JPS5910584A - イミダゾリジン誘導体 - Google Patents
イミダゾリジン誘導体Info
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- JPS5910584A JPS5910584A JP58073687A JP7368783A JPS5910584A JP S5910584 A JPS5910584 A JP S5910584A JP 58073687 A JP58073687 A JP 58073687A JP 7368783 A JP7368783 A JP 7368783A JP S5910584 A JPS5910584 A JP S5910584A
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- formula
- spiro
- imidazolidine
- dione
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
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- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンゾアザシクロアルキル−スピロ−イミダゾ
リジン、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬
組成物に関する。
リジン、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬
組成物に関する。
ペンシアずシクロアルキルースピローイミタソリジンは
、一般式■ 〔式中、 Ｒ１は水素またはハロダン原子、ヒドロキシまたはメト
キシ基を示し、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル−低級アル
キル基、低級アルカノイル基または１）−）ルエンスル
ホニル基を示し、そして、ｎは１または２である〕、同
時にまた医薬的に受容しうる無機または有機の塩基とで
得られるそれらの塩、あるいは医薬的に受容しうる無機
酸とで得られるそれらの付加塩（Ｒ２がアルカノイルま
たはｐ−トルエンスルホニルである場合を除く）に相当
する。
、一般式■ 〔式中、 Ｒ１は水素またはハロダン原子、ヒドロキシまたはメト
キシ基を示し、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル−低級アル
キル基、低級アルカノイル基または１）−）ルエンスル
ホニル基を示し、そして、ｎは１または２である〕、同
時にまた医薬的に受容しうる無機または有機の塩基とで
得られるそれらの塩、あるいは医薬的に受容しうる無機
酸とで得られるそれらの付加塩（Ｒ２がアルカノイルま
たはｐ−トルエンスルホニルである場合を除く）に相当
する。
化合物１は不斉炭素（スピロ結合）を有するので、それ
らは本発明の１部分を形成するラセミ形または光学異性
体でありうる。
らは本発明の１部分を形成するラセミ形または光学異性
体でありうる。
低級アルキルまたはアルカノイル基は炭素原子１から４
個才でを有する。好ましい化合物はＲ２が水素原子を示
すものである。
個才でを有する。好ましい化合物はＲ２が水素原子を示
すものである。
本発明番こ従う化合物は、式■
１
〔式中、Ｒ′２は水素を除いてＲ２と同じ意味を有し、
そしてＲ１およびｎは式Ｉにおけると同じ意味を有する
〕のケトン誘導体を、アンモニアまたはアンモニウム塩
の存在ζこおいてアルカリ金属シアナイドと結合して式
■′ 〔式中、ｎ、 Ｒ□およびＲ％は式ｌにおけると同じ意
味を有する〕のスピロ−ヒダントインを提供し、それを
もしも必要ならばＲ２がＨである式■の化合物に脱ベン
シル化し、そしてこの後者を低級アルカン酸ハライドま
たはｐ−）ルエンスルホニルハライドによるアシル化に
付してＲ２が低級アルカノイル基またはｐ−トルエンス
ルホニル基である式Ｉの対応化合物を得ることにより製
造しうる。
そしてＲ１およびｎは式Ｉにおけると同じ意味を有する
〕のケトン誘導体を、アンモニアまたはアンモニウム塩
の存在ζこおいてアルカリ金属シアナイドと結合して式
■′ 〔式中、ｎ、 Ｒ□およびＲ％は式ｌにおけると同じ意
味を有する〕のスピロ−ヒダントインを提供し、それを
もしも必要ならばＲ２がＨである式■の化合物に脱ベン
シル化し、そしてこの後者を低級アルカン酸ハライドま
たはｐ−）ルエンスルホニルハライドによるアシル化に
付してＲ２が低級アルカノイル基またはｐ−トルエンス
ルホニル基である式Ｉの対応化合物を得ることにより製
造しうる。
ケトン誘導体（ｎ）とアルカリシアナイドとの縮合反応
は、ストレッカー反応（５ｔｒｅｃｋｅｒ ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ）の通常の条件において、極性溶媒中、アンモニ
アまたはアンモニウム塩の存在において、沸点でそして
もしも必要ならば加圧下に行われる。
は、ストレッカー反応（５ｔｒｅｃｋｅｒ ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ）の通常の条件において、極性溶媒中、アンモニ
アまたはアンモニウム塩の存在において、沸点でそして
もしも必要ならば加圧下に行われる。
スピロ−ヒダントイン（ビ）の脱ベンジル化は、極性溶
媒中、触媒たとえばＰｄ／ｃの存在において水素により
行いうる。
媒中、触媒たとえばＰｄ／ｃの存在において水素により
行いうる。
アシル化は、溶媒としても役立ちうる酸受容体たとえば
ピリシンの存在において実現される。
ピリシンの存在において実現される。
ｎ＝１である式…の中間体ケトン（インキノリン）は文
献〔デ、ケミ、ストリー、オシ、・ヘテロサイクリック
、コンパウンダ（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ）、Ｖ
Ｏｌ、３８−１．２１５〜２１６頁、インターサイエン
ス（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ）、ウイレー、エディ
ター（ＷｉｌｅｙＥｄｉｔｏｒ ） ）中に記載されて
おり、あるいはそれらは安息香酸エステルから出発して
次の反応式に従い製造しうる： 上記各式において、Ｒ１およびＲ′２は弐■におけると
同じ意味を有し、そしてＸはハロゲン、好ましくはＢｒ
を示す。安息香酸エステル（Ｖ）を酸受容体たとえばト
リエチルアミンの存在においてＮ−置換エチルグリシネ
ートと還流化おいて縮合し、ついでジエステル（ＩＶ）
をエタノール中アルカリアルコレートたとえばナトリウ
ムエチレートにより還流において閉環する。ケトン（曹
）を水性媒質中強酸により脱炭酸し、それはケトン誘導
体（■；ｎ＝１）を提供する。
献〔デ、ケミ、ストリー、オシ、・ヘテロサイクリック
、コンパウンダ（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ）、Ｖ
Ｏｌ、３８−１．２１５〜２１６頁、インターサイエン
ス（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ）、ウイレー、エディ
ター（ＷｉｌｅｙＥｄｉｔｏｒ ） ）中に記載されて
おり、あるいはそれらは安息香酸エステルから出発して
次の反応式に従い製造しうる： 上記各式において、Ｒ１およびＲ′２は弐■におけると
同じ意味を有し、そしてＸはハロゲン、好ましくはＢｒ
を示す。安息香酸エステル（Ｖ）を酸受容体たとえばト
リエチルアミンの存在においてＮ−置換エチルグリシネ
ートと還流化おいて縮合し、ついでジエステル（ＩＶ）
をエタノール中アルカリアルコレートたとえばナトリウ
ムエチレートにより還流において閉環する。ケトン（曹
）を水性媒質中強酸により脱炭酸し、それはケトン誘導
体（■；ｎ＝１）を提供する。
ｎが２である弐■の中間体化合物（ベンズアゼピノン）
は、式■ Ｈ 〔式中、Ｒ１は式■におけると同じ意味を有する〕の対
応アルコールから出発してより容易に製造でき、そして
その合成はレノン（Ｍ、ｔＥＮＮｏＮ）等により記載さ
れている〔（デ、ジャーナル、オシ、ザ、ケミカル、ソ
サエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ）１９７５．６２
２〕。それら化合物は窒素上アシル化、アルキル化また
はアラルキル化され、ついてヒＰロキシルが酸化されて
対応化合物（Ｉｎｎ＝２）を提供する。
は、式■ Ｈ 〔式中、Ｒ１は式■におけると同じ意味を有する〕の対
応アルコールから出発してより容易に製造でき、そして
その合成はレノン（Ｍ、ｔＥＮＮｏＮ）等により記載さ
れている〔（デ、ジャーナル、オシ、ザ、ケミカル、ソ
サエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ）１９７５．６２
２〕。それら化合物は窒素上アシル化、アルキル化また
はアラルキル化され、ついてヒＰロキシルが酸化されて
対応化合物（Ｉｎｎ＝２）を提供する。
以下の実施例で本発明に従う化合物の製造を説明する。
例 １
６−クロロ−２−ベンゾルー１．２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリシ
ン−２’、５’−ジオン ａ） エチルＮ−（４−クロロ−２−エトキシカルボ
ニルベンジル）Ｎ−ペンシルグリシネートエチル５−ク
ロロ２−ブロモメチルベンゾエート５５．５ 、！ｉ’
（０，２Ｍ ）を還流にしたエチルオキサイド２７０
１ｄｊこ溶かし、そしてエチルＮ−ペンシル−グリシネ
ート３４．７８１０．１８Ｍ）同時【こまたトリエチル
アミン１８．６２ ｇ（０，１８４Ｍ）を１２時間かか
って少しずつ加え、そして全部で３５時間還流する。冷
却した後、水１５０１／右よび２．５ Ｎ ＮａＯＨ８
０Ｉｌｌを加える。有機層を傾斜し、そして酸／塩基処
理に付す。生成物４３．８．９が油の形で得られる（収
率６１％）。
ドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリシ
ン−２’、５’−ジオン ａ） エチルＮ−（４−クロロ−２−エトキシカルボ
ニルベンジル）Ｎ−ペンシルグリシネートエチル５−ク
ロロ２−ブロモメチルベンゾエート５５．５ 、！ｉ’
（０，２Ｍ ）を還流にしたエチルオキサイド２７０
１ｄｊこ溶かし、そしてエチルＮ−ペンシル−グリシネ
ート３４．７８１０．１８Ｍ）同時【こまたトリエチル
アミン１８．６２ ｇ（０，１８４Ｍ）を１２時間かか
って少しずつ加え、そして全部で３５時間還流する。冷
却した後、水１５０１／右よび２．５ Ｎ ＮａＯＨ８
０Ｉｌｌを加える。有機層を傾斜し、そして酸／塩基処
理に付す。生成物４３．８．９が油の形で得られる（収
率６１％）。
■、Ｒ，： Ｃ＝＝０ １７３Ｑｃｍ−１ＮＭＲ：
８ Ｈ（ａｒ、） ７．５ ｐｐｍ ４Ｈ（ｑ）４．
５ｐｐｍ２ Ｈ（８） ４．２ ｐｐｍ ２Ｈ（ｓ）３
．８ｐｐｍ２ Ｈ（ｓ） ３．３ ｐｐｍ ６Ｈ（ｔ
） １．３ｐｐｍｂ＞６−クロロ−６−ニトキシカルポ
ニルー２−ペンシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−インキノロン 上記ａ）で得られた粗エステル２６．９ ｇ（０，０６
９Ｍ ）をベンゼン３５０ｍ１に浴がし、そして９０分
間かかってこの溶液をエタノール５０ａ中のナトリウム
エチレート２．１ｇの溶液に注入する。反応混合物を１
時間還流し、ついで冷却し、そして希塩酸で中性才で処
理する。
８ Ｈ（ａｒ、） ７．５ ｐｐｍ ４Ｈ（ｑ）４．
５ｐｐｍ２ Ｈ（８） ４．２ ｐｐｍ ２Ｈ（ｓ）３
．８ｐｐｍ２ Ｈ（ｓ） ３．３ ｐｐｍ ６Ｈ（ｔ
） １．３ｐｐｍｂ＞６−クロロ−６−ニトキシカルポ
ニルー２−ペンシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−インキノロン 上記ａ）で得られた粗エステル２６．９ ｇ（０，０６
９Ｍ ）をベンゼン３５０ｍ１に浴がし、そして９０分
間かかってこの溶液をエタノール５０ａ中のナトリウム
エチレート２．１ｇの溶液に注入する。反応混合物を１
時間還流し、ついで冷却し、そして希塩酸で中性才で処
理する。
ベンゼンノーを傾斜し、水で洗滌し、乾燥し、そして溶
媒を蒸発する。結晶性生成物２２．９ ｇが得られる。
媒を蒸発する。結晶性生成物２２．９ ｇが得られる。
融点＝７１〜７６°Ｃ［ミニコフラ−（ＭｉｎｉＫｏｆ
ｌｅｒ ） ］。
ｌｅｒ ） ］。
エタノール４Ｑｍｌ；から再結晶後、生成物１９１が得
られる（収率８ｏ％）、融点＝７５〜７７°Ｃ（Ｍ、に
、）。
られる（収率８ｏ％）、融点＝７５〜７７°Ｃ（Ｍ、に
、）。
１、Ｒ，：Ｃ＝０（エステル） １６４．０ ｃｍ−’
Ｃ＝ Ｃ−ＯＨ１６１０ｃｍ−’ ＮＭＲ： ｘノール形の確認： １１．６ ｐｐｍにお
ける交換しうる１Ｈ０ Ｃ） ６−クロロ２−ベンジル１．２，３．４−テト
ラヒドロ４−インキノロン ｂ）テ得られた化合物２６．１Ｆ（０，０７６Ｍ）をエ
タノ−／ｌ／ １３ Ｑ ｍｅおよび１［ＩＮ（水性）
ＨＣＪ４０ ＱＩｎｌに加え、そして１２時間還流する
。エタノールの大部分の除去後、求める化合物の塩酸塩
が沈澱する。分離し、洗滌しそして乾燥した後、粗生成
物１９ｇが得られる。
Ｃ＝ Ｃ−ＯＨ１６１０ｃｍ−’ ＮＭＲ： ｘノール形の確認： １１．６ ｐｐｍにお
ける交換しうる１Ｈ０ Ｃ） ６−クロロ２−ベンジル１．２，３．４−テト
ラヒドロ４−インキノロン ｂ）テ得られた化合物２６．１Ｆ（０，０７６Ｍ）をエ
タノ−／ｌ／ １３ Ｑ ｍｅおよび１［ＩＮ（水性）
ＨＣＪ４０ ＱＩｎｌに加え、そして１２時間還流する
。エタノールの大部分の除去後、求める化合物の塩酸塩
が沈澱する。分離し、洗滌しそして乾燥した後、粗生成
物１９ｇが得られる。
塩基はジクロロメタンと５Ｎ水酸化ナトリウムとの間の
分配番こより得られる。
分配番こより得られる。
１６．１ｇ、融点＝８２〜８６°Ｃ（Ｍ、に、）イソゾ
ロビルオキサイド３５ｍ１からの再結晶は次のものを提
供する： １４．２ 、！ｉ’ （収率６９％）、融点＝８６〜８
５°０ （Ｍ、に、） １、Ｒ，： Ｃ＝ ｏ １６９０ｃｍ−ＩＮＭＲ：
８Ｈ（ａｒ、）７〜８ｐｐｍ ４Ｈ（ｓ）３．８ｐｐ
ｍ２Ｈ（ｓ） ３．４ｐＴ）ｍ ｄ） ６−クロロ−２−ベンジル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミ
ダゾリシン−２’、５’−ジオンエタノール１７０ｍ１
中のＣ）で得られたインキノロン１３．８ ｇ（０，０
５１Ｍ ）、カリウムシアナイド４．９７ ｇ （０，
０７６５Ｍ ）および炭酸アンモニウム２４．４８ ｇ
（０，２５５Ｍ ）をオートクレーブに入れ、そして１
１５°に２２時間保つ。冷却し、そして溶媒を蒸発した
後、残渣を水５０ｍ１に取る。溶液をｐＨ１に酸性化し
、そして分離し、水ついでメタノールで洗滌すること番
こより、生成物１３．２．！ｉ’が得られる（収率７６
％）、融点＝２０６°Ｃ（Ｍ、に、） １、Ｒ，：Ｃ＝０ １７２０ｃｍ−”から１７７０ｃｍ
−”まで ＮＭＲ： ８Ｈ（ａｒ、） ７〜７．５ｐｐｍ ４Ｈ（
ｍ）３．５〜３．８ｐｐｍ２Ｈ（ｓ） ２．９ｐｐｍ 例 ２ ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２′。
ロビルオキサイド３５ｍ１からの再結晶は次のものを提
供する： １４．２ 、！ｉ’ （収率６９％）、融点＝８６〜８
５°０ （Ｍ、に、） １、Ｒ，： Ｃ＝ ｏ １６９０ｃｍ−ＩＮＭＲ：
８Ｈ（ａｒ、）７〜８ｐｐｍ ４Ｈ（ｓ）３．８ｐｐ
ｍ２Ｈ（ｓ） ３．４ｐＴ）ｍ ｄ） ６−クロロ−２−ベンジル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミ
ダゾリシン−２’、５’−ジオンエタノール１７０ｍ１
中のＣ）で得られたインキノロン１３．８ ｇ（０，０
５１Ｍ ）、カリウムシアナイド４．９７ ｇ （０，
０７６５Ｍ ）および炭酸アンモニウム２４．４８ ｇ
（０，２５５Ｍ ）をオートクレーブに入れ、そして１
１５°に２２時間保つ。冷却し、そして溶媒を蒸発した
後、残渣を水５０ｍ１に取る。溶液をｐＨ１に酸性化し
、そして分離し、水ついでメタノールで洗滌すること番
こより、生成物１３．２．！ｉ’が得られる（収率７６
％）、融点＝２０６°Ｃ（Ｍ、に、） １、Ｒ，：Ｃ＝０ １７２０ｃｍ−”から１７７０ｃｍ
−”まで ＮＭＲ： ８Ｈ（ａｒ、） ７〜７．５ｐｐｍ ４Ｈ（
ｍ）３．５〜３．８ｐｐｍ２Ｈ（ｓ） ２．９ｐｐｍ 例 ２ ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２′。
５′−ジオン
例１で得られたスピロ−ヒダントイン３．１１１（０，
００９Ｍ ）を、酢酸６Ｑｍｌｌ中、常圧下６００Ｃに
おいて、そして活性炭上１０％におけるＰｄ ５００■
の存在において水素分解する。
００９Ｍ ）を、酢酸６Ｑｍｌｌ中、常圧下６００Ｃに
おいて、そして活性炭上１０％におけるＰｄ ５００■
の存在において水素分解する。
理論容量の水素の吸収の後、溶媒をｐ過しそして蒸発す
る。残渣を水−エタノール混合物から結晶化する。 広
ベナ勾ｌ・φ１カニ４４祿３゜（収率６６％）、融点＝
２６４〜２３８°Ｃ（Ｍ、に、） 例 ６ ロークロロー２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
トロインキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン
−２／ 、 ｓ／−ジオン 例２で得られた化合物２．５１１１（０，０１Ｍ ）を
、アセチルクロライドにより、ピリジンの存在において
室温でアセチル化する。粗アセチル化生成物を単離し、
そしてメタノールから結晶化する。
る。残渣を水−エタノール混合物から結晶化する。 広
ベナ勾ｌ・φ１カニ４４祿３゜（収率６６％）、融点＝
２６４〜２３８°Ｃ（Ｍ、に、） 例 ６ ロークロロー２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
トロインキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン
−２／ 、 ｓ／−ジオン 例２で得られた化合物２．５１１１（０，０１Ｍ ）を
、アセチルクロライドにより、ピリジンの存在において
室温でアセチル化する。粗アセチル化生成物を単離し、
そしてメタノールから結晶化する。
１．４ｇが得られる。
融点＝２５２〜２５４°Ｃ（Ｍ、に、）１、Ｒ，（ＤＭ
ＳＯ） ： ＮＨ３５００〜２５００ｃＴＬ−ＩＣ＝
０ １７００および１７６５ｃｍ−１（イミダゾリノン
） Ｃ＝０１６４ ＯＣＴ′ＩＬ−１（アセチル）例 ４ ６−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ａ：３ｌ−Ｈ−アゼピン−５−スピロ−４′−イミダ
ゾリジン−２’、５’−ジオンａ） １−ヒドロキシ
−６−アセチル−２、３、４゜５−テトラヒドロ−ベン
ゾＣｄ）１−Ｈ−アゼピン ＬＥＮＮＯＮ等（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 １９７５．
６２２）に従い製造した１−ヒドロキシベンゾ〔ｄ〕パ
ーヒドロアゼピン７ｇ（０，０４３Ｍ）をアセチルクロ
ライドにより室温でアセチル化する。アセチル化訪導体
を単離し、そしてアセトニトリルから結晶化する。
ＳＯ） ： ＮＨ３５００〜２５００ｃＴＬ−ＩＣ＝
０ １７００および１７６５ｃｍ−１（イミダゾリノン
） Ｃ＝０１６４ ＯＣＴ′ＩＬ−１（アセチル）例 ４ ６−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ａ：３ｌ−Ｈ−アゼピン−５−スピロ−４′−イミダ
ゾリジン−２’、５’−ジオンａ） １−ヒドロキシ
−６−アセチル−２、３、４゜５−テトラヒドロ−ベン
ゾＣｄ）１−Ｈ−アゼピン ＬＥＮＮＯＮ等（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 １９７５．
６２２）に従い製造した１−ヒドロキシベンゾ〔ｄ〕パ
ーヒドロアゼピン７ｇ（０，０４３Ｍ）をアセチルクロ
ライドにより室温でアセチル化する。アセチル化訪導体
を単離し、そしてアセトニトリルから結晶化する。
５．５ｇが得られる（収率６６％）、融点＝１１６〜１
１６°Ｃ（Ｍ、に、） １、Ｒ，ＯＨ３２００ｃＩＩＬ−ＩＣ０１６２０ｃｍ−
１ｂ） ３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾＣｄ）１−Ｈ−アゼピン−１−オンａ）で得ら
れたアセチル−ベンズアゼピノール４．５１１ （０，
００２Ｍ）を、アセト”／ ２００’ｍｌ中、錯ＣｒＯ
３，２ピリシン１５．４ｇにより酸化する。通常の処理
の後、生成物６Ｉが真空下の蒸留の後に単離される。
１６°Ｃ（Ｍ、に、） １、Ｒ，ＯＨ３２００ｃＩＩＬ−ＩＣ０１６２０ｃｍ−
１ｂ） ３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾＣｄ）１−Ｈ−アゼピン−１−オンａ）で得ら
れたアセチル−ベンズアゼピノール４．５１１ （０，
００２Ｍ）を、アセト”／ ２００’ｍｌ中、錯ＣｒＯ
３，２ピリシン１５．４ｇにより酸化する。通常の処理
の後、生成物６Ｉが真空下の蒸留の後に単離される。
沸点： ０．０１ ｍｍ （圧）＝１８０°Ｃ１、Ｒ，
： Ｃｏ （ア ミ ト’） １ ６ ５ ０
ｃｒｎ−１ＣＯ（ケトン） １６９０ｃＩｒＬ−”ｃ）
３−アセチル２ ｔ ３ ｒ ４ ＋ ５−テトラヒド
ロベンゾ（ｄ）１−Ｈ−アゼピン−５−スピロ−４′−
イミダゾリジン−２’、５’−ジオン例１ ｄ）におけ
る如く操作するが、上記ｂ）で得られたパーヒドロアゼ
ピノン（インキノロンの代り’） ３．５ｇ（０，０１
７Ｍ ）、ＫＣＮ Ｃ６７ｇ（０，０２６Ｍ ）および
（ＮＨ，）２ Ｃ０ｒ５８．１６．１！（０，０８５Ｍ
）から出発することにより、求める生成物２．４ Ｉ
ｉがメタノールからの結晶化の後に得られる。
： Ｃｏ （ア ミ ト’） １ ６ ５ ０
ｃｒｎ−１ＣＯ（ケトン） １６９０ｃＩｒＬ−”ｃ）
３−アセチル２ ｔ ３ ｒ ４ ＋ ５−テトラヒド
ロベンゾ（ｄ）１−Ｈ−アゼピン−５−スピロ−４′−
イミダゾリジン−２’、５’−ジオン例１ ｄ）におけ
る如く操作するが、上記ｂ）で得られたパーヒドロアゼ
ピノン（インキノロンの代り’） ３．５ｇ（０，０１
７Ｍ ）、ＫＣＮ Ｃ６７ｇ（０，０２６Ｍ ）および
（ＮＨ，）２ Ｃ０ｒ５８．１６．１！（０，０８５Ｍ
）から出発することにより、求める生成物２．４ Ｉ
ｉがメタノールからの結晶化の後に得られる。
融点＝２６８〜２７６°Ｃ（Ｍ、に、）１、Ｒ，： ｃ
ｏ （ヒダントイン） １７７０ｃＩＩＬ−１および１
７２０ｃｍ−１ ｃｏ （アセチ” ） １６６０ｃｍ−１例 ５ ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−スピロ−４′−イミダゾリシン−２’、５’−
ジオンの光学異性体 ａ） （ｄ）異性体のカンフオースルホネート例２に
従い得られたラセミ化合物１００ｇ（０，３３６Ｍ）、
（１）−１ｏ−カンフオースルホン酸７８ｇ（０，３３
６Ｍ）、水１３００ｃｍ’およびエタノール４ ［］
Ｑ ｃｍ”を完全な溶解まで還流に保つ。得られた溶液
を濃縮乾固し、それは求める生成物１６２Ｉを生成し、
生成物をメタノール３２００ｃＩｒＬ’から結晶化し、
そして７０．７ ｇが冷蔵庫中６℃で１夜の後に沈澱す
る。
ｏ （ヒダントイン） １７７０ｃＩＩＬ−１および１
７２０ｃｍ−１ ｃｏ （アセチ” ） １６６０ｃｍ−１例 ５ ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−スピロ−４′−イミダゾリシン−２’、５’−
ジオンの光学異性体 ａ） （ｄ）異性体のカンフオースルホネート例２に
従い得られたラセミ化合物１００ｇ（０，３３６Ｍ）、
（１）−１ｏ−カンフオースルホン酸７８ｇ（０，３３
６Ｍ）、水１３００ｃｍ’およびエタノール４ ［］
Ｑ ｃｍ”を完全な溶解まで還流に保つ。得られた溶液
を濃縮乾固し、それは求める生成物１６２Ｉを生成し、
生成物をメタノール３２００ｃＩｒＬ’から結晶化し、
そして７０．７ ｇが冷蔵庫中６℃で１夜の後に沈澱す
る。
メタノール２９５０ｃｍ３からの、冷凍庫中−１８°Ｇ
における２４時間の第２の結晶化は、（ａ） −＋５−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２’、 ５’−
ジオン、（１） −１０−カンフオスルホネート５４．
６ ｇを生成する。
における２４時間の第２の結晶化は、（ａ） −＋５−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２’、 ５’−
ジオン、（１） −１０−カンフオスルホネート５４．
６ ｇを生成する。
融点＝２５７°Ｃ（分解）
α２１°＝＋ ２４．６ α２１°＝＋４４（０，５
％、５８９ ４３６Ｃ
Ｈ３０Ｉ（中） ｂ） （ｄ）−異性体 上記で得られたカンフオスルホネート１３．８ｇ（０，
０２８５Ｍ ）を、２％トリエチルアミンの水溶液１４
５Ｃｒｒｔ３に懸濁する。懸濁液を水浴上で中性ＰＨ溶
液が得られるまで加熱し、それを冷蔵庫中に６℃で１夜
放置して、（ｄ）−６−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾ
リジン−２’、 ５’−ジオン６．８Ｉが沈処する。
％、５８９ ４３６Ｃ
Ｈ３０Ｉ（中） ｂ） （ｄ）−異性体 上記で得られたカンフオスルホネート１３．８ｇ（０，
０２８５Ｍ ）を、２％トリエチルアミンの水溶液１４
５Ｃｒｒｔ３に懸濁する。懸濁液を水浴上で中性ＰＨ溶
液が得られるまで加熱し、それを冷蔵庫中に６℃で１夜
放置して、（ｄ）−６−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾ
リジン−２’、 ５’−ジオン６．８Ｉが沈処する。
融点＝２５２°Ｃ（分解および昇華）
α２２°＝＋４４．４ α２２°＝＋ ８６．４ （
０，４％、５８９
４３６ＣＨ３０Ｈ中） Ｃ） （ｄ）−異性体の塩酸塩 上記で得られた遊離塩基６．４．９ （０，０２５５Ｍ
）を、１．６５ Ｎ塩酸１５．４ｃｒｒＬ３に懸濁する
。
０，４％、５８９
４３６ＣＨ３０Ｈ中） Ｃ） （ｄ）−異性体の塩酸塩 上記で得られた遊離塩基６．４．９ （０，０２５５Ｍ
）を、１．６５ Ｎ塩酸１５．４ｃｒｒＬ３に懸濁する
。
２０分間の接触、ついで冷蔵庫（６°Ｃ）中３時間の後
、塩酸塩６．７Ｊ９が得られる。
、塩酸塩６．７Ｊ９が得られる。
融点＝２４５°Ｃ
α”’＝＋ ７８．３ α”０＝＋１７７．７ （０
，５５８９４−３６ ％、ＣＨ３ＯＨ中） ｄ） （１）−異性体 操作は上記（ｄ）−異性体の分離き正確に等しいが、（
ｄ） −１０−カンフオスルホン酸〔（１）の代り〕か
ら出発して、（１）−６−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミダ
ゾリジン−２’、５’−ジオン、（ａ）−１ｏ−カンフ
オスルホネートが得られる。物理データーはもちろん（
ｄ）−異性体と等しく、飾光力は逆である。
，５５８９４−３６ ％、ＣＨ３ＯＨ中） ｄ） （１）−異性体 操作は上記（ｄ）−異性体の分離き正確に等しいが、（
ｄ） −１０−カンフオスルホン酸〔（１）の代り〕か
ら出発して、（１）−６−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミダ
ゾリジン−２’、５’−ジオン、（ａ）−１ｏ−カンフ
オスルホネートが得られる。物理データーはもちろん（
ｄ）−異性体と等しく、飾光力は逆である。
異性体の光学純度を確認し、そして９８％以上であると
認められた。
認められた。
上記実施例で得られた化合物、同時に才た非限定的な例
として示しそして同様の方法で製造した式Ｉの他の化合
物を次の表に要約する。化合物の各々の式は、化学分析
（こより確認し、そしてそれらの構造は１．Ｒ，および
ＮＭＲにより確認した。
として示しそして同様の方法で製造した式Ｉの他の化合
物を次の表に要約する。化合物の各々の式は、化学分析
（こより確認し、そしてそれらの構造は１．Ｒ，および
ＮＭＲにより確認した。
本発明に従う化合物の薬理試験
１）本発明に従う化合物を、ラットの水晶体（ｃｒｙｓ
ｔａｌｌｉｎｅ １ｅｎｓ ）から抽出したアルドース
−レダクターゼに対するそれらの阻害作用について、ハ
イマン（Ｓ、ＨＡＹＭＡＮ ）およびキノシタ（Ｊ、）
（。
ｔａｌｌｉｎｅ １ｅｎｓ ）から抽出したアルドース
−レダクターゼに対するそれらの阻害作用について、ハ
イマン（Ｓ、ＨＡＹＭＡＮ ）およびキノシタ（Ｊ、）
（。
ＫＩＮＯ８）（ＩＴＡ ）によって記載〔ザ、ジャーナ
ル、オブ、ザ、バイオロジカル、ケミストリー（Ｊ、Ｂ
ｉｏｌＣｈｅｍ、 ）、２４０（１９６５）８７７）さ
れ、ワーカ（Ｓ、Ｄ、ＷＡＲＮＡ ）およびキノシタに
より改変〔バイオケミカル、ファーマコロゾー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ’Ｙ ） ５
（１９７６） ２５０５〜２６１３：）された技術に
従い試験した。
ル、オブ、ザ、バイオロジカル、ケミストリー（Ｊ、Ｂ
ｉｏｌＣｈｅｍ、 ）、２４０（１９６５）８７７）さ
れ、ワーカ（Ｓ、Ｄ、ＷＡＲＮＡ ）およびキノシタに
より改変〔バイオケミカル、ファーマコロゾー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ’Ｙ ） ５
（１９７６） ２５０５〜２６１３：）された技術に
従い試験した。
ＰＨ／）、２のバッファーに溶かした本発明番こ従う生
成物を、ＣＤリバー（Ｒｌｖｅｒ ）ラットの水晶体か
ら抽出したアルドース−レダクターゼを含有する密栓容
器中で、２５℃においてインキュベートする。１０分間
の接触の後に基質を加え、そして酵素の活性を下記の反
応に従い還元される補助因子ニコチンアミド−アデニン
ゾリン酸（ＮＡＤＰＨ）の媒質からの消失により判定す
る。
成物を、ＣＤリバー（Ｒｌｖｅｒ ）ラットの水晶体か
ら抽出したアルドース−レダクターゼを含有する密栓容
器中で、２５℃においてインキュベートする。１０分間
の接触の後に基質を加え、そして酵素の活性を下記の反
応に従い還元される補助因子ニコチンアミド−アデニン
ゾリン酸（ＮＡＤＰＨ）の媒質からの消失により判定す
る。
酵素活性は、消失したＮＡＤＰＨの量を決定するこきに
より計算される。結果は阻害剤の不存在における製剤の
酵素活性のパーセントとして表わされる。そのような条
件化おいて、アルドース−レダクターゼを１００％阻害
する最小量および酵素活性を５０％阻害する最小量を決
定することができる。本発明に従う化合物を１０−８か
ら１０−” Ｍまでの間の種々の濃度で試験した。一般
的に、酵素製剤の５０％阻害は１０−７ Ｍの濃度で得
られる。
より計算される。結果は阻害剤の不存在における製剤の
酵素活性のパーセントとして表わされる。そのような条
件化おいて、アルドース−レダクターゼを１００％阻害
する最小量および酵素活性を５０％阻害する最小量を決
定することができる。本発明に従う化合物を１０−８か
ら１０−” Ｍまでの間の種々の濃度で試験した。一般
的に、酵素製剤の５０％阻害は１０−７ Ｍの濃度で得
られる。
２）本発明に従う化合物の毒性は非常に弱く、そしてス
イスマウスで決定したＬＤ＋５０は腹腔内経路で１ｇ／
Ｉｃｇ以上である。
イスマウスで決定したＬＤ＋５０は腹腔内経路で１ｇ／
Ｉｃｇ以上である。
３）本化合物のインビボにおける活性は、ストレプトシ
トシン６５ｍ？／ｋｇの静詠注射により糖尿病にしたラ
ットで試験し、た。
トシン６５ｍ？／ｋｇの静詠注射により糖尿病にしたラ
ットで試験し、た。
試験生成物はゴム溶液（２０％）中の懸濁液として経口
経路で朝夕に投与する。動物は、食事を８から１６時間
のあいだで取らせる。
経路で朝夕に投与する。動物は、食事を８から１６時間
のあいだで取らせる。
７日間の処置の後、動物を断頭により殺す。血液をグル
コース−オキシダーゼ法による血糖の測定のために集め
る。水晶体を死の直後に取り出し、急いで重量を測定し
、そして液体窒素中に投入する。凍結した水晶体は、が
スクロマトグラフイにより測定するための内部標準とし
て使用されるセドヘプチュロースの水溶液中で粉砕する
。１部分は沈鼓する。遠心分離の後、上澄液を回収し、
そして凍結乾燥する。乾燥した抽出物はＴＭ０１ ／Ｈ
ＤＭＳによりシリル化し、そして次の条件における１ヒ
ユーレツト、パラカード（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒ
ｄ ） ５７１０ ’クロマトグラフによるクロマトグ
ラフィのためへブタン中に取る：検出ＦＩＤ １カラム
２．５ ｍ 、 ３ ｍｍ ｓ ９ ％ Ｅ、Ｇ、Ｓ、
クロームＯＡＷＤＭＣＥｌ ８０〜１００メツシユ（０
，１５〜０．１８ ｍｍ ）温度１７０℃、ガスベクタ
ー二窒素（３０ｍ１／ ｍｎ ） 。
コース−オキシダーゼ法による血糖の測定のために集め
る。水晶体を死の直後に取り出し、急いで重量を測定し
、そして液体窒素中に投入する。凍結した水晶体は、が
スクロマトグラフイにより測定するための内部標準とし
て使用されるセドヘプチュロースの水溶液中で粉砕する
。１部分は沈鼓する。遠心分離の後、上澄液を回収し、
そして凍結乾燥する。乾燥した抽出物はＴＭ０１ ／Ｈ
ＤＭＳによりシリル化し、そして次の条件における１ヒ
ユーレツト、パラカード（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒ
ｄ ） ５７１０ ’クロマトグラフによるクロマトグ
ラフィのためへブタン中に取る：検出ＦＩＤ １カラム
２．５ ｍ 、 ３ ｍｍ ｓ ９ ％ Ｅ、Ｇ、Ｓ、
クロームＯＡＷＤＭＣＥｌ ８０〜１００メツシユ（０
，１５〜０．１８ ｍｍ ）温度１７０℃、ガスベクタ
ー二窒素（３０ｍ１／ ｍｎ ） 。
結果は、本発明の化合物が、２ｘ（１かも５）ｍ９／Ｉ
ｃｙ経口の１日用量において、糖尿病としたラット（血
糖４．０±０．４Ｅｌ／ｌ）の水晶体中の゛ハレビトー
ルの含量を７０から１００％減少することを示す。
ｃｙ経口の１日用量において、糖尿病としたラット（血
糖４．０±０．４Ｅｌ／ｌ）の水晶体中の゛ハレビトー
ルの含量を７０から１００％減少することを示す。
従って、本発明に従う化合物は有用な薬理学的性質を有
する。特に、それらは人の生体内においてアルドースそ
して特にグルコースおよびがラクトースのようなアルド
ヘキソースを対応のポリオール（たとえば、ソルビトー
ルまたはガラクチトール）に変形することによるアルド
ースの代謝のレギュレーションを調節する主要な酵素で
あるアルドース−レダクターゼの阻害性質を示す。
する。特に、それらは人の生体内においてアルドースそ
して特にグルコースおよびがラクトースのようなアルド
ヘキソースを対応のポリオール（たとえば、ソルビトー
ルまたはガラクチトール）に変形することによるアルド
ースの代謝のレギュレーションを調節する主要な酵素で
あるアルドース−レダクターゼの阻害性質を示す。
過剰の基質の存在におけるそのような酵素の過剰機能は
、がラクトース血症患者におけるがラクチトールまたは
ソルビトールの異常に高められた製造を生じうる。ポリ
オールの異常な濃度は、糖尿病患者の水晶体、末梢神経
および腎臓中におけるそれら物質の蓄積を生じる。事実
、組織中に存在するアルドース−レダクターゼの介在は
、正常な血糖の人では殆んど認められない。その役割は
、より高い血糖を有する糖尿病患者において重要性がよ
り高まっている。
、がラクトース血症患者におけるがラクチトールまたは
ソルビトールの異常に高められた製造を生じうる。ポリ
オールの異常な濃度は、糖尿病患者の水晶体、末梢神経
および腎臓中におけるそれら物質の蓄積を生じる。事実
、組織中に存在するアルドース−レダクターゼの介在は
、正常な血糖の人では殆んど認められない。その役割は
、より高い血糖を有する糖尿病患者において重要性がよ
り高まっている。
このようにして、水晶体の透過性の損失を崩する末梢機
能の変形、神経誘導障害および糖尿病性白内障の出現が
説明される。
能の変形、神経誘導障害および糖尿病性白内障の出現が
説明される。
本発明の目的は、それらの危険な併発症を減少しまたは
完全に回避することにある。
完全に回避することにある。
更に、本発明に従う化合物は、ラット下垂体のグロラク
チン分泌を、インビトロでは１０−６Ｍからの濃度にお
いて、そしてインビボでは２かも２０〜／ｋｇの用量に
おいて減少させる。生長ホルモンの基本分泌はそれらの
条件において変形されないが、交感神経ストレスにより
生ずる過剰分泌は阻害され、その性質は糖尿病の治療に
おいて特に興味深いものでありうる。
チン分泌を、インビトロでは１０−６Ｍからの濃度にお
いて、そしてインビボでは２かも２０〜／ｋｇの用量に
おいて減少させる。生長ホルモンの基本分泌はそれらの
条件において変形されないが、交感神経ストレスにより
生ずる過剰分泌は阻害され、その性質は糖尿病の治療に
おいて特に興味深いものでありうる。
結局、本発明の化合物の主要な治療適用は、糖尿病の治
療、特に網膜症および栄養性障害の起源における末梢透
過性の増加に対する対抗、末梢または内臓に発現する糖
尿病性神経症の予防または治療、ならびに白内障および
糖尿病性腎炎の治療である。
療、特に網膜症および栄養性障害の起源における末梢透
過性の増加に対する対抗、末梢または内臓に発現する糖
尿病性神経症の予防または治療、ならびに白内障および
糖尿病性腎炎の治療である。
好ましい方法においては、本発明の化合物は、投与に最
も適当な医薬形は、アンプルまたは自動注射筒中に製造
される注射用の溶液才たは懸濁液、裸錠剤または被覆錠
剤、糖度錠剤、カプセル剤、丸剤、飲用のシロップ剤ま
たは乳剤、軟膏、滴剤、洗眼剤、眼用ｒル剤または小の
５ （５ａｃｃｕｌｅｓ ）（眼用）である。
も適当な医薬形は、アンプルまたは自動注射筒中に製造
される注射用の溶液才たは懸濁液、裸錠剤または被覆錠
剤、糖度錠剤、カプセル剤、丸剤、飲用のシロップ剤ま
たは乳剤、軟膏、滴剤、洗眼剤、眼用ｒル剤または小の
５ （５ａｃｃｕｌｅｓ ）（眼用）である。
単位薬用量は、投与経路、患者の年令、および治療指示
の重篤度に従い様々である。それは単位投薬当り２５か
も２５０■までの範囲内でありうる。１日薬用量は成人
で５０から５００ダまでの範囲内でありうる。
の重篤度に従い様々である。それは単位投薬当り２５か
も２５０■までの範囲内でありうる。１日薬用量は成人
で５０から５００ダまでの範囲内でありうる。
カプセル剤の例
１カプセル当り
６−クロロ−２−ペンシル−
１，２，３，４−テトラヒド
ロインキノリン−４−スピロ
一４′−イミダゾリジン−２′。
５′−ジオン ５０１ｎｇ乳糖
４０１ｎ９タルク
１０■代理人 浅 村
晧 フランス国シャドウ・アヴニュ ・ドウ・ブルドウン３３ ０発 明 者 ジャック・ドユハウル フランス国りロワシイ・スルー セーノ・リュ・パウル・ドラマ ンシュ１４ビス ０発 明 者 ミシエル・プランジエ フランス国マルリイ・ル・ロワ ・アブニュ・アウグストウ・ル ノアール７１ 手続補正書 昭和５８年６月２０日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８ 年生す許願第７３６８７ 弓３、補ＩＬ
をする者 事１’ｌとの関１系 特ｇ′「出願大 作 所 氏 名 アディール （名 ■６・） ４、代理人 ６、補出により普加する発明の数 １７、補１１：の
対象 明細書の特許請求の範囲の欄 発明の詳細な説明の欄 （１）特許請求の範囲を別紙のごとく訂正する。
４０１ｎ９タルク
１０■代理人 浅 村
晧 フランス国シャドウ・アヴニュ ・ドウ・ブルドウン３３ ０発 明 者 ジャック・ドユハウル フランス国りロワシイ・スルー セーノ・リュ・パウル・ドラマ ンシュ１４ビス ０発 明 者 ミシエル・プランジエ フランス国マルリイ・ル・ロワ ・アブニュ・アウグストウ・ル ノアール７１ 手続補正書 昭和５８年６月２０日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８ 年生す許願第７３６８７ 弓３、補ＩＬ
をする者 事１’ｌとの関１系 特ｇ′「出願大 作 所 氏 名 アディール （名 ■６・） ４、代理人 ６、補出により普加する発明の数 １７、補１１：の
対象 明細書の特許請求の範囲の欄 発明の詳細な説明の欄 （１）特許請求の範囲を別紙のごとく訂正する。
（２） 明細書、１４頁５行の「水素分解」を「水素
添加分解ｊに訂正する。
添加分解ｊに訂正する。
２、特許請求の範囲
（，１１ラセミ形における、または光学異性体としての
一般式■ 〔式中、 Ｒ１はハロゲンまたは水素原子、ヒト四キシまたはメト
キシ基を示し、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基またはｐ−）ルエンスルホニ
ル基を示シ、 機酸とのそれらの付加塩（Ｒ３がアルカノイルまたはｐ
−）ルエンスルホニルである場合を除＜）。
一般式■ 〔式中、 Ｒ１はハロゲンまたは水素原子、ヒト四キシまたはメト
キシ基を示し、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基またはｐ−）ルエンスルホニ
ル基を示シ、 機酸とのそれらの付加塩（Ｒ３がアルカノイルまたはｐ
−）ルエンスルホニルである場合を除＜）。
（２）６−クロロ−２−ベンジル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′／
ｌ −イミダゾリジンー２，５−ジオンまたはその塩の１つ
である、特許請求の範囲第１項に従う誘導体。
トラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′／
ｌ −イミダゾリジンー２，５−ジオンまたはその塩の１つ
である、特許請求の範囲第１項に従う誘導体。
（３）６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２′、
５′−ジオン、その（１）または（、ｉ）異性体、また
はそれらの塩の１つである、特許請求の範囲第１項に従
う誘導体。
キノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２′、
５′−ジオン、その（１）または（、ｉ）異性体、また
はそれらの塩の１つである、特許請求の範囲第１項に従
う誘導体。
（４１６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２／
、 ５／−ジオンまたはその塩の１つである、特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。
ソキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２／
、 ５／−ジオンまたはその塩の１つである、特許請
求の範囲第１項に従う誘導体。
（５）６−アセチル−ベンゾ（、ｉ）アゼピン−１−ス
ピｏ−４−イミダゾリジン−２，５′−ジオンまたはそ
の塩の１つである、特許請求の範囲第１項に従う誘導体
。
ピｏ−４−イミダゾリジン−２，５′−ジオンまたはそ
の塩の１つである、特許請求の範囲第１項に従う誘導体
。
（６） ラセミ形における、または光学異性体として
の一般式■ 〔〔式中、。
の一般式■ 〔〔式中、。
Ｒ工はハロゲンまたは水素原子、ヒドロキシまたはメト
キシ基を示し、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基またはｐ−トルエンスルホニ
ル基を示シ、 ｎは１または２である〕に相当するペンシアずシクロア
ルキル−スピロ−イミダゾリジンの誘導体、ならびに医
薬的に受容しつる無機または有機の塩基とのそれらの塩
、あるいは医薬として受容しうる無機酸とのそれらの付
加塩（Ｒ２がアルカノイルまたはｐ−）ルエンスルホニ
ル基である場合を除く）の少なくとも一つを活性成分と
し゛Ｃ医薬として受容しつる無毒性不活性担体と混合し
、あるいは付加的にそれを含有する医薬組成物。
キシ基を示し、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基またはｐ−トルエンスルホニ
ル基を示シ、 ｎは１または２である〕に相当するペンシアずシクロア
ルキル−スピロ−イミダゾリジンの誘導体、ならびに医
薬的に受容しつる無機または有機の塩基とのそれらの塩
、あるいは医薬として受容しうる無機酸とのそれらの付
加塩（Ｒ２がアルカノイルまたはｐ−）ルエンスルホニ
ル基である場合を除く）の少なくとも一つを活性成分と
し゛Ｃ医薬として受容しつる無毒性不活性担体と混合し
、あるいは付加的にそれを含有する医薬組成物。
６４６−
Claims (7)
- （１） ラセミ形番こおける、または光学異性体とし
ての一般式■ 〔式中、 Ｒ１はハロゲンまたは水素原子、ヒドロキシオたはメト
キシ基を示し、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、低級アルカノイル基またはｐ−、トルエンスルホ
ニル基を示し、 ｎは１または２である〕に相当するベンゾアゾシクロア
ルキル−スピロ−イミダゾリジンの誘導体、ならびに医
薬的に受容しうる無機または有機の塩基とのそれらの塩
、あるいは医薬的に受容しうる無機酸とのそれらの付加
塩（Ｒ２がアルカノイルまたはｐ−トルエンスルホニル
である場合を除く）。 - （２）６−クロロ−２−ペンシル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−４−スピロ−４′−イミダ
ゾリジン−２／ 、 ５／−ジオンまたはその塩の１つ
である、特許請求の範囲第１項に従う誘導体。 - （３）６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２’
、 ５’−ジオン、その（１）または（ｄ）異性体、ま
たはそれらの塩の１つである、特許請求の範囲第１項に
従う誘導体。 - （４）６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−スピロ−４′−イミダゾリジン−２’
、５’−ジオンまたはその塩の１つである、特許請求の
範囲第１項に従う誘導体。 - （５）６−アセチル−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−１−スピ
ロ−４′−イミダゾリジン−２’、５’−ジオンまたは
その塩の１つである、特許請求の範囲第１項に従う誘導
体。 - （６）式■ 〔式中、Ｒ′２は水素を除いてＲ２と同じ意味を有し、
そしてＲ１およびｎは式Ｉにおけると同じ意味を有する
〕のケトン誘導体をアンモニアまたはアンモニウム塩の
存在においてアルカリ金属シアナイドと縮合して式Ｉ′ 〔７式中、ｎｘＲｌおよびＲ／、は式ｎにおけると同じ
意味を有する〕のスピロ−ヒダントインをつくり、それ
をもしも必要ならばＲ２がＨである式Ｉの化合物に脱ペ
ンシル化し、そしてこの後者を低級アルカンｍマタハｐ
−トルエンスルホニルのハライドによるアシル化に付
してＲ２が低級アルカノイルまたはｐ−）ルエンスルホ
ニル基である式ｌの対応化合物を得ることを特徴とする
特許請求の範囲第１項に従う化合物の製造法。 - （７）付加的に医薬的に受容しうる無毒性の不活性賦形
薬と混合しあるいはそれらを有する、活性成分として特
許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか一つに従
う少くとも１化合物を含有する、医薬組成物。
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| FR8207203 | 1982-04-27 |
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