not_active Withdrawn
- 1983-04-27 ES ES521895A patent/ES521895A0/en active Granted
- 1983-04-27 OA OA57984A patent/OA07412A/en unknown
- 1983-04-27 MA MA20003A patent/MA19783A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1167123B (en) | 1987-05-13 |
| FR2525603B1 (en) | 1984-09-14 |
| KR840004428A (en) | 1984-10-15 |
| NO831473L (en) | 1983-10-28 |
| DE3315106A1 (en) | 1983-11-03 |
| GB2133401B (en) | 1985-10-23 |
| JPS5910584A (en) | 1984-01-20 |
| ZA832927B (en) | 1984-06-27 |
| AU1395383A (en) | 1983-11-03 |
| ES8405796A1 (en) | 1984-06-16 |
| SE8302347L (en) | 1983-10-28 |
| LU84770A1 (en) | 1984-11-28 |
| MA19783A1 (en) | 1983-12-31 |
| DK183583A (en) | 1983-10-28 |
| DK183583D0 (en) | 1983-04-26 |
| PT76595B (en) | 1986-01-21 |
| ATA125383A (en) | 1986-05-15 |
| GB8311508D0 (en) | 1983-06-02 |
| BE896572A (en) | 1983-10-26 |
| OA07412A (en) | 1984-11-30 |
| PT76595A (en) | 1983-05-01 |
| SE8302347D0 (en) | 1983-04-26 |
| IL68497A0 (en) | 1983-07-31 |
| GB2133401A (en) | 1984-07-25 |
| NL8301476A (en) | 1983-11-16 |
| ES521895A0 (en) | 1984-06-16 |
| GR78481B (en) | 1984-09-27 |
| FR2525603A1 (en) | 1983-10-28 |
| IT8348155A0 (en) | 1983-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD209833A5 (en) | METHOD OF PREPARING BENZOAZACYCLOALKYL SPIRO-IMIDAZOLIDINES | |
| AT392790B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-IMIDAZO- (4,5-B) -CHINOLINYLETHER DERIVATIVES AND THE PHARMACEUTICALLY COMPATIBLE SALTS THEREOF | |
| EP0204349A2 (en) | Heteroaromatic amine derivatives, medicaments containing them and process for their preparation | |
| EP0111873A1 (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decane-3-carboxylic acid, process for their preparation, compositions containing them and their use | |
| DD146602A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING NEW SPIRO-OXAZOLIDE INDIONE | |
| CH653684A5 (en) | CARBOSTYRILE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| US5250547A (en) | Benzopyran derivatives | |
| DE19604920A1 (en) | New 2,3-benzodiazepine derivatives, their production and use as medicines | |
| EP0222693A2 (en) | 3-Oxadiazolyl and 3-carboxylic-acid beta-carboline derivatives, their preparation and their use as medicaments | |
| EP0161599A2 (en) | Benzazepine derivatives, medicines containing these compounds and process for their preparation | |
| US4775695A (en) | Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof | |
| DE1795022C3 (en) | Lysergic acid derivatives | |
| EP0255028A2 (en) | 1,4-Benzodiazepines, their preparation and use as PAF antagonists | |
| EP0185909A1 (en) | 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazino alkylpyrazolin-3-one compounds as well as processes and intermediates for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| EP0072960B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for their preparation and medicines containing these compounds | |
| EP0002672B1 (en) | Substituted pyrrolidines, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE3721223C2 (en) | ||
| US4782054A (en) | Tetrahydroquinoline morpholine compounds, compositions and use | |
| JP2684566B2 (en) | Use of optically active isomers of 20,21-dinorebulenamenine derivative as antidepressant and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0146787B1 (en) | Indole derivatives, medicaments containing these compounds, and process for their preparation | |
| US5262422A (en) | Octahydrobenzo[g]quinoline | |
| JP4216337B2 (en) | Benzo [g] quinoline derivatives | |
| HU200603B (en) | Process for producing substituted quinoxalinyl-imidazolidin-2,4-diones and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5240948A (en) | 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them | |
| DD210266A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 3- (UREIDOCYCLOHEXYLAMINO) PROPANE-1,2-DIOLDERIVATE |