KR20240002003A - Nadph 옥시다제 2 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
Nadph 옥시다제 2 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 NADPH 옥시다제 2(NOX2) 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NOX2를 억제하는 효과가 있으므로, NOX2가 원인이 되는 다양한 질환, 예컨대 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증(간 섬유증, 폐 섬유증 등) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 NADPH 옥시다제 2(NOX2) 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 NOX2 억제에 의한 NOX2 매개 질환을 예방 또는 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
NADPH 옥시다제(NOX)는 NADPH로부터 산소 분자로 전자를 전달함으로써 슈퍼옥사이드(superoxide: O2 ㆍ-)를 생성하는 막-결합 효소 복합체(membrane-bound enzyme complex)이다. NOX는 슈퍼옥사이드를 매개로 산화 환원 신호(redox signal)를 조절하는 주요한 신호 분자이다.
NADPH 옥시다제는 현재까지 총 7가지의 아이소폼(isoform), 즉 NOX1 내지 NOX5, 듀얼 옥시다제(dual oxidase: DUOX) 1와 DUOX2가 확인되었다.
각각의 NOX 아이소폼은 서로 다른 촉매 서브유닛(catalytic subunit)과 조절 서브유닛(regulatory subunit)으로 구성되어 있다(도 1 참조). 또한 NOX 아이소폼은 장기나 조직에 따라 분포와 발현이 다르며, 동일한 세포 내에서도 발현 위치가 상이하다. 따라서, 각각의 NOX 아이소폼은 활성 조절 양식이 서로 다르며, 서로 다른 생·병리학적 기능을 나타낸다.
다양한 in vitro 실험과 유전자 변형 및 결손 동물을 이용한 연구를 통해 치료 표적(therapeutic target)으로서 NOX의 타당성이 규명되었다. 예상되는 NOX 억제제의 적응증을 하기 표 1에 간략히 기술하였다(비특허문헌 1).
| NOX 아이소폼 | 질병 |
| NOX1 | - 심혈관질환(동맥경화, 고혈압, 뇌졸중, 혈관신생)- 당뇨병성 혈관 합병증 - 암(간세포암, 흑색종, 비소세포폐암, 종양혈관신생) |
| NOX2 | - 염증과 관련된 대부분의 질병- 신경염증성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 미세아교세포 매개 신경독성) - 폐 질환(성인호흡곤란증후군, 천식, 섬유증) |
| NOX3 | - 항암제의 부작용(청력 상실) |
| NOX4 | - 심혈관 질환(동맥경화, 심장 리모델링 및 섬유증, 고혈압, 뇌졸중)- 퇴행성 신경 질환(신경병증성 통증) - 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 신병증(신장 섬유증) |
| NOX5 | - 심혈관 질환(고혈압, 폐고혈압)- 암(만성 B세포 악성종양, 만성 림프구성 백혈병, 전립선암) |
| DUOX1/2 | - 갑상선 기능 저하증 |
최근 20여 년간 NOX 억제제 개발 연구가 수행되어 왔으나 아직 치료제로 개발된 물질은 없다. 현재에도 여러 연구진이 신약 개발을 위해 NOX 억제제를 개발하고 있다. 약물 표적으로서의 NOX에 관한 개념 증명(proof of concept) 연구에 비해 억제제 개발이 더딘 이유는 1) 아이소폼 특이적 NOX 활성 분석법(isoform-specific NOX activity assay)이 확립되어 있지 않았으며, 2) 분석에 필요한 활성산소 측정법에 결점(artifact)이 많고, 3) NOX에 관한 생화학(biochemistry)도 완전히 규명되지 않았기 때문이다.
이에, 본 발명에서는 NOX2 억제 활성을 갖는 신규 화합물과 NOX2 매개 질환, 예컨대 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증(간 섬유증, 폐 섬유증 등) 또는 비알코올성 지방간염(NASH; non-alcoholic steatohepatitis)을 예방 또는 치료하기 위한 이의 용도를 개발하고자 하였다.
Patrick J. Pagano, et al., Free Radic Biol Med. 2009 Nov 1; 47(9): 1254-1266
본 발명의 일 목적은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NOX2 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
.
본 발명의 다른 목적은 NOX2 억제제로서 유용한 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 NOX2 억제제로서 유용한 신규 화합물, 또는 이의 이성질체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, NOX2 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 NOX2 매개 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1a]
;
[화학식 1b]
.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 화합물의 이성질체를 분리하여 화학식 2a 또는 2b의 화합물을 수득하는 단계(단계 1); 및
화학식 2a 또는 2b의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 수득하는 단계(단계 2)를 포함하는,
화학식 1a 또는 1b의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
.
본 발명의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NOX2를 억제하는 효과가 있으므로, NOX2가 원인이 되는 다양한 질환, 예컨대 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증(간 섬유증, 폐 섬유증 등) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 NOX 아이소폼 7종의 서브유닛 구성을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 이성질체를 분리한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3 및 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 NOX2 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 슈퍼옥사이드 소거 활성(superoxide scavenging activity)을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 프로틴 키나아제 C(Protein Kinase C: PKC) 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 세포 독성을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 생체 유효성을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 이성질체를 분리한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3 및 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 NOX2 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 슈퍼옥사이드 소거 활성(superoxide scavenging activity)을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 프로틴 키나아제 C(Protein Kinase C: PKC) 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 세포 독성을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 생체 유효성을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 한 측면은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, NOX2 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인간에 대한 독성이 낮아야 하며, 모 화합물의 생물학적 활성 및 물리화학적 특성에 임의의 부정적인 영향을 주지 않아야 한다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리 산(free acid)에 의해 형성된 산부가염일 수 있다.
상기 유리 산으로는 무기 산 또는 유기 산을 사용할 수 있으며, 이때 무기 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등일 수 있고, 유기 산은 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 프탈산, 석신산, 락트산, 시트르산, 글루콘산, 타르타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파트산, 글루탐산 등일 수 있다.
상기 산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리금속염(나트륨염 등) 또는 알칼리토금속염(칼륨염 등)일 수 있다.
상기 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염은, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 미용해된 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 키랄 탄소 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 R 또는 S 이성질체, 라세미 화합물, 개개의 거울상 이성질체 또는 혼합물, 개개의 부분입체 이성질체 또는 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 속할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 이성질체는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다:
[화학식 1a]
;
[화학식 1b]
.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 이성질체는 하기 화학식 1b의 화합물이다:
[화학식 1b]
.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 무독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 특히, 바람직하게는 상기 수화물 및 용매화물은 각각 물 및 알코올성 용매(특히, 에탄올 등)의 1 내지 5개의 분자가 결합된 것일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NOX의 아이소폼 중 NOX2를 선택적으로 억제할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 NOX2 매개 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적이다.
본 발명에서 상기 "NOX2 매개 질환"은 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증(간 섬유증, 폐 섬유증 등) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 염증성 질환은 염증성 피부질환, 크론병(Crohn's desease), 궤양성 대장염, 복막염, 골수염, 봉소염, 뇌막염, 뇌염, 췌장염, 외상 유발 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 낭포성 섬유증, 뇌졸중, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절병증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절병증, 장질환 척추염, 연소자성 관절병증, 연소자성 강직성 척추염, 반응성 관절병증, 감염성 관절염, 후-감염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 진균성 관절염, 매독성 관절염, 라임 병, '혈관염 증후군'과 관련된 관절염, 결절성 다발동맥염, 과민성 혈관염, 루게닉 육아종증, 류마티스성 다발성근육통, 관절 세포 동맥염, 칼슘 결정 침착 관절병증, 가성 통풍, 비-관절 류마티즘, 점액낭염, 건초염, 상과염(테니스 엘보), 신경병증성 관절 질환(charco and joint), 출혈성 관절증(hemarthrosic), 헤노흐-쉔라인 자반병, 비후성 골관절병증, 다중심성 세망조직구종, 수르코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 적혈구증 및 기타 혈색소병증, 고지단백혈증, 저감마글로불린혈증, 가족성 지중해열, 베체트병(Behcet's disease), 전신성 홍반성 루푸스, 재귀열, 건선, 다발성 경화증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 다장기 기능장애 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 류마치스성 관절염(rheumatoid arthritis), 급성 폐손상(acute lung injury) 및 기관지 폐 형성장애(broncho-pulmonary dysplasia)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
상기 신경염증성 질환은 신경계의 염증에 의하여 발생하는 질환을 의미하며, 예컨대 다발성 경화증, 신경모세포종, 뇌졸중(stroke), 알츠하이머 병, 파킨슨병, 미세아교세포 매개 신경독성, 루게릭병(Lou Gehrig disease), 헌팅턴병, 크로이츠펠트야콥병, 외상 후 스트레스 장애, 우울증, 정신분열증, 및 근위축성 측색경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 저해시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 NOX2 매개 질환, 예컨대 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증(간 섬유증, 폐 섬유증 등) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, NOX2를 억제하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 NOX2 매개 질환, 예컨대 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증(간 섬유증, 폐 섬유증 등) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 NOX2 억제용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 것을 포함하는, NOX2 매개 질환, 예컨대 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증(간 섬유증, 폐 섬유증 등) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
또한 본 발명은 NOX2 억제를 필요로 하는 개체에게 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, NOX2를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 NOX2를 억제할 수 있다. 본 발명에서 용어 "억제"는 유전자의 전사, mRNA 프로세싱, 번역, 전좌 및 성숙 중 임의의 단계를 억제하거나, 단백질과 단백질간의 결합, 단백질의 활성화 또는 이를 통한 신호전달의 억제를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용되는 담체는 제제화할때 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1㎏ 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, NOX2 매개 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 NOX2 매개 질환은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "개선"은 상태의 완화 도는 치료와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말한다. 상기 건강기능식품 조성물은 미세먼지에 의한 피부 손상의 예방 및 개선 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 겔, 젤리, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 티백제, 침출차, 껌, 캔디류 및 건강 음료로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형 등이 있으며 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연감미제 또는 합성 감미제일 수 있다. 천연감미제는 타우마틴(taumatin) 또는 스테비아(stevia) 추출물일 수 있고, 합성감미제는 사카린(saccharin) 또는 아스파르탐(aspartame)일 수 있다.
상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(monosaccharide), 디사카라이드(disaccharide), 폴리사카라이드(polysaccharide), 자일리톨(xylitol), 소르비톨(sorbitol) 또는 에리트리톨(erythritol)일 수 있다. 상기 모노사카라이드는 포도당 또는 과당일 수 있고, 디사카라이드는 말토오스(maltose) 또는 수크로오스(sucrose)일 수 있다. 폴리사카라이드는 덱스트린(dextrin) 또는 사이클로덱스트린(cyclodextrin)일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 예를 들면, 약 0.01 내지 0.1 g일 수 있다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체를 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하지는 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1a]
;
[화학식 1b]
.
상기 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 대해서 앞서 설명한 바와 같다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 화합물의 이성질체를 분리하여 화학식 2a 또는 2b의 화합물을 수득하는 단계(단계 1); 및
화학식 2a 또는 2b의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 수득하는 단계(단계 2)를 포함하는,
화학식 1a 또는 1b의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
.
상기 화학식 1a 또는 1b의 화합물은 상기 반응식에 도시된 방법에 의하여 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 통상의 기술자라면 당해 분야에서 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여, 본 발명의 상기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 대하여 각 단계별로 상세히 설명한다.
단계 1은 상기 반응식 1의 화학식 2의 화합물의 입체 이성질체를 분리하는 단계이다. 이성질체를 분리할 수 있는 방법이라면 제한없이 사용가능 하며, 일례로서 카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(chiral supercritical fluid chromatography)를 이용할 수 있다.
단계 2는 화학식 2a 또는 2b의 화합물과 화학식 3의 화합물을 산-아민 커플링(acid-amine coupling) 반응시켜 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 제조하는 단계이다. 산-아민 커플링 반응시킬 수 있는 방법이라면 제한없이 사용가능 하며, 일례로서 HATU(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium)을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
2-메틸-3-(3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-5,6-디히드로-2H-2,6-메타노벤조[g][1,3,5]옥사디아조신-4(3H)-온 (2-methyl-3-(3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)phenyl)-5,6-dihydro-2H-2,6-methanobenzo[g][1,3,5]oxadiazocin-4(3H)-one)(1)의 제조
[반응식 2]
시약 및 조건: (a) KOCN, H2O, AcOH, 실온, 12시간; (b) 아세트산 무수물, 피리딘, 실온, 12시간; (c) 에틸 아세토아세테이트, TMSCl, DMF, 실온, 12시간; (d) NaHCO3, MeOH, H2O, 40℃, 16시간; (e) LiOH, THF, H2O, 40℃, 18시간; 4M HCl, pH 1-2, 80℃, 6시간; (f) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HATU, DIPEA, DMF, 실온, 2시간.
단계 A: 메틸 3-유레이도벤조에이트(화합물 4)의 제조
메틸 3-아미노벤조에이트(화합물 3)(1.0 당량)이 용해된 AcOH:H2O(1:1) 용액에 KOCN(2.0 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 침전물이 될 때까지 물로 희석하고, 생성된 침전물(화합물 4)을 여과에 의해 분리하고 진공 하에 건조시켜 흰색 고체의 표제 화합물 4를 수득하였다(4.70 g, 91.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); HRMS (ESI): [M+H]+ C9H11N2O3 계산치 195.0770, 실측치 195.0772.
단계 B: 2-포밀페닐 아세테이트(화합물 6)의 제조
실온에서 2-히드록시벤즈알데히드(화합물 5)(1.0 당량)이 용해된 피리딘(20 당량) 용액에 아세트산 무수물(1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4N HCl(25 mL)로 켄칭하고(quenched), 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일 상의 표제 화합물 6을 얻었다(1.30 g, 97.0%). 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.1, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); HRMS (ESI): [M+H]+ C9H9O3 계산치 165.0552, 실측치 165.0544.
단계 C: 에틸 4-(2-아세톡시페닐)-1-(3-(메톡시카보닐)페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 7)의 제조
메틸 3-유레이도벤조에이트(화합물 4) (1.0 당량), 2-포밀페닐 아세테이트(화합물 6)(1.0 당량) 및 에틸 아세토아세테이트(1.5 당량)가 교반된 DMF(25 mL) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(6.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)로 켄칭하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15-45% EtOAc)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 7을 수득하였다(1.60 g, 11.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ); HRMS (ESI): [M+H]+ C24H25N2O7 계산치 453.1662, 실측치 453.1658.
단계 D, E: 3-(2-메틸-4-옥소-5,6-디히드로-2
H
-2,6-메타노벤조[
g
][1,3,5]옥사디아조신-3(4
H
)-일)벤조산(화합물 2)의 제조
포화 NaHCO3용액(15 mL 내지 50 mL)을 MeOH(20 mL) 중 에틸 4-(2-아세톡시페닐)-1-(3-(메톡시카보닐)페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 7) (1.0 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(25 mL)로 희석하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF:H2O(8:2)에 재용해시킨 다음, LiOH(20당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 4M HCl을 천천히 첨가하여 pH 1-2로 산성화하고 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고 진공 하에 건조시켜 분홍색 고체의 표제 화합물 2를 수득하였다(0.25 g, 76.0%). 화합물 2는 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H); HRMS (ESI): [M+H]+ C18H17N2O4 계산치 325.1188, 실측치 325.1179.
단계 F: 2-메틸-3-(3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보닐)페닐)-5,6-디히드로-2
H
-2,6-메타노벤조[
g
][1,3,5]옥사디아조신-4(3
H
)-온(화합물 1)의 제조
3-(2-메틸-4-옥소-5,6-디히드로-2H-2,6-메타노벤조[g][1,3,5]옥사디아조신-3(4H)-일)벤조산(화합물 2) (1.0 당량), 테트라하이드로이소퀴놀린(1.2 당량) 및 DIPEA(3.0 당량)가 교반된 DMF(5 mL) 용액에 HATU(1.2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 25 mL로 켄칭하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5-10% MeOH)로 정제하여 옅은 백색 오일상의 표제 화합물 1을 수득하였다(0.04 g, 41.6%).
SOR: -7.65° (c 0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 7H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 155.01, 151.30, 139.00, 136.49, 133.48, 129.74, 129.68, 129.15, 126.91, 126.67, 126.15, 121.45, 117.08, 85.89, 44.04, 34.31, 27.03; HRMS (ESI): [M+H]+ C27H26N3O3 계산치 440.1974, 실측치 440.1970; 순도 ≥98.7% (as determined by RP-HPLC, Rt = 18.2 min).
<실시예 2>
화합물 1의 (2
R
, 6
R
), (2
S
, 6
S
) 이성질체(화합물 1a, 1b)의 제조
[반응식 3]
단계 1: 화합물 2a 및 2b의 제조(화합물 2의 거울상 이성질체 분리)
카이랄 초임계 유체 크로마토그래피 (Chiral Supercritical Fluid Chromatography)를 이용하여 상기 실시예 1에 따라 제조된 화합물 2의 거울상 이성질체를 분리하였다.
(R,R) - 화합물 2a (피크 1, Rt = 6.020);
(S,S) - 화합물 2b (피크 2, Rt = 6.817).
3-((2
R
,6
R
)-2-메틸-4-옥소-5,6-디히드로-2
H
-2,6-메타노벤조[
g
][1,3,5]옥사디아조신-3(4
H
)-일)벤조산 (화합물 2a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H); HRMS (ESI): [M+H]+ C18H17N2O4 계산치 325.1188, 실측치 325.1179; Analytical chiral SFC: 순도 ≥99.5%, Rt = 6.045 (컬럼: Chiralpak-IE-3, 4.6 x 250mm, 3um; 이동상: Hexanes/EtOH/DEA/TFA (30/70/0.1/0.1); 유량(flow rate):1.0 mL/min; 온도: 25℃; UV: 235 nm).
3-((2
S
,6
S
)-2-메틸-4-옥소-5,6-디히드로-2
H
-2,6-메타노벤조[
g
][1,3,5]옥사디아조신-3(4
H
)-일)벤조산 (화합물 2b)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H); HRMS (ESI): [M+H]+ C18H17N2O4 계산치 325.1188, 실측치 325.1176; Analytical chiral SFC: 순도 ≥99.9%, Rt = 6.859 (컬럼: Chiralpak-IE-3, 4.6 x 250mm, 3um; 이동상: Hexanes/EtOH/DEA/TFA (30/70/0.1/0.1); 유량(flow rate):1.0 mL/min; 온도: 25℃; UV: 235 nm).
단계 2: 화합물 1a 및 1b의 제조
상기 실시예 1의 단계 F와 같은 방법을 사용하여 화합물 2a 및 2b로부터 각각 옅은 백색 고체의 화합물 1a(0.04 g, 36.9%) 및 옅은 백색 고체의 화합물 1b(0.04 g, 36.9%)를 제조하였으며, 이성질체 순도(chiral purity)를 분석한 결과는 도 2에 나타내었다.
(2
R
,6
R
)-2-메틸-3-(3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보닐)페닐)-5,6-디히드로-2
H
-2,6-메타노벤조[
g
][1,3,5]옥사디아조신-4(3
H
)-온 (화합물 1a)
SOR: -61.05° (c 0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (m, 2H), 7.37 - 7.04 (m, 7H), 7.01 - 6.77 (m, 3H), 4.62 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 3.96 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 2.91 (d, J = 50.3 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 155.00, 151.29, 139.00, 136.48, 133.48, 129.73, 129.67, 129.14, 126.91, 126.66, 126.15, 121.44, 117.07, 85.89, 44.03, 34.31, 27.03; HRMS (ESI): [M+H]+ C27H26N3O3 계산치 440.1974, 실측치 440.1969; 순도 ≥99.2% (as determined by RP-HPLC, Rt = 18.1 min); Analytical chiral SFC: 순도 ≥99.5%, Rt = 9.86 (컬럼: Chiralpak-IE-3, 4.6 x 150mm,3um; 이동상: Hexanes/EtOH/DEA/TFA (30/70/0.1/0.1); 유량(flow rate):0.8 mL/min; 온도: 25℃, UV:235 nm).
(2
S
,6
S
)-2-메틸-3-(3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보닐)페닐)-5,6-디히드로-2
H
-2,6-메타노벤조[
g
][1,3,5]옥사디아조신-4(3
H
)-온 (화합물 1b)
SOR: +66.44° (c 0.1, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (m, 2H), 7.37 - 7.04 (m, 7H), 7.01 - 6.77 (m, 3H), 4.62 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 3.96 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 2.91 (d, J = 50.3 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), (Exchangeable proton was not observed); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 155.00, 151.29, 139.00, 136.48, 133.48, 129.73, 129.67, 129.14, 126.91, 126.66, 126.15, 121.44, 117.07, 85.89, 44.03, 34.31, 27.03; HRMS (ESI): [M+H]+ C27H26N3O3 계산치 440.1974, 실측치 440.1971; 순도 ≥98.9% (as determined by RP-HPLC, Rt = 18.0 min); Analytical chiral SFC: 순도 ≥99.5%, Rt = 12.25 (컬럼: Chiralpak-IE-3, 4.6 x 150mm, 3um; 이동상: Hexanes/EtOH/DEA/TFA (30/70/0.1/0.1); 유량(flow rate):0.8 mL/min; 온도: 25℃, UV:235 nm).
<실험예 1> NOX 억제능 확인
NOX의 활성은 각각의 아이소폼을 특이적으로 발현하는 시험계에서 효소 작용 생성물인 활성산소를 측정함으로써 평가하였고, 하기 표 2와 같은 NOX1 내지 NOX5 특이적 활성 검색계를 활용하여 억제능을 시험하였다.
| NOX 아이소폼 | 세포주/표현형 | 발현된 서브유닛 | 활성화 시약 |
| NOX1 | CHO/이형 발현(heterologous expression) | NOX1, p22phox, NOXO1, NOXA1 | PMA 200 ng/mL |
| NOX2 | HL-60/1.5 μM 레틴산으로 분화 후 자연 발현(natural expression) | 없음 | PMA 200 ng/mL |
| NOX3 | T-Rex-293/이형 발현 | NOX3, p22phox, NOXO1, NOXA1 | 실험 24시간전 테트라사이클린 1 μg/mL |
| NOX4 | HEK293/이형 발현 | NOX4 | 없음 |
| NOX5 | HEK293/이형 발현 | NOX5 | 5 μM 이오노마이신 |
구체적인 실험 방법은 다음과 같다.
세포 입수 및 배양
NADPH 옥시다제(NOX) 억제능 분석을 위한 세포들은 하기와 같이 입수하여 배양하였다.
NOX2 활성 측정에는 NOX2 활성 분석에 널리 보편적으로 이용되는 인간 백혈병 세포주인 HL-60(human leukemia 60) 세포를 사용하였다.
NOX1과 NOX3의 활성 측정에는 각각 CHO-NOX1 세포와 T-REx-NOX3 세포를 사용하였다. CHO-NOX1은 중국 햄스터 난소 세포주인 CHO(Chinese Hamster Ovary)에 NOX1 촉매 서브유닛(catalytic subunit), 그리고 NOX1의 조절 서브유닛(regulatory subunit)(p22phox, NOXO1, NOXA1)을 발현시킨 세포이다. TREx-NOX3는 테트라사이클린 조절 발현 세포주(tetracycline-regulated expression: T-RExTM-293)에 NOX3 촉매 서브유닛과 조절 서브유닛(p22phox, NOXO1, NOXA1)을 발현시킨 세포이다.
NOX4 활성 측정에는 인간 배아 신장 세포(human embryonic kidney 293 cell: HEK293)에 NOX4를 발현시킨 세포주인 HEK-NOX4 세포를 사용하였다. NOX4는 별도의 활성화 물질(activator)을 필요로 하지 않기 때문에, 그 대조군으로 HEK293 세포를 사용하였다.
NOX5 활성 측정에는 HEK293 세포에 NOX5를 발현시킨 세포인 HEK-NOX5 세포를 사용하였다.
HL-60은 10% FBS와 1% P/S를 포함한 Roswell park memorial institute 1640(RPMI 1640) 배지를 사용하여 배양하였다.
CHO-NOX1은 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)과 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin: P/S)이 포함된 DMEM/F12(Dulbecco's modified eagle medium/nutrient mixture F-12) 배지를 사용하여 배양하였다.
TREx-NOX3는 10% tetracycline-free FBS와 1% P/S가 포함된 DMEM/F12 배지를 사용하여 배양하였다.
HEK, HEK-NOX4 및 HEK-NOX5는 10% FBS와 1% P/S를 포함하는 DMEM 배지를 사용하여 배양하였다.
NOX 활성 평가
NOX 활성은 NOX가 생성하는 활성산소종(reactive oxygen species: ROS)을 측정하여 평가하였다. ROS를 측정하기 위해 프로브(probe)로서 수용성 테트라졸륨-1 (water soluble tetrazolium-1: WST-1, 슈퍼옥사이드 특이적 색채학적 프로브(superoxide-specific colorimetric probe)), Amplex Red/horseradich peroxidase (AR/HRP, 과산화수소 특이적 형광 프로브(hydrogen peroxide-specific fluorometric probe)), 그리고 쿠마린 붕산(coumarin boronic acid: CBA) 3가지를 사용하였으며, 각 프로브의 농도는 WST-1, AR/HRP, 및 CBA가 각각 500 μM, 10 μM/0.1 unit/mL, 및 100 μM였다. WST-1은 450 nm에서의 흡광도 변화량을, AR는 여기 파장(excitation wavelength: Ex)과 방출 파장(emission wavelength: Em)이 각각 560 nm 및 585 nm에서의 형광신호 변화량을, CBA는 Ex와 Em이 각각 360 nm 및 460 nm에서의 형광신호 변화량을 측정하였다. 광학 신호 측정에는 Molecular Devices사의 SpectraMax M3 microplate reader를 이용하였으며 37℃에서 60 분간 측정하였다.
(1)
NOX1 활성
NOX1 활성은 다음과 같이 평가하였다. 96-웰 플레이트에 3×104 세포/웰이 되도록 CHO-NOX1을 시딩하였다. 37℃ 배양기에서 하룻밤 배양한 후, Hank's balanced salt solution (HBSS)로 2회 세척하였다. 시험 물질을 농도 별로 HBSS로 희석한 후, 세포에 처리하고 한 시간 동안 37℃ 배양기에서 방치하였다. 이때 대조군에는 시험 물질의 용매인 디메틸설폭사이드(DMSO)를 동일 농도가 되도록 처리하였다. 양성대조군으로는 널리 이용되는 NOX 억제제인 디페닐렌 요오도늄(diphenylene iodonium: DPI)를 10 μM 사용하였다. NOX1 활성화제로는 200 ng/mL의 phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)를 사용하였으며, PMA에 의해 유도되는 ROS 생성량을 60분간 측정하였다.
(2)
NOX2 활성
NOX2 활성은 다음과 같이 평가하였다. 1×105 cells/mL의 HL-60에 1.5 μM all-trans-retinoic acid (ATRA)를 4일간 처리하여 분화(differentiation)를 유도하였다. 분화된 HL-60 (diff. HL-60)을 200 g에서 5분간 원심분리하고, HBSS로 2회 세척하였다. 96-웰 플레이트에 3×104 세포/웰이 되도록 분화된 HL-60을 시딩하였다. 시험 물질을 세포에 처리하고 60분간 37℃ 배양기에서 방치하였다. 대조군으로는 시험 물질의 용매인 DMSO를 동일 농도로 사용하였으며, 양성대조군으로는 10 μM DPI를 사용하였다. NOX2 활성화제로는 200 ng/mL의 phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)를 사용하였으며, PMA에 의해 유도되는 ROS 생성량을 60분간 측정하였다.
(3)
NOX3 활성
NOX3 활성은 다음과 같이 평가하였다. 96-웰 플레이트에 3×104 세포/웰이 되도록 TREx-NOX3를 시딩하였다. 37℃ 배양기에서 하룻밤 배양한 다음, 1 μg/mL tetracycline을 24시간 처리하여 NOX3의 발현을 유도하였다. HBSS로 2회 세척한 다음 시험 물질을 세포에 처리하고 60분간 방치하였다. 대조군으로는 시험 물질의 용매인 DMSO를 동일 농도로 사용하였으며, 양성대조군으로는 10 μM DPI를 사용하였다. TREx-NOX3가 생성하는 ROS를 60분간 측정하였다.
(4)
NOX4 활성
NOX4 활성은 다음과 같이 평가하였다. 96-웰 플레이트에 3×104 세포/웰이 되도록 HEK-NOX4와 대조군 HEK을 시딩하였다. 37℃ 배양기에서 하룻밤 배양한 다음, HBSS로 2회 세척하였다. 시험 물질을 60분간 전처리하였다. 대조군으로는 시험 물질의 용매인 DMSO를 동일 농도로 사용하였으며, 양성대조군으로는 10 μM DPI를 사용하였다. HEK-NOX4 또는 HEK에서 유래하는 ROS를 60분간 측정하였다.
(5)
NOX5 활성
NOX5 활성은 다음과 같이 평가하였다. 96-웰 플레이트에 3×104 세포/웰이 되도록 HEK-NOX5를 시딩하였다. 37℃ 배양기에서 하룻밤 배양한 다음, HBSS로 2회 세척하였다. 시험 물질을 60분간 전처리하였다. 대조군으로는 시험 물질의 용매인 DMSO를 동일 농도로 사용하였으며, 양성대조군으로는 10 μM DPI를 사용하였다. 5 μM 이오노마이신(ionomycin)으로 NOX5를 활성화시킨 다음, 생성되는 ROS를 60분간 측정하였다.
(6)
NOX 활성 평가 결과
화합물 1, 1a 및 1b의 NOX2에 대한 활성을 평가한 결과를 도 3 및 아래 표 3에 나타내었다.
| WST-1 | Amplex Red/HRP | CBA | ||||
| IC50(μM) | 변곡점(μM) | IC50(μM) | 변곡점(μM) | IC50(μM) | 변곡점(μM) | |
| 화합물 1 | 6.6 | 1.9 | 2.4 | 1.0 | 2.9 | 1.5 |
| 화합물 1a | 10＜ | 10＜ | 10＜ | 10＜ | 10＜ | 10＜ |
| 화합물 1b | 2.2 | 0.8 | 1.2 | 0.7 | 1.4 | 1.0 |
도 3 및 표 3으로부터 본 발명에 따른 화합물 1은 NOX2에 대하여 억제 활성을 나타내며, 화합물 1로부터 분리된 (R)형 입체 이성질체인 화합물 1a와 (S)형 입체 이성질체인 화합물 1b의 경우, (R)형인 화합물 1a는 라세미체인 화합물 1보다 NOX2 억제 활성이 약하게 나타나는데 반해, (S)형인 화합물 1b는 시험한 3가지 프로브 모두에 대해 라세미체인 화합물 1보다 2배 정도 NOX2 억제능이 뛰어남을 확인하였다.
또한, PMA 대신 N-Formyl-Met-Leu-Phe(fMLP)를 이용하여 NOX2 활성화를 유도한 후 화합물 1의 NOX2 억제능을 확인하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 따르면, fMLP로 활성화된 NOX2에 대해 화합물 1은 IC50이 약 0.31 mM이고, 농도-효과(concentration-effective) 그래프에서 변곡점이 0.14 mM로 산출되었고, 이로부터 화합물 1의 NOX2 억제 활성이 우수함을 재차 확인하였다.
한편, NOX1, NOX3, NOX4 및 NOX5에 대한 화합물 1의 억제 활성을 평가한 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
| 프로브 | NOX1 | NOX3 | NOX4 | NOX5 |
| NOX1-과발현 CHO | NOX3-과발현 T-REx293 |
NOX4-과발현 HEK293 | NOX5-과발현 HEK293 | |
| IC50 (μM) | IC50 (μM) | IC50 (μM) | IC50 (μM) | |
| amplex red/HRP | >100 |  |
 |
>100 |
| CBA | >100 | >100 | >100 | >100 |
| WST-1 | >100 | > 100 |  |
표 4에 의하면, 본 발명에 따른 화합물 1은 NOX1, NOX3, NOX4 및 NOX5를 실질적으로 억제하지 않는 것으로 나타났다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 1은 NOX2에 대하여 선택적인 억제제임을 확인하였다.
<실험예 2> 슈퍼옥사이드 소거 활성(superoxide scavenging activity)
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물에 대하여 하기 방법으로 슈퍼옥사이드 소거 활성 실험을 수행하였다.
잔틴 옥시다제(Xanthine oxidase: XO)와 잔틴(xanthine: X)에 의한 슈퍼옥사이드 생성 시험계를 이용하여, 시험 물질의 슈퍼옥사이드 소거 활성을 시험하였다. XO/X에 의한 슈퍼옥사이드 생성은 WST-1의 흡광도 변화로 측정하였다. 시험 물질 존재 혹은 부재 하에 0.01 U/mL 잔틴 옥시다제와 200 μM 잔틴에 의한 슈퍼옥사이드의 생성을 500 μM WST-1로 측정하였다. WST-1의 흡광도는 450 nm에서 측정하였으며, 37℃에서 30초 간격으로 5분간 측정하였고, 실험 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5를 살펴보면, 본 발명에 따른 화합물 1은 100 μM의 농도까지 잔틴/잔틴 옥시다제 슈퍼옥사이드 생성계에서 슈퍼옥사이드 소거 활성을 나타내지 않았다. 즉, 본 발명에 따른 화합물 1은 비특이적 활성산소 제거제나 항산화제가 아님을 알 수 있다.
<실험예 3> 프로틴 키나아제 C 활성에 미치는 영향
NOX2 활성화를 매개하는 주요한 신호 분자는 프로틴 키나아제 C(Protein Kinase C: PKC)이며, 본 NOX2 활성 시험계에서도 NOX2 활성화제로 PKC 활성화제(activator)인 PMA를 사용하였다. 따라서, 시험 물질의 NOX2 억제능이 PKC의 억제에 기인하는지 여부를 확인하기 위하여 PKC 활성에 미치는 시험 물질의 영향을 평가하였다. PKCβII와 PKCα의 활성은 Promega사의 PKCβII Kinase Enzyme System과 PKCα Kinase Enzyme System, 그리고 ADP-Glo kinase assay kit를 사용하여 다음과 같이 수행하였다.
시험 물질을 100 ng의 재조합 PKC 아이소폼에 30분간 처리하였다. 양성 대조군으로는 5 μM GF109203X (pan-PKC 억제제)를 사용하였다. 1 μg의 PKC 기질, CREBtide와 50 μM adenosine triphosphate (ATP), 그리고 키트에서 제공되는 PKC 활성화제를 가하고 20분간 반응시켰다. 이 시료에 ADP-Glo 시약을 첨가하여 40분간 방치하여 효소의 반응을 종료시켰다. 이후에 키나아제 검출 시약을 첨가하고 30분간 상온에서 방치한 다음 생성되는 형광을 Promega사의 GloMAX Multi Detection System 9311-011을 사용하여 0.5초간 측정하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 살펴보면, 본 발명에 따른 화합물 1은 100 μM의 농도까지 PKCα와 PKCβ2를 억제하지 않았다. 이는 본 발명에 따른 화합물 1의 NOX2 억제능이 PMA에 의해 활성화되는 NOX의 상위 신호인 PKC의 억제에 기인하지 않음을 제시한다.
<실험예 4> 세포 독성
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1에 대하여 하기 방법으로 세포 독성을 확인하였다.
시험 물질의 세포 독성은 일차 배양한 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cells: VSMC)와 급성 골수성 백혈구 세포주(acute myeloid leukemia cell line) PLB-985의 2가지 세포를 이용하여 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase: LDH) 유출 측정(leakage assay)로 평가하였다.
VSMC와 PLB-985는 96-웰 플레이트에 각각 2×104 세포/웰 및 1×105 세포/웰이 되도록 시딩하고 하룻밤 배양하였다. 시험 물질을 24시간 노출시킨 다음 유리되는 LDH의 활성을 평가하였다. 양성대조군으로는 100 μM 메나디온(menadione)을 사용하였다. 완전한 세포 용해(cell lysis)를 유도하기 위하여 1% Triton X-100을 처리하였으며, 이 시료의 LDH 활성을 100%로 간주하였다. 시험 물질을 처리한 세포의 상등액을 취하여, 12,000×g에서 5분간 원심분리한 다음, 그 상등액을 시료로 하였다. 2.5 mM 피부르산나트륨(sodium pyruvate)와 200 μM NADH가 포함된 인산칼륨 완충액(potassium phosphate buffer)(in mM: 80 K2HPO4, 20 KH2PO4, pH 7.4)에 상등액 50 μL를 첨가하였다. 37℃에서 10분간 측정한 340 nm에서의 NADH 흡광도 감소 정도를 계산하고 그 값을 Triton X-100을 처리한 시료의 값과 비교하여 백분율로 환산한 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 살펴보면, 본 발명에 따른 화합물 1은 약 50 μM의 농도까지 세포 독성을 나타내지 않아 약학 조성물로서 유용할 것으로 기대된다.
<실험예 5> 생체 유효성
본 발명에 따른 화합물 1이 생체에서 NOX2 활성을 억제하는지 여부를 확인하기 위하여 완전 프로인트 항원보강제(complete Freund's adjuvant: CFA)를 이용한 마우스 발 염증(paw inflammation) 모델에서 염증 억제능을 시험하였다. 구체적인 실험 방법은 다음과 같다.
8주령 C57BL/6 마우스에 100 mg/kg의 시험 물질을 경구 투여하였다. 이소플루란(Isoflurane)으로 마우스를 마취한 다음, 해밀턴 주사기(Hamilton syringe)를 이용하여 발바닥에 20 μL CFA를 피하주사함으로써 염증을 유도하였다. 염증 정도의 지표로서 발바닥 두께 변화를 측정하였다. 발바닥 두께의 변화는 투여 전(baseline)과 투여 직후, 투여 후 5분, 10분, 20분, 40분, 60분, 120분, 180분, 및 240분에 디지털 캘리퍼를 이용하여 측정하고 기록하였다.
ROS 생성은 ROS 지표(indicator)인 L-012를 마우스에 투여한 다음, 체내에서 생성되는 화학 발광(chemiluminescence)을 이미징함으로써 측정하였다. 30 mg/kg 조레틸(Zoletil)과 5 mg/kg 럼푼을 복강 투여하여 마우스를 마취하였다. 시험 물질을 투여하고 5분 후 발바닥에 20 μL CFA를 피하 주사하였다. 연이어 20 mg/kg L-012를 복강 투여한 다음 NightOWL II LB 983 In Vivo Imaging System (Berthold Technologies)을 이용하여 화학 발광을 60분간 측정하였고, 실험 결과를 도 8에 나타내었다. 음성 대조군으로는 동일한 용량의 normal saline 투여군, 양성 대조군으로는 NOX2-knockout 마우스를 이용하였다.
도 8을 살펴보면, 100 mg/kg 용량을 경구 투여할 경우 NOX2 결손 동물(NOX2-/y)과 비교하여 활성산소 생성을 80% 이상, 발 두께(paw thickness) 증가를 60% 이상 억제하였다. 즉, 정성적으로 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여로 생체에서 NOX2를 유효하게 억제함을 알 수 있다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, NADPH oxidase 2(NOX2) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
화학식 1의 화합물의 이성질체가 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물인, 약학 조성물:
[화학식 1a]
;
[화학식 1b]
.
- 제1항에 있어서,
NOX2 매개 질환은 염증성 질환, 신경염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증 및 비알코올성 지방간염(NASH; non-alcoholic steatohepatitis)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
- 제3항에 있어서,
염증성 질환은 염증성 피부질환, 크론병(Crohn's desease), 궤양성 대장염, 복막염, 골수염, 봉소염, 뇌막염, 뇌염, 췌장염, 외상 유발 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 낭포성 섬유증, 뇌졸중, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절병증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절병증, 장질환 척추염, 연소자성 관절병증, 연소자성 강직성 척추염, 반응성 관절병증, 감염성 관절염, 후-감염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 진균성 관절염, 매독성 관절염, 라임 병, '혈관염 증후군'과 관련된 관절염, 결절성 다발동맥염, 과민성 혈관염, 루게닉 육아종증, 류마티스성 다발성근육통, 관절 세포 동맥염, 칼슘 결정 침착 관절병증, 가성 통풍, 비-관절 류마티즘, 점액낭염, 건초염, 상과염(테니스 엘보), 신경병증성 관절 질환(charco and joint), 출혈성 관절증(hemarthrosic), 헤노흐-쉔라인 자반병, 비후성 골관절병증, 다중심성 세망조직구종, 수르코일로시스(surcoilosis), 혈색소증, 겸상 적혈구증 및 기타 혈색소병증, 고지단백혈증, 저감마글로불린혈증, 가족성 지중해열, 베체트병(Behcet's disease), 전신성 홍반성 루푸스, 재귀열, 건선, 다발성 경화증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 다장기 기능장애 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 류마치스성 관절염(rheumatoid arthritis), 급성 폐손상(acute lung injury) 및 기관지 폐 형성장애(broncho-pulmonary dysplasia)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
- 제3항에 있어서,
신경염증성 질환은 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis;ALS), 다발성 경화증, 신경모세포종, 뇌졸중(stroke), 미세아교세포 매개 신경독성, 루게릭병(Lou Gehrig disease), 크로이츠펠트야콥병, 외상 후 스트레스 장애, 우울증, 및 정신분열증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
- 제1항의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, NOX2 매개 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1a]
.
- 하기 화학식 1b의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1b]
.
- 하기 화학식 2의 화합물의 이성질체를 분리하여 하기 화학식 2a 또는 2b의 화합물을 수득하는 단계(단계 1); 및
상기 화학식 2a 또는 2b의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 수득하는 단계(단계 2)를 포함하는,
화학식 1a 또는 1b의 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
.
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